作为雄激素受体调节剂的N-(2-苄基)-2-苯基丁酰胺类
发明领域
本发明涉及N-(2-苄基)-2-苯基丁酰胺衍生物，它们的合成，和它们作为雄激素受体调节剂的用途。更具体地，本发明的化合物是组织选择性雄激素受体调节剂(SARM)并由此用于治疗由雄激素缺乏所引起的病症或通过给予雄激素可以改善的病症，如骨质疏松、牙周病、骨折、脆弱(frailty)和肌肉减少(sarcopenia)。此外，本发明的SARM可以用于治疗与低睾酮有关的精神病，如抑郁症、性功能障碍和认知衰退。在特定组织中作为拮抗剂的SARM还用于其中升高的雄激素状态或活性引起症状的病症，如良性前列腺增生和睡眠呼吸暂停。
发明背景
雄激素受体(AR)属于甾类/甲状腺激素核受体的超家族，其另外的成员包括雌激素受体、孕激素受体、糖皮质激素受体和盐皮质激素受体。AR在机体的许多组织中表达，并且雄激素(如睾酮(T)和二氢睾酮(DHT))的生理以及病生理作用是经该受体介导的。在结构上，AR由三个功能域组成：配体结合域(LBD)、DNA结合域和氨基末端域。将与AR结合并模仿内源性AR配体作用的化合物称为AR激动剂。而将抑制内源性AR配体作用的化合物称为AR拮抗剂。
与AR结合的雄激素配体诱导配体/受体复合体，当其易位入细胞核内后，与存在于核中的目标基因的启动子或增强子区域内的调节DNA序列(称为雄激素响应元件)结合。然后将招募称为辅助因子的其它蛋白质，它们与导致基因转录的受体结合。
雄激素疗法目前可治疗各种雄性疾病，如生殖障碍以及原发性或继发性雄性性腺功能减退症。而且，很多天然的或合成的AR激动剂已被研究用于治疗肌肉骨胳的疾病，如骨病、造血障碍、神经肌肉的疾病、风湿疾病、消耗病，和用于激素替代疗法(HRT)，如雌性雄激素缺乏。此外，AR拮抗剂(如氟他胺和比卡鲁胺)用于治疗前列腺癌。因此，最好有可以以组织选择性方式激活(“激动”)AR功能的化合物，所述方式会产生所需的雄激素的骨-和肌合成代谢作用，而没有消极的生雄性征性质，如男性化和抑制高密度脂蛋白胆固醇(HDL)。
雄激素对绝经后骨质疏松中骨的有益作用可见于近年来使用睾酮和雌激素联合给药的研究[Hofbauer等人，Eur.J.Edocrinol.140：271-286(1999)]。在大量的2年、双盲比较研究中，表明了口服结合的雌激素(CEE)和甲基睾酮联用对促进脊柱和髋部中的骨量增加是有效的，而结合雌激素疗法单独地预防骨损失[J.Reprod.Med.，44：1012-1020(1999)]。
另外，有证据说明用CEE和甲基睾酮治疗的妇女中热潮红减少了，但是，30％的被治疗妇女患痤疮和面部毛发即所有现在雄激素药物疗法具有的并发症显著地增加了[Watts等人，Obstet.Gynecol.，85：529-537(1995)]。还发现向CEE添加甲基睾酮能降低HDL水平，如其它研究所示。因此，男性化潜在性和对现在雄激素疗法的脂类分布的影响为开发组织选择性雄激素受体激动剂提供了理论基础。
雄激素在男性骨的新陈代谢中起重要作用[Anderson等人，“Androgen supplementation in eugonadal men with osteoporosis-effects of six months of treatment on bone mineral density andcardiovascular risk factors，”Bone，18：171-177(1996)]。即使在性腺良好的有骨质疏松的男性中，对睾酮治疗的治疗应答也显示出雄激素发挥了重要的骨合成代谢作用。在5到6个月中对肌内注射给予250mg睾酮酯的反应是平均腰椎BMD从0.799gm/cm2增加到0.839g/cm2。SARM因此可用于治疗男性的骨质疏松。
在进行雄激素剥夺疗法(ADT)的患D期前列腺癌(转移性的)男性中出现雄激素缺乏。通过长效GnRH激动剂来完成内分泌睾丸摘除术，而雄激素受体阻断是用AR拮抗剂实现的。响应于激素剥夺，这些男性患上了热潮红、显著的骨损失、虚弱和疲劳。在患D期前列腺癌的男性的试验研究中，骨质减少(50％对38％)和骨质疏松(38％对25％)在接受ADT大于一年的男性中比在不接受ADT的患者中更常见[Wei等人，Urology，54：607-611(1999)]。腰脊椎BMD在接受ADT的男性中显著地降低。因此，在骨和肌肉中缺乏拮抗作用的、前列腺中的组织选择性AR拮抗剂可以单独地或作为传统ADT的辅助物用作前列腺癌的治疗药剂[同样参见A.Stoch等人，J.Clin.Endocrin.Metab.，86：2787-2791(2001)]。
组织选择性AR拮抗剂还可以治疗绝经后妇女的多囊卵巢综合征。参见C.A.Eagleson等人，“Polycystic ovarian syndrome：evidencethat flutamide restores sensitivity of the gonadotropin-releasinghormone pulse generator to inhibition by estradiol and progesterone，”J.Clin.Endocrinol.Metab.，85：4047-4052(2000)。
SARM还可以因雄激素刺激肾肥大和促红细胞生成素(EPO)产生而治疗某些造血障碍。在重组人EPO的引入之前，雄激素用于治疗由慢性肾衰竭引起的贫血。此外，雄激素增加了患非严重的再生障碍性贫血和骨髓发育异常综合征的贫血患者的血清EPO水平。对贫血的治疗需要选择性的作用，如可以通过SARM提供。
SARM还可以作为肥胖症治疗的辅助物而具有临床价值。这一降低机体脂肪的研究得到已公开的给予雄激素降低肥胖患者的皮下和内脏的脂肪的观察结果的支持[J.C.Lovejoy等人，“Oral anabolicsteroid treatment，but not parenteral androgen treatment，decreasesabdominal fat in obese，older men，”Int.J.Obesity，19：614-624(1995)]，[J.C.Lovejoy等人，“Exogenous Androgens Influence BodyComposition and Regional Body Fat Distribution in ObesePostmenopausal Women-A Clinical Research Center Study，”J.Clin.Endocrinol.Metab.，81：2198-2203(1996)]。因此，避免不需要的生雄性征作用的SARM在肥胖症的治疗中是有益的。
雄激素受体激动剂还可以具有抗代谢综合征(胰岛素抗性综合征、综合征X)的治疗价值，特别是在男性中。男性中的总睾酮和游离睾酮以及性激素结合球蛋白(SHBG)的低水平已经被认为与2型糖尿病、内脏肥胖症、胰岛素抗性(高胰岛素血症、血脂异常)和代谢综合征有关。D.Laaksonen等人，Diabetes Care，27(5)：1036-1041(2004)；还参见D.Laaksonen等人，Euro.J Endocrin，149：601-608(2003)；P.Márin等人，Int.J.Obesity，16：991-997(1992)，和P.Márin，等人，Obesity Res.，1(4)：245-251(1993)。
雄激素受体激动剂还可以具有抗神经变性疾病(如阿尔茨海默氏病(AD))的治疗价值。雄激素经过雄激素受体诱导神经保护的能力由J.Hammond等人在“Testosterone-mediated neuroprotection throughthe androgen receptor in human primary neurons，”J.Neurochem.，77：1319-1326(2001)中报道。Gouras等人报道说睾酮降低阿尔茨海默氏3-淀粉状蛋白肽的分泌并因此可以用于AD的治疗[Proc.Nat.Acad.Sci.，97：1202-1205(2000)]。经过参与进行性AD的蛋白的超磷酸化抑制作用的机理也已有描述[S.Papasozomenos，“Testosterone preventsthe heat shock-induced over activation of glycogen synthase kinase-3βbut not of cyclin-dependent kinase 5 and c-Jun NH2-terminal kinase andconcomitantly abolishes hyperphosphorylation of τ：Implications forAlzheimer′s disease，”Proc.Nat.Acad.Sci.，99：1140-1145(2002)]。
雄激素受体激动剂还可以对肌肉紧张度(tone)和强度有有益作用。最近的研究表明“健康的、性腺机能减退的男性中的生理雄激素替代与不含脂肪物质显著的增加、肌肉大小和最大随意强度有关，”[S.Bhasin等人，J Endocrin.，170：27-38(2001)]。
雄激素受体调节剂可以用于治疗男性和女性的性欲降低。男性的雄激素缺乏与减少的性欲有关。S.Howell等人，Br.J.Cancer，82：158-161。低雄激素水平有助于降低多数女性在她们的生殖年龄后期的性欲。S.Davis，J.Clin.Endocrinol.Metab，84：1886-1891(1999)。在一项研究中，循环游离睾酮与性欲正相关。同样的，在另一项研究中，向患原发性或继发性肾上腺机能不全的女性提供生理的DHEA替代(50mg/天)。与采取安慰剂的女性相比较，给予DHEA的女性显示出性想法的频率、兴趣和满足的增加。W.Arlt等人，N Engl.J.Med.341：1013-1020(1999)，还参见K.Miller，J.Clin.Endocrinol.Metab.，86：2395-2401(2001)。
另外，雄激素受体调节剂还可用于治疗认知损害。在最近的研究中，高剂量的口服雌激素单独或与高剂量的口服甲基睾酮联用给予绝经后的女性四个月的时期。在这四个月的激素治疗前后进行认知测试。该调查研究发现接受雌激素(1.25mg)和甲基睾酮(2.50mg)的联合给药的女性在构建记忆任务(Building Memory task)的表现上保持稳定的水平，但是单独接受雌激素(1.25mg)的女性表现出降低的表现。A.Wisniewski，Horm.Res.58：150-155(2002)。
发明简述
本发明涉及结构式I的化合物：
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或其药学上可接受的盐或立体异构体，它们的用途以及药物组合物。
这些化合物作为雄激素受体激动剂是有效的并且作为SARM特别有效。因此它们可用于治疗由雄激素缺乏所引起的病症或通过给予雄激素可以改善的病症。
本发明还涉及含有本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
在本发明中，我们使用一系列的体外细胞测定确定了起SARM作用的化合物，所述测定显示配体介导的AR活化如(i)N-C相互作用、(ii)转录抑制作用和(iii)转录激活作用。用上述方法确定的本发明的SARM化合物在体内表现出组织选择性AR激动作用，即在骨中的激动作用(在骨质疏松症的啮齿类动物模型中刺激骨形成)和在前列腺中的拮抗作用(在阉割的啮齿类动物中对前列腺生长起最小作用和通过AR激动剂诱导的前列腺生长拮抗作用)。
确定为SARM的本发明的化合物对治疗由通过给予雄激素可以改善的雄激素缺乏所引起的疾病或病症有用处。此类化合物对于妇女和男人中的骨质疏松症的治疗是理想的，所述化合物可作为单独的治疗剂或与骨吸收的抑制剂联合用药，如二膦酸盐(bisphosphonate)、雌激素、SERM、组织蛋白酶K抑制剂、αvβ3整联蛋白受体拮抗剂、降钙素和质子泵抑制剂。它们还可以和刺激骨形成的药剂一起使用，如甲状旁腺素或其类似物。本发明的SARM化合物还可以用于前列腺疾病的治疗，如前列腺癌和良性前列腺增生(BPH)。而且，本发明的化合物表现出对皮肤的最小影响(痤疮和面部的毛发生长)并且可以用于多毛症的治疗。另外，本发明的化合物可以刺激肌肉生长并且可以用于肌肉减少和脆弱的治疗。在肥胖的治疗中，它们可用于减少内脏脂肪。而且，本发明的化合物在中枢神经系统中可以表现出雄激素激动作用并且可以用于治疗血管舒缩症状(热潮红)和增加活力和性欲。它们可以用于阿尔茨海默氏病的治疗。
本发明的化合物还可以因其骨修复能力而单独或作为GnRH激动剂/拮抗剂疗法的辅助物用于治疗前列腺癌，或者由于它们具有在前列腺中拮抗雄激素和最小化骨消耗的能力而作为抗雄激素疗法的替代。此外，本发明的化合物由于它们具有修复骨的能力而在胰腺癌的治疗中作为用抗雄激素治疗的辅助物，或由于它们的抗生雄性征性质作为单独治疗剂，提供优于致使骨贫乏的传统抗雄激素方法的优点。另外，本发明的化合物可以增加血细胞的数目，如红血球和血小板，并且可以用于治疗造血障碍，如再生障碍性贫血。因此，考虑到以上列举的它们的组织选择性雄激素受体激动作用，本发明的化合物用于性腺功能减退(雄激素不足)男性的激素替代疗法是理想的。
本发明还涉及安全地和特定地治疗具有腹壁多脂症、代谢综合征(亦已知为“胰岛素抗性综合征”，和“综合征X”)和II型糖尿病的雄性受试者。
本发明的详细说明
本发明涉及可有效作为雄激素受体调节剂、尤其是作为选择性雄激素受体调节剂(SARM)的化合物。本发明的化合物通过结构式I进行描述：
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其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
X是-CH-，或-N-；
n是0，1，2，或3；
m是0、1或2；
R1、R4和R5各自独立地选自：
氢，
卤素，
氰基，
全氟代C1-6烷基，
全氟代C1-6烷氧基，
C1-10烷基，
C2-10烯基，
C2-10炔基，
C1-10烷硫基，
芳基C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基，
C3-8杂环基C2-10烷基，
C3-8杂环烷基C2-10烷基，
(C0-10烷基)1-2氨基C0-10烷基，
(芳基C0-10烷基)1-2氨基C0-10烷基，
(C3-8环烷基C0-10烷基)1-2氨基C0-10烷基，
(C3-8杂环基C0-10烷基)1-2氨基C0-10烷基，
(C3-8杂环烷基C0-10烷基)1-2氨基C0-10烷基，
(C0-10烷基)1-2氨基羰基氨基C0-10烷基，
(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氨基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基氨基羰基氨基C0-10烷基，
C3-8杂环烷基C0-10烷基氨基羰基氨基C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基氨基羰基氨基C0-10烷基，
(C0-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，
(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
C3-8杂环烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，
C3-8杂环烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，
芳基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，
C0-10烷基氧基羰基氨基C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基氧基羰基氨基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基氧基羰基氨基C0-10烷基，
C3-8杂环烷基C0-10烷基氧基羰基氨基C0-10烷基，
芳基C0-10烷基氧基羰基氨基C0-10烷基，
C0-10烷基氧基羰基氧基C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基氧基羰基氧基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基氧基羰基氧基C0-10烷基，
C3-8杂环烷基C0-10烷基氧基羰基氧基C0-10烷基，
芳基C0-10烷基氧基羰基氧基C0-10烷基，
C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，
C0-10烷基羧基C0-10烷基氨基，
羟基羰基C1-10烷基，
羟基羰基C2-10烯基，
羟基羰基C2-10炔基，
C1-10烷氧基，
C1-10烷基氧基C0-10烷基，
芳氧基C0-10烷基，
C3-8环烷基氧基C0-10烷基，
C3-8杂环基C2-10烷基氧基C0-10烷基，
C3-8杂环烷基C2-10烷基氧基C0-10烷基，
C1-10烷基羰基氧基C0-10烷基，
(C0-10烷基)1-2氨基磺酰基C0-10烷基，
(芳基C0-10烷基)1-2氨基磺酰基C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基氨基磺酰基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基氨基磺酰基C0-10烷基，
C3-8杂环烷基C0-10烷基氨基磺酰基C0-10烷基，
C0-10烷基磺酰基氨基C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基磺酰基氨基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基磺酰基氨基C0-10烷基，
C3-8杂环烷基C0-10烷基磺酰基氨基C0-10烷基，
芳基C0-10烷基磺酰基氨基C0-10烷基，
C1-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基，
C3-8杂环基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基，
C3-8杂环烷基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基，
C3-8环烷基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基，
芳基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基，
(C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，
(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，
(C3-8杂环基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，
(C3-8杂环烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，
(C3-8环烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，和
羟基C0-10烷基，
条件是，当X是-N-时，那么R5不是选自(C0-10烷基)1-2氨基、C0-10烷基氧基羰基氨基、C3-8环烷基C0-10烷基氧基羰基氨基、芳基C0-10烷基氧基羰基氨基、C1-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C1-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C3-8环烷基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基和芳基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基的部分；
R2和R3各自独立地选自：
氢，
卤素，
氰基，
氨基，
羟基C0-10烷基，
全氟代C1-6烷基，
全氟代C1-6烷氧基，
C1-10烷基，
C2-10烯基，
C2-10炔基，
芳基C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基，
C3-8杂环烷基C0-10烷基，
(C0-10烷基)1-2氨基C0-10烷基，
(芳基C0-10烷基)1-2氨基C0-10烷基，
(C3-8环烷基C0-10烷基)1-2氨基C0-10烷基，
(C3-8杂环基C0-10烷基)1-2氨基C0-10烷基，
(C3-8杂环烷基C0-10烷基)1-2氨基C0-10烷基，
(C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基C0-10烷基，
(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基C0-10烷基，
(C3-8环烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基C0-10烷基，
(C3-8杂环基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基C0-10烷基，
(C3-8杂环烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基C0-10烷基，
(C0-10烷基)1-2氨基羰基氨基C0-10烷基，
(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氨基C0-10烷基，
