一类炔基杂环类化合物及其应用.pdf

本发明涉及一类如下通式(I)表示的炔基杂环类化合物、其制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的用途。

1.  一类如下通式(I)表示的炔基杂环类化合物，

其中，M和Y各自独立地为CH或N；
W为C或N；其中，当W为N时，R₁不存在；
L为-C(O)NH-或-NHC(O)-；
R₁选自：
1）H、羟基；
2）C₁-C₆烷基；
3）C₁-C₆烷氧基；
4）C₃-C₆环烷基；
5）羧基、-C(=O)O(C₁-C₆烷基)、-C(=O)NH(C₁-C₆烷基)；
6）未取代或被1-5个选自卤素、C₁-C₆烷基、卤素取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基中的取代基取代的C₆-C₁₀芳基；
7）未取代或被选自卤素、C₁-C₆烷基、卤素取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基中的取代基取代的含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-8元杂芳基；
8）未取代或被选自卤素、C₁-C₆烷基、卤素取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基中的取代基取代的含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的4-7元杂环基；
9）(Q₁)(Q₂)N-；
10）R₁与A环Y位可以形成苯环、含有1-2个N原子的5-6元杂芳环、或者含有1-2个N原子的5-6元杂环；其中，所述苯环、杂芳环或杂环可以被选自卤素、C₁-C₆烷基、卤素取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、羧基、-C(=O)O(C₁-C₆烷基)、-C(=O)NH(C₁-C₆烷基)中的取代基取代；
R₂选自:
1）H、卤素、羟基；
2）氧代基团；
3）C₁-C₆烷基；
4）C₁-C₆烷氧基；
5）C₃-C₆环烷基；
6）未取代或被1-5个选自卤素、C₁-C₆烷基、卤素取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基中的取代基取代的C₆-C₁₀芳基；
7）未取代或被选自卤素、C₁-C₆烷基、卤素取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基中的取代基取代的含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-8元杂芳基;
8）未取代或被选自卤素、C₁-C₆烷基、卤素取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基中的取代基取代的含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的4-7元杂环基;
9）(Q₁)(Q₂)N-；
10）R₂和R₁以及相邻的原子可以形成含有1-2个N原子的5-6元杂芳环、或者含有1-2个N原子的5-6元杂环；其中，所述杂芳环或杂环可以被选自卤素、氧代基团、C₁-C₆烷基、卤素取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基中的取代基取代；
11）R₂与相邻的N原子可以形成含有1-2个N原子的5-6元杂芳环、或者含有1-2个N原子的5-6元杂环；其中，所述杂芳环或杂环可以被选自卤素、氧代基团、C₁-C₆烷基、卤素取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基中的取代基取代；
R₃选自:
1）H;
2）卤素；
3）未取代或卤素取代的C₁-C₆烷基；
4）C₁-C₆烷氧基；
5）C₃-C₆环烷基；
R₄、R₅和R₆各自独立地选自:
1）H；
2）未取代或卤素取代的C₁-C₆烷基；
3）(CH₂)_nNR₇R₈；
其中，n为0或1；
R₇和R₈各自独立地为：
1）H；
2）未取代或卤素取代的C₁-C₆烷基；
3）C₃-C₆环烷基；
4）R₇和R₈与相连的N原子可以形成环Het¹，其中，Het¹为含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-8元杂芳环；含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的4-10元杂环；其中，所述杂芳环或杂环可以被选自卤素、氧代基团、C₁-C₆烷基、卤素取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基中的取代基取代；
其中，Q₁和Q₂各自独立地为氢；C₁-C₆烷基；C₃-C₆环烷基；C₁-C₆烷酰基；未取代或被1-5个选自卤素、C₁-C₆烷基、卤素取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基中的取代基取代的苯基；
B环为苯环；或者含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-6元杂芳环。

2.  根据权利要求1所述的炔基杂环类化合物，
其中，R₁选自：
1）H、羟基；
2）C₁-C₄烷基；
3）C₁-C₄烷氧基；
4）C₃-C₆环烷基；
5）羧基、-C(=O)O(C₁-C₄烷基)、-C(=O)NH(C₁-C₄烷基)；
6）未取代或被1-5个选自卤素、C₁-C₄烷基、卤素取代的C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基中的取代基取代的苯基；
7）未取代或被选自卤素、C₁-C₄烷基、卤素取代的C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基中的取代基取代的含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-6元杂芳基；
8）未取代或被选自卤素、C₁-C₄烷基、卤素取代的C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基中的取代基取代的含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的4-6元杂环基；
9）(Q₁)(Q₂)N-；
10）R₁与A环Y位可以形成苯环、含有1-2个N原子的5-6元杂芳环、或者含有1-2个N原子的5-6元杂环；其中，所述苯环、杂芳环或杂环可以被选自卤素、C₁-C₄烷基、卤素取代的C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、羧基、-C(=O)O(C₁-C₄烷基)、-C(=O)NH(C₁-C₄烷基)中的取代基取代；
R₂选自:
1）H、卤素、羟基；
2）氧代基团；
3）C₁-C₄烷基；
4）C₁-C₄烷氧基；
5）C₃-C₆环烷基；
6）未取代或被1-5个选自卤素、C₁-C₄烷基、卤素取代的C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基中的取代基取代的苯基；
7）未取代或被选自卤素、C₁-C₄烷基、卤素取代的C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基中的取代基取代的含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-6元杂芳基；
8）未取代或被选自卤素、C₁-C₄烷基、卤素取代的C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基中的取代基取代的含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的4-6元杂环基；
9）(Q₁)(Q₂)N-；
10）R₂和R₁以及相邻的原子可以形成含有1-2个N原子的5-6元杂芳环、或者含有1-2个N原子的5-6元杂环；其中，所述杂芳环或杂环可以被选自卤素、氧代基团、C₁-C₄烷基、卤素取代的C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基中的取代基取代；
11）R₂与相邻的N原子可以形成含有1-2个N原子的5-6元杂芳环、或者含有1-2个N原子的的5-6元杂环；其中，所述芳杂环或杂环可以被选自卤素、氧代基团、C₁-C₄烷基、卤素取代的C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基中的取代基取代；
其中，Q₁和Q₂各自独立地为氢；C₁-C₄烷基；C₃-C₆环烷基；C₁-C₄烷酰基；未取代或被1-5个选自卤素、C₁-C₄烷基、卤素取代的C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基中的取代基取代的苯基；
R₃为：
1）H;
2）卤素；
3）未取代或卤素取代的C₁-C₄烷基；
4）C₁-C₄烷氧基；
5）C₃-C₄环烷基；
R₄、R₅和R₆选自:
1）H；
2）CF₃；
3）(CH₂)_nNR₇R₈；
其中，n为0或1；
R₇和R₈各自独立地为：
1）H；
2）未取代或卤素取代的C₁-C₄烷基；
3）C₃-C₆环烷基；
4）R₇和R₈与相连的N原子可以形成环Het¹，其中，Het¹为含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-6元杂芳环；含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的4-10元杂环；其中，所述杂芳环或杂环可以被选自卤素、氧代基团、C₁-C₄烷基、卤素取代的C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基中的取代基取代。

3.  根据权利要求2所述的炔基杂环类化合物，
其中，R₁选自：
1）氢；
2）甲基、乙基、异丙基、叔丁基；
3）羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基；
4）环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
5）未取代或被1-4个选自卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基取代的苯基；
6）未取代或甲基取代的吡唑基、未取代或甲基取代的咪唑基、嘧啶基；
7）氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、未取代或甲基取代的哌嗪基；
8）羧基、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)NHMe、-C(=O)NHEt；
9）氨基；甲氨基；二甲氨基；叔丁基氨基；环丙基氨基；乙酰氨基；未取代或被卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基取代的苯基氨基；
R₂选自：
1）H；
2）F、Cl、Br；
3）氧代基团；
4）甲基、乙基、异丙基、叔丁基；
5）羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基；
6）环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
7）未取代或被1-4个选自卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基取代的苯基；
8）氨基；甲氨基；二甲氨基；叔丁基氨基；环丙基氨基；乙酰氨基；未取代或被卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基取代的苯基氨基；
R₃为：
1）H；
2）F、Cl、Br；
3）甲基、乙基、异丙基、叔丁基；
4）环丙基；
5）三氟甲基；
6）甲氧基、乙氧基、叔丁氧基；
R₄、R₅和R₆选自:
1）H；
2）CF₃；
3）
4）(CH₂)_n-Het¹；
其中，n为1；Het¹为以下结构：


4.  根据权利要求1-3中任一项所述的炔基杂环类化合物，
其中，R₁与A环Y位可以与A环形成以下结构的骈环：

其中，R_1'、R_1''和R₂各自独立地选自：
1）H；
2）F、Cl、Br；
3）甲基、乙基、异丙基、异丁基、三氟甲基；
4）环丙基；
5）羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基；
6）羧基、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)NHMe、-C(=O)NHEt；
7）氨基、甲氨基、二甲氨基、叔丁基氨基、环丙基氨基、乙酰氨基；
或者，R₂和R₁以及相邻的原子可以与A环形成以下结构的骈环：

或者，R₂与相邻的N原子可以与A环形成以下结构的骈环：


5.  根据权利要求1-3中任一项所述的炔基杂环类化合物，
其中，B环为以下结构的二价基团：


6.  根据权利要求1-3中任一项所述的炔基杂环类化合物，
其中，C环为以下结构：

其中，Het¹为以下结构：


7.  根据权利要求1所述的炔基杂环类化合物，其中，所述炔基杂环类化合物选自以下化合物：






。

8.  权利要求1-7中任一项所述的炔基杂环类化合物在制备抗肿瘤的药物中的用途。

9.  根据权利要求8所述的用途，所述肿瘤为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺鳞癌、肺腺癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胃癌、皮肤癌、上皮细胞癌、鼻咽癌、淋巴癌、胃肠道间质瘤、白血病中的任一种。

10.  一种具有抗肿瘤活性的药物组合物，其包含治疗有效量的选自根据权利要求1-7中任一项所述的炔基杂环类化合物中的一种或多种以及药学上可接受的辅料。

一类炔基杂环类化合物及其应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一类新型炔基杂环类化合物及其在制备抗肿瘤的药物中的用途。
背景技术
受体酪氨酸激酶（RTKs）参与调控细胞的增殖、迁移、分化、凋亡等一系列细胞生物学事件，其过表达或过度激活与肿瘤的发生发展密切相关，是肿瘤治疗的关键靶点。成纤维生长因子受体（fibroblast growth factor receptors,FGFRs）是受体酪氨酸激酶家族（RTKs）重要成员。FGFR家族主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种亚型。（Turner N.,Grose R.,Fibroblast growth factor signalling:from development to cancer,Nature ReviewsCancer.(2010)10:116-129.Dieci M.V.,Arnedos M.,Andre F.,Soria J.C.,Fibroblast GrowthFactor Receptor Inhibitors as a Cancer Treatment:From a Biologic Rationale to MedicalPerspectives,Cancer Discovery.(2013)3:264-279.）在肿瘤中，由于基因扩增、突变、融合或配体诱导等原因，FGFR各成员持续激活，诱导肿瘤细胞增殖、侵袭、迁移，促进血管生成。FGFRs在多种肿瘤中高表达或异常激活，与肿瘤病人的不良预后密切相关，如非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、子宫内膜癌、前列腺癌、宫颈癌、结肠癌、食管癌、角质母细胞瘤、骨髓瘤、横纹肌肉瘤等。（Dieci MV,Arnedos M,Andre F,Soria JC:Fibroblast growthfactor receptor inhibitors as a cancer treatment:from a biologic rationale to medical perspectives.Cancer discovery,2013,3,264-79;Turner N,Grose R:Fibroblast growth factor signalling:fromdevelopment to cancer.Nat.Rev.Cancer,2010,10,116-29.）研究显示，FGFR1扩增占非小细胞肺癌鳞癌的20%，并通过对FGFR1扩增的肺癌细胞株体外增殖、信号通路等研究显示FGFR选择性抑制剂可以非常有效抑制FGFR1信号通路的活化和细胞的增殖（Frequent andFocal FGFR1Amplification Associates with Therapeutically Tractable FGFR1Dependency inSquamous Cell Lung Cancer(vol3,66er5,2011),Sci Transl Med.(2010)；Inhibitor-SensitiveFGFR1Amplification in Human Non-Small Cell Lung Cancer,PLoS ONE.(2011)6:e20351.）。FGFR2基因扩增或者突变导致FGFR2信号通路的异常激活贡献于胃癌的进展过程。胃癌组织中FGFR2的扩增率为5%-10%（Matsumoto K,Arao T,Hamaguchi T,Shimada Y,Kato K,Oda I,Taniguchi H,Koizumi F,Yanagihara K,Sasaki H,Nishio K,Yamada Y:FGFR2geneamplification and clinicopathological features in gastric cancer.Br.J.Cancer,2012,106, 727-32.）。对313例胃癌组织分析显示，FGFR2的扩增与肿瘤大小、局部浸润程度、淋巴结转移情况以及远端转移的发生显著相关，而且具有FGFR2扩增的胃癌一般是进展性肿瘤，具有较差的预后，病人总体存活率相对较低（Jung EJ,Jung EJ,Min SY,Kim MA,Kim WH:Fibroblast growth factor receptor2gene amplification status and its clinicopathologicsignificance in gastric carcinoma.Human pathology,2012,43,1559-66.）。在肝癌中多种亚型的FGFR及其配体FGFs具有异常的表达及活化，如FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGF19、FGF2、FGF5、FGF8、FGF9等。多项临床前及临床研究均表明FGF/FGFR轴线异常激活在肝癌中的重要性（Cheng AL,Shen YC,Zhu AX:Targeting Fibroblast Growth Factor Receptor Signalingin Hepatocellular Carcinoma.Oncology-Basel,2011,81,372-80.）。在非侵袭性膀胱癌中FGFR3突变占到50%-60%，侵袭性膀胱癌中FGFR3突变占到10%-15%。在多发性骨髓瘤中FGFR3t(4;14)(p16.3;q32)基因重排占到15-20%，这种融合基因能够导致FGFR3的高表达和持续激活，导致克隆性浆细胞在骨骼和骨髓中的大量堆积从而影响正常的造血功能。(Fibroblast growth factor receptor inhibitors as a cancer treatment:from a biologic rationale tomedical perspectives.)本发明针对FGFR1和FGFR2为靶点，合成了一系列具有很好的FGFR1和FGFR2抑制活性的新型炔基杂环类化合物，且该系列化合物对FGFR2依赖性的胃癌细胞株KATOIII上显示出了很好的抑制活性。
发明内容
本发明的发明人合成了一系列新型的炔基杂环类化合物，并测定这些化合物具有良好的FGFR1和FGFR2的分子水平上的抑制活性，并且在nM水平上能够有效的抑制对FGFR2依赖性的胃癌细胞株KATOIII的生长，具有显著的抗肿瘤活性。这对于开发出新的抗肿瘤药物具有重要意义。
因此，本发明的一个目的是提供一类新型炔基杂环类化合物。
本发明的另一目的是提供上述新型炔基杂环类化合物在制备抗肿瘤的药物中的用途。
本发明的又一目的是提供一种具有抗肿瘤活性的药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种上述新型炔基杂环类化合物以及药学上可以接受的辅料。
根据本发明的第一个目的，本发明提供了一类通式Ι表示的炔基杂环类化合物，

