一种阿哌沙班药物中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及一种合成方法，尤其涉及一种合成抗凝血药阿哌沙班中间体的新方法。
背景技术
阿哌沙班(Apixaban，ELIQUIS)是一种口服的选择性活化Xa因子抑制剂，是百时美施贵宝和辉瑞联合开发的新一代口服抗凝新药。其作为一种新型的口服Xa因子抑制剂，无需进行常规出凝血功能监测，使用方便，可用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞症。有专家认为阿哌沙班是最好的华法林替代产品。阿哌沙班与用了几十年的华法林相比，其抗凝作用使中风风险降低了21％，大出血降低了31％，死亡率下降了11％，安全性和有效性均超出同类药物。因此，普遍认为阿哌沙班将在预防中风的血管稀释剂市场上占据领导地位。
关于阿哌沙班的合成，已有文献报道了多种合成方法，归结起来主要有以下几种。文献(Synth.Comm.,2013,72)报道的方法使用价格便宜的对硝基苯胺为原料，合成化合物2(请见附图1)。化合物2与化合物3的偶联反应合成化合物4。化合物4在催化剂钯碳作用下通过氢化还原得到关键中间体1。化合物5经两步反应即可合成阿哌沙班。这一方法，需要使用价格昂贵的钯催化剂，同时氢化反应对设备要求高，氢气的使用也存在安全隐患。也有报道用铁粉还原化合物4来合成化合物1。但是铁粉还原后处理困难，同时产生的铁泥对环境污染大。
上述合成路线如下：
![]()
还有一类方法使用昂贵的碘试剂来完成阿哌沙班的合成(请见附图2)。这类通过碘化物的Ullman反应与对应的内酰胺反应来构建中间体，通常Ullman反应条件苛刻、收率低，或者需要使用昂贵的辅助试剂，如Cu(PPh3)3Br。
上述合成路线如下：
![]()
鉴于已报道合成方法的缺点，在实际工业生产中，综合考虑制备工艺和安全、和成本控制等因素，现有技术中关于阿哌沙班的合成路线仍需进一步改进。
发明内容
为解决现有技术中成本昂贵，安全系数欠缺，设备要求高等局限因素，本发明提供一种新的合成阿哌沙班药物中间体的方法。
本发明提供了一种合成阿哌沙班药物中间体的新方法，所述药物中间体为下列(化合物1)，
其合成路线如下：
![]()
具体合成步骤包括：
步骤1、提供化合物1-(4-硝基苯基)哌啶酮；
步骤2、1-(4-硝基苯基)哌啶酮在五氯化磷作用下，α位二氯取代，再与吗啉进行缩合-消除反应即得化合物2；
步骤3、化合物2使用硫化钠水合物还原，即得化合物6；
步骤4、化合物6在三乙胺的存在下，在氮气保护下，使用乙酰氯保护氨基，即得化合物12；
步骤5、化合物12与化合物3在三乙胺、碘化钾的作用下，在氮气保护下进行环合-消除反应，即得化合物13；
步骤6、化合物13在盐酸的作用下，消除吗啉环，即得化合物14；
步骤7、化合物14进行脱氨基保护，即得化合物1。
其中，化合物3为：
![]()
其中，所述步骤2中包括pH调节，所述调节pH值的溶液选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐、碱金属磷酸氢盐、碱金属磷酸二氢盐，优选为碱金属碳酸氢盐，更优选为碳酸氢钠。
其中，所述步骤2中粗品纯化使用二氯甲烷和乙酸乙酯进行重结晶。
其中，所述步骤4中包括有机相干燥步骤，所述干燥用干燥剂选自氧化钙、无水碳酸钾、无水硫酸钙、无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水氯化钙中的任意一种， 优选为无水硫酸钠。
其中，所述步骤4中所述化合物6氨基保护基团选自乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、丙酰基、氯乙酰基中的任意一种，优选为氯乙酰基。