(C3-8环烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氨基C0-10烷基，
(C3-8杂环基C0-10烷基)1-2氨基羰基氨基C0-10烷基，
(C3-8杂环烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氨基C0-10烷基，
(C0-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，
(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
C3-8杂环烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，
C3-8杂环烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，
芳基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，
C0-10烷基氧基羰基氨基C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基氧基羰基氨基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基氧基羰基氨基C0-10烷基，
C3-8杂环烷基C0-10烷基氧基羰基氨基C0-10烷基，
芳基C0-10烷基氧基羰基氨基C0-10烷基，
芳基羰基氧基C0-10烷基，
C3-8杂环烷基羰基氧基C0-10烷基，
C3-8环烷基羰基氧基C0-10烷基，
C3-8杂环基羰基氧基C0-10烷基，
C0-10烷基氧基羰基氧基C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基氧基羰基氧基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基氧基羰基氧基C0-10烷基，
C3-8杂环烷基C0-10烷基氧基羰基氧基C0-10烷基，
芳基C0-10烷基氧基羰基氧基C0-10烷基，
C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，
C0-10烷基羧基C0-10烷基氨基，
C1-10烷基氧基C0-10烷基，
芳氧基C0-10烷基，
C3-8环烷基氧基C0-10烷基，
C3-8杂环基氧基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基氧基C0-10烷基，
C1-10烷基羰基氧基C0-10烷基，
C1-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基，
C3-8杂环基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基，
C3-8杂环烷基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基，
C3-8环烷基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基；和
芳基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基，和
其中在R1、R2、R3、R4和R5中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、杂环烷基和环烷基每个任选被一个或多个选自下列的基团取代：羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素，CO2H，氰基，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-O(0-1)(C1-10)全氟代烷基，C0-10烷基氨基羰基氨基，C1-10烷基氧基羰基氨基，C1-10烷基羰基氨基，C0-10烷基氨基磺酰基氨基，C1-10烷基磺酰基氨基，C1-10烷基磺酰基，C0-10烷基氨基磺酰基，C0-10烷基氨基羰基和NH2。
在本发明的另一个实施方案中，化合物通过结构式II描述：
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其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
A和B各自独立地选自-CH-，-N-和-O-；
R6和R7各自独立地选自：
氢，
卤素，
氰基，
氨基，
羟基C0-9烷基；
全氟代C1-6烷基，
全氟代C1-6烷氧基，
C1-9烷基，
C2-9烯基，
C2-9炔基，
芳基C0-9烷基，
C3-8环烷基C0-9烷基，
C3-8杂环基C0-9烷基，
C3-8杂环烷基C0-9烷基，
(C0-10烷基)1-2氨基C0-9烷基，
(芳基C0-10烷基)1-2氨基C0-9烷基，
(C3-8环烷基C0-10烷基)1-2氨基C0-9烷基，
(C3-8杂环基C0-10烷基)1-2氨基C0-9烷基，
(C3-8杂环烷基C0-10烷基)1-2氨基C0-9烷基，
(C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基C0-9烷基，
(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基C0-9烷基，
(C3-8环烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基C0-9烷基，
(C3-8杂环基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基C0-9烷基，
(C3-8杂环烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基C0-9烷基，
(C0-10烷基)1-2氨基羰基氨基C0-9烷基，
(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氨基C0-9烷基，
(C3-8环烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氨基C0-9烷基，
(C3-8杂环基C0-10烷基)1-2氨基羰基氨基C0-9烷基，
(C3-8杂环烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氨基C0-9烷基，
(C0-10烷基)1-2氨基羰基C0-9烷基，
(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基C0-9烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基氨基羰基C0-9烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基氨基羰基C0-9烷基，
C3-8杂环烷基C0-10烷基氨基羰基C0-9烷基，
C0-10烷基羰基氨基C0-9烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基羰基氨基C0-9烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基羰基氨基C0-9烷基，
C3-8杂环烷基C0-10烷基羰基氨基C0-9烷基，
芳基C0-10烷基羰基氨基C0-9烷基，
C0-10烷基氧基羰基氨基C0-9烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基氧基羰基氨基C0-9烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基氧基羰基氨基C0-9烷基，
C3-8杂环烷基C0-10烷基氧基羰基氨基C0-9烷基，
芳基C0-10烷基氧基羰基氨基C0-9烷基，
C0-10烷基氧基羰基氧基C0-9烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基氧基羰基氧基C0-9烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基氧基羰基氧基C0-9烷基，
C3-8杂环烷基C0-10烷基氧基羰基氧基C0-9烷基，
芳基C0-10烷基氧基羰基氧基C0-9烷基，
C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-9烷基，
C1-10烷基氧基C0-9烷基，
芳氧基C0-9烷基，
C3-8环烷基氧基C0-9烷基，
C3-8杂环基氧基C0-9烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基氧基C0-9烷基，和
C1-10烷基羰基氧基C0-9烷基，和
其中在R6和R7中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、杂环烷基和环烷基每个任选被一个或多个选自下列的基团取代：羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素，CO2H，氰基，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-O(0-1)(C1-10)全氟代烷基，C0-10烷基氨基羰基氨基，C1-10烷基氧基羰基氨基，C1-10烷基羰基氨基，C0-10烷基氨基磺酰基氨基，C1-10烷基磺酰基氨基，C1-10烷基磺酰基，C0-10烷基氨基磺酰基，C0-10烷基氨基羰基和NH2；和
R8选自：氢，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素，CO2H，氰基，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-O(0-1)(C1-10)全氟代烷基，C0-10烷基氨基羰基氨基，C1-10烷基氧基羰基氨基，C1-10烷基羰基氨基，C0-10烷基氨基磺酰基氨基，C1-10烷基磺酰基氨基，C1-10烷基磺酰基，C0-10烷基氨基磺酰基，C0-10烷基氨基羰基和NH2。
下列是本发明化合物的说明性但非限制性的例子：
(S)-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)-2-苯基丁酰胺；
N-(2-氟-5-甲基苄基)-2-苯基丁酰胺；
(S)-N-((2-氟-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-苯基丁酰胺；
(S)-N-(5-溴-2-氟苄基)-2-苯基丁酰胺；
N-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)-2-苯基丁酰胺；
N-(5-乙基-2-氟苄基)-2-苯基丁酰胺；
(S)-N-(5-乙基-2-氟苄基)-2-苯基丁酰胺；
N-(5-环丙基-2-氟苄基)-2-苯基丁酰胺；
N-(2-氟-5-乙烯基苄基)-2-苯基丁酰胺；
N-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)-2-(3-氟苯基)丁酰胺；
N-(5-乙基-2-氟苄基)-2-(4-氯苯基)丁酰胺；
N-((2-氟-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-苯基丁酰胺；
(S)-N-((2-氟-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-苯基丁酰胺；
(S)-N-((5-乙基-2-氟吡啶-3-基)甲基)-2-苯基丁酰胺；
N-(5-溴-2-氟苄基)-2-苯基丁酰胺；
N-(5-乙基-2-氟苄基)-2-(3-氯苯基)丁酰胺；
N-(5-乙基-2-氟苄基)-2-(3，4-二氯苯基)丁酰胺；
(S)-N-((5-环丙基-2-氟吡啶-3-基)甲基)-2-苯基丁酰胺；
(2R或2S)-N-[(5-环丙基-2-氟吡啶-3-基)甲基]-2-(3，4-二氯苯基)丁酰胺；
(2R或2S)-N-[(5-乙基-2-氟吡啶-3-基)甲基]-2-(3，4-二氯苯基)丁酰胺；
(2R或2S)-N-[(5-甲基-2-氟吡啶-3-基)甲基]-2-(3，4-二氯苯基)丁酰胺；
(2R或2S)-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)-2-(3-溴苯基)丁酰胺；
(2R或2S)-N-(5-溴-2-氟苄基)-2-(3-溴苯基)丁酰胺；
(2R或2S)-N-(5-(环丙基)-2-氟苄基)-2-(3-溴苯基)丁酰胺；
(2R或2S)-N-(5-氯-2-氟苄基)-2-(4-溴苯基)丁酰胺；
(2R或2S)-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)-2-(4-溴苯基)丁酰胺；
(2R或2S)-N-(5-溴-2-氟苄基)-2-(4-溴苯基)丁酰胺；
(2R或2S)-N-(5-(环丙基)-2-氟苄基)-2-(4-溴苯基)丁酰胺；
N-[5-(1，1-二氟乙基)-2-氟苄基]-2-苯基丁酰胺；
(2R或2S)-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)-2-羟基-2-苯基丁酰胺；
(2R或2S)-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)-2-(3-氯苯基)-2-羟基丁酰胺；
(2R或2S)-N-((2-氟-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-羟基-2-苯基丁酰胺；
(2R或2S)-2-环丙基-N-((2-氟-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺；
(2R或2S)-N-((5-乙基-2-氟吡啶-3-基)甲基)-2-羟基-2-苯基丁酰胺；
(2R)-3，3，3-三氟-N-[(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-羟基-2-苯基丙酰胺；
(2R或2S)-3，3，4，4，4-五氟-N-[(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-羟基-2-苯基丁酰胺；
(2R)-3，3，3-三氟-N-(2-氟-5-三氟甲基苄基)-2-羟基-2-苯基丙酰胺；
(2R)-3，3，3-三氟-N-(2-氟-5-乙基苄基)-2-羟基-2-苯基丙酰胺；
(2R)-3，3，3-三氟-N-(2-氟-5-溴苄基)-2-羟基-2-苯基丙酰胺；
(2R)-3，3，3-三氟-N-(2-氟-5-氯苄基)-2-羟基-2-苯基丙酰胺；
(2R)-3，3，3-三氟-N-(2-氟-5-三氟甲基苄基)-2-羟基-2-苯基丙酰胺；
(2R或2S)-3，3，4，4，4-五氟-N-(2-氟-5-环丙基苄基)-2-羟基-2-苯基丁酰胺；
(2R或2S)-3，3，4，4，4-五氟-N-(2-氟-5-三氟甲基苄基)-2-羟基-2-苯基丁酰胺；
(2R)-3，3，3-三氟-N-(2，3，5-三氟苄基)-2-羟基-2-苯基丙酰胺；
(2R或2S)-2-(4-氯-3-氟苯基)-3，3，3-三氟-[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]-2-羟基丙酰胺；
(2R或2S)-2-(4-氯-3-氟苯基)-3，3，3-三氟-[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]-2-羟基丙酰胺；
(2R)-3，3，3-三氟-N-(2-氟-3-溴-5-三氟甲基苄基)-2-羟基-2-苯基丙酰胺；
(2R)-3，3，3-三氟-N-(2-氟-3-氰基-5-三氟甲基苄基)-2-羟基-2-苯基丙酰胺；
(2R)-3，3，3-三氟-N-(2-氟-4-氰基-5-乙基苄基)-2-羟基-2-苯基丙酰胺；
和其药学上可接受的盐和立体异构体。
本发明的化合物可以具有不对称中心、手性轴和手性面(如E.L.Eliel和S.H.Wilen在Stereochemistry of Carbon Compounds，JohnWiley & Sons，New York，1994，p.1119-1190所述)，并且以外消旋体、外消旋混合物的形式，和以单独的非对映体的形式存在，所有可能的异构体及其混合物，包括光学异构体包括在本发明内。
术语“烷基”应该是指1-10个总碳原子，或此范围内任何数目碳原子的直链或支链烷烃(即，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基，等等)。术语“C0烷基”(如在“C0-8烷基芳基”中)应该是指没有烷基基团。
术语“链烯基”应该是指2-10个总碳原子，或此范围内任何数目的碳原子数的直链或支链的烯烃。
术语“炔基”是指包含2-10个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链、支链或环状的碳氢基团。最多可存在三个碳-碳三键。因此，“C2-C6炔基”是指具有2-6个碳原子的炔基基团。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基，等等。炔基基团的直链、支链或环状部分可以包含三键，并且如果表示的是取代的炔基，则可以被取代。
在此使用的“环烷基”是用于包括具有指定碳原子数的非芳香的环烃基团，其可能或可能不是桥连的或在结构上约束的。此类环烷基的例子包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、环辛基、环庚基、四氢萘、亚甲基环己基，等等。在此使用的“C3-C10环烷基”的例子可以包括，但不限于：
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“烷氧基”表示指示碳原子数的经氧桥连接的环状或非环状的烷基。因此“烷氧基”包括上述烷基和环烷基的定义。
“全氟烷基”表示具有最多10个碳原子的烷基链，其相应的氢彻底被氟原子所取代。
如在此使用，“芳基”是用于表示在每个环上具有最多7个原子的任何稳定的单环或双环碳环，其中至少一个环是芳香的。此类芳基单元的例子包括，但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚基或联苯基。如果芳基取代基是双环的且一个环是非芳香的，那么应理解是经过芳香环连接的。
在此使用的术语“杂芳基”表示在每个环上具有最多7个原子的稳定的单环或双环，其中至少一个环是芳香的且包含1-4个选自O、N和S的杂原子。在此定义范围内的杂芳基基团包括，但不限于：氮杂苯并咪唑，吖啶基，咔唑基，噌啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并唑基，苯并噻唑基，苯并二氢呋喃基，1，3-苯并二氧杂环戊烯基，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基，吲哚基，喹啉基，喹喔啉基，异喹啉基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，唑基，噻唑基，异唑基，异噻唑基，吡唑基，吡咯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，四氢喹啉基，噻二唑基，二唑基，三唑基，咪唑并吡啶基，四唑基，和茚满基。如下面的杂环定义的情况一样，“杂芳基”还理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化衍生物。如果杂芳基取代基是双环且一个环是非芳香的或不包含杂原子，则可理解分别是经过芳香环或经过含杂原子的环连接的。
无论何时术语“烷基”或“芳基”或它们的前缀词根的任何一个出现在取代基的名称(例如，芳基C0-8烷基)中，应该解释为包括那些以上对于“烷基”和“芳基”给出的限定。碳原子的指定数目(例如，C0-8)应当是指独立地在烷基或环烷基部分或者较大的取代基的烷基部分(其中烷基作为其前缀词根出现)的碳原子数目。
本领域的技术人员领会，在此使用的“卤”或“卤素”是用于包括氯、氟、溴和碘。
在此使用的术语“杂环”或“杂环基”是指含有1-4个选自O、N和S的杂原子的5-至14-元芳香或非芳香的环系，并且包括双环基团。因此“杂环基”包括以上提到的杂芳基，以及其二氢和四氢类似物。更多的“杂环基”的例子包括、但不限于以下：氮杂苯并咪唑、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、indolazinyl、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、萘吡啶基、二唑基、唑基、唑啉、异唑啉、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烯基、1，4-二氧六环基、六氢氮杂基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异唑基、二氢异噻唑基、二氢二唑基、二氢唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，及其N-氧化物。杂环基取代基的连接可以经过碳原子或经过杂原子发生。
术语“芳基烷基”和“烷基芳基”包括烷基是如上所定义的烷基部分和包括芳基是如上所定义的芳基部分。芳基烷基的例子包括，但不限于苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基、和萘乙基。烷基芳基的例子包括、但不限于甲苯、乙苯、丙苯、甲基吡啶、乙基吡啶、丙基吡啶和丁基吡啶。