其中，M和Y各自独立地为CH或N；
W为C或N；其中，当W为N时，R₁不存在；
L为-C(O)NH-或-NHC(O)-；
R₁选自：
1）H、羟基；
2）C₁-C₆烷基；
3）C₁-C₆烷氧基；
4）C₃-C₆环烷基；
5）羧基、-C(=O)O(C₁-C₆烷基)、-C(=O)NH(C₁-C₆烷基)；
6）未取代或被1-5个选自卤素、C₁-C₆烷基、卤素取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基中的取代基取代的C₆-C₁₀芳基；
7）未取代或被选自卤素、C₁-C₆烷基、卤素取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基中的取代基取代的含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-8元杂芳基；
8）未取代或被选自卤素、C₁-C₆烷基、卤素取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基中的取代基取代的含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的4-7元杂环基；
9）(Q₁)(Q₂)N-；
10）R₁与A环Y位可以形成苯环、含有1-2个N原子的5-6元杂芳环、或者含有1-2个N原子的5-6元杂环；其中，所述苯环、杂芳环或杂环可以被选自卤素、C₁-C₆烷基、卤素取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、羧基、-C(=O)O(C₁-C₆烷基)、-C(=O)NH(C₁-C₆烷基)中的取代基取代；
R₂选自：
1）H、卤素、羟基；
2）氧代基团；
3）C₁-C₆烷基；
4）C₁-C₆烷氧基；
5）C₃-C₆环烷基；
6）未取代或被1-5个选自卤素、C₁-C₆烷基、卤素取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基中的取代基取代的C₆-C₁₀芳基；
7）未取代或被选自卤素、C₁-C₆烷基、卤素取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基中的取代基取代的含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-8元杂芳基;
8）未取代或被选自卤素、C₁-C₆烷基、卤素取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基中的取代基取代的含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的4-7元杂环基;
9）(Q₁)(Q₂)N-；
10）R₂和R₁以及相邻的原子可以形成含有1-2个N原子的5-6元杂芳环、或者含有1-2个N原子的5-6元杂环；其中，所述杂芳环或杂环可以被选自卤素、氧代基团、C₁-C₆烷基、卤素取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基中的取代基取代；
11）R₂与相邻的N原子可以形成含有1-2个N原子的5-6元杂芳环、或者含有1-2个N原子的5-6元杂环；其中，所述杂芳环或杂环可以被选自卤素、氧代基团、C₁-C₆烷基、卤素取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基中的取代基取代；
R₃选自：
1）H;
2）卤素；
3）未取代或卤素取代的C₁-C₆烷基；
4）C₁-C₆烷氧基；
5）C₃-C₆环烷基；
R₄、R₅和R₆各自独立地选自：
1）H；
2）未取代或卤素取代的C₁-C₆烷基；
3）(CH₂)_nNR₇R₈；
其中，n为0或1；
R₇和R₈各自独立地为：
1）H；
2）未取代或卤素取代的C₁-C₆烷基；
3）C₃-C₆环烷基；
4）R₇和R₈与相连的N原子可以形成环Het¹，其中，Het¹为含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-8元杂芳环；含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的4-10元杂环；其中， 所述杂芳环或杂环可以被选自卤素、氧代基团、C₁-C₆烷基、卤素取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基中的取代基取代；
其中，Q₁和Q₂各自独立地为氢；C₁-C₆烷基；C₃-C₆环烷基；C₁-C₆烷酰基；未取代或被1-5个选自卤素、C₁-C₆烷基、卤素取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基中的取代基取代的苯基；
B环为苯环；或者含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-6元杂芳环。
优选地，M和Y各自独立地为CH或N；
优选地，W为C或N；其中，当W为N时，R₁不存在；
优选地，L为-C(O)NH-或-NHC(O)-；
优选地，R₁选自：
1）H、羟基；
2）C₁-C₄烷基；
3）C₁-C₄烷氧基；
4）C₃-C₆环烷基；
5）羧基、-C(=O)O(C₁-C₄烷基)、-C(=O)NH(C₁-C₄烷基)；
6）未取代或被1-5个选自卤素、C₁-C₄烷基、卤素取代的C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基中的取代基取代的苯基；
7）未取代或被选自卤素、C₁-C₄烷基、卤素取代的C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基中的取代基取代的含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-6元杂芳基；
8）未取代或被选自卤素、C₁-C₄烷基、卤素取代的C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基中的取代基取代的含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的4-6元杂环基；
9）(Q₁)(Q₂)N-；其中，Q₁和Q₂各自独立地为氢；C₁-C₄烷基；C₃-C₆环烷基；C₁-C₄烷酰基；未取代或被1-5个选自卤素、C₁-C₄烷基、卤素取代的C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基中的取代基取代的苯基；
10）R₁与A环Y位可以形成苯环、含有1-2个N原子的5-6元杂芳环、或者含有1-2个N原子的5-6元杂环；其中，所述苯环、杂芳环或杂环可以被选自卤素、C₁-C₄烷基、卤素取代的C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、羧基、-C(=O)O(C₁-C₄烷基)、-C(=O)NH(C₁-C₄烷基)中的取代基取代；
优选地，R₂选自：
1）H、卤素、羟基；
2）氧代基团；
3）C₁-C₄烷基；
4）C₁-C₄烷氧基；
5）C₃-C₆环烷基；
6）未取代或被1-5个选自卤素、C₁-C₄烷基、卤素取代的C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基中的取代基取代的苯基；
7）未取代或被选自卤素、C₁-C₄烷基、卤素取代的C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基中的取代基取代的含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-6元杂芳基；
8）未取代或被选自卤素、C₁-C₄烷基、卤素取代的C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基中的取代基取代的含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的4-6元杂环基；
9）(Q₁)(Q₂)N-；其中，Q₁和Q₂各自独立地为氢；C₁-C₄烷基；C₃-C₆环烷基；C₁-C₄烷酰基；未取代或被1-5个选自卤素、C₁-C₄烷基、卤素取代的C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基中的取代基取代的苯基；
10）R₂和R₁以及相邻的原子可以形成含有1-2个N原子的5-6元杂芳环、或者含有1-2个N原子的5-6元杂环；其中，所述杂芳环或杂环可以被选自卤素、氧代基团、C₁-C₄烷基、卤素取代的C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基中的取代基取代；
11）R₂与相邻的N原子可以形成含有1-2个N原子的5-6元杂芳环、或者含有1-2个N原子的的5-6元杂环；其中，所述芳杂环或杂环可以被选自卤素、氧代基团、C₁-C₄烷基、卤素取代的C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基中的取代基取代；
进一步优选地，R₁选自：
1）氢；
2）甲基、乙基、异丙基、叔丁基；
3）羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基；
4）环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
5）未取代或被1-4个选自卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基取代的苯基；
6）未取代或甲基取代的吡唑基、未取代或甲基取代的咪唑基、嘧啶基；
7）氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、未取代或甲基取代的哌嗪基；
8）羧基、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)NHMe、-C(=O)NHEt；
9）氨基；甲氨基；二甲氨基；叔丁基氨基；环丙基氨基；乙酰氨基；未取代或被卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基取代的苯基氨基；
优选地，R₁与A环Y位可以与A环形成以下结构的骈环：

其中，R_1′、R_1″、R₂各自独立地选自：
1）H；
2）F、Cl、Br；
3）甲基、乙基、异丙基、异丁基、三氟甲基；
4）环丙基；
5）羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基；
6）羧基、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)NHMe、-C(=O)NHEt；
7）氨基、甲氨基、二甲氨基、叔丁基氨基、环丙基氨基、乙酰氨基；
进一步优选地，R₂选自：
1）H；
2）F、Cl、Br；
3）氧代基团；
4）甲基、乙基、异丙基、叔丁基；
5）羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基；
6）环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
7）未取代或被1-4个选自卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基取代的苯基；
8）氨基；甲氨基；二甲氨基；叔丁基氨基；环丙基氨基；乙酰氨基；未取代或被卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基取代的苯基氨基；
优选地，R₂和R₁以及相邻的原子可以与A环形成以下结构的骈环：

更优选地，R₂和R₁以及相邻的原子可以与A环形成以下结构的骈环：

优选地，R₂与相邻的N原子可以与A环形成以下结构的骈环：

优选地，R₃为：
1）H；
2）卤素；
3）未取代或卤素取代的C₁-C₄烷基；
4）C₁-C₄烷氧基；
5）C₃-C₄环烷基；
进一步优选地，R₃为：
1）H；
2）F、Cl、Br；
3）甲基、乙基、异丙基、叔丁基；
4）环丙基；
5）三氟甲基；
6）甲氧基、乙氧基、叔丁氧基；
优选地，B环为以下结构的二价基团：

且当B环为苯环时，R₁和R₂形成环E，且E环与A环形成的骈环不为以下结构：

优选地，R₄、R₅和R₆选自：
1）H；
2）CF₃；
3）(CH₂)_nNR₇R₈；
其中，n为0或1；
R₇和R₈各自独立地为：
1）H；
2）未取代或卤素取代的C₁-C₄烷基；
3）C₃-C₆环烷基。
4）R₇和R₈与相连的N原子可以形成环Het¹，其中，Het¹为含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-6元杂芳环；含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的4-10元杂环；其中，所述杂芳环或杂环可以被选自卤素、氧代基团、C₁-C₄烷基、卤素取代的C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基中的取代基取代；
更优选地，R₄、R₅和R₆选自：
1）H；
2）CF₃；
3）
4）(CH₂)_n-Het¹；
其中，n为1；Het¹为以下结构：
优选地，C环为以下结构：

其中，Het¹为以下结构：

更优选的，所述炔基杂环类化合物选自以下化合物：






本发明的另一目的是提供通式I表示的炔基杂环类化合物的制备方法，上述的含炔基杂环类化合物的制备方法包括选自如下合成路线I、II和III中的任意一种：

合成路线I
合成路线Ⅰ包括如下步骤：
步骤1：向圆底烧瓶中加入化合物Ι-1、NBS、AIBN和CCl₄，用油浴加热进行反应，反应温度为70～120℃；反应结束后，纯化即可得到化合物I-2；化合物Ι-1、NBS和AIBN的当量比为1:1.1:0.2；加热方式为油浴；温度为100℃；反应时间为36小时。
步骤2：向圆底烧瓶中加入化合物Ι-2、Ι-3、CH₂Cl₂和Et₃N，室温下进行反应；反应结束后，纯化即可得到化合物I-4；化合物Ι-2、化合物Ι-3和Et₃N的当量比为1:1.1:1.2；温度为室温；反应时间为12小时。
步骤3：向圆底烧瓶中加入化合物Ι-4、还原Fe粉、EtOH和NH₄Cl，用油浴加热进行反应，反应温度为70～120℃；反应结束后，纯化即可得到化合物I-5；化合物Ι-4、还原Fe粉和NH₄Cl的当量比为1:4:2；加热方式为油浴；温度为100℃；反应时间为10小时。
步骤4：向圆底烧瓶中加入化合物Ι-6、SOCl₂、DMF，用油浴加热进行反应，反应温度为80～120℃；反应结束后，纯化即可得到化合物I-7；化合物Ι-6、DMF的当量比为1:0.05，SOCl₂为溶剂；加热方式为油浴；温度为100℃；反应时间为8小时。
步骤5：向圆底烧瓶中加入化合物Ι-5、I-7、DMF和Et₃N，室温下进行反应；反应结束后，纯化即可得到化合物I-8；化合物Ι-5、化合物I-7和Et₃N的当量比为1:1:1.1；温度为室温；反应时间为4小时。
步骤6：向圆底烧瓶中加入化合物Ι-8、三甲基硅基乙炔、Pd(PPh₃)₄、CuI、DMF和DIPEA，用油浴加热或微波照射进行反应，反应温度为80～120℃；反应结束后，纯化即可得到化合物I-9；化合物Ι-8、三甲基硅基乙炔、Pd(PPh₃)₄、CuI、和DIPEA的当量比为1:1.5:0.05:0.1:3；加热方式选用微波照射，功率为150瓦，时间为20分钟；反应温度为80℃。
步骤7：向圆底烧瓶中加入化合物Ι-9、碳酸钾和甲醇，室温下进行反应；反应结束后，纯化即可得到化合物I-10。化合物Ι-9和碳酸钾的当量比为1:10，甲醇为溶剂，室温度为室温；反应时间为3小时。
步骤8：向圆底烧瓶中加入化合物Ι-10、化合物Ι-11、Pd(PPh₃)₄、CuI、DMF和DIPEA，用油浴加热或微波照射进行反应，反应温度为80～120℃；反应结束后，纯化即可得到化合物I-12。化合物Ι-10、化合物Ι-11、Pd(PPh₃)₄、CuI和DIPEA的当量比为1:1.5:0.05:0.1:3；加热方式选用微波照射，功率为150瓦，时间为20分钟；反应温度为90℃。

合成路线Π
合成路线II包括如下步骤：
步骤1：向圆底烧瓶中加入化合物II-1、PBr₃和甲苯，室温下进行反应；反应结束后，纯化即可得到化合物II-2；化合物II-1和PBr₃的当量比为1:2，甲苯为溶剂；温度为室温；反应时间为12小时。
步骤2：向圆底烧瓶中加入化合物II-2、II-3、CH₂Cl₂和Et₃N，室温下进行反应；反应结束后，纯化即可得到化合物II-4；化合物II-2、化合物II-3和Et₃N的当量比为1:1:1.1；温度为室温；反应时间为12小时。
步骤3：向圆底烧瓶中加入化合物II-4、还原Fe粉、EtOH和NH₄Cl，用油浴加热进行反应，反应温度为70～120℃；反应结束后，纯化即可得到化合物II-5；化合物II-4、还原Fe粉和NH₄Cl的当量比为1:4:2；加热方式为油浴；温度为100℃；反应时间为10小时。
步骤4：向圆底烧瓶中加入化合物II-6、SOCl₂、DMF，用油浴加热进行反应，反应温度为80～120℃；反应结束后，纯化即可得到化合物II-7；化合物II-6和DMF的当量比为1:0.05，SOCl₂为溶剂；加热方式为油浴；温度为100℃；反应时间为8小时。
步骤5：向圆底烧瓶中加入化合物II-5、II-7、DMF和Et₃N，室温下进行反应；反应结束后，纯化即可得到化合物II-8；化合物II-5、化合物II-7和Et₃N的当量比为1:1:1.1；温度为室温；反应时间为4小时。
步骤6：向圆底烧瓶中加入化合物II-8、三甲基硅基乙炔、Pd(PPh₃)₄、CuI、DMF和DIPEA，用油浴加热或微波照射进行反应，反应温度为80～120℃；反应结束后，纯化即可得到化合物II-9；化合物II-8、三甲基硅基乙炔、Pd(PPh₃)₄、CuI、和DIPEA的当量比为1:1.5:0.05:0.1:3；加热方式选用微波照射，功率为150瓦，时间为20分钟；反应温度为80℃。
步骤7：向圆底烧瓶中加入化合物II-9、碳酸钾和甲醇，室温下进行反应；反应结束后，纯化即可得到化合物II-10。化合物II-9和碳酸钾的当量比为1:10，甲醇为溶剂，室温度为室温；反应时间为3小时。
步骤8：向圆底烧瓶中加入化合物II-10、化合物II-11、Pd(PPh₃)₄、CuI、DMF和DIPEA，用油浴加热或微波照射进行反应，反应温度为80～120℃；反应结束后，纯化即可得到化合物II-12。化合物II-10、化合物II-11、Pd(PPh₃)₄、CuI和DIPEA的当量比为1:1.5:0.05:0.1:3；加热方式选用微波照射，功率为150瓦，时间为20分钟；反应温度为90℃。