本发明的一个优选方案中，所述步骤4中使用5-氯乙酰氯作为保护基团，具有的合成路线如下：
![]()
具体合成步骤为：
步骤4-1、化合物6与5-氯乙酰氯在三乙胺的作用下，在氮气保护下，生成化合物12-1；
步骤5-1、化合物12-1与化合物3在三乙胺、碘化钾的作用下，在氮气保护喜爱环合-消除反应，即得化合物13-1；
步骤6-1、化合物13-1在盐酸的作用下，消除吗啉环，即得化合物14-1；
步骤7-1、化合物14-1进行脱氨基保护，即得化合物1。
其中，所述步骤1是以对硝基苯胺为原料，在三乙胺存在下，在氮气保护下，与5-氯乙酰氯在-5℃-5℃下反应，然后在叔丁醇钾的作用下自身环合得到化合物1-(4-硝基苯基)哌啶酮。
优选地，步骤1、步骤4或步骤4-1中所用反应溶剂选自四氢呋喃、乙醇、甲醇、异丙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮中的任意一种，优选为四氢呋喃。
其中，所述步骤2中反应的反应温度为20-25℃，该反应结束后倒入冰水中淬灭，收集固体粗品；再将该粗品与处于回流状态的吗啉反应至少半小时，然后调温至70-75℃加入水，收集固体化合物2。
其中，所述步骤4或步骤4-1的反应的反应温度为15-25℃，反应时间为至 少1小时。
其中，所述步骤5或步骤5-1、步骤6或步骤6-1在反应过程中使用的溶剂选自甲苯、苯、二甲苯中的任意一种，优选为甲苯。
其中，所述步骤5中反应需气体保护，所述保护气体选自氦气、氖气、氮气中的任意一种，优选为氮气。
其中，所述步骤5或步骤5-1的反应的反应温度为90-100℃，反应时间至少为3小时。
其中，所述步骤6中包括pH调节，所述调节pH值的溶液选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐、碱金属磷酸氢盐、碱金属磷酸二氢盐，优选为碱金属碳酸氢盐，更优选为碳酸氢钠。
其中，所述步骤6或步骤6-1中加入盐酸时的温度为-5℃-5℃，然后在25-35℃下反应至少10小时。
在本发明的一个优选方案中，所述化合物14或化合物14-1由化合物12或化合物12-1采用一锅法合成，合成步骤包括：将化合物12或化合物12-1、化合物3和碘化钾溶解在甲苯溶剂中，在氮气保护下，升温至90-100℃，然后加入三乙胺，在90-100℃下保温反应至少10小时，然后降温至-5℃至5℃，加入盐酸，再升温至25-35℃反应至少10小时，收集固体，得到化合物14或化合物14-1。
本发明还提供一种阿哌沙班药物，所述阿哌沙班药物由上述任意一项所述方法得到的药物中间体化合物1合成而得，具体合成路线如下：
![]()
有益效果：
本发明中使用硫化钠来还原化合物2中的硝基，对工艺条件进行了优化，提高了反应收率，减少了杂质的产生；避免使用钯催化氢化反应或者铁粉还原 法，提高产物的收率和质量，有效降低生产成本。特别的，利用5-氯戊酰基保护氨基，更能简便直接地完成阿哌沙班药物中间体的合成。
本发明优选一锅法的新合成方法，其反应条件温和，安全系数高，可操作性强，工艺简单易于工业化，并且可以得到高纯度的中间体化合物14-1，从而更加容易合成得到高纯度超低杂质含量的阿哌沙班。
同时，本发明提供的一种有效的用于制备阿哌沙班关键中间体的新合成方法，可以提高反应效率、降低生产成本，避免使用昂贵试剂和苛刻的反应条件。
附图说明
图1为现有技术中阿哌沙班的合成路线图；
图2为现有技术中阿哌沙班的另一合成路线图；
图3为本发明的阿哌沙班中间体化合物1的合成路线图；
图4为本发明的阿哌沙班中间体化合物1的优选合成路线图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，对本发明作进一步的详细说明。
实施例1
1-(4-硝基苯基)哌啶酮的合成：