术语“氧基”是指氧(O)原子。术语“硫基”是指硫(S)原子。术语“氧代”表示“＝O”。术语“羰基”表示“C＝O”。
术语“取代的”应该认为包括由列举的取代基多重取代。多重取代基部分被公开或要求保护时，被取代的化合物可以独立地被一个或多个公开的或要求保护的取代基部分单一地或多次地取代。独立地取代，是指(两个或更多)取代基可以相同或不同。
当在任何取代基或在式I-III中任何变量(例如，R5、R6等等)出现超过一次时，它每次出现的定义与它在其它出现中的定义无关。并且，只有当取代基和/或变量的组合产生稳定化合物时，此类组合才是允许的。
在本公开中始终使用标准命名，首先描述指定侧链的末端部分，接着描述朝向连结点的相邻的官能度。例如，C1-5烷基羰基氨基C1-6烷基取代基相当于
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在选择本发明的化合物中，本领域的普通技术人员应认识到依照公知的化学结构连接原则来选择各种取代基(即，R1、R2、R3、R4、R5等等)。
从取代基拉进入环系中的线表示所示的键可以连接到任何可取代的环原子上。如果环系是多环的，则是指所述的键只连接于邻近的环上的任何合适的碳原子。
应当理解本发明化合物上的取代基和取代方式可以由本领域的普通技术人员选择以得到化学上稳定的以及可从容易得到的原料通过本领域的已知技术和下文所述方法容易地合成的化合物。如果取代基本身被多于一个基团取代，那么应当理解只要得到稳定的结构，这些多重基团就可在相同的碳或不同的碳上。措词“任选地被一个或多个取代基取代”应该相当于措词“任选地被至少一个取代基取代”并且在此情况下一个实施方案将具有0-3个取代基。
在一个实施方案中，X是-CH-。在另一个实施方案中，X是-N-。
在本发明的一个实施方案中，R1、R4、和R5各自独立地选自：氢，卤素，氰基，全氟代C1-6烷基，C1-10烷基，C2-10烯基，芳基C0-10烷基，C3-8环烷基C0-10烷基，C3-8杂环基C2-10烷基，C3-8杂环烷基C2-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8杂环基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8杂环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8环烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8杂环基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8杂环烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，C3-8环烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，C3-8杂环基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，C3-8杂环烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，C0-10烷基羧基C0-10烷基氨基，羟基羰基C1-10烷基，羟基羰基C2-10烯基，C1-10烷氧基，C1-10烷基氧基C0-10烷基，芳氧基C0-10烷基，C3-8环烷基氧基C0-10烷基，C3-8杂环基C2-10烷基氧基C0-10烷基，C3-8杂环烷基C2-10烷基氧基C0-10烷基，C1-10烷基羰基氧基C0-10烷基，C0-10烷基氨基磺酰基C0-10烷基，C0-10烷基磺酰基氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基磺酰基氨基C0-10烷基，C1-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基，C3-8杂环基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基，C3-8杂环烷基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基，C3-8环烷基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基，芳基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基，氰基，和羟基C0-10烷基；其中在R1、R4和R5中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、杂环烷基和环烷基每个任选被一个或多个选自下列的基团取代：羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素，CO2H，氰基，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-O(0-1)(C1-10)全氟代烷基，C0-10烷基氨基羰基氨基，C1-10烷基氧基羰基氨基，C1-10烷基羰基氨基，C0-10烷基氨基磺酰基氨基，C1-10烷基磺酰基氨基，C1-10烷基磺酰基，C0-10烷基氨基磺酰基，C0-10烷基氨基羰基和NH2。
在本发明的其它实施方案中，R1、R4和R5各自独立地选自：氢，卤素，氰基，全氟代C1-6烷基，C1-10烷基，C2-10烯基，全氟代C1-6烷氧基，C2-10炔基，C1-10烷硫基，(C1-10烷基)2氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，(C3-8环烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，(C3-8杂环基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，(C3-8杂环烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基羰基氨基C0-10烷基，C3-8环烷基C0-10烷基氨基羰基氨基C0-10烷基，C3-8杂环基C0-10烷基氨基羰基氨基C0-10烷基，C3-8杂环烷基C0-10烷基氨基羰基氨基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，C0-10烷基氧基羰基氨基C0-10烷基，C3-8环烷基C0-10烷基氧基羰基氨基C0-10烷基，C3-8杂环基C0-10烷基氧基羰基氨基C0-10烷基，C3-8杂环烷基C0-10烷基氧基羰基氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氧基羰基氨基C0-10烷基，C0-10烷基氧基羰基氧基C0-10烷基，C3-8环烷基C0-10烷基氧基羰基氧基C0-10烷基，C3-8杂环基C0-10烷基氧基羰基氧基C0-10烷基，羟基羰基C2-10炔基，C3-8杂环烷基C0-10烷基氧基羰基氧基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氧基羰基氧基C0-10烷基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基磺酰基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基磺酰基C0-10烷基，C3-8环烷基C0-10烷基氨基磺酰基C0-10烷基，C3-8杂环基C0-10烷基氨基磺酰基C0-10烷基，C3-8杂环烷基C0-10烷基氨基磺酰基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基磺酰基C0-10烷基，C3-8环烷基C0-10烷基磺酰基氨基C0-10烷基，C3-8杂环基C0-10烷基磺酰基氨基C0-10烷基，C3-8杂环烷基C0-10烷基磺酰基氨基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，(C3-8杂环基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，(C3-8杂环烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，氰基，和(C3-8环烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基；其中在R1、R4和R5中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、杂环烷基和环烷基每个任选被一个或多个选自下列的基团取代：羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素，CO2H，氰基，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-O(0-1)(C1-10)全氟代烷基，C0-10烷基氨基羰基氨基，C1-10烷基氧基羰基氨基，C1-10烷基羰基氨基，C0-10烷基氨基磺酰基氨基，C1-10烷基磺酰基氨基，C1-10烷基磺酰基，C0-10烷基氨基磺酰基，C0-10烷基氨基羰基和NH2。
在本发明的一个实施方案中，R2和R3各自独立地选自：氢，卤素，氨基，羟基C0-10烷基，全氟代C1-6烷基，全氟代C1-6烷氧基，C1-10烷基，C2-10烯基，芳基C0-10烷基，C3-8杂环基C0-10烷基，(C0-10烷基)1-2氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基C0-10烷基，(C3-8杂环基C0-10烷基)1-2氨基C0-10烷基，(C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)1-2芳基氨基羰基氧基C0-10烷基，(C0-10烷基)1-2氨基羰基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氨基C0-10烷基，(C3-8杂环基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基C0-10烷基，(C0-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，C3-8杂环基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，(C3-8杂环基C0-10烷基)1-2氨基羰基氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，C0-10烷基羧基C0-10烷基氨基，C1-10烷基氧基C0-10烷基，芳氧基，C3-8杂环基C0-10烷基氧基，C1-10烷基羰基氧基，芳基羰基氧基C0-10烷基，C3-8杂环烷基羰基氧基C0-10烷基，C3-8环烷基羰基氧基C0-10烷基，C3-8杂环基羰基氧基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基，(C0-10烷基)2氨基羰基氧基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，其中在R2和R3中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、杂环烷基和环烷基每个任选被一个或多个选自下列的基团取代：羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素，CO2H，氰基，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-O(0-1)(C1-10)全氟代烷基，C0-10烷基氨基羰基氨基，C1-10烷基氧基羰基氨基，C1-10烷基羰基氨基，芳基羰基氧基C0-10烷基，C3-8杂环烷基羰基氧基C0-10烷基，C3-8环烷基羰基氧基C0-10烷基，C3-8杂环基羰基氧基C0-10烷基，C0-10烷基氨基磺酰基氨基，C1-10烷基磺酰基氨基，C1-10烷基磺酰基，C0-10烷基氨基磺酰基，C0-10烷基氨基羰基和NH2。
在一个实施方案中，R2和R3各自独立地选自：氰基，C2-10炔基，C3-8环烷基C0-10烷基，C3-8杂环烷基C0-10烷基，(C3-8环烷基C0-10烷基)1-2氨基C0-10烷基，(C3-8杂环烷基C0-10烷基)1-2氨基C0-10烷基，(C3-8环烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基C0-10烷基，(C3-8杂环烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基C0-10烷基，(C3-8环烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氨基C0-10烷基，(C3-8杂环烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氨基C0-10烷基，C3-8环烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8杂环烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，C3-8环烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，C3-8杂环基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，C3-8杂环烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，C0-10烷基氧基羰基氨基C0-10烷基，C3-8环烷基C0-10烷基氧基羰基氨基C0-10烷基，C3-8杂环基C0-10烷基氧基羰基氨基C0-10烷基，C3-8杂环烷基C0-10烷基氧基羰基氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氧基羰基氨基C0-10烷基，C0-10烷基氧基羰基氧基C0-10烷基，C3-8环烷基C0-10烷基氧基羰基氧基C0-10烷基，C3-8杂环基C0-10烷基氧基羰基氧基C0-10烷基，C3-8杂环烷基C0-10烷基氧基羰基氧基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氧基羰基氧基C0-10烷基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，C3-8环烷基氧基，C3-8杂环基氧基，C1-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基，C3-8杂环基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基，C3-8杂环烷基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基，C3-8环烷基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基，(C3-8杂环基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，(C3-8杂环烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，和(C3-8环烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基；芳基羰基氧基C0-10烷基，C3-8杂环烷基羰基氧基C0-10烷基，C3-8环烷基羰基氧基C0-10烷基，和C3-8杂环基羰基氧基C0-10烷基，其中在R2和R3中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、杂环烷基和环烷基各自任选被一个或多个选自下列的基团取代：羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素，CO2H，氰基，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-O(0-1)(C1-10)全氟代烷基，C0-10烷基氨基羰基氨基，C1-10烷基氧基羰基氨基，C1-10烷基羰基氨基，C0-10烷基氨基磺酰基氨基，C1-10烷基磺酰基氨基，C1-10烷基磺酰基，C0-10烷基氨基磺酰基，C0-10烷基氨基羰基和NH2。
在结构式II的化合物的一个实施方案中，R6和R7各自独立地选自：氢，卤素，氰基，氨基，羟基C0-9烷基，全氟代C1-6烷基，全氟代C1-6烷氧基，C1-9烷基，芳基C0-9烷基，C3-8环烷基C0-9烷基，C3-8杂环基C0-9烷基，(C0-10烷基)1-2氨基C0-9烷基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基C0-9烷基，(C3-8杂环基C0-10烷基)1-2氨基C0-9烷基，(C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基C0-9烷基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基C0-9烷基，(C0-10烷基)1-2氨基羰基氨基C0-9烷基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氨基C0-9烷基，C0-10烷基羰基氨基C0-9烷基，芳基C0-10烷基羰基氨基C0-9烷基，C0-10烷基氧基羰基氨基C0-9烷基，C3-8杂环基C0-10烷基氧基羰基氨基C0-9烷基，芳基C0-10烷基氧基羰基氨基C0-9烷基，C0-10烷基氧基羰基氧基C0-9烷基，C3-8杂环基C0-10烷基氧基C0-9烷基，和C1-10烷基羰基氧基C0-9烷基，其中在R6和R7中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、杂环烷基和环烷基各自任选被一个或多个选自下列的基团取代：羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素，CO2H，氰基，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-O(0-1)(C1-10)全氟代烷基，C0-10烷基氨基羰基氨基，C1-10烷基氧基羰基氨基，C1-10烷基羰基氨基，C0-10烷基氨基磺酰基氨基，C1-10烷基磺酰基氨基，C1-10烷基磺酰基，C0-10烷基氨基磺酰基，C0-10烷基氨基羰基和NH2。
在另一个实施方案中，R6和R7各自独立地选自：氢，C2-9烯基，C2-9炔基，C3-8杂环烷基C0-9烷基，(C3-8环烷基C0-10烷基)1-2氨基C0-9烷基，(C3-8杂环烷基C0-10烷基)1-2氨基C0-9烷基，(C3-8环烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基C0-9烷基，(C3-8杂环基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基C0-9烷基，(C3-8杂环烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基C0-9烷基，(C3-8环烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氨基C0-9烷基，(C3-8杂环基C0-10烷基)1-2氨基羰基氨基C0-9烷基，(C3-8杂环烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氨基C0-9烷基，(C0-10烷基)1-2氨基羰基C0-9烷基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基C0-9烷基，C3-8环烷基C0-10烷基氨基羰基C0-9烷基，C3-8杂环基C0-10烷基氨基羰基C0-9烷基，C3-8杂环烷基C0-10烷基氨基羰基C0-9烷基，C3-8环烷基C0-10烷基羰基氨基C0-9烷基，C3-8杂环基C0-10烷基羰基氨基C0-9烷基，C3-8杂环烷基C0-10烷基羰基氨基C0-9烷基，C3-8环烷基C0-10烷基氧基羰基氨基C0-9烷基，C3-8杂环烷基C0-10烷基氧基羰基氨基C0-9烷基，C3-8环烷基C0-10烷基氧基羰基氧基C0-9烷基，C3-8杂环基C0-10烷基氧基羰基氧基C0-9烷基，C3-8杂环烷基C0-10烷基氧基羰基氧基C0-9烷基，芳基C0-10烷基氧基羰基氧基C0-9烷基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-9烷基，C1-10烷基氧基C0-9烷基，芳氧基C0-9烷基，C3-8环烷基氧基C0-9烷基，C3-8杂环基氧基C0-9烷基，C3-8杂环基C0-10烷基氧基C0-9烷基，和C1-10烷基羰基氧基C0-9烷基，其中在R6和R7中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、杂环烷基和环烷基各自任选被一个或多个选自下列的基团取代：羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素，CO2H，氰基，O(C＝O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，-O(0-1)(C1-10)全氟代烷基，C0-10烷基氨基羰基氨基，C1-10烷基氧基羰基氨基，C1-10烷基羰基氨基，C0-10烷基氨基磺酰基氨基，C1-10烷基磺酰基氨基，C1-10烷基磺酰基，C0-10烷基氨基磺酰基，C0-10烷基氨基羰基和NH2。