合成路线Ш
合成路线III包括如下步骤：
步骤1：向圆底烧瓶中加入化合物Ш-1、NaBrO₃、NaHSO₃、H₂O和EtOAc，室温下进行反应；反应结束后，纯化即可得到化合物Ш-2；化合物Ш-1、NaBrO₃和NaHSO₃的当量比为1:3:3，溶剂H₂O和EtOAc的溶剂比为1:1；温度为室温；反应时间为12小时。
步骤2：向圆底烧瓶中加入化合物Ш-2、Ш-3、CH₂Cl₂和Et₃N，室温下进行反应；反应结束后，纯化即可得到化合物Ш-4；化合物Ш-2、化合物Ш-3和Et₃N的当量比为1:1:1.1，温度为室温；反应时间为12小时。
步骤3：向圆底烧瓶中加入化合物Ш-4、Ш-5、DMF和Et₃N，室温下进行反应；反应结束后，纯化即可得到化合物Ш-6；化合物Ш-4、化合物Ш-5和Et₃N的当量比为1:1:1.1，温度为室温；反应时间为4小时。
步骤4：向圆底烧瓶中加入化合物Ш-6、三甲基硅基乙炔、Pd(PPh₃)₄、CuI、DMF和DIPEA，用油浴加热或微波照射进行反应，反应温度为80～120℃；反应结束后，纯化即可得到化合物Ш-7；化合物Ш-6、三甲基硅基乙炔、Pd(PPh₃)₄、CuI和DIPEA的当量比为1:1.5:0.05:0.1:3；加热方式选用微波照射，功率为150瓦，时间为20分钟；反应温度为80℃。
步骤5：向圆底烧瓶中加入化合物Ш-7、碳酸钾和甲醇，室温下进行反应；反应结束后，纯化即可得到化合物Ш-8；化合物Ш-7和碳酸钾的当量比为1:10，甲醇为溶剂，室温度为室温；反应时间为3小时。
步骤6：向圆底烧瓶中加入化合物Ш-8、化合物Ш-9、Pd(PPh₃)₄、CuI、DMF和DIPEA，用油浴加热或微波照射进行反应，反应温度为80～120℃；反应结束后，纯化即可得到化合物Ш-10。化合物Ш-9、化合物Ш-8、Pd(PPh₃)₄、CuI和DIPEA的当量比为1:1.5:0.05:0.1:3；加热方式选用微波照射，功率为150瓦，时间为20分钟；反应温度为90℃。
其中，M、Y、W、R₁、R₂、R₃、R₇、R₈和B环的定义同上。
根据本发明的另一目的，本发明提供了上述通式（I）表示的炔基杂环类化合物在制备抗肿瘤的药物中的用途。
根据本发明的还一目的，本发明提供了一种具有抗肿瘤活性的药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种上述通式（I）表示的炔基杂环类化合物及其药学上可以接受的辅料。
所述肿瘤为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺鳞癌、肺腺癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胃癌、皮肤癌、上皮细胞癌、鼻咽癌、淋巴癌、胃肠道间质瘤、白血病等中的任一种。
在本申请中，缩写的含义如下：
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺；
MeOH：甲醇
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
EtOH：乙醇；
AIBN：偶氮二异丁腈；
CCl₄：四氯化碳；
CH₂Cl₂：二氯甲烷；
Et₃N：三乙胺；
NH₄Cl：氯化铵；
Fe：铁；
SOCl₂：二氯亚砜；
PBr₃：三溴化磷
H₂O：水
K₂CO₃：碳酸钾
NaBrO₃：溴酸钠
NaHSO₃：亚硫酸氢钠
EtOAc：乙酸乙酯
Pd(PPh₃)₄：四三苯基磷钯；
CuI：碘化亚铜；
DIPEA：二异丙基乙胺
rt：室温
Boc：叔丁氧羰基。
具体实施方式
下列阐述的实施例绝非限制本发明。
化合物制备实施例
实施例1

步骤一：
向圆底烧瓶中加入1g（5mMol）2-甲基-5-硝基三氟甲苯、980mg（5.5mMol）NBS、164mg（1mMol）AIBN和20毫升的CCl₄，用油浴加热100℃下反应36小时；反应结束后冷却至室温，减压蒸干溶剂，柱层析得到产物2-三氟甲基-4-硝基苄溴1.04g（产率：71%）。
步骤二：
向圆底烧瓶中加入849mg（3mMol）2-三氟甲基-4-硝基苄溴、330mg（3.3mMol）N-甲基哌嗪、364mg（3.6mMol）Et₃N和10毫升CH₂Cl₂，室温下反应12小时；反应结束后，减压蒸干溶剂，柱层析得到产物1-甲基-4-(4-硝基-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪901mg（产率：99%）。
步骤三：
向圆底烧瓶中加入901mg（约3mMol）1-甲基-4-(4-硝基-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪、672mg（12mMol）还原Fe粉、318mg（6mMol）NH₄Cl和15毫升EtOH，用油浴加热100℃下反应10小时；反应结束后，垫硅藻土抽滤，减压蒸干滤液，柱层析得到产物4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-(三氟甲基)苯胺754mg（产率：92.3%）。
步骤四：
向圆底烧瓶中加入1.31g（5mMol）3-碘-4-甲基苯甲酸、15毫升SOCl₂和18mg（0.25mMol）无水DMF，用油浴加热100℃下反应8小时；反应结束后，减压蒸干溶剂得到产物3-碘-4-甲基苯甲酰氯，直接用于下一步反应。
步骤五：
向圆底烧瓶中加入550mg（2mMol）4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-(三氟甲基)苯胺、560mg（2mMol）3-碘-4-甲基苯甲酰氯、223mg（2.2mMol）Et₃N和15毫升DMF，室温下反应4小时；反应结束后，减压蒸干溶剂，柱层析得到产物3-碘-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺786mg（产率：76%）。
步骤六：
向圆底烧瓶中加入517mg（1mMol）3-碘-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、147mg（1.5mMol）三甲基硅基乙炔、60mg（0.05mMol）Pd(PPh₃)₄、20mg（0.1mMol）CuI、390mg（3mMol）DIPEA和1毫升DMF，用功率为150瓦、温度为90℃的微波照射20分钟；反应结束后，减压蒸干溶剂，柱层析得到产物4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酰胺307mg（产率：63%）。
步骤七：
向圆底烧瓶中加入307mg（0.63mMol）4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酰胺、870mg（6.7mMol）碳酸钾和10毫升甲醇，室温下反应3小时；反应结束后，砂芯过滤，减压蒸干滤液，柱层析得到产物3-乙炔基-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺252mg（产率：96%）。
步骤八
向圆底烧瓶中加入208mg（0.5mMol）3-乙炔基-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、70mg（0.33mMol）4-溴异喹啉、30mg（0.025mMol）Pd(PPh₃)₄、10mg（0.05mMol）CuI、195mg（1.5mMol）DIPEA和1毫升DMF，用功率为150瓦、温度为90℃的微波照射20分钟；反应结束后，减压蒸干溶剂，柱层析得到终产物3-(异喹啉-4-乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺157mg（产率：58%）[M+1]：543；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.75(lH,s),9.53(lH,s),8.92(lH,s),8.41(lH,d,J=8.3Hz),8.27-8.38(3H,m),8.17(lH,d,J=7.8Hz),8.08(lH,t,J=7.3Hz),8.01(lH,d,J=8.3Hz),7.80-7.94(2H,m),7.59(lH,d,J=8.3Hz),3.78(2H,s),3.05-3.25(4H,m),2.73-2.85(4H,m),2.65(3H,s),2.45(3H,s).
实施例2

除了用4-溴-1氢-吡咯骈[2,3-c]吡啶代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：532；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ12.39(lH,s),10.73(lH,s),8.80(lH,s),8.47(lH,s),8.22-8.27(2H,m),8.08(lH,dd,J=1.9Hz,J=8.6Hz),7.94(lH,dd,J=1.9Hz,J=8.0Hz),7.77(lH,s),7.71(lH,d,J=8.9Hz),7.54(lH,d,J=8.3Hz),6.69(lH,d,J=2.8Hz),3.57(2H,s),2.73-3.15(8H,m),2.63(3H,s),2.16(3H,s).
实施例3

除了用4-溴-1-甲基-1氢-吡咯骈[2,3-c]吡啶代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：546；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.69(lH,s),8.83(lH,s),8.51(lH,s),8.25-8.31(2H,m),8.11(lH,dd,J=1.9Hz,J=8.6Hz),7.97(lH,dd,J=1.9Hz,J=8.0Hz),7.79(lH,s),7.73(lH,d,J=8.6Hz),7.53(lH,d,J=8.3Hz),6.67(lH,d,J=2.8Hz),3.59(2H,s),2.71-3.11(8H,m),2.67(3H,s),2.56(3H,s),2.18(3H,s).
实施例4

除了用4-溴-1-甲基-1氢-吡唑骈[3,4-c]吡啶代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：547；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.60(lH,s),9.24(lH,s),8.49(lH,s),8.37(lH,s),8.28(lH,d,J=1.8Hz),8.23(lH,d,J=1.8Hz),8.10(lH,dd,J=1.5Hz,J=8.5Hz),7.96(lH,dd,J=1.9Hz,J=8.0Hz),7.71(lH,d,J=8.5Hz),7.56(lH,d,J=8.2Hz),6.67(lH,d,J=2.8Hz),4.23(3H,s),3.64(2H,s),3.21-3.39(4H,m),2.88-3.08(4H,m),2.63(6H,s).
实施例5

除了用4-溴-1-异丙基-1氢-吡咯骈[2,3-c]吡啶代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：574；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.67(lH,s),8.81(lH,s),8.47(lH,s),8.26-8.33(2H,m),8.12(lH,dd,J=1.9Hz,J=8.6Hz),7.97(lH,dd,J=1.9Hz,J=8.0Hz),7.77(lH,s),7.71(lH,d,J=8.6Hz),7.55(lH,d,J=8.3Hz),6.69(lH,d,J=2.8Hz),5.13(lH,m),3.57(2H,s),3.17-3.31(4H,m),2.89-3.05(4H,m),2.67(3H,s),2.21(3H,s),1.61(6H,d,J=7.2Hz).
实施例6

除了用4-溴-1-异丁基-1氢-吡咯骈[2,3-c]吡啶代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：588；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.65(lH,s),8.83(lH,s),8.45(lH,s),8.23-8.31(2H,m),8.13(lH,dd,J=1.9Hz,J=8.6Hz),7.99(lH,dd,J=1.9Hz,J=8.0Hz),7.75(lH,s),7.73(lH,d,J=8.6Hz),7.57(lH,d,J=8.3Hz),6.67(lH,d,J=2.8Hz),3.87(lH,m),3.57(2H,s),3.15-3.31(4H,m),2.87-3.03(4H,m),2.67(3H,s),2.21(3H,s),1.55-1.67(5H,m),1.01(3H,t,J=7.8Hz).
实施例7

除了用4-溴-1-环丙基-1氢-吡咯骈[2,3-c]吡啶代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：572；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.67(lH,s),8.81(lH,s),8.43(lH,s),8.21-8.31(2H,m),8.12(lH,dd,J=1.9Hz,J=8.6Hz),7.95(lH,dd,J=1.9Hz,J=8.0Hz),7.71(lH,s),7.72(lH,d,J=8.6Hz),7.56(lH,d,J=8.3Hz),6.66(lH,d,J=2.8Hz),3.65(2H,s),3.05-3.23(4H,m),2.83-3.05(4H,m),2.46-2.57(4H,m),2.23(3H,s),0.85-1.01(4H,m).
实施例8

除了用4-溴-1氢-吡咯骈[2,3-c]吡啶-3-羧酸代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：576；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ12.37(lH,s),10.71(lH,s),8.83(lH,s),8.41(lH,s),8.22-8.27(2H,m),8.03(lH,s),7.77(lH,s),7.71(lH,d,J=8.3Hz),7.54(lH,d,J=8.3Hz),6.68(lH,d,J=2.9Hz),3.59(2H,s),2.75-3.14(8H,m),2.61(3H,s),2.19(3H,s).
实施例9

除了用4-溴-1氢-吡咯骈[2,3-c]吡啶-3-羧酸乙酯代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：604；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ12.35(lH,s),10.73(lH,s),8.81(lH,s), 8.43(lH,s),8.20-8.28(2H,m),8.05(lH,s),7.79(lH,s),7.70(lH,d,J=8.5Hz),7.54(lH,d,J=8.5Hz),6.65(lH,d,J=2.8Hz),4.23(2H,q,J=8.1Hz),3.56(2H,s),2.81-3.03(4H,m),2.47-2.67(7H,m),2.17(3H,s),1.33(3H,t,J=8.1Hz).
实施例10

除了用4-溴-3-氟-1氢-吡咯骈[2,3-c]吡啶代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：550；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ12.37(lH,s),10.74(lH,s),8.80(lH,s),8.47(lH,s),8.21-8.27(2H,m),8.03(lH,s),7.75(lH,s),7.69(lH,d,J=8.3Hz),7.53(lH,d,J=8.3Hz),6.67(lH,d,J=2.9Hz),3.59(2H,s),2.72-3.11(8H,m),2.65(3H,s),2.15(3H,s).
实施例11

除了用4-溴-3-甲基-1氢-吡咯骈[2,3-c]吡啶代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：546；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ12.39(lH,s),10.71(lH,s),8.83(lH,s),8.46(lH,s),8.22-8.29(2H,m),7.89(lH,s),7.73(lH,s),7.67(lH,d,J=8.5Hz),7.51(lH,d,J=8.5Hz),6.69(lH,d,J=2.7Hz),3.61(2H,s),2.71-3.09(8H,m),2.63(3H,s),2.17(3H,s)，2.09(3H,s).
实施例12

除了用4-溴-7-甲氧基-1氢-吡咯骈[2,3-c]吡啶代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：532；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ12.37(lH,s),10.71(lH,s),8.78(lH,s),8.26(lH,s),8.21(lH,s),8.05(lH,dd,J=1.9Hz,J=8.6Hz),7.91(lH,dd,J=1.9Hz,J=8.1Hz),7.75(lH,s),7.70(lH,d,J=8.5Hz),7.51(lH,d,J=8.1Hz),6.67(lH,d,J=2.9Hz),3.97(3H,s),3.57(2H,s),2.71-3.10(8H,m),2.61(3H,s),2.19(3H,s).
实施例13

除了用4-溴-7-氯-1氢-吡咯骈[2,3-c]吡啶代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：566；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ12.39(lH,s),10.70(lH,s),8.77(lH,s),8.28(lH,s),8.22(lH,s),8.07(lH,dd,J=1.8Hz,J=8.5Hz),7.90(lH,dd,J=1.8Hz,J=8.0Hz),7.73(lH,s),7.69(lH,d,J=8.5Hz),7.50(lH,d,J=8.1Hz),6.69(lH,d,J=2.7Hz),3.61(2H,s),2.73-3.15(8H,m),2.65(3H,s),2.21(3H,s).
实施例14

除了用1-氯酞嗪代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：544；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.75(lH,s),9.43(lH,s),8.43(lH,d,J=8.1Hz),8.25-8.33(3H,m),8.15(lH,d,J=7.6Hz),8.05(lH,t,J=7.3Hz),8.01(lH,d,J=8.1Hz),7.78-7.91(2H,m),7.53(lH,d,J=8.1Hz),3.71(2H,s),3.03-3.27(4H,m),2.71-2.89(4H,m),2.61(3H,s),2.35(3H,s).
实施例15

除了用4-溴异喹啉1(2H)-酮代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：559；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.75(lH,s),9.93(lH,s),8.45(lH,s),8.41(lH,d,J=8.1Hz),8.23-8.37(3H,m),8.15(lH,d,J=7.4Hz),8.07(lH,t,J=7.1Hz),8.02(lH,d,J=8.1Hz),7.78-7.91(2H,m),7.55(lH,d,J=8.2Hz),3.68(2H,s),3.03-3.27(4H,m),2.71-2.89(4H,m),2.63(3H,s),2.37(3H,s).
实施例16