将对硝基苯胺(100g，0.724mol)加入到四氢呋喃(500mL)中，加入三乙胺(146.5g，1.448mol)，反应瓶氮气置换保护。开始降温至内温-5-0℃，将5-氯戊酰氯(140.3g，0.905mol)的四氢呋喃(180mL)溶液滴加入反应液中，控制温度-5-5℃，滴加完毕，0-5℃保温半小时，再升温至23-25℃，搅拌2小时。将内温降至-5-0℃，分批加入固体叔丁醇钾(223.4g，1.991mol)，控制温度0-25℃，加完升温至23-25℃，继续搅拌12小时。反应液浓缩干，加入600mL二氯甲烷，加入800mL水，萃取分层，水相用400mL二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相浓缩至400～600mL，直接用于下步投料。
取小样柱分，鉴定产物。ESI：221[M+H]；1HNMR(CDCl3)：δ8.26(d,J＝9.2Hz,2H)，7.51(d,J＝9.2Hz,2H)，3.75(t,J＝5.6Hz,2H)，2.63(t,J＝6.0Hz,2H)，2.03-2.00(m,2H)。
实施例2
化合物2的合成：
将实施例1得到的二氯甲烷溶液加入反应瓶，控制内温20-25℃，分批加入固体五氯化磷(560g，2.69mol)，反应剧烈，冒烟并升温。加料结束，反应升温至回流，继续搅拌反应1小时。将反应液降温至20-25℃，反应液缓慢倾倒入搅拌着的冰水中(1.2L)萃灭。分层，水相用400mL二氯甲烷萃取，合并有机相。饱和碳酸氢钠洗涤至pH 7-8，再用500mL食盐水洗。有机相浓缩至粘稠，机械搅拌下加入440mL甲基叔丁基醚。有大量固体析出，抽滤，滤饼用(100mL)甲基叔丁基醚洗涤，滤饼50℃真空干燥，得粗品168g。粗品无需纯化直接投料下一步。
取小样柱分，鉴定产物。ESI：289[M+H]；1HNMR(CDCl3)：δ8.28(d,J＝9.2Hz,2H)，7.51(d,J＝9.2Hz,2H)，3.85(t,J＝6.0Hz,2H)，2.98-2.95(m,2H)，2.35-2.39(m,2H)。
将所得168g粗品加入到机械搅拌并升温至回流时的吗啉(0.232Kg)中，加毕，反应继续在回流状态下搅拌0.5小时。降温至内温70～75℃，滴加840mL水，固体析出，滴加完毕。降温至内温10～15℃，继续搅拌0.5小时，抽滤，滤饼用150mL水洗。固体用800mL二氯甲烷溶解，分层除去水相。有机相加入100g硅胶，回流搅拌1小时。降温至室温抽滤，滤饼用600mL二氯甲烷洗涤，再用二氯甲烷和乙酸乙酯混合液(150mL和50mL)洗涤。滤液浓缩干，用260mL乙酸乙酯打浆0.5小时，抽滤得粗品，粗品用二氯甲烷和乙酸乙酯重结晶得纯品化合物2(96.6g)，收率55％。
ESI：304[M+H]；1HNMR(DMSO-d6)：δ8.23(d,J＝15.2Hz,2H)，7.65(d,J＝15.2Hz,2H)，5.81(t,J＝4.8Hz,1H)，3.84(t,J＝6.8Hz,2H)，3.65(t,J＝4.4Hz,4H)，2.79(t,J＝4.8Hz,4H)，2.48-2.46(m,2H)。
实施例3
化合物6的合成：
将九水硫化钠(76g，0.32mol)加入到500mL水中，加热至60-65℃搅拌溶清。然后加入实施例2得到的化合物2(100g，0.33mol)，加毕，反应内温升至75-80℃搅拌反应2小时。补加九水硫化钠(40g，0.167mol)，继续搅拌2小时。共计补加4次九水硫化钠，每次40g，每次补加完继续搅拌2小时。四次全 部补加完毕后，反应继续75-80℃搅拌12小时。降温至45℃-50℃，抽滤。滤饼用500mL水打浆1小时，抽滤，滤饼再用400mL乙醇打浆1小时，抽滤。滤饼50℃真空干燥12小时得83.9g产物化合物6，收率93％。