在一个实施方案中，本发明的化合物选自：(2R)-N-[(5-环丙基-2-氟吡啶-3-基)甲基]-2-(3，4-二氯苯基)丁酰胺；(2R)-N-[(5-乙基-2-氟吡啶-3-基)甲基]-2-(3，4-二氯苯基)丁酰胺；(2R)-N-[(5-甲基-2-氟吡啶-3-基)甲基]-2-(3，4-二氯苯基)丁酰胺；(2R)-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)-2-(3-溴苯基)丁酰胺；(2R)-N-(5-溴-2-氟苄基)-2-(3-溴苯基)丁酰胺；(2R)-N-(5-(环丙基)-2-氟苄基)-2-(3-溴苯基)丁酰胺；(2R)-3，3，3-三氟-N-(2-氟-5-三氟甲基苄基)-2-羟基-2-苯基丙酰胺；(2R)-N-(5-氯-2-氟苄基)-2-(4-溴苯基)丁酰胺；(2R)-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)-2-(4-溴苯基)丁酰胺；(2R)-N-(5-溴-2-氟苄基)-2-(4-溴苯基)丁酰胺；(2R)-N-(5-(环丙基)-2-氟苄基)-2-(4-溴苯基)丁酰胺；(2R)-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)-2-羟基-2-苯基丁酰胺；(2R)-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)-2-(3-氯苯基)-2-羟基丁酰胺；(2R)-N-((2-氟-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-羟基-2-苯基丁酰胺；(2R)-2-环丙基-N-((2-氟-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺；(2R)-N-((5-乙基-2-氟吡啶-3-基)甲基)-2-羟基-2-苯基丁酰胺；(2R)-3，3，4，4，4-五氟-N-[(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-羟基-2-苯基丁酰胺；(2R)-2-(4-氯-3-氟苯基)-3，3，3-三氟-[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]-2-羟基丙酰胺；二甲基氨基甲酸(2R)-3-{[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]氨基}-3-氧代-2-苯基丙基酯；吡咯烷-1-甲酸(2R)-3-{[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]氨基}-3-氧代-2-苯基丙基酯；吡咯烷-1-甲酸(2R)-3-{[(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)甲基]氨基}-3-氧代-2-苯基丙基酯；二甲基氨基甲酸(2R)-3-{[(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)甲基]氨基}-3-氧代-2-苯基丙基酯；吡咯烷-1-甲酸3-{[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]氨基}-1-甲基-3-氧代-2-苯基丙基酯；吡咯烷-1-甲酸3-{[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-羟基-3-氧代-2-苯基丙基酯；和其药学上可接受的盐和立体异构体。
在另一个实施方案中，式I的化合物选自：(2R)-3，3，3-三氟-N-(2-氟-5-三氟甲基苄基)-2-羟基-2-苯基丙酰胺，吡咯烷-1-甲酸(2R)-3-{[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]氨基}-3-氧代-2-苯基丙基酯，和(2R)-2-环丙基-N-((2-氟-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺，和其药学上可接受的盐和立体异构体。在该实施方案的变体中，按照本发明化合物是(2R)-3，3，3-三氟-N-(2-氟-5-三氟甲基苄基)-2-羟基-2-苯基丙酰胺和其药学上可接受的盐和立体异构体。另一个变体中式I的化合物是(2R)-2-环丙基-N-((2-氟-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺和其药学上可接受的盐和立体异构体。
在一个实施方案中，本发明的化合物选自：(S)-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)-2-苯基丁酰胺；(S)-N-((2-氟-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-苯基丁酰胺；(S)-N-(5-溴-2-氟苄基)-2-苯基丁酰胺；(S)-N-(5-乙基-2-氟苄基)-2-苯基丁酰胺；(S)-N-((2-氟-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-苯基丁酰胺；(S)-N-((5-乙基-2-氟吡啶-3-基)甲基)-2-苯基丁酰胺；(S)-N-((5-环丙基-2-氟吡啶-3-基)甲基)-2-苯基丁酰胺；(2S)-N-[(5-环丙基-2-氟吡啶-3-基)甲基]-2-(3，4-二氯苯基)丁酰胺；(2S)-N-[(5-乙基-2-氟吡啶-3-基)甲基]-2-(3，4-二氯苯基)丁酰胺；(2S)-N-[(5-甲基-2-氟吡啶-3-基)甲基]-2-(3，4-二氯苯基)丁酰胺；(2S)-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)-2-(3-溴苯基)丁酰胺；(2S)-N-(5-溴-2-氟苄基)-2-(3-溴苯基)丁酰胺；(2S)-N-(5-(环丙基)-2-氟苄基)-2-(3-溴苯基)丁酰胺；(2S)-N-(5-氯-2-氟苄基)-2-(4-溴苯基)丁酰胺；(2S)-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)-2-(4-溴苯基)丁酰胺；(2S)-N-(5-溴-2-氟苄基)-2-(4-溴苯基)丁酰胺；(2S)-N-(5-(环丙基)-2-氟苄基)-2-(4-溴苯基)丁酰胺；(2S)-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)-2-羟基-2-苯基丁酰胺；(2S)-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)-2-(3-氯苯基)-2-羟基丁酰胺；(2S)-N-((2-氟-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-羟基-2-苯基丁酰胺；(2S)-2-环丙基-N-((2-氟-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺；(2S)-N-((5-乙基-2-氟吡啶-3-基)甲基)-2-羟基-2-苯基丁酰胺；(2S)-3，3，4，4，4-五氟-N-[(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-羟基-2-苯基丁酰胺；(2S)-3，3，4，4，4-五氟-N-(2-氟-5-环丙基苄基)-2-羟基-2-苯基丁酰胺；(2S)-3，3，4，4，4-五氟-N-(2-氟-5-三氟甲基苄基)-2-羟基-2-苯基丁酰胺；(2S)-2-(4-氯-3-氟苯基)-3，3，3-三氟--[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]-2-羟基丙酰胺；(2S)-2-(4-氯-3-氟苯基)-3，3，3-三氟-[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]-2-羟基丙酰胺；二甲基氨基甲酸(2S)-3-{[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]氨基}-3-氧代-2-苯基丙基酯；吡咯烷-1-甲酸(2S)-3-{[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]氨基}-3-氧代-2-苯基丙基酯；吡咯烷-1-甲酸(2S)-3-{[(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)甲基]氨基}-3-氧代-2-苯基丙基酯；二甲基氨基甲酸(2S)-3-{[(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)甲基]氨基}-3-氧代-2-苯基丙基酯；和其药学上可接受的盐和立体异构体。
在另一个实施方案中，式I的化合物选自：二甲基氨基甲酸(2S)-3-{[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]氨基}-3-氧代-2-苯基丙基酯，(2S)-N-[(5-甲基-2-氟吡啶-3-基)甲基]-2-(3，4-二氯苯基)丁酰胺，和(S)-N-((2-氟-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-苯基丁酰胺和其药学上可接受的盐和立体异构体。在该实施方案的变体中，按照本发明化合物是(2S)-N-[(5-甲基-2-氟吡啶-3-基)甲基]-2-(3，4-二氯苯基)丁酰胺和其药学上可接受的盐和立体异构体。另一个变体中式I的化合物是(S)-N-((2-氟-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-苯基丁酰胺和其药学上可接受的盐和立体异构体。
本发明的化合物现已被认为是雄激素受体的组织选择性调节剂(SARM)。一方面，本发明的化合物可以对激活哺乳动物体内雄激素受体的功能有用，特别是对激活骨和/或肌肉组织中的雄激素受体的功能以及阻滞或者抑制(“拮抗”)雄性个体前列腺或雌性个体子宫中的雄激素受体的功能有用。
本发明的另一方面是使用式I化合物以减弱或阻滞由AR激动剂诱导的雄性个体前列腺或雌性个体子宫中的雄激素受体的功能，而不是在生长毛发的皮肤或声带中的雄激素受体的功能，并且激活骨和/或肌肉组织中的雄激素受体的功能，而不是在控制血脂水平的器官(例如，肝脏)中的雄激素受体的功能。
本发明的代表性的化合物通常显示出对雄激素受体的超微分子(submicromolar)结合亲和性。因此本发明的化合物可用于治疗患与雄激素受体功能有关的疾病的哺乳动物。将治疗有效量的所述化合物(包括其药学上可接受的盐)给予哺乳动物，以治疗与雄激素受体功能有关的疾病，例如，雄激素缺乏、可通过雄激素替代而改善的病症，或可通过雄激素替代而增进的病症，包括：已减弱肌肉紧张度的增强、骨质疏松、骨质减少、糖皮质激素诱发的骨质疏松、牙周病、骨折(例如，脊椎和非脊椎的骨折)、骨重建手术后的骨损伤、肌肉减少、脆弱、皮肤衰老、雄性性腺功能减退症、女性绝经后症状、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、肥胖症、再生障碍性贫血以及其它造血障碍、胰腺癌、炎性关节炎和关节修复、HIV-消耗、前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、癌性恶病质、阿尔茨海默氏病、肌肉的营养不良、认知衰退、性功能障碍、睡眠呼吸暂停、抑郁症、卵巢早衰和自身免疫性疾病。治疗是通过给予需要这些治疗的哺乳动物治疗有效量的结构式I的化合物来完成的。此外，这些化合物可单独或与其它活性剂一起用作药物组合物的成分。
在一个实施方案中，本发明的化合物可以单独或与其它活性剂一起用于治疗在雄性个体中由雄激素缺乏引起的病症或者通过雄激素替代可以改善的病症，包括但不限于骨质疏松、骨质减少、糖皮质激素诱发的骨质疏松、牙周病、HIV-消耗、前列腺癌、癌性恶病质、肥胖症、关节炎病症、贫血例如再生障碍性贫血、肌肉的营养不良，和阿尔茨海默氏病、认知衰退、性功能障碍、睡眠呼吸暂停、抑郁症、良性前列腺增生(BPH)、腹壁多脂症、代谢综合征、II型糖尿病，和动脉粥样硬化。治疗是通过给予需要这些治疗的雄性个体治疗有效量的结构式I的化合物来完成的。
“关节炎病症”是指炎性损害限制在关节的疾病或关节的任何炎性病症，最值得注意的是骨关节炎和类风湿性关节炎(Academic PressDictionary of Science Technology；Academic Press；第1版，1992年1月15日)。式I化合物还可以单独或联合用于治疗或预防关节炎病症，例如贝切特氏病；粘液囊炎和腱炎；CPPD沉积疾病；腕管综合征；埃-当二氏综合征；纤维肌痛；痛风；传染性关节炎；炎症性肠病；幼年关节炎；红斑狼疮；莱姆病；马方氏综合征；肌炎；骨关节炎；成骨不全；骨坏死；多动脉炎；风湿性多肌痛；牛皮癣性关节炎；雷诺氏现象；反射性交感神经营养不良综合征；瑞特氏综合征；类风湿性关节炎；硬皮病和舍格伦氏综合征。本发明的一个实施方案包括关节炎病症的治疗或预防，其包括给予治疗有效量的式I化合物。子实施方案是骨关节炎的治疗或预防，其包括给予治疗有效量的式I化合物。参见：Cutolo M，Seriolo B，Villaggio B，Pizzorni C，Craviotto C，Sulli A.Ann.N.Y.Acad.Sci.2002年6月；966：131-42；Cutolo，M.Rheum DisClin North Am 2000年11月；26(4)：881-95；Bijlsma JW，Van denBrink HR.Am J Reprod Immunol 1992年10-12月；28(3-4)：231-4；Jansson L，Holmdahl R.；Arthritis Rheum 2001年9月；44(9)：2168-75；以及Purdie DW.Br Med Bull 2000；56(3)：809-23。并且，参见Merck Manual，第17版，pp.449-451。
当采用联合方式治疗关节炎病症时，式I化合物可以和任何在此公开的药物一起用于联合治疗，或者可以和已知用于治疗或预防关节炎病症的药物，例如皮质甾类、细胞毒性药物(或其它疾病减轻或缓解诱导性药物)、金制剂治疗、氨甲喋呤、NSAID和COX-2抑制剂一起使用。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可以单独或与其它活性剂联合用于治疗在雌性个体中由雄激素缺乏引起的病症或者通过雄激素替代可以改善的病症，包括但不限于骨质疏松、骨质减少、皮肤衰老、糖皮质激素诱发的骨质疏松、绝经后症状、牙周病、HIV-消耗、癌性恶病质、肥胖症、贫血例如再生障碍性贫血、肌肉的营养不良、阿尔茨海默氏病、卵巢早衰、认知衰退、性功能障碍、抑郁症、炎性关节炎和关节修复、动脉粥样硬化和自身免疫性疾病。治疗是通过给予需要这些治疗的雌性个体治疗有效量的结构式I的化合物来完成的。
式I化合物还可用于增强哺乳动物(例如人)的肌肉紧张度。结构式I的化合物还可以用作前列腺癌治疗中传统雄激素剥夺疗法的辅助物以修复骨、使骨损失减到最少并保持骨骼矿物质密度。如此，它们可以与传统雄激素剥夺疗法一起使用，包括GnRH激动剂/拮抗剂，如公开于P.Limonta等人，Exp.Opin.Invest.Drugs，10：709-720(2001)；H.J.Stricker，Urology，58(Suppl.2A)：24-27(2001)；R.P.Millar，等人，British Medical Bulletin，56：761-772(2000)；和A.V.Schally等人，Advanced Drug Delivery Reviews，28：157-169(1997)中的那些。结构式I的化合物可以和抗雄激素药，例如氟他胺、2-羟基氟他胺(氟他胺的活性代谢产物)、尼鲁米特和比卡鲁胺(CasodexTM)联合用于治疗前列腺癌。
此外，本发明的化合物由于其雄激素拮抗剂性质或者作为抗雄激素药的辅助物还可以用于治疗胰腺癌，所述抗雄激素药是例如氟他胺、2-羟基氟他胺(氟他胺的活性代谢产物)、尼鲁米特和比卡鲁胺(CasodexTM)。
术语“治疗癌症”或“癌症的治疗”是指向被癌症所折磨的哺乳动物给药，和是指通过杀死癌细胞来减轻癌症的效果，并且也是指产生对癌的生长和/或转移的抑制作用的效果。
结构式I的化合物可以使脂类代谢的消极效果减到最少。因此，考虑到它们的组织选择性雄激素激动性质，本发明的化合物表现出优于现有的在性腺机能减退(雄激素不足)雄性个体中激素替代疗法的优点。
另外，本发明的化合物可以增加血细胞(例如红血球和血小板)的数目，并且能用于治疗造血障碍，例如再生障碍性贫血。
在本发明的一个实施方案中，将治疗有效量的式I化合物给予哺乳动物以治疗或改善疾病，所述疾病选自已减弱肌肉紧张度的增强、骨质疏松、骨质减少、糖皮质激素诱发的骨质疏松、牙周病、骨折、骨骼重建手术后的骨损伤、肌肉减少、脆弱、皮肤衰老、雄性性腺功能减退症、女性绝经后症状、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、肥胖症、再生障碍性贫血以及其它造血障碍、胰腺癌、炎性关节炎和关节修复、HIV-消耗、前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、癌性恶病质、阿尔茨海默氏病、肌肉的营养不良、认知衰退、性功能障碍、睡眠呼吸暂停、抑郁症、卵巢早衰和自身免疫性疾病。
在另一个实施方案中，治疗有效量的化合物可以用于治疗或改善选自已减弱的肌肉紧张度、骨质疏松、骨质减少、糖皮质激素诱发的骨质疏松、牙周病、骨折、骨骼重建手术后的骨损伤、肌肉减少、阿尔茨海默氏病和脆弱。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物可以用于治疗或改善疾病，例如雄性性腺功能减退症、女性绝经后症状、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、肥胖症、再生障碍性贫血以及其它造血障碍、胰腺癌、炎性关节炎和关节修复、HIV-消耗、前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、癌性恶病质、肌肉的营养不良、认知衰退、性功能障碍、睡眠呼吸暂停、抑郁症、卵巢早衰和自身免疫性疾病。
本发明的化合物可以以其对映体纯的形式给予。通过众多常规方法中的任一种方法可将外消旋混合物分离成它们的单个对映体。这些方法包括手性色谱法、用手性助剂衍生化接着通过色谱法或结晶分离，和非对映体的盐的分级结晶。
如在此使用，起雄激素受体“激动剂”作用的本发明的化合物可以与雄激素受体结合起来并引发该受体的生理或药理学的应答特性。术语“组织选择性雄激素受体调节剂”是指在一些组织而不是在其它的组织中模仿天然配体作用的雄激素受体配体。“部分激动剂”是不管施用多少化合物都没有能力诱导受体群体最大活化效果的激动剂。“完全激动剂”在给予浓度下诱导雄激素受体群体完全的活化。起雄激素受体“拮抗剂”作用的本发明的化合物可以与雄激素受体结合起来并阻滞或抑制通常由天然的与雄激素受体配体诱导的与雄激素关联的反应。
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒的碱或酸(包括无机或有机碱和无机或有机酸)制备的盐。来源于无机碱的非限制的代表性的盐包括铝、铵、钙、铜、三价铁、亚铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠、锌等等的盐。在本发明的一个变化方案中，所述盐选自铵、钙、锂、镁、钾和钠盐。来源于药学上可接受的有机无毒碱的盐的非限制性例子包括伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺，环胺和阳离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇，等等。
当本发明化合物是碱性时，可以从药学上可接受的无毒的酸(包括无机和有机酸)来制备盐。可以使用的代表性的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、丙二酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸，等等。在一个变化方案中，所述酸选自柠檬酸、反丁烯二酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
以上描述的药学上可接受的盐以及其它典型的药学上可接受的盐的制备由Berg等人在“Pharmaceutical Salts，”J.Phare.Sci.，1977：66：1-19中更充分地描述。
还注意到本发明的化合物可能是内盐或两性离子，因为在生理条件下化合物中的去质子化酸性部分(如羧基)可以是阴离子的，并且该电荷随后可被内部质子化或烷基化的碱性部分(如四价氮原子)的阳离子电荷平衡。
术语“治疗有效量”意指由研究人员、兽医、医生或其它临床医师寻找的结构式I化合物引起组织、体系、动物或人生物学或医学应答的量。
在此使用的术语“组合物”是用来包括一种产品，其含有以指定含量存在的指定成分，以及从指定含量的指定成分的组合中直接或间接地得到的任何产品。
“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相配伍，并且不能对其接受者有害。
术语“化合物的给予”和“给予化合物”应理解为是指向需要治疗的个体提供本发明的化合物或本发明化合物的前药。