除了用4-溴-6,7-二甲氧基异喹啉1(2H)-酮代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：619；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.75(lH,s),10.01(lH,s),8.47(lH,s),8.27(lH,s),8.15(lH,s),8.07(lH,s),8.02(lH,d,J=8.1Hz),7.78-7.97(3H,m),7.55(lH,d,J=8.1Hz),3.93,(6H,s),3.63(2H,s),3.01-3.23(4H,m),2.70-2.86(4H,m),2.61(3H,s),2.29(3H,s).
实施例17

除了用1-氯-4-溴异喹啉代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：577；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.75(lH,s),8.75(lH,s),8.47(lH,d,J=8.3Hz),8.25-8.39(3H,m),8.19(lH,d,J=7.6Hz),8.09(lH,t,J=7.4Hz),8.05(lH,d,J=8.3Hz),7.71-7.90(2H,m),7.53(lH,d,J=8.1Hz),3.65(2H,s),3.01-3.25(4H,m),2.73-2.89(4H,m),2.61(3H,s),2.32(3H,s).
实施例18

除了用1-氯-4-溴-6,7-二甲氧基异喹啉代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：637；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.73(lH,s),8.72(lH,s),8.35(lH,s),8.21(lH,s),8.09(lH,s),8.03(lH,d,J=8.4Hz),7.73-7.94(3H,m),7.52(lH,d,J=8.4Hz),3.91,(6H,s),3.61(2H,s),3.03-3.25(4H,m),2.71-2.85(4H,m),2.59(3H,s),2.19(3H,s).
实施例19

除了用1-溴-4-溴异喹啉代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：622；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.75(lH,s),8.73(lH,s),8.46(lH,d,J=8.5Hz),8.21-8.37(3H,m),8.17(lH,d,J=7.4Hz),8.11(lH,t,J=7.2Hz),8.06(lH,d,J=8.5Hz),7.70-7.92(2H,m),7.51(lH,d,J=8.2Hz),3.61(2H,s),3.01-3.22(4H,m),2.71-2.83(4H,m),2.63(3H,s),2.30(3H,s).
实施例20

除了用1-甲氧基-4-溴异喹啉代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：573；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.81(lH,s),8.67(lH,s),8.42(lH,d,J=8.3Hz),8.22-8.39(3H,m),8.15(lH,d,J=7.2Hz),8.10(lH,t,J=7.2Hz),8.03(lH,d,J=8.3Hz),7.75-7.97(2H,m),7.49(lH,d,J=8.4Hz),3.95(3H,s),3.57(2H,s),2.99-3.18(4H,m),2.69-2.81(4H,m),2.62(3H,s),2.26(3H,s).
实施例21

除了用1-叔丁氧基-4-溴异喹啉代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：615；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.79(lH,s),8.63(lH,s),8.47(lH,d,J=8.1Hz),8.21-8.34(3H,m),8.13(lH,d,J=7.3Hz),8.09(lH,t,J=7.3Hz),8.01(lH,d,J=8.1Hz),7.71-7.95(2H,m),7.43(lH,d,J=8.3Hz),3.59(2H,s),3.05-3.19(4H,m),2.71-2.86(4H,m),2.63(3H,s),2.28(3H,s),1.55(9H,s).
实施例22

除了用1-甲基氨基-4-溴异喹啉代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：572；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.71(lH,s),8.65(lH,s),8.41(lH,d,J=8.1Hz),8.21-8.37(3H,m),8.13(lH,d,J=7.4Hz),8.11(lH,t,J=7.4Hz),8.01(lH,d,J=8.1Hz),7.71-7.93(3H,m),7.43(lH,d,J=8.2Hz),3.59(2H,s),2.99-3.18(4H,m),2.69-2.81(7H,m),2.61(3H,s),2.23(3H,s).
实施例23

除了用1-N,N-二甲基氨基-4-溴异喹啉代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：586；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.77(lH,s),8.69(lH,s),8.43(lH,d,J=8.2Hz),8.22-8.38(3H,m),8.11(lH,d,J=7.3Hz),8.07(lH,t,J=7.3Hz),8.02(lH,d,J=8.2Hz),7.73-7.95(2H,m),7.41(lH,d,J=8.3Hz),3.61(2H,s),2.97-3.15(10H,m),2.69-2.81(4H,m),2.63(3H,s),2.18(3H,s).
实施例24

除了用1-叔丁基氨基-4-溴异喹啉代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：614；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.70(lH,s),8.63(lH,s),8.40(lH,d,J=8.3Hz),8.20-8.35(3H,m),8.15(lH,d,J=7.1Hz),8.12(lH,t,J=7.1Hz),8.02(lH,d,J=8.3Hz), 7.70-7.94(3H,m),7.45(lH,d,J=8.4Hz),3.61(2H,s),2.97-3.16(4H,m),2.67-2.83(4H,m),2.62(3H,s),2.21(3H,s),1.35(9H,s).
实施例25

除了用1-环丙基氨基-4-溴异喹啉代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：598；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.73(lH,s),8.61(lH,s),8.45(lH,d,J=8.5Hz),8.19-8.33(3H,m),8.14(lH,d,J=7.4Hz),8.10(lH,t,J=7.4Hz),8.03(lH,d,J=8.5Hz),7.71-7.95(3H,m),7.43(lH,d,J=8.2Hz),3.62(2H,s),2.98-3.19(4H,m),2.70-2.85(4H,m),2.65(3H,s),2.23(3H,s),1.37(1H,m),0.71-0.95(4H,m).
实施例26

除了用6-氯-1,2,4-三唑骈[4,3-B]哒嗪代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：534；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.67(lH,s),9.15(lH,s),8.42(lH,d,J=7.3Hz),8.23(1H,s),8.10(1H,s),7.91(lH,d,J=8.3Hz),7.78(lH,d,J=7.3Hz),7.49-7.57(2H,m),7.33(lH,d,J=8.3Hz),3.59(2H,s),2.95-3.16(4H,m),2.71-2.84(4H,m),2.61(3H,s),2.17(3H,s).
实施例27

除了用6-氯-3-甲基[1,2,4]三唑骈[4,3-B]哒嗪代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：548；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.73(lH,s),8.45(lH,d,J=7.2Hz),8.24(1H,s),8.12(1H,s),7.92(lH,d,J=8.4Hz),7.75(lH,d,J=7.2Hz),7.47-7.59(2H,m),7.31(lH,d,J=8.4Hz),3.63(2H,s),2.91-3.12(4H,m),2.70-2.85(4H,m),2.63(3H,s),2.49(3H,s),2.19(3H,s).
实施例28

除了用6-氯-3-羟基[1,2,4]三唑骈[4,3-B]哒嗪代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：550；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.65(lH,s),8.43(lH,d,J=7.2Hz),8.21(1H,s),8.13(1H,s),7.92(lH,d,J=8.4Hz),7.83(lH,s),7.76(lH,d,J=7.1Hz),7.47-7.55(2H,m),7.31(lH,d,J=8.4Hz),3.61(2H,s),2.92-3.11(4H,m),2.70-2.82(4H,m),2.57(3H,s),2.19(3H,s).
实施例29

除了用3-氯-7H-吡咯骈[2,3-C]哒嗪代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：533；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ12.39(lH,s),10.73(lH,s),8.43(lH,s),8.21-8.25(2H,m),8.07(lH,dd,J=1.8Hz,J=8.4Hz),7.92(lH,dd,J=1.8Hz,J=8.1Hz),7.76(lH,s),7.72(lH,d,J=8.6Hz),7.51(lH,d,J=8.4Hz),6.67(lH,d,J=2.5Hz),3.61(2H,s),2.71-3.13(8H,m),2.61(3H,s),2.19(3H,s).
实施例30

除了用3-溴-5-羟基吡啶代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：509；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.73(lH,s),8.67(lH,s),8.35(lH,s),8.31(lH,s),8.24(1H,s),8.01(lH,d,J=8.2Hz),7.92(lH,d,J=8.4Hz),7.85(lH,s),7.73(lH,s),7.68(lH,d,J=8.4Hz),7.52(lH,d,J=8.2Hz),3.63(2H,s),2.70-3.14(8H,m),2.63(3H,s),2.17(3H,s).
实施例31

除了用3-溴-5-甲氧基吡啶代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：523；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.68(lH,s),8.60(lH,s),8.31(lH,s),8.27(lH,s),8.14(1H,s),7.99(lH,d,J=8.4Hz),7.90(lH,d,J=8.6Hz),7.71(lH,s),7.63(lH,d,J=8.6Hz),7.55(lH,d,J=8.4Hz),3.94(3H,s),3.61(2H,s),2.69-3.11(8H,m),2.65(3H,s),2.13(3H,s).
实施例32

除了用3-溴-5-甲氧基吡啶代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：523；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.69(lH,s),8.63(lH,s),8.32(lH,s),8.25(lH,s),8.16(1H,s),8.01(lH,d,J=8.3Hz),7.92(lH,d,J=8.5Hz),7.73(lH,s),7.65(lH,d,J=8.5Hz),7.51(lH,d,J=8.3Hz),3.63(2H,s),2.71-3.13(8H,m),2.61(3H,s),2.15(3H,s),1.36(9H,s).
实施例33

除了用3-溴-5-氨基吡啶代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：509；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.75(lH,s),8.59(lH,s),8.30(lH,s),8.26(lH,s),8.21(1H,s),8.03(lH,d,J=8.3Hz),7.91(lH,d,J=8.1Hz),7.70(lH,s),7.66(lH,d,J=8.1Hz),7.52(3H,m),3.57(2H,s),2.69-3.12(8H,m),2.61(3H,s),2.15(3H,s).
实施例34

除了用3-溴-5-甲基氨基吡啶代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：522；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.65(lH,s),8.63(lH,s),8.34(lH,s),8.26(lH,s),8.15(1H,s),8.01(lH,d,J=8.3Hz),7.92(lH,d,J=8.5Hz),7.73(lH,s),7.65(lH,d,J=8.5Hz),7.56(2H,m),3.63(2H,s),2.71-3.14(8H,m),2.67(3H,s),2.56(3H,s),2.13(3H,s).
实施例35

除了用3-溴-5-叔丁基氨基吡啶代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：564；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.67(lH,s),8.65(lH,s),8.37(lH,s),8.25(lH,s),8.16(1H,s),8.03(lH,d,J=8.4Hz),7.93(lH,d,J=8.6Hz),7.75(lH,s),7.63(lH,d,J=8.6Hz),7.55(2H,m),3.65(2H,s),2.72-3.11(8H,m),2.65(3H,s),2.15(3H,s),1.36(9H,s).
实施例36

除了用3-溴-5-环丙基氨基吡啶代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：564；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.69(lH,s),8.67(lH,s),8.36(lH,s),8.24(lH,s),8.17(1H,s),8.02(lH,d,J=8.1Hz),7.95(lH,d,J=8.4Hz),7.71(lH,s),7.65(lH,d,J=8.4Hz),7.57(lH,d,J=8.1Hz),7.51(1H,s),3.61(2H,s),2.70-3.09(8H,m),2.61(3H,s),2.15(3H,s),1.35(1H,m),0.73-0.98(4H,m).
实施例37

除了用3-溴-5-(氮杂环丁-1-基)吡啶代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：548；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.67(lH,s),8.63(lH,s),8.37(lH,s),8.22(lH,s),8.15(1H,s),8.01(lH,d,J=8.3Hz),7.93(lH,d,J=8.5Hz),7.72(lH,s),7.67(lH,d,J=8.5Hz),7.55(lH,d,J=8.3Hz),3.63(2H,s),3.19-3.33(4H,m),2.71-3.13(8H,m),2.63(3H,s),2.23-2.29(2H,m),2.17(3H,s).
实施例38

除了用3-溴-5-(氮杂环戊-1-基)吡啶代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：562；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.65(lH,s),8.65(lH,s),8.36(lH,s),8.23(lH,s),8.16(1H,s),8.03(lH,d,J=8.4Hz),7.94(lH,d,J=8.6Hz),7.70(lH,s),7.66(lH,d,J=8.6Hz),7.53(lH,d,J=8.4Hz),3.61(2H,s),3.29-3.43(4H,m),2.73-3.16(8H,m),2.63(3H,s),1.95-2.29(7H,m).
实施例39

除了用3-溴-5-(氮杂环己-1-基)吡啶代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：562；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.67(lH,s),8.66(lH,s),8.35(lH,s),8.21(lH,s),8.17(1H,s),8.01(lH,d,J=8.3Hz),7.92(lH,d,J=8.4Hz),7.68(lH,s),7.65(lH,d,J=8.4Hz),7.51(lH,d,J=8.3Hz),3.66(2H,s),2.73-3.27(12H,m),2.61(3H,s),2.19(3H,s),1.53-1.72(6H,m).
实施例40

除了用3-溴-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：562；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.65(lH,s),8.63(lH,s),8.36(lH,s),8.23(lH,s),8.15(1H,s),8.02(lH,d,J=8.1Hz),7.93(lH,d,J=8.5Hz),7.69(lH,s),7.63(lH,d,J=8.5Hz),7.49(lH,d,J=8.1Hz),3.67(2H,s),2.75-3.23(16H,m),2.64(3H,s),2.61(3H,s),2.15(3H,s).
实施例41

除了用3-溴-5-吗啉基吡啶代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：562；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.69(lH,s),8.65(lH,s),8.38(lH,s),8.25(lH,s),8.17(1H,s),8.04(lH,d,J=8.3Hz),7.95(lH,d,J=8.6Hz),7.73(lH,s),7.65(lH,d,J=8.6Hz),7.53(lH,d,J=8.3Hz),3.63(2H,s),3.55-3.63(4H,m),2.75-3.23(12H,m),2.64(3H,s),2.17(3H,s).
实施例42

除了用3-溴-5-苯基吡啶代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：562；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.71(lH,s),8.69(lH,s),8.43(lH,s),8.23(lH,s),8.15(1H,s),8.02(lH,d,J=8.1Hz),7.91(lH,d,J=8.4Hz),7.73(lH,s),7.61(lH,d,J=8.4Hz),7.43-7.58(6H,m),3.61(2H,s),2.75-3.14(8H,m),2.61(3H,s),2.13(3H,s).
实施例43

除了用3-溴-5-(4-三氟甲基苯基)吡啶代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：637；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.73(lH,s),8.67(lH,s),8.45(lH,s),8.21(lH,s),8.17(1H,s),8.01(lH,d,J=8.2Hz),7.93(lH,d,J=8.5Hz),7.75(lH,s),7.61-7.69(3H,m),7.52(lH,d,J=8.2Hz),7.41(2H,d,J=7.8Hz),3.63(2H,s),2.77-3.15(8H,m),2.63(3H,s),2.15(3H,s).
实施例44

除了用3-溴-5-(4-甲氧基苯基)吡啶代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：599；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.71(lH,s),8.65(lH,s),8.43(lH,s),8.23(lH,s),8.15(1H,s),8.03(lH,d,J=8.3Hz),7.91(lH,d,J=8.5Hz),7.73(lH,s),7.62(lH,d,J=8.3Hz),7.49-7.56(3H,m),7.08(2H,d,J=7.9Hz),3.93(3H,s),3.61(2H,s),2.76-3.13(8H,m),2.61(3H,s),2.19(3H,s).
实施例45

除了用3-溴-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)吡啶代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：659；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.69(lH,s),8.61(lH,s),8.39(lH,s),8.21(lH,s),8.13(1H,s),8.02(lH,d,J=8.1Hz),7.92(lH,d,J=8.4Hz),7.71(lH,s),7.61(lH,d,J=8.4Hz),7.53(lH,d,J=8.1Hz),6.67(2H,s),3.89(9H,s),3.59(2H,s),2.73-3.10(8H,m),2.63(3H,s),2.17(3H,s).
实施例46