ESI：274[M+H]；1HNMR(DMSO-d6)：δ6.91(d,J＝14.4Hz,2H)，6.53(d,J＝14.8Hz,2H)，5.61(t,J＝4.4Hz,1H)，5.04(s,2H)，3.63(t,J＝4.4Hz,4H)，3.56(t,J＝6.8Hz,2H)，2.77(t,J＝4.4Hz,4H)，2.39-2.35(m,2H)。
实施例4
化合物12的合成(PG＝Ac)：
250mL四颈瓶中依次加入实施例3得到的化合物6(20g，73.2mmol)、四氢呋喃(200mL)和三乙胺(14.8g，146.4mmol)，机械搅拌均匀。氮气保护下，将乙酰氯(6.04g，76.7mmol)的四氢呋喃(7mL)溶液滴加入反应瓶中，保持温度15℃～20℃。滴加完毕后，室温25℃搅拌2小时。反应液在水浴温度40℃下浓缩至干。剩余物加入400mL二氯甲烷搅拌均匀，再加入200mL水搅拌。分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得产物化合物12(20g)，收率为87％。
ESI：316[M+H]；1HNMR(DMSO-d6)：δ9.96(s,1H)，7.55(d,J＝8.8Hz,2H)，7.22(d,J＝8.8Hz,2H)，5.68(t,J＝4.8Hz,1H)，3.68-3.63(m,6H)，2.78(t,J＝4.4Hz,4H)，2.42(q,J＝6.4Hz,2H)，2.04(s,3H)。
实施例5
化合物13的合成(PG＝Ac)：
氮气保护下，250mL四口反应瓶中依次加入实施例4得到的化合物12(10g，31.7mmol)、甲苯(100mL)、化合物3(9.7g，38.04mmol)和碘化钾(0.53g，3.17mmol)。升温至内温95℃。然后在氮气保护下往反应瓶中滴加三乙胺(6.4g，63.4mmol)。滴加完毕，反应在95℃保温反应5小时。反应降温至25℃，反应液抽滤。滤饼用100mL水打浆1小时，抽滤，滤饼用50mL无水乙醇洗涤，滤饼进烘箱50℃真空干燥12小时，得产品化合物13(13.4g，)收率为79％。
ESI：536[M+H]；1HNMR(DMSO-d6)：δ9.92(s,1H)，7.57(d,J＝8.8Hz,2H)，7.43(d,J＝8.8Hz,2H)，6.87(d,J＝9.2Hz,2H)，6.79(d,J＝8.8Hz,2H)，4.32-4.19(m,2H)，4.00-3.98(m,1H)，3.72(s,3H)，3.67-3.58(m,4H)， 3.51-3.37(m,2H)，2.41-2.39(m,2H)，2.21-2.08(m,2H)，2.00(s,3H)，2.04(s,3H)，1.29(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例6
化合物14的合成(PG＝Ac)：
250mL四口反应瓶中加入实施例5得到的化合物13(12.4g，23.2mmol)，甲苯(100mL)。混合液降温至0℃，滴加4.0N的盐酸(39.6mL，158.4mmol)。滴加完毕，反应液室温搅拌反应16小时。反应液用饱和碳酸氢钠调节pH 6-7，抽滤，依次用水洗(100mL)，乙醇洗(100mL)。滤饼50℃真空干燥12小时，得产品化合物14(9.8g)，收率为94％。
ESI：449[M+H]；1HNMR(DMSO-d6)：δ9.98(s,1H)，7.57(d,J＝8.8Hz,2H)，7.48(d,J＝9.2Hz,2H)，7.26(d,J＝8.8Hz,2H)，7.00(d,J＝8.8Hz,2H)，4.34(q,J＝7.2Hz,2H)，4.03(t,J＝6.4Hz,2H)，3.81(s,3H)，3.19(t,J＝6.8Hz,2H)，2.04(s,3H)，1.33(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例7