术语“以组织选择性方式调节通过雄激素受体介导的功能”是指在生雄性征的(生殖的)组织中没有此类调节的情况下，有选择地(或有差别地)在合成代谢的(骨和/或肌肉)组织(骨和肌肉)中调节由雄激素受体介导的功能，所述的生雄性征的(生殖的)组织是例如前列腺、睾丸、精囊腺、卵巢、子宫以及其它性附属组织。在一个实施方案中，雄激素受体在合成代谢组织中的功能被激活，而雄激素受体在生雄性征的组织中的功能被阻滞或抑制。在一个实施方案中，雄激素受体在合成代谢组织中的功能被阻滞或抑制，而将雄激素受体在生雄性征的组织中的功能被激活。
给予结构式I的化合物以实践本发明的治疗方法是通过向需要此类治疗或预防的患者给予有效量的结构式I的化合物进行的。对于根据本发明方法的预防性给药的需要是经过使用公知的危险因素来确定的。在最后的分析中，个体化合物的有效量是通过负责该病例的主治医师决定的，但是取决于一些因素，例如被治疗的确切疾病、疾病的严重程度以及患者患的其它疾病或病症、选择的给药途径、患者可伴随需要的其它药物和治疗、以及主治医师判断的其它因素。
如果配制成固定的剂量，那么这种联合产品采用如下所述剂量范围内的本发明的化合物和另一种在其批准剂量范围内的药学活性剂。或者，当联合制剂不适当时，可以将本发明的化合物和已知的药学上可接受的药剂顺序地使用。
通常，结构式I的化合物的日剂量可以在每个成年人每天大约0.01至大约1000毫克的宽范围内变化。例如，剂量范围从大约0.1至大约200毫克/天。对于口服给药，可将组合物以片剂的形式提供，所述片剂中含有大约0.01至大约1000毫克，例如0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、3.0、5.0、6.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75、100、125、150、175、180、200、225和500毫克活性成分，以便根据症状调节被治哺乳动物的给药剂量。
剂量可以以单个日剂量给予或者可将总日剂量分成每天二、三或四次给予。此外，根据选择用于给药的化合物个体的性质，可将剂量给予得更不频繁，例如一周一次、两周一次、每月一次等等。当然，对于较不频繁的给药，单位剂量将相应地增大。
当经鼻内途径、经皮途径、通过直肠或阴道栓剂，或经过静脉注射溶液给药时，当然给药剂量在给药方案中始终是连续的，而不是间断的。
举例说明本发明是含有上述任何化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。同样举例说明本发明是通过混合上述任何化合物和药学上可接受的载体来制备药物组合物。本发明的一个实例是一种制备药物组合物的方法，包括混合上述任何化合物和药学上可接受的载体。
用于本发明医学用途的方法中的组织选择性雄激素受体调节剂的制剂包含结构式I的化合物和其可接受的载体以及任选地其它治疗活性成分。所述载体必须是药学上可接受的，意为可与制剂的其它成分相配伍，并且不能对制剂的接受者有害。
因此，本发明进一步提供一种含有结构式I的化合物和其药学上可接受的载体的药物制剂。所述制剂包括那些适用于口服、直肠、阴道内、鼻内、局部和肠胃外给药(包括皮下、肌内和静脉内给药)的剂型。在一个实施方案中，所述制剂是适用于口服给药的剂型。
式I化合物合适的局部制剂包括经皮装置、气雾剂、乳膏、溶液、软膏、凝胶、洗剂、扑粉等等。所述含有本发明化合物的局部药物组合物通常包括以重量计占大约0.005％至大约5％的活性化合物和药学上可接受的介质。用于给予本发明化合物的经皮皮肤贴片包括本领域普通技术人员熟知的那些。
制剂可以以单位剂型存在并且可以通过药学领域中任何已知的方法制备。所有方法包括使活性化合物与构成一种或多种成分的载体结合的步骤。通常，制剂是通过使活性化合物与液体载体、蜡状固体载体或精细粉碎的固体载体均匀并紧密地结合来制备的，然后，如果需要，将产品成型成所需的剂型。
本发明适用于口服给药的制剂可以以分散的单位存在，例如胶囊、扁囊剂、片剂或锭剂，各自含有预定量的活性化合物；粉末或粒剂；或水性液体或非水性液体中的悬浮液或溶液，例如糖浆、酏剂或乳剂。
片剂可任选地和一种或多种助剂通过压制或模塑制成。压制片可以通过在合适的机器中压缩自由流动形式(例如，粉末或颗粒)的活性化合物制备，所述活性化合物任选地与助剂(例如，粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、崩解剂或着色剂)混合。模制片通过在合适的机器中模塑优选地以粉末形式存在的活性化合物和合适的载体制备。合适的粘合剂包括，但不限于淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然的和合成的树胶如阿拉伯胶、西黄蓍胶或藻酸钠、羧基甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等等。用于这些剂型的非限制的代表性的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等等。崩解剂包括，但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等等。
口服的液体剂型，例如糖浆或在合适地调味的悬浮或分散剂中的悬浮液，可通过将活性化合物加入到溶液或悬浮液来制备，合适地调味的悬浮或分散剂例如是合成的和天然的树胶，比如西黄蓍胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等等。可以采用附加的分散剂，包括甘油等等。
用于阴道或直肠给药的制剂可以以具有常规载体的栓剂存在，所述常规载体即是对粘膜无毒和无刺激性、和结构式I的化合物可配伍、并且在储藏中是稳定的和不粘合结构式I化合物或阻碍结构式I化合物释放的基质。合适的基质包括：可可脂(可可豆油)、聚乙二醇类(例如碳蜡和聚乙二醇)、乙二醇-表面活性剂组合、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(例如吐温、密尔吉和司盘)、甘油明胶，和氢化植物油。当使用甘油明胶栓剂时，可以使用例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯的防腐剂。
含有活性药物成分的局部制剂可以和本领域公知的各种载体材料混合，例如醇类、芦荟凝胶、尿囊素、甘油、维生素A和E油类、矿物油、PPG2十四烷基丙酸酯等等，以形成例如醇溶液、局部清洁剂、清洁乳膏、皮肤凝胶剂、皮肤洗剂和呈乳膏或凝胶制剂的洗发剂。
本发明的化合物还可以以脂质体传递系统的形式给药，例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由各种磷脂形成，例如胆固醇、硬脂酰胺或卵磷脂。
本发明的化合物还可以通过使用单克隆抗体来传递，所述单克隆抗体作为单个载体与化合物分子偶联。本发明的化合物还可以和作为可寻靶的药物载体的可溶性聚合物偶联。此类聚合物可包括聚乙烯-吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基-乙基天门冬酰胺苯酚，或被棕榈酰残基取代的聚氧乙烯聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可以和一类用于实现药物控释的可生物降解的聚合物偶联，例如，聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联的或两性的水凝胶嵌段共聚物。
适用于肠胃外给药的制剂包括那些包含可以和接受者血液等渗的活性化合物无菌水溶液制剂。此类制剂合适地包含和接受者的血液等渗的化合物溶液或悬浮液。此类制剂可以含有蒸馏水、5％葡萄糖蒸馏水溶液或盐水以及活性化合物。常常有用的是采用所述活性化合物的药学上和药理学上可接受的酸加成盐，所述盐对于使用的溶剂具有合适的溶解度。有用的制剂还包含含有所述活性化合物的浓缩溶液或固体，将其用合适的溶剂稀释可以得到适于肠胃外给药的溶液。
本发明的药物组合物和方法可以进一步地包含通常应用于上述病症治疗中的其它治疗活性化合物，所述病症包括骨质疏松、牙周病、骨折、骨重建手术后的骨损伤、肌肉减少、脆弱、皮肤衰老、雄性性腺功能减退症、女性绝经后症状、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、造血障碍，例如再生障碍性贫血、胰腺癌、阿尔茨海默氏病、炎性关节炎和关节修复。
对于骨质疏松的治疗和预防，本发明的化合物可以与至少一种选自抗吸收剂、骨合成代谢剂以及其它通过尚未明确定义的机理对骨骼有益的药剂例如钙补充剂、类黄酮和维生素D类似物的骨增强剂联合给药。牙周病、骨折和骨重建手术后的骨损伤的病症也可以从这些联合治疗中受益。例如，本发明的化合物可与有效量的其它药剂联合起来有效地给药，所述其它药剂例如雌激素、二膦酸盐、SERM、组织蛋白酶K抑制剂、αvβ3整联蛋白受体拮抗剂、空泡腺苷三磷酸酶抑制剂、多肽骨保护素、VEGF拮抗剂、噻唑烷二酮、降钙素、蛋白激酶抑制剂、甲状旁腺素(PTH)及类似物、钙受体拮抗剂、生长激素促分泌剂、生长激素释放激素、胰岛素样生长因子、骨形态发生蛋白(BMP)、BMP拮抗作用抑制剂、前列腺素衍生物、成纤维细胞生长因子、维生素D及其衍生物、维生素K及其衍生物、大豆异黄酮类、钙盐和氟化物盐类。牙周病、骨折和骨重建手术后的骨损伤的病症也可以从这些联合治疗中受益。
在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物可以和有效量的至少一种骨增强剂联合有效地给药，所述骨增强剂选自单独或与孕激素或孕激素衍生物联合的雌激素和雌激素衍生物；二膦酸盐；抗雌激素药或选择性雌激素受体调节剂；αvβ3整联蛋白受体拮抗剂；组织蛋白酶K抑制剂；破骨细胞空泡腺苷三磷酸酶抑制剂；降钙素和骨保护素。
在骨质疏松的治疗中，本发明的化合物的活性不同于抗吸收剂：雌激素、二膦酸盐、SERM、降钙素、组织蛋白酶K抑制剂、空泡腺苷三磷酸酶抑制剂、干扰RANK/RANKL/骨保护素路径的药剂、p38抑制剂或任何其它的破骨细胞产生或破骨细胞活化的抑制剂的活性。结构式I的化合物帮助刺激骨形成，在例如构成骨强度的有效部分的骨密质上起作用，而不是抑制骨吸收。骨密质的加厚实质上有助于骨折危险的减少，尤其是髋部的骨折。由于骨合成代谢和抗吸收作用的互补效果，结构式I的组织SARM和抗吸收剂例如雌激素或雌激素衍生物、二膦酸盐、抗雌激素药、SERM、降钙素、αvβ3整联蛋白受体拮抗剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、空泡腺苷三磷酸酶抑制剂和组织蛋白酶K抑制剂的联合特别有用。
雌激素和雌激素衍生物的非限制性典型代表，包括具有雌激素的活性的甾类化合物，如17β-雌二醇、雌甾酮、结合雌激素(PREMARIN)、马雌激素、17β-乙炔基雌二醇，等等。雌激素或雌激素衍生物可以单独或与孕激素或孕激素衍生物联合使用。孕激素衍生物的非限制性例子是炔诺酮和醋酸甲羟孕酮。
也可以和本发明化合物联合使用的二膦酸盐化合物的非限制性例子包括：
(a)阿仑膦酸盐(alendronate)也已知为阿仑膦酸、4-氨基-1-羟基丁叉基-1，1-二膦酸、阿仑膦酸钠、阿仑膦酸一钠三水合物或4-氨基-1-羟基丁叉基-1，1-二膦酸一钠三水合物。阿仑膦酸盐描述于Kieczykowski等人的于1990年5月1日公布的美国专利4,922,007；Kieczykowski的于1991年5月28日公布的美国专利5,019,651；Dauer等人的于1996年4月23日公布的美国专利5,510,517；Dauer等人的于1997年7月15日公布的美国专利5,648,491；
(b)[(环庚基氨基)-亚甲基]-二膦酸盐(因卡膦酸盐(incadronate))描述于Isomura等人于1990年11月13日公布的美国专利U.S.4,970,335；
(c)(二氯亚甲基)-二膦酸(氯膦酸(clodronic acid))和二钠盐(氯膦酸盐(clodronate))描述于比利时专利672,205(1966)和J.Org.Chem，32，4111(1967)；
(d)[1-羟基-3-(1-吡咯烷基)-丙叉基]-二膦酸盐(EB-1053)；
(e)(1-羟基乙叉基)-二膦酸盐(依替膦酸盐(etidronate))；
(f)[1-羟基-3-(甲基戊基氨基)丙叉基]-二膦酸盐(伊班膦酸盐(ibandronate))，描述于1990年3月22日公布的美国专利4,927,814；
(g)(6-氨基-1-羟基己叉基)-二膦酸盐(奈立膦酸盐(neridronate))；
(h)[3-(二甲基氨基)-1-羟基丙叉基]-二膦酸盐(奥帕膦酸盐(olpadronate))；
(i)(3-氨基-1-羟基丙叉基)-二膦酸盐(帕米膦酸盐(pamidronate))；
(j)[2-(2-吡啶基)乙叉基]-二膦酸盐(吡膦酸盐(piridronate))描述于美国专利4,761,406；
(k)[1-羟基-2-(3-吡啶基)-乙叉基]-二膦酸盐(利塞膦酸盐(risedronate))；
(l){[(4-氯苯基)硫基]亚甲基}-二膦酸盐(替鲁膦酸盐(tiludronate))，描述于Breliere等人的于1989年10月24日公布的美国专利4,876,248；
(m)[1-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)乙叉基]-二膦酸盐(唑来膦酸盐(zoledronate))；和
(n)[1-羟基-2-咪唑并吡啶-(1，2-a)-3-基乙叉基]-二膦酸盐(米诺膦酸盐(minodronate))。
在本发明的方法和组合物的一个实施方案中，所述二膦酸盐选自阿仑膦酸盐、氯膦酸盐、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、因卡膦酸盐、米诺膦酸盐、奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐、帕米膦酸盐、吡膦酸盐、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐、唑来膦酸盐，这些双磷酸盐的药学上可接受的盐，及其混合物。在一个变化方案中，所述二膦酸盐选自阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸盐、伊班膦酸盐、替鲁膦酸盐和氯膦酸盐。在这一类的子类中，二膦酸盐是阿仑膦酸盐、其药学上可接受的盐和水合物，及其混合物。一种特定的阿仑膦酸盐的药学上可接受的盐是阿仑膦酸一钠。阿仑膦酸一钠的药学上可接受的水合物包括一水合物和三水合物。一种具体的利塞膦酸盐的药学上可接受的盐是利塞膦酸一钠。利塞膦酸一钠的药学上可接受的水合物包括二倍半水合物(hemi-pentahydrate)。
更进一步，抗雌激素化合物例如雷洛昔芬(参见，例如美国专利5,393,763)、氯米芬、珠氯米芬、恩氯米芬、萘福昔定、CI-680、CI-628、CN-55,945-27、Mer-25、U-11,555A、U-100A及其盐等等(参见，例如美国专利4,729,999和4,894,373)可以和本发明的方法和组合物中的结构式I化合物联合使用。这些药剂也已知为SERM或选择性雌激素受体调节剂，是在本领域已知通过被认为与雌激素相似的路径抑制骨吸收来预防骨损失的药剂。
SERM的非限制性代表，包括，例如他莫昔芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、托瑞米芬、阿唑昔芬(azorxifene)、EM-800、EM-652、TSE 424、氯米芬、屈洛昔芬、碘昔芬和左美洛昔芬[Goldstein等人，“Apharmacological review of selective estrogen receptor modulators”，Human Reproduction Update，6：212-224(2000)；Lufkin等人，Rheumatic Disease Clinics of North America，27：163-185(2001)，和“Targeting the Estrogen Receptor with SERMs”，Ann.Rep.Med.Chem.36：149-158(2001)]。
αvβ3整联蛋白受体拮抗剂抑制骨吸收并且可以和结构式I的SARM联合使用用于治疗包括骨质疏松在内的骨病症。αvβ3整联蛋白受体的肽基和肽模拟拮抗剂已经在科学和专利文献中描述。例如，参考W.J.Hoekstra和B.L.Poulter，Curr.Med.Chem.5：195-204(1998)和其中引用的参考文献；WO 95/32710；WO 95/37655；WO 97/01540；WO 97/37655；WO 98/08840；WO 98/18460；WO 98/18461；WO98/25892；WO 98/31359；WO 98/30542；WO99/15506；WO 99/15507；WO 00/03973；EP 853084；EP 854140；EP 854145；US 5,204,350；US5,217,994；US 5,639,754；US 5,741,796；US 5,780,426；US 5,929,120；US 5,952,341；US 6,017,925和US 6,048,861。
其它αvβ3拮抗剂在R.M.Keenan等人，J.Med.Chem.40：2289-2292(1997)；R.M.Keenan等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.8：3165-3170(1998)；和R.M.Keenan等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.8：3171-3176(1998)中描述。
描述各种αvβ3整联蛋白受体拮抗剂的公开专利和专利申请的其它非限制性代表例子包括：包括苯并氮杂、苯并二氮杂和苯并环庚烯的那些——PCT专利申请WO 96/00574，WO 96/00730，WO 96/06087，WO 96/26190，WO 97/24119，WO 97/24122，WO 97/24124，WO98/14192，WO 98/15278，WO 99/05107，WO 99/06049，WO 99/15170，WO 99/15178，WO 97/34865，WO 99/15506，和美国专利US 6,159,964；包括二苯并环庚烯和二苯并氧杂的那些——PCT专利申请WO97/01540，WO 98/30542，WO 99/11626，WO 99/15508，和美国专利US6,008,213和US 6,069,158；具有酚约束的那些——PCT专利申请WO98/00395，WO 99/32457，WO 99/37621，WO 99/44994，WO 99/45927，WO 99/52872，WO 99/52879，WO 99/52896，WO 00/06169，欧洲专利EP 0 820,988，EP 0 820,991，和美国专利US 5,741,796，US 5773,644，US5,773,646，US 5,843,906，US 5,852,210，US 5,929,120，US 5,952,281，US6,028,223和US 6,040,311；具有单环约束的那些——PCT专利申请WO 99/26945，WO 99/30709，WO 99/30713，WO 99/31099，WO99/59992，WO 00/00486，WO 00/09503，欧洲专利EP 0 796,855，EP 0928,790，EP 0 928,793，和美国专利US 5,710,159，US 5,723,480，US5,981,546，US 6,017,926，和US 6,066,648；和具有双环约束的那些——PCT专利申请WO 98/23608，WO 98/35949，和WO 99/33798，欧洲专利EP 0 853,084，和美国专利US 5,760,028，US 5,919,792，和US5,925,655。
组织蛋白酶K，以前被称为组织蛋白酶O2，是一种半胱氨酸蛋白酶并且描述于PCT国际申请公开WO 96/13523；美国专利US5,501,969；和US 5,736,357。半胱氨酸蛋白酶(特定地，组织蛋白酶)和很多疾病病症有关，例如肿瘤转移、炎症、关节炎并且骨再建。在酸性pH值下，组织蛋白酶可以降解I型胶原。组织蛋白酶蛋白酶抑制剂可以通过抑制胶原纤维降解来抑制破骨细胞的骨吸收并因此用于骨吸收疾病例如骨质疏松的治疗。组织蛋白酶K抑制剂的非限制性例子可见于PCT国际公开WO 01/49288和WO 01/77073。
已发现HMG-CoA还原酶抑制剂类的成员(被称为“他汀类”)可引起新骨的生长，代换骨质疏松造成的骨质丢失(参见The WallStreet Journal，1999年12月3日，星期五，B1页)。因此，所述他汀类有望用于骨吸收的治疗。HMG-CoA还原酶抑制剂的例子包括内酯化或二羟基开链酸形式的他汀类，及其药学上可接受的盐和酯，包括但不限于洛伐他汀(参见US 4,342,767)；辛伐他汀(参见US4,444,784)；二羟基开链酸式辛伐他汀，特别是其铵或钙盐；帕伐他汀，特别是其钠盐(参见US 4,346,227)；氟伐地汀，特别是其钠盐(参见US 5,354,772)；阿伐他汀，特别是其钙盐(参见US 5,273,995)；西立伐他汀，特别是其钠盐(参见US 5,177,080)，罗苏伐他汀，也称作ZD-4522(参见US 5,260,440)和匹伐他汀，也称为NK-104，伊伐他汀或尼伐他汀(参见PCT国际申请公布WO 97/23200)。
破骨细胞空泡腺苷三磷酸酶抑制剂，也称作质子泵抑制剂，可以和结构式I的SARM一起使用。已经报导破骨细胞的顶膜上发现的质子腺苷三磷酸酶在骨吸收过程中起重要的作用。因此，该质子泵表示诱人的用于可能用以骨质疏松和相关代谢疾病治疗和预防的骨吸收抑制剂设计的目标[参见C.Farina等人，DDT，4：163-172(1999)]。