除了用3-溴-5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)吡啶代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：697；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.67(lH,s),8.63(lH,s),8.41(lH,s),8.20(lH,s),8.15(1H,s),8.04(lH,d,J=8.2Hz),7.93(lH,d,J=8.5Hz),7.70(lH,s),7.63(lH,d,J=8.5Hz),7.51(lH,d,J=8.2Hz),6.61(1H,s),3.90(6H,s),3.62(2H,s),2.75-3.11(8H,m),2.62(3H,s),2.19(3H,s).
实施例47

除了用3-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：573；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.71(lH,s),8.65(lH,s),8.43(lH,s),8.23 (lH,s),8.17(1H,s),8.05(lH,s),8.01(lH,d,J=8.1Hz),7.96(lH,s),7.91(lH,d,J=8.6Hz),7.76(lH,s),7.60(lH,d,J=8.6Hz),7.53(lH,d,J=8.1Hz),3.87(3H,s),3.61(2H,s),2.76-3.13(8H,m),2.57(3H,s),2.17(3H,s).
实施例48

除了用3-溴-5-(嘧啶-5-基)吡啶代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：571；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.69(lH,s),8.67(lH,s),8.61(lH,s),8.42(lH,s),8.33(2H,s),8.21(lH,s),8.12(1H,s),8.02(lH,d,J=8.3Hz),7.93(lH,d,J=8.5Hz),7.75(lH,s),7.67(lH,d,J=8.5Hz),7.51(lH,d,J=8.3Hz),3.65(2H,s),2.72-3.11(8H,m),2.62(3H,s),2.16(3H,s).
实施例49

除了用3-溴-5-(1H-咪唑-1-基)吡啶代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：559；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.73(lH,s),8.63(lH,s),8.41(lH,s),8.25(lH,s),8.13(1H,s),8.01(lH,d,J=8.2Hz),7.92(lH,d,J=8.5Hz),7.73(lH,s),7.63(lH,d,J=8.5Hz),7.51(lH,d,J=8.2Hz),7.44(lH,dd,J=1.1Hz,J=7.4Hz),7.15-7.17(2H,m),3.64(2H,s),2.78-3.13(8H,m),2.61(3H,s),2.19(3H,s).
实施例50

除了用3-溴-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：573；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.73(lH,s),8.63(lH,s),8.41(lH,s),8.25(lH,s),8.13(1H,s),8.01(lH,d,J=8.2Hz),7.92(lH,d,J=8.5Hz),7.73(lH,s),7.63(lH,d,J=8.5Hz),7.51(lH,d,J=8.2Hz),7.43(lH,s),7.19(1H,s),3.63(2H,s),2.77-3.11(8H,m),2.63(3H,s),2.29(3H,s),2.18(3H,s).
实施例51

除了用3-溴-5-乙氧羰基吡啶代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：565；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.71(lH,s),8.67(lH,s),8.34(lH,s),8.29(lH,s),8.15(1H,s),8.01(lH,d,J=8.1Hz),7.93(lH,d,J=8.4Hz),7.73(lH,s),7.67(lH,d,J=8.4Hz),7.51(lH,d,J=8.1Hz),4.21(2H,q,J=8.1Hz),3.63(2H,s),2.71-3.13(8H,m),2.63(3H,s),2.15(3H,s),1.32(3H,t,J=8.1Hz).
实施例52

除了用3-溴-5-羧基吡啶代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：537；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.68(lH,s),8.65(lH,s),8.32(lH,s),8.27(lH,s),8.11(1H,s),8.02(lH,d,J=8.2Hz),7.95(lH,d,J=8.6Hz),7.71(lH,s),7.69(lH,d,J=8.6Hz),7.53(lH,d,J=8.2Hz),3.65(2H,s),2.76-3.15(8H,m),2.65(3H,s),2.19(3H,s).
实施例53

除了用3-溴-5-乙基氨基羰基吡啶代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：564；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.73(lH,s),9.62(lH,s),8.63(lH,s),8.31(lH,s),8.27(lH,s),8.16(1H,s),8.03(lH,d,J=8.2Hz),7.91(lH,d,J=8.5Hz),7.75(lH,s),7.68(lH,d,J=8.5Hz),7.53(lH,d,J=8.2Hz),3.65(2H,s),2.71-3.17(10H,m),2.61(3H,s),2.17(3H,s),1.05(3H,t,J=8.0Hz).
实施例54

除了用二氯哒嗪代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：528；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.75(lH,s),8.32(lH,s),8.16(1H,s),8.03(lH,d,J=8.2Hz),7.86(lH,d,J=8.4Hz),7.75(lH,d,J=7.4Hz),7.58(lH,d,J=8.4Hz),7.39(lH,d,J=7.4Hz),7.19(lH,d,J=8.2Hz),3.61(2H,s),2.70-3.09(8H,m),2.63(3H,s),2.14(3H,s).
实施例55

除了用3-羟基-6-氯哒嗪代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：510；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.76(lH,s),8.33(lH,s),8.17(1H,s),8.11(1H,s),8.01(lH,d,J=8.1Hz),7.85(lH,d,J=8.5Hz),7.73(lH,d,J=7.3Hz),7.57(lH,d,J=8.4Hz),7.36(lH,d,J=7.3Hz),7.18(lH,d,J=8.1Hz),3.62(2H,s),2.73-3.11(8H,m),2.65(3H,s),2.16(3H,s).
实施例56

除了用3-甲氧基-6-氯哒嗪代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：524；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.77(lH,s),8.31(lH,s),8.13(1H,s),8.01(lH,d,J=8.1Hz),7.85(lH,d,J=8.5Hz),7.73(lH,d,J=7.3Hz),7.56(lH,d,J=8.5Hz),7.38(lH,d,J=7.3Hz),7.17(lH,d,J=8.1Hz),3.95(3H,s),3.63(2H,s),2.72-3.12(8H,m),2.61(3H,s),2.13(3H,s).
实施例57

除了用3-叔丁氧基-6-氯哒嗪代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：566；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.78(lH,s),8.32(lH,s),8.12(1H,s),8.00(lH,d,J=8.0Hz),7.84(lH,d,J=8.4Hz),7.71(lH,d,J=7.2Hz),7.55(lH,d,J=8.4Hz),7.36(lH,d,J=7.2Hz),7.15(lH,d,J=8.0Hz),3.65(2H,s),2.73-3.15(8H,m),2.64(3H,s),2.16(3H,s),1.51(9H,s).
实施例58

除了用3-氨基-6-氯哒嗪代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：509；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.73(lH,s),8.35(lH,s),8.13(1H,s),8.03(lH,d,J=8.1Hz),7.85(lH,d,J=8.4Hz),7.73(lH,d,J=7.3Hz),7.65(2H,s),7.57(lH,d,J=8.4Hz),7.36(lH,d,J=7.3Hz),7.18(lH,d,J=8.1Hz),3.62(2H,s),2.73-3.11(8H,m),2.65(3H,s),2.16(3H,s).
实施例59

除了用3-甲基氨基-6-氯哒嗪代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：523；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.76(lH,s),8.32(lH,s),8.12(1H,s),8.02(lH,d,J=8.2Hz),7.85(lH,d,J=8.5Hz),7.71(lH,d,J=7.2Hz),7.56(lH,d,J=8.5Hz),7.43(1H,s),7.38(lH,d,J=7.2Hz),7.17(lH,d,J=8.2Hz),3.63(2H,s),2.71-3.10(8H,m),2.61(3H,s),2.55(3H,s),2.12(3H,s).
实施例60

除了用3-环丙基氨基-6-氯哒嗪代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：549；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.75(lH,s),8.31(lH,s),8.13(1H,s),8.03(lH,d,J=8.1Hz),7.86(lH,d,J=8.4Hz),7.72(lH,d,J=7.3Hz),7.55(lH,d,J=8.4Hz),7.41(1H,s),7.38(lH,d,J=7.3Hz),7.17(lH,d,J=8.1Hz),3.61(2H,s),2.69-3.08(8H,m),2.62(3H,s),2.12(3H,s),1.33(1H,m),0.72-0.95(4H,m).
实施例61

除了用3-叔丁基氨基-6-氯哒嗪代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：565；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.71(lH,s),8.30(lH,s),8.11(1H,s),8.01(lH,d,J=8.0Hz),7.83(lH,d,J=8.3Hz),7.71(lH,d,J=7.2Hz),7.56(lH,d,J=8.3Hz),7.43(1H,s),7.37(lH,d,J=7.2Hz),7.18(lH,d,J=8.0Hz),3.63(2H,s),2.72-3.09(8H,m),2.61(3H,s),2.13(3H,s),1.33(9H,s).
实施例62

除了用3-苯胺基-6-氯哒嗪代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：585；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.67(lH,s),8.31(lH,s),8.13(1H,s),8.03 (lH,d,J=8.1Hz),7.85(lH,d,J=8.4Hz),7.70(lH,d,J=7.1Hz),7.55-7.67(3H,m),7.41-7.49(3H,m),7.36(lH,d,J=7.1Hz),7.18(lH,d,J=8.1Hz),6.88(lH,t,J=7.8Hz),3.61(2H,s),2.73-3.11(8H,m),2.62(3H,s),2.18(3H,s).
实施例63

除了用3-(2,6-二氯-3,5二甲氧基苯胺基)-6-氯哒嗪代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：713；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.73(lH,s),8.33(lH,s),8.14(1H,s),8.02(lH,d,J=8.1Hz),7.85(lH,d,J=8.4Hz),7.73(lH,d,J=7.1Hz),7.58(lH,d,J=8.4Hz),7.45(1H,s),7.33(lH,d,J=7.1Hz),7.19(lH,d,J=8.1Hz),6.12(1H,s),3.89(6H,s),3.65(2H,s),2.73-3.11(8H,m),2.62(3H,s),2.19(3H,s).
实施例64

除了用3-(4-三氟甲基苯胺基)-6-氯哒嗪代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：653；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.71(lH,s),8.35(lH,s),8.12(1H,s),8.04(lH,d,J=8.2Hz),7.83(lH,d,J=8.5Hz),7.71(lH,d,J=7.2Hz),7.55(lH,d,J=8.5Hz),7.35-7.45(5H,m),7.31(lH,d,J=7.2Hz),7.17(lH,d,J=8.2Hz),3.63(2H,s),2.71-3.09(8H,m),2.60(3H,s),2.17(3H,s).
实施例65

除了用3-乙酰氨基-6-氯哒嗪代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：551；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.77(lH,s),9.63(1H,s),8.33(lH,s),8.13(1H,s),8.03(lH,d,J=8.1Hz),7.83(lH,d,J=8.6Hz),7.73(lH,d,J=7.3Hz),7.55(lH,d,J=8.6Hz),7.37(lH,d,J=7.3Hz),7.15(lH,d,J=8.1Hz),3.61(2H,s),2.75-3.13(8H,m),2.62(3H,s),2.12(3H,s),2.05(3H,s).
实施例66

除了用3-苯基-6-氯哒嗪代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：570；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.65(lH,s),8.31(lH,s),8.12(1H,s),8.06(2H,t,J=7.8Hz),8.01(lH,d,J=8.2Hz),7.81(lH,d,J=8.5Hz),7.71(lH,d,J=7.2Hz),7.53(lH,d,J=8.5Hz),7.42-7.51(3H,m),7.36(lH,d,J=7.2Hz),7.18(lH,d,J=8.2Hz),3.62(2H,s),2.71-3.10(8H,m),2.63(3H,s),2.15(3H,s).
实施例67

除了用3-(4-甲氧基苯基)-6-氯哒嗪代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：600；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.73(lH,s),8.37(lH,s),8.15(1H,s),8.03(lH,d,J=8.1Hz),7.82(lH,d,J=8.6Hz),7.73(lH,d,J=7.2Hz),7.51-7.56(3H,m),7.31(lH,d,J=7.2Hz),7.22(2H,d,J=7.9Hz),7.13(lH,d,J=8.2Hz),3.88(3H,s),3.65(2H,s),2.70-3.07(8H,m),2.58(3H,s),2.13(3H,s).
实施例68

除了用3-(4-三氟甲基苯基)-6-氯哒嗪代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：638；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.71(lH,s),8.35(lH,s),8.12(1H,s),8.04(lH,d,J=8.2Hz),7.83(lH,d,J=8.5Hz),7.71(lH,d,J=7.2Hz),7.61-7.35(4H,m),7.53(lH,d,J=8.5Hz),7.33(lH,d,J=7.2Hz),7.15(lH,d,J=8.2Hz),3.61(2H,s),2.70-3.09(8H,m),2.63(3H,s),2.17(3H,s).
实施例69

除了用3-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-6-氯哒嗪代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：672；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.73(lH,s),8.33(lH,s),8.18(1H,s),8.13 (1H,s),8.02(lH,d,J=8.1Hz),7.99(lH,d,J=7.9Hz),7.82(lH,d,J=8.6Hz),7.71(lH,d,J=7.1Hz),7.49-7.53(2H,m),7.33(lH,d,J=7.1Hz),7.16(lH,d,J=8.1Hz),3.63(2H,s),2.75-3.11(8H,m),2.61(3H,s),2.18(3H,s).
实施例70

除了用3-碘苯甲酸代替3-碘-4-甲基苯甲酸以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：529；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.83(lH,s),9.50(lH,s),8.87(lH,s),8.45(lH,d,J=8.2Hz),8.38(1H,s),8.29-8.36(2H,m),8.17(lH,d,J=8.2Hz),8.03-8.12(2H,m),8.00(lH,d,J=7.9Hz),7.89(2H,d,J=8.2Hz),7.70(lH,d,J=7.8Hz),3.34-3.57(6H,m),3.00-3.24(4H,m),2.78(3H,s).
实施例71

除了用3-碘-4-乙基苯甲酸代替3-碘-4-甲基苯甲酸以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：557；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.81(lH,s),9.51(lH,s),8.93(lH,s),8.42(lH,d,J=8.2Hz),8.25-8.35(3H,m),8.16(lH,d,J=7.9Hz),8.07(lH,t,J=7.5Hz),8.02(lH,d,J=8.2Hz),7.79-7.93(2H,m),7.57(lH,d,J=8.3Hz),3.71(2H,s),3.03-3.22(4H,m),2.71-2.83(4H,m),2.62(3H,s),2.57(2H,q,J=7.5Hz),1.23(3H,t,J=7.5Hz).
实施例72

除了用3-碘-4-异丙基苯甲酸代替3-碘-4-甲基苯甲酸以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：557；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.85(lH,s),9.52(lH,s),8.91(lH,s),8.43(lH,d,J=8.1Hz),8.26-8.37(3H,m),8.15(lH,d,J=7.8Hz),8.06(lH,t,J=7.6Hz),8.01(lH,d,J=8.1Hz),7.78-7.91(2H,m),7.55(lH,d,J=8.2Hz),3.72(2H,s),3.01-3.20(4H,m),2.73-2.87(4H,m),2.61-2.63(4H,m),1.27(6H,d,J=6.9Hz).
实施例73

除了用3-碘-4-环丙基苯甲酸代替3-碘-4-甲基苯甲酸以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：569；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.82(lH,s),9.55(lH,s),8.92(lH,s),8.41(lH,d,J=8.2Hz),8.23-8.34(3H,m),8.12(lH,d,J=7.7Hz),8.05(lH,t,J=7.7Hz),8.03(lH,d,J=8.2Hz),7.77-7.90(2H,m),7.54(lH,d,J=8.3Hz),3.69(2H,s),3.00-3.18(4H,m),2.75-2.89(4H,m),2.65(3H,s),1.61(1H,m),1.01-1.25(4H,m).
实施例74

除了用3-碘-4-叔丁基苯甲酸代替3-碘-4-甲基苯甲酸以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：585；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.87(lH,s),9.51(lH,s),8.93(lH,s),8.45(lH,d,J=8.1Hz),8.21-8.33(3H,m),8.09(lH,d,J=7.8Hz),8.01(lH,t,J=7.8Hz),7.99(lH,d,J=8.1Hz),7.79-7.92(2H,m),7.51(lH,d,J=8.2Hz),3.67(2H,s),3.03-3.17(4H,m),2.73-2.87(4H,m),2.62(3H,s),1.37(9H,s).
实施例75