化合物12-1的合成：
氮气保护下，250mL四颈瓶中依次加入实施例3得到的化合物6(20g，73.2mmol)、四氢呋喃(100mL)和三乙胺(14.8g，146.4mmol)，机械搅拌均匀。将5-氯戊酰氯(14.18g，91.5mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液滴加入反应瓶中，保持温度15℃-20℃。滴加完毕后，室温25℃搅拌2小时。反应液在水浴温度40℃下浓缩至干，剩余物加入400mL二氯甲烷搅拌均匀，再加入200mL水搅拌，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得产物化合物12-1(24.4g)，收率为85％。ESI：392[M+H]。
实施例8
化合物13-1的合成：
氮气保护下，250mL四口反应瓶中依次加入实施例7得到的化合物12-1(10g，25.5mmol)、甲苯(100mL)、化合物3(7.86g，30.6mmol)和碘化钾(0.42g，2.55mmol)，混合液氮气置换，升温至内温95℃。往反应瓶中滴加三乙胺(5.16g,51.0mmol)，滴加时间在20～30分钟。滴加完毕，反应在95℃保温反应16小时。反应降温至50℃，反应液浓缩至干，加入400mL二氯甲烷 搅拌溶解，再加入300mL水搅拌均匀。混合液垫硅藻土抽滤，滤液分层，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩至10mL，加入无水乙醇100mL，室温下搅拌半小时。抽滤，滤饼用10mL无水乙醇洗涤。滤饼进烘箱50℃真空干燥12小时，得产品化合物13-1(13.3g)，收率为85％。ESI：612[M+H]。
实施例9
化合物14-1的合成：
250mL四口反应瓶中加入实施例8得到的化合物13-1(7.0g，11.4mmol)，甲苯(70mL)。混合液降温至0℃，滴加4.0N的盐酸(14.3mL，57.2mmol)，滴加完毕，反应液室温搅拌反应16小时。反应液抽滤，依次用水洗(100mL)，乙醇洗(100mL)。滤饼50℃真空干燥12小时，得产品化合物14-1(4.9g)，收率为82％。
ESI：525[M+H]；1HNMR(DMSO-d6)：δ9.96(s,1H)，7.59(d,J＝8.8Hz，2H)，7.48(d,J＝9.2Hz,2H)，7.27(d,J＝8.8Hz,2H)，7.00(d,J＝8.8Hz,2H)，4.34(q,J＝6.8Hz,2H)，4.03(t,J＝6.8Hz,2H)，3.81(s,3H)，3.66(t,J＝6.0Hz,2H)，3.19(t,J＝6.8Hz,2H)，2.34(t,J＝7.2Hz,2H)，1.79-1.67(m,4H)，1.33(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例10
一锅法合成化合物14-1：
将实施例7得到的化合物12-1(19.6g，50mmol)、化合物3(15.4g,60mmol)以及碘化钾(830mg，5.0mmol)加入到甲苯(200mL)中，氮气置换保护。将反应液升温至95℃，氮气保护下将三乙胺(10.1g，100mmol)滴加入反应液中。滴加完毕，95℃保温搅拌反应16小时。降温至内温0℃，将4N盐酸(6.2mL)滴加入反应液中，控制温度0-10℃。加毕，升温至25～30℃，继续搅拌反应16小时。反应液抽滤，滤饼用无水乙醇(20mL)洗涤，滤饼50℃真空干燥12小时，得18.1g产物化合物14-1，收率68％。
实施例11
中间体化合物1的合成：
(请补充)
实施例12
阿哌沙班药物的合成：
(请补充)
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。