血管生成因子VEGF已经显示出经与其在破骨细胞上的受体结合而刺激已分离的成熟兔破骨细胞的骨吸收活性[参见M.Nakagawa等人，FEBS Letters，473：161-164(2000)]。因此，与破骨细胞受体(例如KDR/Flk-1和Flt-1)结合的VEGF的拮抗剂的开发还可以提供另一种骨吸收的治疗或预防方法。
过氧化物酶体增殖物活化受体的活化剂-γ(PPARγ)(例如噻唑烷二酮(TZD’s))在体外抑制破骨细胞样的细胞形成和骨吸收。由R.Okazaki等人在Endocrinology，140：5060-5065(1999)指出骨髓细胞上的局部机理和葡萄糖代谢上的全身性机理。PPARγ活化剂的非限制性例子包括格列酮类，例如曲格列酮、匹格列酮、罗格列酮和BRL 49653。
降钙素也可以和结构式I的SARM一起使用。降钙素优选作为鲑鼻腔喷雾剂使用(Azra等人，Calcitonin.1996.于：J.P.Bilezikian等人编辑，Principles of Bone Biology，San Diego：Academic Press；和Silverman，“Calcitonin”，Rheumatic Disease Clinics of North America，27：187-196，2001)。
蛋白激酶抑制剂也可以和结构式I的SARM一起使用。激酶抑制剂包括在WO 01/17562中公开的那些，并且在一选自p38抑制剂的实施方案中。在本发明中有用的p38抑制剂的非限制性例子包括SB203580[Badger等人，J.Pharmacol.Exp.Ther，279：1453-1461(1996)]。
骨合成代谢剂是那些已知的通过增加骨蛋白基质产生来建造骨的药剂。此类骨合成代谢剂包括，例如甲状旁腺素(PTH)及其片断，例如天然存在的PTH(1-84)，PTH(1-84)，其类似物，为天然的或存在替换的(with substitution)，以及特别是甲状旁腺素皮下注射液。已经发现PTH可增加成骨细胞(形成骨的细胞)的活性，从而促进新骨的合成(Modern Drug Discovery.Vol.3，No.8，2000)。人PTH的可注射重组体形式，Forteo(特立帕肽)，已在美国得到管理局批准用于骨质疏松的治疗。
同样可用于与本发明的SARM联合用药的是诱导PTH分泌的钙受体拮抗剂，如Gowen等人，J.Clin.Invest.，105：1595-604(2000)中描述。
包括生长激素促分泌剂、生长激素、生长激素释放激素等等的附加骨合成代谢剂可以和结构式I的化合物一起使用来用于骨质疏松的治疗。代表性的生长激素促分泌剂描述于US 3,239,345；US 4,036,979；US 4,411,890；US 5,206,235；US 5,283,241；US 5,284,841；US 5,310,737；US 5,317,017；US 5,374,721；US 5,430,144；US 5,434,261；US 5,438,136；US 5,494,919；US 5,494,920；US 5,492,916；US 5,536,716；EP专利公开EP 0,144,230；EP专利公开EP 0,513,974；PCT专利公开WO94/07486，WO 94/08583，WO 94/11012，WO 94/13696，WO 94/19367，WO 95/03289，WO 95/03290，WO 95/09633，WO 95/11029，WO95/12598，WO 95/13069，WO 95/14666，WO 95/16675，WO 95/16692，WO 95/17422，WO 95/17423，WO 95/34311，和WO 96/02530；论文，Science，260，1640-1643(1993年6月11日)；Ann.Rep.Med.Chem.，28：177-186(1993)；Bioorg.Med.Chem.Lett.，4：2709-2714(1994)；和Proc.Natl.Acad.Sci.USA，92：7001-7005(1995)。
胰岛素样生长因子(IGF)也可以和结构式I的SARM一起使用。胰岛素样生长因子可选自单独或和IGF结合蛋白3和IGFII联合的胰岛素样生长因子I、[参见Johannson和Rosen，“The IGFs as potentialtherapy for metabolic bone diseases”，1996，于：Bilezikian等人编辑，Principles of Bone Biology，San Diego：Academic Press；和Ghiron等人，J.Bone Miner.Res.10：1844-1852(1995)]。
骨形态发生蛋白(BMP)也可以和结构式I的SARM一起使用。骨形态发生蛋白包括BMP2、3、5、6、7以及相关分子TGFβ和GDF5[Rosen等人，“Bone morphogenetic proteins”，1996.In：J.P.Bilezikian等人编辑，Principles of Bone Biology，San Diego：Academic Press；和Wang EA，Trends Biotechnol.，11：379-383(1993)]。
BMP拮抗作用的抑制剂也可以和结构式I的SARM一起使用。在一个实施方案中，BMP拮抗物抑制剂选自BMP拮抗物SOST、noggin、chordin、gremlin和dan的抑制剂[参见，Massague和Chen，“Controlling TGF-beta signaling”，Genes Dev.，14：627-644，2000；Aspenberg等人，J.Bone Miner.Res.，16：497-500，2001；和Brunkow等人，Am.J.Hum.Genet.，68：577-89(2001)]。
本发明的组织选择性雄激素受体调节剂也可以和多肽骨保护素联合用于治疗与骨损失有关的病症，例如骨质疏松。骨保护素可选自哺乳动物骨保护素和人骨保护素。多肽骨保护素(肿瘤坏死因子受体超家族的成员)对治疗以增加骨损失为特征的疾病有用，例如骨质疏松。参见美国专利US 6,288,032。
前列腺素衍生物也可以和结构式I的SARM一起使用。前列腺素衍生物的非限制性代表选自前列腺素受体EP1、EP2、EP4、FP、IP的激动剂及其衍生物[Pilbeam等人，“Prostaglandins and bonemetabolism”，1996.In：Bilezikian等人.Ed.Principles of Bone Biology，San Diego：Academic Press；Weinreb等人，Bone，28：275-281(2001)]。
成纤维细胞生长因子也可以和结构式I的SARM一起使用。成纤维细胞生长因子包括aFGF、bFGF和具有FGF活性的有关的肽[Hurley Florkiewicz，“Fibroblast growth factor and vascularendothelial growth factor families”，1996.In：J.P.Bilezikian等人编辑，Principles of Bone Biology，San Diego：Academic Press]。
除了骨吸收抑制剂和骨合成代谢剂，还有其它已知的通过未明确定义的机理对骨骼有益的药剂。这些药剂还可以有利地和结构式I的SARM联合使用。
维生素D、维生素D衍生物和类似物也可以和结构式I的SARM一起使用。维生素D和维生素D衍生物包括，例如维生素D3(胆钙化醇)、维生素D2(麦角钙化醇)、25-OH-维生素D3、1α，25(OH)2维生素D3、1α-OH-维生素D3、1α-OH-维生素D2、二氢速甾醇、26，27-F6-1α，25(OH)2维生素D3、19-去甲-1α，25(OH)2维生素D3、22-氧杂骨化三醇(22-oxacalcitriol)、钙泊三醇、1α，25(OH)2-16-烯-23-炔-维生素D3(Ro23-7553)、EB 1089、20-表-1α，25(OH)2维生素D3、KH1060、ED71、1α，24(S)-(OH)2维生素D3、1α，24(R)-(OH)2维生素D3[参见，Jones G，“Pharmacological mechanisms of therapeutics：vitamin D andanalogs”，1996，于：J.P.Bilezikian等人编辑，Principles of Bone Biology，San Diego：Academic Press]。
维生素K和维生素K衍生物也可以和结构式I的SARM一起使用。维生素K和维生素K衍生物包括四烯甲萘醌(维生素K2)[参见Shiraki等人，J.Bone Miner.Res.，15：515-521(2000)]。
大豆异黄酮(包括依普黄酮)也可以和结构式I的SARM一起使用。
氟化物盐，包括氟化钠(NaF)和氟磷酸一钠(MFP)也可以和结构式I的SARM一起使用。饮食钙补充剂也可以和结构式I的SARM一起使用。饮食钙补充剂包括碳酸钙、柠檬酸钙和天然的钙盐(Heaney.Calcium.1996.In：J.P.Bilezikian等人编辑，Principles of Bone Biology，San Diego：Academic Press)。
骨吸收抑制剂、骨合成代谢剂以及其它有益于骨骼的药剂与结构式I的化合物联用时的日剂量范围是本领域已知的那些范围。在这样的联用中，结构式I的SARM的日剂量范围一般为每个成年人大约0.01至大约1000毫克/天，例如大约0.1至大约200毫克/天。但是，由于联合药剂的增效作用，可调节减少每种药剂的剂量。
特别地，当使用二膦酸盐时，大约2.5至大约100毫克/天的剂量(以游离的二膦酸测定)适于治疗，例如从5至20毫克/天，或大约10mg/天。预防性地，应使用大约2.5至大约10毫克/天的剂量，尤其是大约5毫克/天的剂量。为了减少副作用，理想的是一周一次给予结构式I的化合物和二膦酸盐的组合。对于一周一次的给药，可分别地使用或以联合剂型使用剂量大约15毫克至大约700毫克/周的二膦酸盐和大约0.07至大约7000毫克的结构式I的化合物。结构式I的化合物可以有利地用控释传递装置给药，特别是对于一周一次的给药。
对动脉粥样硬化、高胆固醇血症和高脂血症的治疗，可以有效地将结构式I的化合物和一种或多种附加的活性剂联合给药。附加的活性剂可以选自脂类变更化合物例如HMG-CoA还原酶抑制剂，具有其它药学活性的药剂，和兼备脂类变更(lipid-altering)作用和其它药物活性的药剂。HMG-CoA还原酶抑制剂的非限制性例子包括内酯化或二羟基开链酸形式的他汀类及其药学上可接受的盐和酯，包括但不限于洛伐他汀(参见US 4,342,767)；辛伐他汀(参见US 4,444,784)；二羟基开链酸式辛伐他汀，特别是其铵或钙盐；帕伐他汀，特别是其钠盐(参见US 4,346,227)；氟伐地汀，特别是其钠盐(参见US 5,354,772)；阿伐他汀，特别是其钙盐(参见US 5,273,995)；西利伐他汀，特别是其钠盐(参见US 5,177,080)，和尼伐他汀，也称为NK-104(参见PCT国际申请公布号WO 97/23200)。
可以和结构式I的化合物联合使用的附加活性剂包括但不限于HMG-CoA合酶抑制剂；角鲨烯环氧酶抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂(亦称角鲨烯合酶抑制剂)，包括选择性ACAT-1或ACAT-2抑制剂和ACAT-1和-2双重抑制剂的酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂；微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂；普罗布考；烟酸；胆固醇吸收抑制剂，例如SCH-58235，亦称依泽替米贝和1-(4-氟苯基)-3(R)-[3(S)-(4-氟苯基)-3-羟基丙基)]-4(S)-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮，其描述于US 5,767,115和5,846,966；胆汁酸螯合剂；LDL(低密度脂蛋白)受体诱导剂；血小板聚集抑制剂，例如糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂和阿斯匹林；人过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)，包括通常称为格列酮类的化合物，例如曲格列酮、匹格列酮和罗格列酮，并包括被称为噻唑烷二酮结构类别和那些PPARγ内的化合物，噻唑烷二酮结构类别外的激动剂；PPARα激动剂，例如氯贝丁酯、非诺贝特(包括微粉化的非诺贝特)和吉非贝齐；PPAR双重α/γ激动剂；维生素B6(亦称吡多辛)及其药学上可接受的盐如HCl盐；维生素B12(亦称氰基钴胺)；叶酸或其药学上可接受的盐或酯如钠盐和甲基葡糖胺盐；抗氧化维生素如维生素C和E以及β胡萝卜素；β-阻断剂；血管紧张素II拮抗剂如洛沙坦；血管紧张素转化酶抑制剂如依那普利和卡托普利；钙通道阻断剂如硝苯地平和地尔硫卓；内皮素拮抗剂；例如增加ABC1基因表达的LXR配体的药剂；二膦酸盐化合物如阿仑膦酸钠；和环氧合酶-2抑制剂如罗非考昔和塞来考昔，以及其它已知用于治疗这些病症的药剂。
HMG-CoA还原酶抑制剂在和结构式I化合物联合使用时的日剂量范围对应于本领域已知的那些范围。类似地，HMG-CoA合酶抑制剂；角鲨烯环氧酶抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂(亦称角鲨烯合酶抑制剂)，酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂(包括选择性ACAT-1或ACAT-2的抑制剂以及ACAT-1和-2双重抑制剂；微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂；普罗布考；烟酸；胆固醇吸收抑制剂，包括依泽替米贝；胆汁酸螯合剂；LDL(低密度脂蛋白)受体诱导剂；血小板聚集抑制剂，包括糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂和阿斯匹林；人过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)激动剂；PPARα激动剂；PPAR双重α/γ激动剂；维生素B6；维生素B12；叶酸；抗氧化维生素；β-阻断剂；血管紧张素H拮抗剂；血管紧张素转化酶抑制剂；钙通道阻断剂；内皮素拮抗剂；例如增加ABC1基因表达的LXR配体的药剂；二膦酸盐化合物；和环氧合酶-2抑制剂也对应于本领域已知的那些，但由于和结构式I化合物的联合作用，当联合给药时剂量会有所降低。
本发明的一个实施方案是一种在哺乳动物中产生骨周转标志的方法，包括给予治疗有效量的根据式I的化合物。骨周转标志的非限制性例子可以选自尿I型胶原C-端肽降解产物(CTX)、尿I型胶原N-端肽交联物(cross-links)(NTX)、骨钙蛋白(骨Gla蛋白)、双重能量x射线吸收量度(DXA)、骨特异性碱性磷酸酶(BSAP)、定量超声(QUS)和脱氧吡啶诺林(DPD)交联物。
根据本发明的方法，联合用药中的独立组分可以在治疗过程中的不同的时期分别给药，或者以分开的或单一的联合形式同时给药。因此本发明被理解为包括同时或交替治疗的所有方式并且术语“给药”/“给予”被相应地解释。应当理解本发明的化合物和其它可用于治疗由雄激素缺乏所引起的或通过增加雄激素可以改善的疾病的药剂的联用范围。
在本发明化合物制备说明中所使用的缩写：
AcOH 乙酸
Dess-Martin Dess Martin高碘烷(periodinane)
DHT 二氢睾酮
DIPEA 二异丙基乙基胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMEM Dulbecceo改进的Eagle培养基
DMSO 二甲亚砜
DMF N，N-二甲基甲酰胺
EA 乙酸乙酯
EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳二亚胺HCl
EDTA 乙二胺四乙酸
EtOH 乙醇
Et3B 三乙基硼烷
Et3N 三乙胺
FCS 胎牛血清
h 小时
HEPES (2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HOAt或HOAT 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HPLC 高效液相色谱
KHMDS 双三甲基甲硅烷基氨基化钾
LC/MS 液相色谱/质谱
LDA 二异丙基氨基化锂
LG 离去基团
MeOH 甲醇
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
n-Bu4NI 碘化四正丁基铵
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯(0)
PMBCL 对甲氧基苄基氯
p-TosCl 对甲苯磺酰氯
PyBop 苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷代(pyrrolidino)磷
六氟磷酸盐
Rt或rt 室温
tBuSONH2 叔丁基亚磺酰胺
TFA 三氟乙酸
TLC 薄层色谱法
除了其它在文献中已知或在实验过程中例证的标准操作外，本发明的化合物可通过如下反应路线中所示的反应制备。因此，以下的举例说明性反应路线不被列出的化合物或用于举例说明目的使用的任何具体取代基所限制。在反应路线中所示的取代基编号不必与权利要求使用的编号相关联，通常，为了清楚起见，显示单个取代基附于化合物上，而非显示在先前限定的式I定义下所允许的多个取代基。
反应路线A-F提供了制备式I化合物的一般方针。反应路线A显示了从可商业购买的2-苯基丁酰氯或(2S)-苯基丁酸开始制备酰胺。反应路线B表示从可商业购买的5-溴-2-氟吡啶(B-1)开始3-位功能化的合成路线，以及向2-吡啶部分引入各种5-烷基的合成路线。反应路线C是从可商业购买的5-取代的-2-氨基吡啶(C-1)开始用各种R4构造2-氟吡啶部分的合成路线。反应路线D显示了在苄胺部分的5-位引入二氟亚甲基基团的合成方法。反应路线E中所示的化学转化强调了从可商业购买的苯甲酰甲酸(E-1)开始制备2-烷基-2-羟基苯基乙酸(E-3)。反应路线F显示了由F-1或F-3二者之一合成2-羟基-2-全氟代烷基-2-芳基乙酸(F-5)的两种不同的合成路线。反应路线G，表示可以向苄胺部分(G-1)上引入R3，R3可以选自卤化物或任何可以通过交叉偶合反应引入的基团。反应路线H强调从可商业购买的托品酸(H-1)开始在苯乙酸部分的2-位引入氨基酰氧基甲基的合成路径。
反应路线A
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反应路线B
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反应路线C
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反应路线D
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反应路线E
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反应路线F
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反应路线G
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反应路线H
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实施例
实施例1-1
按照反应路线1合成实施例1-1和1-2。
反应路线1
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R＝取代的苯基或取代的3-吡啶基
*＝外消旋的或(S)
(S)-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)-2-苯基丁酰胺(1-1)
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将(S)-2-苯基丁酸(1-d，50毫克，0.30mmol，Sigma-Aldrich，Milwaukee，Wisconsin)和二异丙基乙基胺(98μL，0.60mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1毫升)溶液在室温下用苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷代磷六氟磷酸盐(PyBop，158mg，0.30mmol)处理。15分钟之后，加入(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲胺(1-g，60毫克，0.30mmol，Synthesis，Inc.，Wyndham，New Hampshire)。将反应混合物搅拌3小时，并在二氯甲烷和0.5N-NaOH之间分配。除去水层，用0.5N-HCl洗涤有机层。将水层通过塑料过滤器板(plastic frit)滤除。将有机层真空浓缩，得到所需要的产物(1-1)；
HRMS(M+1)□340.1294□1H NMR(500MHz，CDCl3)□7.49(bs，1H)，7.41(d，1H，J＝6.5Hz)，7.34-7.26(m，5H)，7.10(t，1H，J＝9.0Hz)，5.77(bs，1H)，4.47(d，1H，J＝3.0Hz)，3.30(t，2H，J＝7.5Hz)，2.22(m，1H)，1.82(m，1H)，0.89(t，3H，J＝7.5Hz).