除了用3-碘-4-氟苯甲酸代替3-碘-4-甲基苯甲酸以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：547；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.79(lH,s),9.42(lH,s),8.83(lH,s),8.49(lH,dd,J=2.3Hz,J=6.6Hz),8.34(lH,d,J=8.2Hz),8.23-8.30(2H,m),8.13-8.19(1H,m),8.11(lH,dd,J=1.6Hz,J=8.2Hz),8.00(lH,td,J=0.8Hz,J=6.6Hz),7.83(lH,td,J=1.2Hz,J=8.2Hz),7.72(lH,d,J=8.2Hz),7.61(lH,t,J=9.0Hz),3.63(2H,s),2.72-2.95(4H,m),2.49-2.66(7H,m).
实施例76

除了用3-碘-4-氯苯甲酸代替3-碘-4-甲基苯甲酸以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：563；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.77(lH,s),9.41(lH,s),8.82(lH,s),8.45(lH,d,J=8.1Hz),8.33(lH,d,J=8.3Hz),8.16-8.29(3H,m),8.11(lH,d,J=8.3Hz),8.00(lH,t,J=8.1Hz),7.81(lH,t,J=8.2Hz),7.73(lH,d,J=8.2Hz),7.60(lH,t,J=8.8Hz),3.65(2H,s),2.76-2.98(4H,m),2.51-2.69(7H,m).
实施例77

除了用3-碘-4-溴苯甲酸代替3-碘-4-甲基苯甲酸以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：607；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.75(lH,s),9.45(lH,s),8.81(lH,s),8.49(lH,d,J=8.0Hz),8.32(lH,d,J=8.2Hz),8.15-8.27(3H,m),8.12(lH,d,J=8.2Hz),8.01(lH,t,J=8.0Hz),7.80(lH,t,J=8.2Hz),7.75(lH,d,J=8.2Hz),7.61(lH,t,J=8.5Hz),3.63(2H,s),2.73-2.95(4H,m),2.50-2.70(7H,m).
实施例78

除了用3-碘-4-甲氧基苯甲酸代替3-碘-4-甲基苯甲酸以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：607；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.57(lH,s),9.37(lH,s),8.77(lH,s),8.40(lH,d,J=8.3Hz),8.34(lH,d,J=2.3Hz),8.22-8.28(2H,m),8.12(lH,td,J=2.3Hz,J=8.6Hz),8.00(lH,td,J=1.2Hz,J=7.0Hz),7.82(lH,td,J=1.1Hz,J=7.0Hz),7.70(lH,d,J=8.6Hz),7.34(lH,d,J=8.6Hz),4.05(3H,s),3.62(2H,s),2.71-2.92(4H,m),2.38-2.63(7H,m).
实施例79

除了用3-碘-4-三氟甲基苯甲酸代替3-碘-4-甲基苯甲酸以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：597；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.81(lH,s),9.43(lH,s),8.82(lH,s),8.43(lH,dd,J=2.1Hz,J=6.8Hz),8.35(lH,d,J=8.3Hz),8.21-8.28(2H,m),8.11-8.18(1H,m),8.13(lH,dd,J=1.7Hz,J=8.3Hz),8.01(lH,td,J=0.9Hz,J=6.8Hz),7.82(lH,td,J=1.1Hz,J=8.1Hz),7.71(lH,d,J=8.1Hz),7.63(lH,t,J=8.8Hz),3.65(2H,s),2.73-2.98(4H,m),2.51-2.68(7H,m).
实施例80

除了用4-溴吡啶-2-羧酸代替3-碘-4-甲基苯甲酸以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：530；¹HNMR[(400MHz,CDCl₃)]:δ9.73(lH,s),9.23(lH,s),8.83(lH,s),8.77(lH,s),8.33(lH,d,J=8.3Hz),8.21(1H,s),8.13(lH,d,J=1.9Hz),8.03(lH,dd,J=1.5Hz,J=8.4 Hz),7.99(lH,d,J=8.3Hz),7.91(lH,dd,J=1.5Hz,J=5.3Hz),7.79(lH,td,J=1.6Hz,J=7.1Hz),7.62-7.73(2H,m),3.63(2H,s),2.73-2.95(4H,m),2.59-2.73(4H,m),2.53(3H,s).
实施例81

除了用6-氯吡啶-2-羧酸代替3-碘-4-甲基苯甲酸以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：530；¹HNMR[(300MHz,CDCl₃)]:δ10.06(lH,s),9.29(lH,s),8.90(lH,s),8.38(lH,d,J=8.4Hz),8.32(lH,d,J=6.7Hz),8.08(1H,s),7.96-8.06(3H,m),7.82-7.92(2H,m),7.78(lH,d,J=8.4Hz),7.73(lH,t,J=7.0Hz),3.66(2H,s),2.43-2.67(8H,m),2.34(3H,s).
实施例82

除了用5-溴烟酸代替3-碘-4-甲基苯甲酸以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：530；¹HNMR[(300MHz,CDCl₃)]:δ9.36(lH,s),9.29(lH,s),9.03(lH,s),8.81(lH,s),8.45-8.55(2H,m),8.31(lH,d,J=8.4Hz),8.05(lH,d,J=8.7Hz),7.95-8.05(2H,m),7.86(lH,t,J=8.4Hz),7.65-7.76(2H,m),3.72(2H,s),2.68-2.96(8H,m),2.58(3H,s).
实施例83

除了用2-溴异烟酸代替3-碘-4-甲基苯甲酸以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：530；¹HNMR[(400MHz,CDCl₃)]:δ9.75(lH,s),9.21(lH,s),8.81(lH,s),8.78(lH,s),8.31(lH,d,J=8.4Hz),8.24(1H,s),8.11(lH,d,J=2.0Hz),8.06(lH,dd,J=1.7Hz,J=8.6Hz),8.00(lH,d,J=8.4Hz),7.91(lH,dd,J=1.5Hz,J=5.1Hz),7.79(lH,td,J=1.4Hz,J=7.0Hz),7.61-7.71(2H,m),3.65(2H,s),2.75-2.96(4H,m),2.60-2.75(4H,m),2.55(3H,s).
实施例84

除了用6-溴烟酸代替3-碘-4-甲基苯甲酸以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：530；¹HNMR[(400MHz,CDCl₃)]:δ9.25(lH,s),9.19(lH,d,J=2.4Hz),8.80(lH,s),8.65(lH,s),8.28-8.38(2H,m),8.03(lH,d,J=8.0Hz),7.88-7.97(2H,m),7.73-7.87(3H,m),7.70(lH,t,J=7.0Hz),3.64(2H,s),2.38-2.63(8H,m),2.34(3H,s).
实施例85

除了用2-氯嘧啶-4-羧酸代替3-碘-4-甲基苯甲酸以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：531；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ11.15(lH,s),10.41(lH,s),9.56(lH,s),9.21(lH,d,J=5.0Hz),8.25-8.41(3H,m),8.20(lH,d,J=8.8Hz),8.13(lH,d,J=5.0Hz),8.03(lH,t,J=8.0Hz),7.85(lH,t,J=7.3Hz),7.74(lH,d,J=8.5Hz),3.64(2H,s),3.15-3.49(8H,m),2.61(3H,s).
实施例86

除了用4-氯嘧啶-2-羧酸代替3-碘-4-甲基苯甲酸以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：531；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ11.11(lH,s),10.39(lH,s),9.53(lH,s),9.18(lH,d,J=5.1Hz),8.23-8.40(3H,m),8.18(lH,d,J=8.6Hz),8.11(lH,d,J=5.1Hz),8.02(lH,t,J=7.8Hz),7.84(lH,t,J=7.2Hz),7.73(lH,d,J=8.4Hz),3.62(2H,s),3.12-3.45(8H,m),2.63(3H,s).
实施例87

除了用6-氯嘧啶-4-羧酸代替3-碘-4-甲基苯甲酸以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：531；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ11.07(lH,s),10.32(lH,s),9.51(lH,s),9.43(lH,s),8.61(1H,s),8.21-8.42(3H,m),8.15(lH,d,J=8.4Hz),8.01(lH,t,J=7.8Hz),7.83(lH,t,J=7.5Hz),7.71(lH,d,J=8.4Hz),3.65(2H,s),3.11-3.43(8H,m),2.65(3H,s).
实施例88

除了用6-氯咪唑骈[1,2-A]嘧啶代替4-溴异喹啉，用2-氯嘧啶-4-羧酸代替3-碘-4-甲基苯甲酸以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：521；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ11.03(lH,s),9.21(lH,d,J=5.2Hz),9.08(2H,s),8.42(lH,d,J=5.2Hz),8.17(lH,s),7.73(lH,d,J=8.1Hz),7.13-7.25(2H,m),7.05(lH,d,J=7.2Hz),3.67(2H,s),3.07-3.41(8H,m),2.62(3H,s).
实施例89

除了用6-溴-4-氢-咪唑骈[4,5-B]吡啶代替4-溴异喹啉，用2-氯嘧啶-4-羧酸代替3-碘-4-甲基苯甲酸以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：521；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ11.33(lH,s),10.97(lH,s),9.23(lH,d,J=5.2Hz),9.01(1H,s),8.55(1H,s),8.41(lH,d,J=5.2Hz),8.16(lH,s),8.06(lH,s),7.75(lH,d,J=8.1Hz),7.15(lH,d,J=8.1Hz),3.65(2H,s),3.02-3.39(8H,m),2.65(3H,s).
实施例90

除了用6-溴[1,2,4]三氮唑骈[1,5-A]嘧啶代替4-溴异喹啉，用2-氯嘧啶-4-羧酸代替3-碘-4-甲基苯甲酸以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：522；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ11.07(lH,s),9.31(lH,d,J=5.1Hz),9.07(2H,s),8.87(lH,s),8.42(lH,d,J=5.2Hz),8.17(lH,s),7.73(lH,d,J=8.1Hz),7.18(lH,d,J=8.2Hz),3.67(2H,s),3.07-3.41(8H,m),2.62(3H,s).
实施例91

除了用6-溴吡唑骈[1,5-A]嘧啶代替4-溴异喹啉，用2-氯嘧啶-4-羧酸代替3-碘-4-甲基苯甲酸以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：521；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ11.03(lH,s),9.33(lH,d,J=5.1Hz),9.09(2H,s),8.45(lH,d,J=5.2Hz),8.15(lH,s),7.71(lH,d,J=8.2Hz),7.62(lH,d,J=7.8Hz),7.19(lH,d,J=8.2Hz),6.69(lH,d,J=7.8Hz),3.67(2H,s),3.05-3.39(8H,m),2.65(3H,s).
实施例92

除了用5-溴-7-氮杂吲哚代替4-溴异喹啉，用2-氯嘧啶-4-羧酸代替3-碘-4-甲基苯甲酸以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：520；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ11.31(lH,s),10.96(lH,s),9.23(lH,d,J=5.2Hz),8.89(1H,s),8.41(lH,d,J=5.2Hz),8.16(lH,s),8.06(lH,s),7.75(lH,d,J=8.1Hz),7.55(lH,d,J=3.1Hz),7.15(lH,d,J=8.1Hz),6.63(lH,d,J=3.1Hz),3.62(2H,s),3.03-3.37(8H,m),2.63(3H,s).
实施例93

除了用5-溴-7-氮杂氧化吲哚代替4-溴异喹啉，用2-氯嘧啶-4-羧酸代替3-碘-4-甲基苯甲酸以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：536；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ11.37(lH,s),10.97(lH,s),9.27(lH,d,J=5.2Hz),8.87(1H,s),8.43(lH,d,J=5.2Hz),8.16(lH,s),7.86(lH,s),7.73(lH,d,J=8.3Hz),7.19(lH,d,J=8.3Hz),3.72(2H,s),3.62(2H,s),3.01-3.35(8H,m),2.65(3H,s).
实施例94

除了用5-溴-2,3-二氢-1H-吡咯骈[2,3-B]吡啶代替4-溴异喹啉，用2-氯嘧啶-4-羧酸代替3-碘-4-甲基苯甲酸以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：522；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ11.39(lH,s),10.91(lH,s),9.29(lH,d,J=5.2Hz),8.43(lH,d,J=5.2Hz),8.33(1H,s),8.12(lH,s),7.71(lH,d,J=8.2Hz),7.43(lH,s),7.18(lH,d,J=8.2Hz),3.62(2H,s),3.58(2H,m),3.01-3.35(10H,m),2.61(3H,s).
实施例95

除了用2-溴呋喃-5-羧酸代替3-碘-4-甲基苯甲酸以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：519；¹HNMR[(400MHz,CD₃OD)]:δ9.24(lH,s),8.66(1H,s),8.28(1H,J=9.1Hz),8.10-8.19(2H,m),7.93(lH,t,J=7.1Hz),7.83(lH,t,J=7.5Hz),7.79(lH,d,J=8.0Hz),7.73(lH,d,J=9.0Hz),7.35(lH,d,J=3.6Hz),7.05(lH,d,J=3.6Hz),3.63(2H,s),2.37-2.67(8H,m),2.29(3H,s).
实施例96

除了用2-溴噻唑-5-羧酸代替3-碘-4-甲基苯甲酸以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：536；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.93(lH,s),9.27(lH,s),8.71(1H,s),8.43(1H,s),8.31(1H,d,J=8.9Hz),8.12-8.21(2H,m),7.91(lH,t,J=7.4Hz),7.82(lH,t,J=7.5Hz),7.76(lH,d,J=8.2Hz),7.71(lH,d,J=8.8Hz),3.65(2H,s),2.71-3.01(8H,m),2.26(3H,s).
实施例97

除了用2-溴噁唑-5-羧酸代替3-碘-4-甲基苯甲酸以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：520；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.99(lH,s),9.33(lH,s),8.81(1H,s),8.49(1H,s),8.33(1H,d,J=8.7Hz),8.13-8.25(2H,m),7.97(lH,t,J=7.6Hz),7.85(lH,t,J=7.6Hz),7.71(lH,d,J=8.1Hz),7.70(lH,d,J=8.7Hz),3.67(2H,s),2.75-3.06(8H,m),2.21(3H,s).
实施例98

除了用3-碘苯甲酸代替3-碘-4-甲基苯甲酸，用4-溴-1氢-吡咯骈[2,3-c]吡啶代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：518；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ12.38(lH,s),10.71(lH,s),8.82(lH,s),8.49(lH,s),8.21-8.26(2H,m),8.07(lH,dd,J=1.9Hz,J=8.6Hz),7.93(lH,dd,J=1.9Hz,J=8.0Hz),7.76(lH,s),7.65-7.71(2H,m),7.53(lH,d,J=8.3Hz),6.68(lH,d,J=2.8Hz),3.57(2H,s),2.73-3.15(8H,m),2.63(3H,s).
实施例99

除了用吗啉代替N-甲基哌嗪以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：530；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.77(lH,s),9.51(lH,s),8.95(lH,s),8.43 (lH,d,J=8.1Hz),8.23-8.34(3H,m),8.15(lH,d,J=7.6Hz),8.05(lH,t,J=7.3Hz),8.02(lH,d,J=8.1Hz),7.81-7.96(2H,m),7.58(lH,d,J=8.2Hz),3.78(2H,s),3.62-3.72(4H,m),2.63-2.75(4H,m),2.35(3H,s).
实施例100

除了用六氢吡啶代替N-甲基哌嗪以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：528；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.73(lH,s),9.49(lH,s),8.89(lH,s),8.41(lH,d,J=8.2Hz),8.22-8.31(3H,m),8.13(lH,d,J=7.5Hz),8.02(lH,t,J=7.5Hz),8.01(lH,d,J=8.2Hz),7.80-7.95(2H,m),7.55(lH,d,J=8.1Hz),3.77(2H,s),2.62-2.72(4H,m),2.31(3H,s),1.63-1.75(6H,m).
实施例101

除了用1-Boc-哌嗪代替N-甲基哌嗪以外，合成方法如实施例1，得到的产物以二氯甲烷为溶剂，加入0.3当量的三氟醋酸，室温搅拌3小时脱除Boc保护基，得到最终产物。
[M+1]：529；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.75(lH,s),9.47(lH,s),8.83(lH,s),8.43(lH,d,J=8.2Hz),8.22-8.33(3H,m),8.13(lH,d,J=7.5Hz),8.02(lH,t,J=7.5Hz),8.01(lH,d,J=8.2Hz),7.80-7.95(3H,m),7.55(lH,d,J=8.1Hz),3.77(2H,s),2.81-2.93(4H,m),2.61-2.70(4H,m)2.31(3H,s).
实施例102

除了用1H-1,2,3-三氮唑代替N-甲基哌嗪以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：512；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.73(lH,s),9.43(lH,s),8.81(lH,s),8.45(lH,d,J=8.1Hz),8.21-8.30(3H,m),8.13(lH,d,J=7.5Hz),8.02(lH,t,J=7.6Hz),8.01(lH,d,J=8.2Hz),7.80-7.95(2H,m),7.75(lH,d,J=7.4Hz),7.65(lH,d,J=7.4Hz),7.55(lH,d,J=8.1Hz),5.57(2H,s),2.28(3H,s).
实施例103

除了用四氢吡咯代替N-甲基哌嗪以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：514；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.75(lH,s),9.42(lH,s),8.80(lH,s),8.47(lH,d,J=8.2Hz),8.22-8.32(3H,m),8.15(lH,d,J=7.4Hz),8.01(lH,t,J=7.4Hz),7.99(lH,d,J=8.2Hz),7.81-7.93(2H,m),7.53(lH,d,J=8.3Hz),3.77(2H,s),2.62-2.76(4H,m),2.28(3H,s),1.71-1.86(4H,m).
实施例104

除了用吡咯代替N-甲基哌嗪以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：510；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.77(lH,s),9.45(lH,s),8.80(lH,s),8.41(lH,d,J=8.3Hz),8.23-8.35(3H,m),8.15(lH,d,J=7.7Hz),8.07(lH,t,J=7.5Hz),8.03(lH,d,J=8.4Hz),7.83-7.97(2H,m),7.55(lH,d,J=8.1Hz),7.43(2H,d,J=7.3Hz),6.55(2H,d,J=7.3Hz),5.51(2H,s),2.23(3H,s).
实施例105

除了用咪唑代替N-甲基哌嗪以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：511；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.79(lH,s),9.43(lH,s),8.79(lH,s),8.43(lH,d,J=8.4Hz),8.19-8.32(3H,m),8.17(lH,d,J=7.8Hz),8.07(lH,t,J=7.8Hz),8.02(lH,d,J=8.2Hz),7.81-7.95(2H,m),7.71(1H,s),7.52(lH,d,J=8.3Hz),7.11(1H,d,J=7.6Hz),6.95(1H,d,J=7.7Hz),5.53(2H,s),2.19(3H,s).
实施例106

除了用吡唑代替N-甲基哌嗪以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：511；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.81(lH,s),9.45(lH,s),8.81(lH,s),8.45(lH,d,J=8.3Hz),8.21-8.33(3H,m),8.17(lH,d,J=7.5Hz),8.07(lH,t,J=7.6Hz),8.01(lH,d,J=8.3Hz),7.81-7.95(3H,m),7.52(lH,d,J=8.3Hz),7.33(lH,d,J=7.5Hz),6.35(1H,m),5.53(2H,s),2.29(3H,s).
实施例107

除了用4-甲基吡唑代替N-甲基哌嗪以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：525；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.83(lH,s),9.43(lH,s),8.80(lH,s),8.43(lH,d,J=8.4Hz),8.22-8.35(3H,m),8.16(lH,d,J=7.6Hz),8.05(lH,t,J=7.6Hz),8.02(lH,d,J=8.4Hz),7.79-7.93(2H,m),7.51(lH,d,J=8.2Hz),7.45(lH,s),7.27(1H,s),5.49(2H,s),2.27(3H,s),2.07(3H,s).
实施例108

除了用高哌啶代替N-甲基哌嗪以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：542；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.75(lH,s),9.45(lH,s),8.87(lH,s),8.45(lH,d,J=8.3Hz),8.23-8.32(3H,m),8.15(lH,d,J=7.6Hz),8.05(lH,t,J=7.6Hz),8.02(lH,d,J=8.4Hz),7.81-7.93(2H,m),7.53(lH,d,J=8.3Hz),3.78(2H,s),2.92-3.01(4H,m),2.27(3H,s),1.67-1.85(8H,m).
实施例109

除了用1-Boc-高哌嗪代替N-甲基哌嗪以外，合成方法如实施例1，得到的产物以二氯甲烷为溶剂，加入0.3当量的三氟醋酸，室温搅拌3小时脱除Boc保护基，得到最终产物。
[M+1]：543；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.77(lH,s),9.43(lH,s),8.83(lH,s),8.41(lH,d,J=8.2Hz),8.20-8.33(3H,m),8.13(lH,d,J=7.5Hz),8.06(lH,t,J=7.8Hz),8.01(lH,d,J=8.3Hz),7.80-7.91(2H,m),7.53(lH,d,J=8.3Hz),7.37(1H,s),3.75(2H,s),3.11(2H,t,J=7.4Hz),2.42-2.71(6H,m),2.20(3H,s),1.60-1.72(2H,m).
实施例110

除了用氮杂环丁烷代替N-甲基哌嗪以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：542；1HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.71(lH,s),9.43(lH,s),8.85(lH,s),8.42(lH,d,J=8.2Hz),8.25-8.37(3H,m),8.17(lH,d,J=7.8Hz),8.07(lH,t,J=7.8Hz),8.03(lH,d,J=8.3Hz),7.73-7.85(2H,m),7.55(lH,d,J=8.2Hz),3.73(2H,s),3.31(4H,t,J=7.0Hz), 2.23(5H,m).
实施例111

除了用硫代吗啉代替N-甲基哌嗪以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：546；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.79(lH,s),9.52(lH,s),8.93(lH,s),8.45(lH,d,J=8.2Hz),8.24-8.37(3H,m),8.17(lH,d,J=7.4Hz),8.07(lH,t,J=7.4Hz),8.01(lH,d,J=8.3Hz),7.83-7.97(2H,m),7.59(lH,d,J=8.4Hz),3.73(2H,s),2.63-2.75(4H,m),2.42-2.55(4H,m),2.32(3H,s).
实施例112

除了用硫代吗啉-1,1-二氧化物代替N-甲基哌嗪以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：578；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.77(lH,s),9.53(lH,s),8.91(lH,s),8.43(lH,d,J=8.3Hz),8.25-8.36(3H,m),8.18(lH,d,J=7.5Hz),8.08(lH,t,J=7.6Hz),8.03(lH,d,J=8.4Hz),7.80-7.93(2H,m),7.55(lH,d,J=8.3Hz),3.71(2H,s),3.53-3.67(4H,m),2.92-3.05(4H,m),2.28(3H,s).
实施例113

除了用异噻唑烷1,1-二氧化物代替N-甲基哌嗪以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：564；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.78(lH,s),9.52(lH,s),8.92(lH,s),8.41(lH,d,J=8.4Hz),8.23-8.35(3H,m),8.17(lH,d,J=7.7Hz),8.09(lH,t,J=7.8Hz),8.05(lH,d,J=8.3Hz),7.81-7.94(2H,m),7.53(lH,d,J=8.4Hz),3.71(2H,s),3.51(2H,t,J=7.0Hz),2.62(2H,t,J=7.1Hz),2.28(3H,s),2.01(2H,m).
实施例114

除了用四氢异喹啉代替N-甲基哌嗪以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：576；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.75(lH,s),9.53(lH,s),8.91(lH,s),8.43(lH,d,J=8.3Hz),8.21-8.33(3H,m),8.15(lH,d,J=7.6Hz),8.08(lH,t,J=7.5Hz),8.03(lH,d, J=8.0Hz),7.77-7.90(2H,m),7.42-7.55(5H,m),3.79(2H,s),3.67(2H,s),2.82-2.95(4H,m),2.23(3H,s).
实施例115

除了用异吲哚啉代替N-甲基哌嗪以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：562；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.73(lH,s),9.57(lH,s),8.93(lH,s),8.45(lH,d,J=8.4Hz),8.22-8.35(3H,m),8.16(lH,d,J=7.8Hz),8.07(lH,t,J=7.8Hz),8.02(lH,d,J=8.1Hz),7.75-7.92(2H,m),7.41-7.53(5H,m),3.79(2H,s),3.67(4H,s),2.26(3H,s).
实施例116

除了用4-甲基咪唑代替N-甲基哌嗪以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：525；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.85(lH,s),9.40(lH,s),8.81(lH,s),8.41(lH,d,J=8.5Hz),8.23-8.37(3H,m),8.18(lH,d,J=7.8Hz),8.09(lH,t,J=7.7Hz),8.05(lH,d,J=8.2Hz),7.97(lH,s),7.77-7.91(2H,m),7.51(lH,d,J=8.2Hz),7.07(lH,s),5.45(2H,s),2.31(3H,s),2.23(3H,s).
实施例117

除了用N-甲基高哌嗪代替N-甲基哌嗪以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：557；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.87(lH,s),9.45(lH,s),8.83(lH,s),8.49(lH,d,J=8.4Hz),8.22-8.35(3H,m),8.19(lH,d,J=7.7Hz),8.08(lH,t,J=7.6Hz),8.06(lH,d,J=8.3Hz),7.76-7.93(2H,m),7.53(lH,d,J=8.4Hz),3.77(2H,s),3.08-3.13(4H,m),2.45-2.51(4H,m),2.37(3H,s),2.17(3H,s),1.55(2H,m).
实施例118

步骤一：
向圆底烧瓶中加入1g（5mMol）3-硝基-5-三氟甲基苄醇、2.7g（10mMol）PBr₃和20毫升的甲苯，室温下反应12小时；反应结束后减压蒸干溶剂，柱层析得到产物3-硝基-5- 三氟甲基苄溴966mg（产率：68%）。
步骤二至八同实施例1
[M+1]：543；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.73(lH,s),9.52(lH,s),8.91(lH,s),8.45(lH,d,J=8.4Hz),8.26-8.37(3H,m),8.17(lH,d,J=7.6Hz),8.09(lH,t,J=7.3Hz),8.01(lH,s),7.95(lH,t,J=7.4Hz),7.77(lH,s),7.52(lH,s),3.77(2H,s),3.03-3.21(4H,m),2.71-2.84(4H,m),2.66(3H,s),2.43(3H,s).
实施例119

除了用3-碘-4-氟苯甲酸代替3-碘-4-甲基苯甲酸以外，合成方法如实施例118。
[M+1]：547；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.78(lH,s),9.43(lH,s),8.81(lH,s),8.47(lH,dd,J=2.2Hz,J=6.5Hz),8.34(lH,d,J=8.1Hz),8.21-8.29(2H,m),8.15(1H,m),8.10(lH,dd,J=1.6Hz,J=8.2Hz),8.02(lH,td,J=0.8Hz,J=6.6Hz),7.82(lH,s),7.61(lH,t,J=9.0Hz),7.50(lH,s),3.65(2H,s),2.71-2.93(4H,m),2.45-2.63(7H,m).
实施例120

除了用4-溴-1氢-吡咯骈[2,3-c]吡啶代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例118。
[M+1]：532；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ12.37(lH,s),10.72(lH,s),8.81(lH,s),8.43(lH,s),8.23-8.29(2H,m),8.09(lH,dd,J=1.8Hz,J=8.8Hz),7.96(lH,dd,J=1.7Hz,J=8.0Hz),7.93(lH,s),7.77(lH,s),7.52(lH,s),6.69(lH,d,J=2.8Hz),3.59(2H,s),2.71-3.13(8H,m),2.62(3H,s),2.19(3H,s).
实施例121

除了用4-溴-1-甲基-1氢-吡咯骈[2,3-c]吡啶代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例118。
[M+1]：546；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.70(lH,s),8.85(lH,s),8.52(lH,s),8.26-8.32(2H,m),8.12(lH,dd,J=1.8Hz,J=8.6Hz),7.99(lH,dd,J=1.8Hz,J=8.3Hz),7.91(lH,s),7.79(lH,s),7.53(lH,s),6.65(lH,d,J=2.3Hz),3.63(2H,s),2.73-3.16(8H,m),2.69(3H,s),2.58(3H,s),2.19(3H,s).
实施例122

除了用4-溴-1-甲基-1氢-吡唑骈[3,4-c]吡啶代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例118。
[M+1]：547；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.67(lH,s),9.26(lH,s),8.45(lH,s),8.39(lH,s),8.27(lH,d,J=1.7Hz),8.23(lH,d,J=1.7Hz),8.12(lH,dd,J=1.7Hz,J=8.5Hz),7.96(lH,dd,J=1.6Hz,J=8.3Hz),7.87(lH,s),7.55(lH,s),6.61(lH,d,J=2.8Hz),4.22(3H,s),3.67(2H,s),3.23-3.39(4H,m),2.85-3.05(4H,m),2.67(6H,s).
实施例123

用1-氯酞嗪代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例118。
[M+1]：544；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.79(lH,s),9.45(lH,s),8.41(lH,d,J=8.2Hz),8.23-8.32(3H,m),8.17(lH,d,J=7.8Hz),8.06(lH,t,J=7.6Hz),8.02(lH,d,J=8.2Hz),7.93(1H,d,J=8.3Hz),7.88(lH,s),7.50(lH,s),3.71(2H,s),3.03-3.27(4H,m),2.71-2.89(4H,m),2.61(3H,s),2.35(3H,s).
实施例124

除了用5-溴烟酸代替3-碘-4-甲基苯甲酸以外，合成方法如实施例118。
[M+1]：530；¹HNMR[(400MHz,CDCl₃)]:δ9.39(lH,s),9.27(lH,s),9.09(lH,s),8.88(lH,s),8.42-8.57(2H,m),8.33(lH,d,J=8.4Hz),8.03(lH,d,J=8.5Hz),7.99(lH,d,J=8.5Hz),7.91(lH,s),7.85(lH,t,J=8.4Hz),7.66-7.75(2H,m),3.73(2H,s),2.67-2.93(8H,m),2.61(3H,s).
实施例125

除了用4-溴吡啶-2-羧酸代替3-碘-4-甲基苯甲酸以外，合成方法如实施例118。
[M+1]：530；¹HNMR[(400MHz,CDCl₃)]:δ9.77(lH,s),9.26(lH,s),8.85(lH,s),8.78(lH,s),8.32(lH,d,J=8.4Hz),8.20(1H,s),8.11(lH,d,J=1.7Hz),8.01(lH,dd,J=1.6Hz,J=8.5 Hz),7.97(lH,s),7.91(lH,dd,J=1.5Hz,J=5.5Hz),7.79(lH,td,J=1.6Hz,J=7.1Hz),7.61-7.70(2H,m),3.62(2H,s),2.75-2.93(4H,m),2.62-2.72(4H,m),2.59(3H,s).
实施例126

除了用4-氯嘧啶-2-羧酸代替3-碘-4-甲基苯甲酸以外，合成方法如实施例118。
[M+1]：531；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ11.13(lH,s),10.37(lH,s),9.55(lH,s),9.19(lH,d,J=5.2Hz),8.21-8.37(3H,m),8.16(lH,d,J=8.4Hz),8.07(lH,d,J=5.2Hz),8.03(lH,s),7.89(lH,t,J=7.2Hz),7.73(lH,s),3.62(2H,s),3.12-3.45(8H,m),2.63(3H,s).
实施例127