实施例1-2
N-(2-氟-5-甲基苄基)-2-苯基丁酰胺(1-2)
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将(2-氟-5-甲基苯基)甲胺(1-f，50毫克，0.26mmol，OakwoodProducts，Inc.，West Columbia，South Calorina)和二异丙基乙基胺(88μL，0.52mmol)的二氯甲烷(1毫升)溶液在室温下用2-苯基丁酰氯(1-a，47毫克，0.26mmol)处理。将反应混合物搅拌30分钟，并在二氯甲烷和0.1N-NaOH之间分配。除去水层，用0.1N-HCl洗涤有机层。将水层通过塑料过滤器板滤除。真空蒸发有机层，得到所需要的产物(1-2)；HRMS(M+1)□286.1586。
另外，在下面表1中的实施例1-3至1-28是通过反应路线1中描述的一般方案制备的。在下面提供了具体化合物的合成细节。
通过反应路线2中所示的方案(1-6和1-7)或公开在Weichert，A.等人Synlett 1996，473，和Krolski，M.E.等人J.Org.Chem.1988，53，1171中的已知合成方法(1-8和1-9)，将乙基、乙烯基或环丙基直接引入到相应的溴化物(1-4或1-15)中，获得实施例1-6至1-9。
在实施例1-10、1-11、1-16和1-17的化合物中的2-芳基丁酸部分，是通过相应的芳基乙酸乙酯的烷基化(二异丙基氨基化锂；碘乙烷)、而后水解(KOH，在MeOH中)制备的。
实施例1-19和1-20至1-28中的2-芳基丁酸部分，是按照Myers，A.G.等人；J Am Chem.Soc，1994，116，9361中描述的方法制备的。
实施例1-13、1-14和1-18(2-e，2-g和2-k)的化合物中的苄胺部分，分别是如下面反应路线2中所示合成的。
反应路线2
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步骤A.5-乙基-2-氟吡啶(2-b)
将5-溴-2-氟吡啶(2-a，5.03克，28.6mmol，Lancaster Synthesis，Inc.，Wyndham，New Hampshire)、三乙基硼烷(1M，在四氢呋喃中，42.8毫升，42.8mmol)、K2CO3(15.8克，114.2mmol)和Pd(PPh3)4(1.65克，1.43mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在85℃下加热4小时。将反应混合物用水稀释，用己烷提取。然后将有机层用水(x2)洗涤，分离，干燥(MgSO4)，真空浓缩。利用色谱(50％，CH2Cl2/己烷)，得到所需要的产物(2-b)；
1H NMR(500MHz，CDCl3)□8.04(d，1H，J＝1.0Hz)，7.60(dt，1H，J＝8.0，2.5Hz)，6.85(dd，1H，J＝8.3，2.8Hz)，2.65(q，2H，J＝7.8Hz)，1.21(t，3H，J＝7.7Hz)
步骤B.5-乙基-2-氟吡啶-3-甲醛(2-f)
将二异丙胺(1.01毫升，7.19mmol)的四氢呋喃(20毫升)溶液在冰浴中用正丁基锂(2.5m，2.9毫升，7.19mmol)处理，并搅拌30分钟。得到的溶液在-78℃与5-乙基-2-氟吡啶(2-b，0.75g，5.99mmol)反应，搅拌4小时，并用N，N-二甲基甲酰胺(482mg，6.59mmol)处理。将反应混合物用乙酸(1mL)淬灭，在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用0.5N-HCl、而后用盐水洗涤，分离，干燥(MgSO4)，真空浓缩。利用色谱(30％乙酸乙酯/己烷)，得到所需要的化合物(2-f)；
1H NMR(500MHz，CDCl3)□10.3(s，1H)，8.29(d，1H，J＝2.0Hz)，8.12(dd，1H，J＝9.0，2.5Hz)，2.73(q，2H，J＝7.8Hz)，1.29(t，3H，J＝7.5Hz).
步骤C.(5-乙基-2-氟吡啶-3-基)甲胺-氯化氢(2-g)
将5-乙基-2-氟吡啶-3-甲醛(2-f，152毫克，0.99mmol)、叔丁基亚磺酰胺(144毫克，1.19mmol)和四乙醇钛(679毫克，2.98mmol)的四氢呋喃(5毫升)溶液回流加热2小时。将反应混合物冷却到0℃，加入硼氢化钠(150mg，3.97mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌30分钟，并用甲醇淬灭。用硅藻土衬垫过滤浓悬浮液，并用乙酸乙酯洗涤。用盐水洗涤滤液，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到中间体亚磺酰胺(148mg，58％)。将该中间体(148毫克，0.57mmol mL)用HCl饱和的乙醇(5mL)处理。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，并用乙醇(20mL)稀释。真空除去所有的挥发物，得到(5-乙基-2-氟吡啶-3-基)甲胺-氯化氢(2-g)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)□8.49(bs，3H)，8.10(bs，1H)，8.03(dd，1H，J＝9.5，2.5Hz)，4.05(d，2H，J＝5.0Hz)，2.64(q，2H，J＝7.5Hz)，1.21(t，3H，J＝7.7Hz).
(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)甲胺(2-e)
(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)甲胺(2-e)是通过与(2-g)相同的合成路线、但利用可商业购买的2-氟-5-甲基吡啶(2-c)作为原料制备的；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)□8.65(bs，3H)，8.07(d，1H，J＝1.0Hz)，8.01(dd，1H，J＝15.5，3.0Hz)，4.02(s，2H)，2.30(s，3H).
实施例1-3
化合物1-3是如反应路线3所示并如下所述合成的。
反应路线3
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R1＝H、F、Cl、C1-6烷基、C1-6环烷基
R2、R3独立地＝H、OH、C1-6烷基、C1-6环烷基、C1-6全氟代烷基
R4独立地＝H、C1-6烷基或一起形成5，6-元环
步骤A
(S)-N-((2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-苯基丁酰胺(3-g)
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将5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(3-a，R4＝CF3，1.6克，9.87mmol)(Maybridge Chemical company，Cornwall，England)的N，N-二甲基甲酰胺(30毫升)溶液在室温下用硫酸银(3.1克，9.87mmol)和碘(2.5克，9.87摩尔)处理。搅拌反应混合物14小时，过滤。将滤液溶液真空浓缩。将残余物色谱分离(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)，得到5-(三氟甲基)-3-碘吡啶-2-胺(3-b，R4＝CF3)。将碘化物(3-b，R4＝CF3，1.0克，3.47mmol)和氰化亚铜(CuCN，78克，8.68mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(6毫升)中，并在100℃的微波下加热30分钟，冷却到室温，用乙酸乙酯稀释。通过过滤除去沉淀。将滤液溶液在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，分离，干燥(MgSO4)，真空浓缩。用己烷研磨残余物，得到所需要的产物，2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-腈(3-c，R4＝CF3)。在氢气氛围下、在Pd/C(200毫克)的存在下，将2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-腈(3-c，R4＝CF3，545毫克，29.2mmol)在甲醇(10毫升，用氨饱和)中搅拌过夜。将反应混合物过滤，并将滤液溶液真空浓缩，得到粗品胺(3-d，R4＝CF3)。将(S)-2-苯基丁酸(300毫克，18.3mmol)和二异丙基乙基胺(888μL，52.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)溶液在室温下用苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷代磷六氟磷酸盐(PyBop，953毫克，18.3mmol)处理。15分钟之后，加入3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(500毫克，26.2mmol)。将反应混合物搅拌2小时，并在乙酸乙酯和0.5N-NaOH之间分配。除去水层，将有机层用盐水洗涤。分离有机层；干燥(MgSO4)，并真空浓缩，得到所需要的产物(3-g)；HRMS(M+1)＝338.1405。
步骤B
(2S)-N-((2-氟-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-苯基丁酰胺(1-3)
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在冰浴中，向3-g(100毫克，0.30mmol)的HF-吡啶(2毫升，在PEG培养管中)溶液中以几部分加入亚硝酸钠(61.5mg，0.89mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，倾倒在冰中，并在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，分离(MgSO4)，真空浓缩。利用色谱(SiO2，15％乙酸乙酯/己烷)，得到(S)-N-((2-氟-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-苯基丁酰胺(1-3)；
HRMS(M+1)＝341.1283；1H NMR(500MHz，CDCl3)□8.37(s，1H)，7.76(d，1H，J＝8.5Hz)，7.37-7.34(m，2H)，7.31-7.26(m，3H)，5.84(bs，1H)，4.50(dd，1H，J＝16.0，6.0Hz)，4.40(dd，1H，J＝16.0，6.0Hz)，3.31(t，2H，J＝7.8Hz)，2.20(m，1H)，1.82(m，1H)，0.88(t，3H，J＝7.5Hz).
实施例1-29
化合物1-29是如反应路线4所示并如下所述合成的。
反应路线4
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R1＝H、F、Cl、C1-6烷基、C1-6环烷基
R2、R3独立地＝H、OH、C1-6烷基、C1-6环烷基、C1-6全氟代烷基
R4独立地＝H、C1-6烷基或一起形成5，6-元环
步骤A.5-乙酰基-2-氟代苄腈(4-d)
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在-78℃，向2-氟-5-甲酰基苄腈(110毫克，0.74mmol)的THF(5毫升)搅拌溶液中加入甲基溴化镁溶液(3M，在THF中，0.27毫升，0.81mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌6小时，升温至室温，并在乙酸乙酯和饱和NH4Cl之间分配。将有机层用盐水洗涤，分离，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到粗产品，将粗产品氧化为酮；使上面获得的粗品醇的CH2Cl2(10mL)溶液在室温下与Dess-Martin高碘烷(493mg，1.16mmol)反应2小时。将反应混合物在CH2Cl2和0.5N-NaOH之间分配。分离有机层；干燥(MgSO4)，并真空浓缩，得到粗产品，将粗产品用己烷研磨(4-d，106mg)；
1HNMR(500MHz，CDCl3)□8.26-8.21(m，2H)，7.34(t，1H，J＝8.5Hz)，2.63(s，3H).
步骤B
N-[5-(1，1-二氟乙基)-2-氟苄基]-2-苯基丁酰胺(1-29)
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在0℃，向酮(4-d，106毫克，0.65mmol)的CH2Cl2(5毫升)搅拌溶液中逐滴加入[双(2-甲氧基乙基)氨基]硫三氟化物(717毫克，3.25mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，在乙酸乙酯和饱和NaHCO3之间分配。将有机层用盐水洗涤，分离，干燥(MgSO4)，真空浓缩。将粗产品在MeOH(10mL)中稀释，并在H2氛围中、在Pd/C(50mg)的存在下搅拌。3小时之后，过滤反应混合物，并将滤液真空浓缩。将粗品胺用CH2Cl2(5mL)稀释，并在DIEA(0.45mL，2.6mmol)的存在下，使其与2-苯基丁酰氯(119mg)反应。3小时之后，将反应混合物真空浓缩，并色谱分离(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)，得到所需要的产物(1-29)；
HRMS(M+1)＝336.1573；1H NMR(500MHz，CDCl3)□7.27(m，7H)，7.04(t，1H，J＝8.5Hz)，5.78(s，1H)，4.47(d，1H，J＝6.0Hz)，3.28(t，1H，J＝7.5Hz)，2.21(m，1H)，1.82(t，1H，J＝18.0Hz)，0.89(t，1H，J＝7.5Hz)
表1
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实施例2-1
化合物2-1是按照反应路线5中列出并如下所述的方法合成的。
反应路线5
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R1＝H、F、Cl、C1-6烷基、C1-6环烷基
R2＝CH3、C2H5、cPr
R3＝取代的苯基、取代的3-吡啶基
(2R或2S)-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)-2-羟基-2-苯基丁酰胺(2-1)
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将2-氧代-2-苯基乙酸(10克，66.6mmol)(Acros OrganicsB.V.B.A.，Belgium)的四氢呋喃(THF，200毫升)溶液在室温下用乙基溴化镁(2.5M，80毫升，200mmol)处理。将反应混合物搅拌5小时，并在乙酸乙酯和1N-HCl之间分配。分离有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到2-羟基-2-苯基丁酸。将2-羟基-2-苯基丁酸(100毫克，0.55mmol)和二异丙基乙基胺(188μL，1.11mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)溶液在室温下用苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷代磷六氟磷酸盐(PyBop，290毫克，0.55mmol)处理。15分钟之后，加入(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲胺(107毫克，0.55mmol)。将反应混合物搅拌3小时，并在二氯甲烷和0.5N-NaOH之间分配。除去水层，用0.5N-HCl洗涤有机层。将水层通过塑料过滤器板滤除。真空蒸发有机层，得到酰胺的外消旋混合物，使用手性柱(CiralPak AD)将其拆分，得到所需要的产物(2-1)；
HRMS(M+H-H2O)＝338.1167；1H NMR(500MHz，CDCl3)□-7.59(d，1H，J＝7.5Hz)，7.51(m，1H)，7.42(d，1H，J＝5.0Hz)，7.37(t，1H，J＝7.5Hz)，7.32(d，1H，J＝7.0Hz)，7.13(t，1H，J＝9.0Hz)，7.01(bs，1H)，4.52(dq，2H，J＝15.6，6.4Hz)，2.83(s，1H)，2.36(m，1H)，2.12(m，1H)，0.94(t，3H，J＝7.2Hz).
在表2中举例说明的化合物2-1至2-5，是如反应路线5所示进行合成的。实施例2-2化合物的酸部分是通过已知的方法(Negishi，E.，等人，Tetrahedron Lett.1983，24，5181)、而后格氏反应(EtMgBr)和酯的水解(KOH，在EtOH水溶液中)来制备的。
表2
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实施例3-1
化合物3-1是按照下面反应路线6中列出的一般方法合成的。
反应路线6
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R1＝H、F、Cl、C1-6烷基、C1-6环烷基
R2＝CF3或C2F5
R3＝取代的苯基、取代的3-吡啶基
(2R)-3，3，3-三氟-N-[(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-羟基-2-苯基丙酰胺(3-1)
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将(2R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-苯基丙酸(6-e，R＝CF3，R′＝H，105毫克，0.48mmol)、胺(2-e，67毫克，0.48mmol)和二异丙基乙基胺(415μL，2.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1毫升)溶液在室温下用苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷代磷六氟磷酸盐(PyBop，274毫克，0.53mmol)处理。14小时之后，将反应混合物在乙酸乙酯和0.5N-NaOH之间分配。除去水层，用0.5N-HCl洗涤有机层。将水层通过塑料过滤器板滤除。真空蒸发有机层，得到所需要的产物(3-1)；
HRMS(M+H)＝343.1059；1H NMR(500MHz，CDCl3)□7.89(bs，1H)，7.63(m 2H)，7.43(m，3H)，7.39(d，1H，J＝7.8Hz)，6.67(br，1H)，4.72(m，1H)，4.48(d，2H，J＝6.1Hz)，2.26(s，3H)；
通过相同方法制备化合物3-3[(2R)-3，3，3-三氟-N-(2-氟-5-三氟甲基苄基)-2-羟基-2-苯基丙酰胺](2-氟-5-三氟甲基苄胺是从Alfa Aesar购买的)；
HRMS(M+H)＝396.0825；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)□8.95(t，1H)，7.95(s，1H)，7.65(m，3H)，7.39(m，5H)，4.40(dq，2H).
表3中的3-1至3-10、3-11的羧酸部分是通过已知的方法(Mosher，H.S.，等人，J.Org.Chem.1969，34，2543)、由反应路线6所示的6-a制备的。酯的对映体混合物的拆分，是用ChiralPack AD[360nm，95％己烷(0.1％二乙胺)和5％MeOH/EtOH(1∶1)]进行的，而不使用如文献报到的酸的分级结晶方式。测定(2R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-苯基丙酸(6-e，R1＝H，和R2＝CF3)的绝对构型是R(测定[□]D+24.8，c 0.1，MeOH；文献[□]D+29.8，c 0.8，MeOH，Sharpless，K.B.等人Tetrahedron：Asymmetry 1994，5，1473)。拆分的3，3，4，4，4-五氟-2-羟基-2-苯基丁酸的绝对构型没有确定。在相同拆分条件下，五氟乙基类似物(6-d，R1＝H，R2＝C2F5)分别在18和21分钟得到两个峰。在生物化学测定中得到活性偶合化合物(例如(2R)-3-2或(2S)-3-2，表3)的酸(6-e，R1＝H，R2＝C2F5)是第二个峰的酸(RT＝21min，[□]D+4.4，c 0.1，MeOH)。
实施例3-12
化合物3-12也是按照反应路线6中列出的一般方法合成的。
(2R或2S)-2-(4-氯-3-氟苯基)-3，3，3-三氟-[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]-2-羟基丙酰胺(3-12)
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在-78℃，向丙酮酸酯(6-c，R＝CF3，4克，23.5mmol)的四氢呋喃(100毫升)搅拌溶液中加入格氏试剂溶液(6-b，R′＝4-氯-3-氟，1M，24.7毫升，24.7mmol)。1小时之后，除去干冰浴。将反应混合物搅拌过夜，用1N-HCl淬灭，在二乙醚之间分配，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。利用色谱(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)得到4.5克所需要的酯，随后将其拆分[6-d，Chiracel AD，10cm，5％-(EtOH/MeOH，1∶1)/己烷(含有1％二乙胺)]，水解(6-e，KOH，含水乙醇)并与胺偶合，得到3-12，
HRMS(M+H)＝448.0340；1H NMR(500MHz，CDCl3)□7.57(m，1H)，7.50-7.44(m，3H)，7.40(d，1H，J＝8.6Hz)，7.17(t，1H，J＝9.0Hz)，6.67(bs，1H)，4.60(d，2H，J＝5.8Hz)，4.58(d，1H，J＝2.0Hz).
实施例3-13，3-14和3-15
表3中的化合物3-13、3-14和3-15是如反应路线7所示制备的。
反应路线7
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R1＝H、F、Cl、C1-6烷基、C1-6环烷基
R2＝CF3、C2F5
R3＝Br、CN
R4＝CF3、Et
步骤A：
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向2-氟-5-三氟甲基苄胺(0.2g，1.0mmol)和1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(0.15g，0.5mmol)在3ml无水CH2Cl2的悬浮液中加入三氟甲磺酸酸(0.4g，2.9mmol)。将反应混合物遮盖光线，并在室温下搅拌过夜。加入10ml水。分离有机层。通过K2CO3碱化水层，浓缩，得到固体，将固体通过乙醚提取。将合并的乙醚层浓缩，得到所需要的产物(7-e，LC/MS实测值：273.9)；用相同方案制备7-f；LC/MS：232.03。
步骤B：
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按照3-1的制备中所描述的方案，由7-e或7-f来分别制备3-13和7-g(3-13的MS实测值：473.9924，7-g的MS实测值：434.0)。
步骤C：
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向3-13(0.2g，0.4mmol)、Zn(CN)2(0.1g，0.8mmol)、Zn(0.003g，0.04mmol)，Pd2(dba)3(0.02g，0.02mmol)和dppf(0.02g，0.04mmol)在3mLDMF的混合物中鼓入5分钟N2。将混合物在150℃的微波反应器中加热30分钟。过滤混合物，并装载到GilsonTM反相色谱上(5-85％乙腈，20mins)，得到所需要的产物3-14(MS实测值：421.0780)；通过相同方法、由7-g制备3-15(MS实测值：381.1216)。
表3中的化合物是如反应路线6(3-1至3-12)或反应路线7(3-13至3-15)所示制备的。
表3
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实施例4-1
按照反应路线8制备表4中的化合物4-1。
反应路线8
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R1＝H、F、Cl、C1-6烷基、C1-6环烷基
R2＝取代的苯基、取代的3-吡啶基
R3、R4独立地＝H、C1-6烷基或一起形成5或6-元环
二甲基氨基甲酸(2R或2S)-3-{(2-氟-5-(三氟甲基)苄基]氨基}-3-氧代-2-苯基丙基酯(4-1)
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将托品酸(8-a，R1＝H，1.00克，6.02mmol)和(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲胺(1.28克，6.62mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)溶液在室温下用1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt，0.98克，7.22mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳二亚胺HCl(EDC，1.38克，7.22mmol)处理。14小时之后，将反应混合物在二氯甲烷和0.5N-NaOH之间分配。用硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。利用色谱(SiO2，0-80％乙酸乙酯/己烷)，得到1.7克所需要的醇，随后将其拆分[Chiracel AD，10厘米，15％异丙醇/己烷(含有1％二乙胺)]，得到醇8-e。将醇(8-e，53毫克，0.146mmol)和DMAP(2.5毫克，0.015mmol)的二氯甲烷(1毫升)溶液在室温下用羰基二咪唑(CDI，33毫克，0.205mmol)处理。1小时之后，加入二甲胺(0.44毫升，0.438mmol，1M，在THF中)。14小时之后，将反应混合物在二氯甲烷和0.5N-NaOH之间分配。用硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。利用色谱(SiO2，0-80％乙酸乙酯/己烷)，得到所需要的产物4-1；
LRMS(M+H)＝413.1491；1H NMR(500MHz，CDCl3)□7.51(m，1H)，7.45(m，1H)，7.26(m，5H)，7.11(t，1H，J＝9.0Hz)，6.01(br，1H)，4.61(m，1H)，4.52(m，2H)，4.42(dd，1H，J＝11.0，6.1Hz)，3.86(m，1H)，2.76(s，3H)，2.70(s，3H)，2.60(bs，1H).
另外，通过将上面合成化合物4-1和反应路线8中所述方案进行简单改进，制备表4中化合物4-2至4-6。简单的改进包括使用不同的酸、不同的苄基或吡啶基胺，用于酰胺形成，和氨基甲酸酯形成中的不同的胺。用于4-5的酸是通过用硼氢化钠还原、和酯的水解、由苯基乙酰乙酸乙基酯制备的，用于4-6的酸是通过公开在Wang，Z.-M.，等人Synlett.1993，8，603中的已知方法、而后水解为酸进行制备的。
表4
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实施例5
药物组合物
作为本发明的具体实施方案，将100mg的(2R或2S)-3-{[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]氨基}-3-氧代-2-苯基丙基与足够细碎的乳糖进行配制，以提供580至590mg的总数量，填充到0号硬胶囊中。
尽管上述说明书利用为例证说明目的而提供的实施例教导了本发明的原理，应当理解，本发明的实践包括所有通常的变化、选择、或改进，这些都在下列权利要求和它们的同等物的范围内。
测定
用于化合物SARM活性鉴定的体外和体内测定
本申请示例的化合物在下列一种或多种测定中表现出活性。
化合物对内源表达的AR的亲合力的基于羟磷灰石的放射性配体置换测定
材料：
结合缓冲液：TEGM(10mM Tris-HCl、1mM EDTA、10％甘油、1mM β-巯基乙醇、10mM钼酸钠，pH 7.2)
50％HAP浆液：Calbiochem羟磷灰石，Fast Flow，在10mM Tris(pH 8.0)和1mM EDTA中。
洗涤缓冲液：40mM Tris(pH7.5)、100mM KCl、1mM EDTA和1mM EGTA。
95％EtOH
甲雌三烯醇酮，[17α-甲基-3H]，(R1881*)；NEN NET590
甲雌三烯醇酮(R1881)，NEN NLP005(溶于95％EtOH)
二氢睾酮(DHT)[1，2，4，5，6，7-3H(N)]NEN NET453
羟磷灰石Fast Flow；Calbiochem Cat#391947
钼酸盐＝钼酸(Sigma，M1651)
MDA-MB-453细胞培养基：
RPMI 1640(Gibco 11835-055)w/23.8
mM NaHCO3、2mM L-谷氨酰胺
在500mL完全培养基中 最终浓度
10mL(1M Hepes) 20mM
5mL(200mM L-glu) 4mM
0.5mL(10mg/mL人胰岛素) 10μg/mL
在0.01N HCl中
Calbiochem#407694-S)
50mL FBS(Sigma F2442) 10％
1mL(10mg/mL庆大霉素 20μg/mL
Gibco#15710-072)
细胞传代
将细胞(Hall R.E.等人，European Journal of Cancer，30A：484-490(1994))在PBS中漂洗两次，将无酚红的胰蛋白酶-EDTA稀释于相同的PBS(1∶10)。用1X胰蛋白酶漂洗细胞层，倒掉额外的胰蛋白酶，并将细胞层在37℃培养大约2分钟。轻敲烧瓶并检验细胞脱离的迹象。一旦细胞开始从烧瓶滑落，就将完全培养基加入以杀死胰蛋白酶。此时将细胞计数，然后稀释至合适的浓度并分入用于进一步培养的烧瓶或盘中(通常为1∶3至1∶6稀释)。
MDA-MB-453细胞裂解产物的制备
当MDA细胞有70-85％汇合的时候，按照上面的描述使它们脱离，并在4℃条件下通过在1000g离心10分钟来收集。将细胞小粒用TEGM(10mM Tris-HCl、1mM EDTA、10％甘油、1mM β-巯基乙醇、10mM钼酸钠，pH 7.2)洗涤两次。最后的洗涤之后，将细胞以107细胞/mL的浓度重新悬浮在TEGM中。将细胞悬浮液在液氮或乙醇/干冰浴中快速冷冻并在干冰上转入-80℃冷冻箱中。在开始结合测定之前，将冷冻的样品放置在冰-水上以便刚好解冻(大约1小时)。然后在4℃下将样品在12,500g至20,000g离30分钟。立即将上清液用来准备测定。如果使用50μL上清液，则可以将测试化合物在50μLTEGM缓冲液中制备。
用于多化合物筛选的步骤
制备1x TEGM缓冲液，并按以下顺序制备含有同位素的测定混合物：EtOH(反应中的最终浓度为2％)、3H-R1881或3H-DHT(反应中的最终浓度为0.5nM)和1×TEGM[例如，用于100份样品，200μL(100×2)EtOH+4.25μL 1∶10 3H-R1881储备液+2300μL(100×23)1×TEGM]。将化合物系列稀释，例如如果开始的最终浓度是1μM，和化合物在25μL溶液中，对于双份样品，制备75μL 4×1μM溶液并且将3μL 100μM加入到72μL缓冲液，并以1∶5系列稀释。
首先将25μL 3H-R1881痕迹和25μL化合物溶液混合在一起，然后加入50μL受体溶液。将反应物轻轻地混合，在大约200转/分略微旋转并在4℃培养过夜。制备100μL的50％HAP浆液并加入培养反应物中，然后涡旋并在冰上培养5-10分钟。将反应混合物涡旋两次以上以在培养反应物的同时重新悬浮HAP。然后使用FilterMateTM UniversalHarvester洗板器(Packard)在洗涤缓冲液中洗涤96孔板中的样品。洗涤过程将含有配体-结合的表达受体的HAP小粒转移到Unifilter-96GF/B滤板(Paekard)。在TopCount微量闪烁计数器(Paekard)上计数之前，用50μL MICROSCINT(Packard)闪烁剂将滤板上的HAP小粒培养30分钟。使用R1881作为参考计算IC50。
在上述测定中测试表1-1至表1-19以及实施例2-1至2-15的化合物，发现这些化合物具有1微摩尔或更小的IC50值。
用于配体诱导雄激素受体N-末端和C-末端结构域相互作用的哺乳动物双杂种测定(激动剂模式：VIRCON)
本测定评价AR激动剂对诱导rhAR的N-末端结构域(NTD)和C-末端结构域(CTD)间相互作用的能力，该相互作用反映由活化的雄激素受体介导体内男性化的潜力。作为CV-1猴肾脏细胞中哺乳动物双杂种测定，rhAR的NTD和CTD的相互作用以配体诱导的Gal4DBD-rhARCTD融合蛋白和VP16-rhARNTD融合蛋白间的缔合来定量。
转染前一天，将CV-1细胞胰蛋白酶化并计数，然后在DMEM+10％FCS中以20,000细胞/孔铺在96-孔板或更大的板上(相应地增大比例)。第二天早晨，按照由卖主推荐的步骤，使用LIPOFECTAMINEPLUS试剂(GIBCO-BRL)，将CV-1细胞用pCBB1(在SV40早期启动子下表达的GaI4DBD-rhARLBD融合构建体)、pCBB2(在SV40早期启动子下表达的VP16-rhAR NTD融合构建体)和pFR(Gal4应答荧光素酶报告基因，Promega)共同转染。简要地，将0.05μg pCBB1、0.05μg pCBB2和0.1μg pFR的DNA混合物在混有“PLUS试剂”(1.6μL，GIBCO-BRL)的3.4μL OPTI-MEM(GIBCO-BRL)中混合，并且在室温(RT)下培养15分钟以形成预先复合的DNA。
对于每个孔，将0.4μL LIPOFECTAMINE试剂(GIBCO-BRL)在第二个试管中稀释入4.6μL OPTI-MEM并混合以形成稀释的LIPOFECTAMINE试剂。将预先复合的DNA(上述)和稀释的LIPOFECTAMINE试剂(上述)合并，混合并在室温下培养15分钟。细胞上的培养基用40μL/孔OPTI-MEM替换，并且将10μL DNA-脂类复合物加入到每个孔。将复合物轻轻地混合入培养基并在37℃下在5％CO2中培养5小时。培养后，加入200μL/孔的D-MEM和13％炭脱质(stripped)的FCS，接着在37℃下在5％CO2中培养。24小时后，以需要的浓度(1nM-10μM)加入测试化合物。按照制造商的方案，四十八小时过后，使用LUC-筛选系统(TROPIX)测定荧光素酶活性。通过依次加入测定溶液1和测定测定溶液2各50μL在孔中直接进行测定。在室温下培养40分钟后，直接用2-5秒整合测定荧光。
以Emax计算测试化合物的活性，Emax是相对于3nM R1881所得的活性而言。在该测定中，本发明典型的组织选择性雄激素受体调节剂显示微弱的或没有激动剂活性，在10微摩尔显示具有小于50％激动剂活性。
参见He B，Kemppainen JA、Voegel JJ、Gronemeyer H、WilsonEM，“Activation function in the human androgen receptor ligandbinding domain mediates inter-domain communication with the NH(2)-terminal domain”，J.Biol.Chem.274：37219-37225(1999)。
雄激素受体的反激活调节(TAMAR)
本测定评价测试化合物控制MDA-MB-453细胞中自MMTV-LUC报告基因转录的能力，所述MDA-MB-453细胞是天然表达人AR的人乳腺癌细胞系。本测定测量与LUC报告基因有关的修饰MMTV LTR/启动子的诱导。
将细胞以20,000至30,000细胞/孔在“指数生长培养基”中铺在白色透明底96-孔板中，“指数生长培养基”由含有10％FBS的无酚红RPMI 1640、4mM L-谷氨酰胺、20mM HEPES，10μg/mL人胰岛素和20μg/mL庆大霉素组成。培养箱条件是37℃和5％CO2。以分批方式进行转染。将细胞胰蛋白酶化并且在适量的新鲜培养基中计数到最合适的细胞数，然后和Fugene/DNA混合物轻轻地混和并铺在96-孔板上。所有的孔接收到200Tl的培养基+脂类/DNA复合物，然后在37℃培养过夜。转染混合物由无血清Optimem、Fugene6试剂和DNA组成。随后进行制造商(Roche Biochemical)的混合物调配方案。脂类(Tl)与DNA(Tg)的比例是大约3∶2并且孵育时间在室温下是20分钟。转染16-24小时后，用测试化合物处理细胞，以使最终的DMSO(介质)浓度＜3％。将细胞暴露在测试化合物中48小时。48小时后，由Promega细胞培养物裂解缓冲液将细胞裂解30-60分钟，然后在96-孔板光度计中测定提取物中的荧光素酶活性。
以Emax计算测试化合物的活性，Emax是相对于100nM R1881所得的活性而言。
参见R.E.Hall等人，“MDA-MB-453，an androgen-responsivehuman breast carcinoma cell line with high androgen receptorexpression”，Eur.J.Cancer，30A：484-490(1994)和R.E.Hall等人，“Regulation of androgen receptor gene expression by steroids andretinoic acid in human breast-cancer cells”，Int.J.Cancer.，52：778-784(1992)。
相对于R1881所获得的活性，以Emax计算测试化合物的活性。举例说明的本发明组织选择性雄激素受体调节剂，在该测定中显示了大于10％的部分激动剂活性。
体内前列腺测定
将年龄在9-10周(性成熟的最早年龄)的雄性Sprague-Dawley大鼠用于预防模式。目的是测量雄激素样化合物延迟在睾丸切除(睾丸切除术[ORX])后7天期间发生的腹侧前列腺和精囊腺快速衰退(大约-85％)的程度。
大鼠被睾丸切除(ORX)，将每只大鼠称重，然后用保持起效的异氟烷气体麻醉。在阴囊中切一个1.5厘米前后位切口。取出右侧睾丸。用4.0丝在邻近睾丸0.5cm处结扎精索动脉和输精管。通过小手术剪在结扎位置远侧的一个切口放出睾丸。将组织残余部分放回阴囊。对左侧睾丸重复相同的操作。当将两个残余部分都放回阴囊时，用4.0丝将阴囊和覆盖在上面的皮肤缝合。对于假性ORX，完成了除结扎和剪取之外的所有步骤。大鼠在10-15分钟内完全恢复意识和完全的可动性。
手术切口缝合后立即对所述的大鼠在皮下或口服给予一剂量的测试化合物。连续治疗另外的六个连续日。
尸体剖检和终点
首先将大鼠称重，然后在CO2室内麻醉直至接近死亡。通过心脏穿刺得到大约5ml全血。然后对大鼠进行某些死亡征象和ORX彻底性的检查。其次，找出前列腺的腹侧部分并且以高度程式化的方式以钝器解剖出来。将所述腹侧前列腺吸干3-5秒然后称重(VPW)。最后，找出精囊腺并解剖出来。将腹侧精囊腺吸干3-5秒然后称重(SVWT)。
本测定的主要数据是腹侧前列腺和精囊腺的重量。辅助数据包括血清LH(促黄体生成激素)和FSH(促卵泡激素)，以及可能的骨形成和男性化的血清标记。通过ANOVA加合Fisher PLSD post-hoc测试分析数据以确定组与组之间的差异。评价所述测试化合物对ORX诱导的VPW和SVWT损失的抑制程度。
体内骨形成测定：
年龄7-10个月的雌性Sprague-Dawley大鼠用于治疗模式以模拟成年女性。预先将大鼠切除卵巢(OVX)75-180天以引起骨损失并模拟雌激素不足、骨质减少的成年女性。在第0天开始用低剂量的强效抗吸收的阿仑膦酸盐(0.0028mpk SC，2次/周)进行预治疗。在第15天开始用测试化合物治疗。在第15-31天进行测试化合物治疗，在第32天尸体剖检。目的是测定雄激素样化合物增加骨形成数量的程度，通过在骨膜表面增加的荧光染料标记来显示。
在典型的测定中，对九组各七只大鼠进行研究。
在第19和29天(治疗的第五和第十五天)，对每只大鼠给予钙黄绿素的单一皮下注射(8mg/kg)。
尸体剖检和终点
首先将大鼠称重，然后在CO2室内麻醉直至接近死亡。通过心脏穿刺得到大约5ml全血。然后对大鼠进行某些死亡征象和OVX彻底性的检查。首先，找出子宫，以高度程式化的方式以钝器将其解剖出来，吸干3-5秒，然后称重(UW)。将子宫放置在10％中性缓冲的福尔马林中。其次，在髋部使右腿关节脱落。在膝盖将股骨和胫骨分离，基本上刮去肉，然后放入70％乙醇中。
1厘米中心右股骨(以股骨近端-远端中点为中心)区段放在闪烁管中并在等级醇和丙酮中脱水和脱脂，然后引入具有甲基丙烯酸甲酯浓度递增的溶液中。将其嵌入在48-72小时期间内进行聚合的90％甲基丙烯酸甲酯：10％邻苯二甲酸二丁酯的混合物中。打开瓶子，将塑料块修剪成可用于方便地安装Leica 1600 Saw切片机虎钳状样品夹的形状，其中骨的长轴准备用于横切。制备三个85μm厚的横切片并安装在玻璃载玻片上。选择一个来自各大鼠接近骨中点的切片并进行盲性-编码。对每个切片的骨膜表面评价总的骨膜表面、单一荧光染料标记、双重荧光染料标记和标记间的距离。
本测定的主要数据是承载双重标记的骨膜表面的百分比和矿物质添附(apposition)率(标记间距离(μm)/10d)，半独立的骨形成标志。辅助数据包括子宫重量和组织学特征。第三终点可以包括骨形成和男性化的血清标志。通过ANOVA加合Fisher PLSD post-hoc测试分析数据以确定组与组之间的差异。评价测试化合物增加骨形成终点的程度。