除了用2-氯嘧啶-3-羧酸代替3-碘-4-甲基苯甲酸以外，合成方法如实施例118。
[M+1]：531；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ11.18(lH,s),10.43(lH,s),9.58(lH,s),9.22(lH,d,J=5.3Hz),8.22-8.39(3H,m),8.17(lH,d,J=8.8Hz),8.11(lH,d,J=5.0Hz),8.00(lH,s),7.85(lH,t,J=7.3Hz),7.71(lH,s),3.63(2H,s),3.17-3.51(8H,m),2.67(3H,s).
实施例128

除了用6-氯嘧啶-4-羧酸代替3-碘-4-甲基苯甲酸以外，合成方法如实施例118。
[M+1]：531；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ11.09(lH,s),10.35(lH,s),9.55(lH,s),9.42(lH,s),8.63(1H,s),8.23-8.47(3H,m),8.15(lH,s),8.02(lH,t,J=7.7Hz),7.87(lH,t,J=7.5Hz),7.73(lH,s),3.67(2H,s),3.12-3.45(8H,m),2.67(3H,s).
实施例129

除了用2-溴噻唑-5-羧酸代替3-碘-4-甲基苯甲酸以外，合成方法如实施例118。
[M+1]：536；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.97(lH,s),9.23(lH,s),8.73(1H,s),8.45(1H,s),8.33(1H,d,J=8.9Hz),8.11-8.17(2H,m),7.91(lH,t,J=7.4Hz),7.82(lH,t,J=7.5Hz),7.79(lH,s),7.71(lH,s),3.67(2H,s),2.72-3.03(8H,m),2.29(3H,s).
实施例130

步骤一：
向圆底烧瓶中加入820mg（5mMol）3-三氟甲基-4-甲基苯甲酸、2.25g（15mMol）NaBrO₃、1.56g（15mMol）NaHSO₃和40毫升的体积比1:1的H₂O和EtOAc混合溶液，室温下反应12小时；反应结束后乙酸乙酯萃取，减压蒸干溶剂，柱层析得到产物2-三氟甲基-4-羧基苄溴920mg（产率：65%）。
步骤二：
向圆底烧瓶中加入849mg（3mMol）2-三氟甲基-4-羧基苄溴、330mg（3.3mMol）N-甲基哌嗪、364mg（3.6mMol）Et₃N和10毫升CH₂Cl₂，室温下反应12小时；反应结束后，减压蒸干溶剂，柱层析得到产物1-甲基-4-(4-羧基-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪901mg（产率：99%）。
步骤三：
向圆底烧瓶中加入901mg（3mMol）1-甲基-4-(4-羧基-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪、15毫升SOCl₂和18mg（0.25mMol）无水DMF，用油浴加热100℃下反应8小时；反应结束后，减压蒸干溶剂得到产物4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰氯，直接用于下一步反应。
步骤四：
向圆底烧瓶中加入640mg（2mMol）4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰氯、466mg（2mMol）3-碘-4-甲基苯胺、223mg（2.2mMol）Et₃N和15毫升DMF，室温下反应4小时；反应结束后，减压蒸干溶剂，柱层析得到产物N-(3-碘-4-甲基苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺706mg（产率：69%）。
步骤五：
向圆底烧瓶中加入517mg（1mMol）N-(3-碘-4-甲基苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、147mg（1.5mMol）三甲基硅基乙炔、60mg（0.05mMol）Pd(PPh₃)₄、20mg（0.1mMol）CuI、390mg（3mMol）DIPEA和1毫升DMF，用功率为150瓦、温度为90℃的微波照射20分钟；反应结束后，减压蒸干溶剂，柱层析得到产物N-(3-((三甲基硅基)乙炔基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酰胺285mg（产率：59%）。
步骤六：
向圆底烧瓶中加入285mg（0.59mMol）N-(3-((三甲基硅基)乙炔基-4-((4-甲基哌嗪-1- 基)亚甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酰胺、814mg（5.9mMol）碳酸钾和10毫升甲醇，室温下反应3小时；反应结束后，砂芯过滤，减压蒸干滤液，柱层析得到产物N-(3-乙炔基-4-甲基苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺220mg（产率：90%）。
步骤七
向圆底烧瓶中加入208mg（0.5mMol）N-(3-乙炔基-4-甲基苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、70mg（0.33mMol）4-溴异喹啉、30mg（0.025mMol）Pd(PPh₃)₄、10mg（0.05mMol）CuI、195mg（1.5mMol）DIPEA和1毫升DMF，用功率为150瓦、温度为90℃的微波照射20分钟；反应结束后，减压蒸干溶剂，柱层析得到终产物N-(3-(异喹啉-4-乙炔基)-4-甲基苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺122mg（产率：45%）[M+1]：543；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.79(lH,s),9.56(lH,s),8.93(lH,s),8.42(lH,d,J=8.5Hz),8.23-8.37(3H,m),8.16(lH,d,J=7.9Hz),8.09(lH,t,J=7.5Hz),8.03(lH,d,J=8.4Hz),7.83-7.96(2H,m),7.53(lH,d,J=8.4Hz),3.72(2H,s),3.06-3.27(4H,m),2.76-2.87(4H,m),2.68(3H,s),2.43(3H,s).
实施例131

除了用1-氯酞嗪代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例130。
[M+1]：544；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.73(lH,s),9.45(lH,s),8.42(lH,d,J=8.2Hz),8.23-8.32(3H,m),8.17(lH,d,J=7.8Hz),8.07(lH,t,J=7.4Hz),8.03(lH,d,J=8.2Hz),7.75-7.89(2H,m),7.51(lH,d,J=8.3Hz),3.73(2H,s),3.02-3.25(4H,m),2.70-2.87(4H,m),2.63(3H,s),2.37(3H,s).
实施例132

除了用4-溴-1-甲基-1氢-吡唑骈[3,4-c]吡啶代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例130。
[M+1]：547；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.63(lH,s),9.27(lH,s),8.45(lH,s),8.33(lH,s),8.25(lH,d,J=1.7Hz),8.21(lH,d,J=1.6Hz),8.07(lH,dd,J=1.6Hz,J=8.4Hz),7.93(lH,dd,J=1.5Hz,J=8.3Hz),7.75(lH,d,J=8.3Hz),7.57(lH,d,J=8.5Hz),6.63(lH,d,J=2.3Hz),4.21(3H,s),3.63(2H,s),3.23-3.37(4H,m),2.86-3.05(4H,m),2.66(6H,s).
实施例133

除了用4-溴-1-甲基-1氢-吡咯骈[2,3-c]吡啶代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例130。
[M+1]：546；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.68(lH,s),8.85(lH,s),8.53(lH,s),8.23-8.30(2H,m),8.13(lH,dd,J=1.5Hz,J=8.2Hz),7.93(lH,dd,J=1.5Hz,J=8.1Hz),7.77(lH,s),7.71(lH,d,J=8.5Hz),7.52(lH,d,J=8.3Hz),6.66(lH,d,J=2.9Hz),3.62(2H,s),2.73-3.10(8H,m),2.65(3H,s),2.59(3H,s),2.15(3H,s).
实施例134

除了用6-氯-1,2,4-三唑骈[4,3-B]哒嗪代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例130。
[M+1]：534；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.69(lH,s),9.17(lH,s),8.41(lH,d,J=7.5Hz),8.25(1H,s),8.12(1H,s),7.93(lH,d,J=8.4Hz),7.79(lH,d,J=7.4Hz),7.45-7.53(2H,m),7.32(lH,d,J=8.4Hz),3.62(2H,s),2.97-3.18(4H,m),2.75-2.83(4H,m),2.63(3H,s),2.19(3H,s).
实施例135

除了用3-氯-7H-吡咯骈[2,3-C]哒嗪代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例130。
[M+1]：533；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ12.31(lH,s),10.75(lH,s),8.47(lH,s),8.22-8.27(2H,m),8.05(lH,dd,J=1.5Hz,J=8.3Hz),7.93(lH,dd,J=1.5Hz,J=8.2Hz),7.73(lH,s),7.71(lH,d,J=8.3Hz),7.50(lH,d,J=8.5Hz),6.63(lH,d,J=2.2Hz),3.64(2H,s),2.75-3.10(8H,m),2.65(3H,s),2.21(3H,s).
实施例136

除了用2-溴4-胺基吡啶代替3-碘-4-甲基苯胺以外，合成方法如实施例130。
[M+1]：530；¹HNMR[(400MHz,CDCl₃)]:δ9.73(lH,s),9.20(lH,s),8.85(lH,s),8.77(lH, s),8.33(lH,d,J=8.3Hz),8.21(1H,s),8.15(lH,d,J=2.2Hz),8.07(lH,dd,J=1.5Hz,J=8.4Hz),8.02(lH,d,J=8.2Hz),7.93(lH,dd,J=1.3Hz,J=5.0Hz),7.79(lH,td,J=1.4Hz,J=7.2Hz),7.63-7.70(2H,m),3.61(2H,s),2.72-2.93(4H,m),2.61-2.72(4H,m),2.57(3H,s).
实施例137

除了用3-溴-5-胺基吡啶代替3-碘-4-甲基苯胺以外，合成方法如实施例130。
[M+1]：530；¹HNMR[(400MHz,CDCl₃)]:δ9.42(lH,s),9.27(lH,s),9.09(lH,s),8.85(lH,s),8.43-8.51(2H,m),8.35(lH,d,J=8.2Hz),8.08(lH,d,J=8.6Hz),7.93-8.01(2H,m),7.87(lH,t,J=8.5Hz),7.62-7.70(2H,m),3.73(2H,s),2.65-2.93(8H,m),2.59(3H,s).
实施例138

除了用2-氯-4-胺基嘧啶代替3-碘-4-甲基苯胺以外，合成方法如实施例130。
¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ9.27(lH,s),9.21(lH,s),8.93(lH,s),8.15(lH,d,J=4.2Hz),8.07(lH,s),8.01(lH,d,J=8.1Hz),7.45-7.93(4H,m),7.35(lH,d,J=7.6Hz),6.87(lH,d,J=4.2Hz),3.59(2H,s),2.62-3.09(8H,m),2.57(3H,s).
实施例139

除了用6-氯咪唑骈[1,2-A]嘧啶代替4-溴异喹啉，用2-氯-4-胺基嘧啶代替3-碘-4-甲基苯胺以外，合成方法如实施例130。
¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ9.18(lH,s),8.97(lH,s),8.89(lH,s),8.43(lH,d,J=5.4Hz),8.11(lH,s),7.89(1H,d,J=7.8Hz),7.35(lH,d,J=7.8Hz),7.19(1H,d,J=3.4Hz),7.05(lH,d,J=3.4Hz),6.63(lH,d,J=5.4Hz),3.67(2H,s),2.56-3.01(8H,m),2.60(3H,s).
实施例140

除了用6-溴[1,2,4]三氮唑骈[1,5-A]嘧啶代替4-溴异喹啉，用2-氯-4-胺基嘧啶代替3-碘-4-甲基苯胺以外，合成方法如实施例130。
¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ9.21(lH,s),8.95(lH,s),8.87(lH,s),8.71(lH,s),8.43(lH,d,J=5.4Hz),8.11(lH,s),7.89(1H,d,J=7.8Hz),7.35(lH,d,J=7.8Hz),6.67(lH,d,J=5.4Hz),3.61(2H,s),2.6-3.11(8H,m),2.61(3H,s).
实施例141

除了用4-氯-6-氨基嘧啶代替3-碘-4-甲基苯胺以外，合成方法如实施例130。
¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ9.71(lH,s),9.31(lH,s),8.98(lH,s),8.47(lH,s),8.21(lH,d,J=8.4Hz),7.45-8.03(5H,m),7.55(lH,d,J=7.5Hz),6.87(lH,s),3.65(2H,s),2.6-3.08(8H,m),2.59(3H,s).
实施例142

除了用2-氨基-5-溴噻唑代替3-碘-4-甲基苯胺以外，合成方法如实施例130。
¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ9.36(lH,s),8.81(lH,s),8.45(lH,s),8.21(lH,s),8.15(lH,d,J=8.2Hz),7.50-7.95(4H,m),7.78(1H,s),7.55(lH,d,J=7.5Hz),3.69(2H,s),2.6-2.98(8H,m),2.55(3H,s).
实施例143

除了用3-溴-5-甲基吡啶代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：507；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.71(lH,s),8.56(lH,s),8.31(lH,s),8.22(lH,s),8.17(1H,s),8.02(lH,d,J=8.2Hz),7.88(lH,d,J=8.0Hz),7.79(lH,s),7.69(lH,d,J=8.1Hz),7.51(1H,s),3.55(2H,s),2.69-3.12(8H,m),2.61(3H,s),2.42(3H,s),2.15(3H,s).
实施例144

除了用3-溴-5-异丙基吡啶代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：535；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.77(lH,s),8.59(lH,s),8.33(lH,s),8.21(lH,s),8.18(1H,s),8.05(lH,d,J=8.2Hz),7.89(lH,d,J=8.0Hz),7.78(lH,s),7.67(lH,d,J=8.1Hz),7.53(1H,s),3.53(2H,s),2.66-3.10(9H,m),2.59(3H,s),2.13(3H,s),1.23(6H,d,J=6.8 Hz).
实施例145

除了用3-溴-5-环丙基吡啶代替4-溴异喹啉以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：533；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.76(lH,s),8.53(lH,s),8.35(lH,s),8.23(lH,s),8.19(1H,s),8.06(lH,d,J=8.0Hz),7.87(lH,d,J=8.1Hz),7.77(lH,s),7.68(lH,d,J=8.0Hz),7.52(1H,s),3.53(2H,s),2.73-3.15(8H,m),2.65(3H,s),2.18(3H,s)，1.60(1H,m),1.02-1.28(4H,m).
实施例146

除了用二甲胺代替N-甲基哌嗪以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：488；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.73(lH,s),9.45(lH,s),8.87(lH,s),8.43(lH,d,J=8.1Hz),8.21-8.33(3H,m),8.15(lH,d,J=7.3Hz),8.03(lH,t,J=7.2Hz),8.01(lH,d,J=8.2Hz),7.81-7.93(2H,m),7.53(lH,d,J=8.1Hz),3.76(2H,s),2.31(3H,s),2.16(6H,s).
实施例147

除了用异丙胺代替N-甲基哌嗪以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：502；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.71(lH,s),9.43(lH,s),8.88(lH,s),8.42(lH,d,J=8.0Hz),8.23-8.30(3H,m),8.12(lH,d,J=7.3Hz),8.05(lH,t,J=7.1Hz),8.03(lH,d,J=8.1Hz),7.80-7.93(3H,m),7.54(lH,d,J=8.0Hz),3.71(2H,s),2.95(1H,m),2.37(3H,s),1.13(6H,d,J=6.3Hz).
实施例148

除了用环戊胺代替N-甲基哌嗪以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：528；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.72(lH,s),9.42(lH,s),8.85(lH,s),8.43(lH,d,J=7.9Hz),8.21-8.30(3H,m),8.11(lH,d,J=7.6Hz),8.03(lH,t,J=7.7Hz),8.00(lH,d,J=8.0Hz),7.81-7.93(3H,m),7.53(lH,d,J=8.0Hz),3.73(2H,s),2.92(1H,m),2.33(3H,s), 1.62-1.73(4H,m),1.33-1.45(4H,m).
实施例149

除了用环丙胺代替N-甲基哌嗪以外，合成方法如实施例1。
[M+1]：500；¹HNMR[(400MHz,d-DMSO)]:δ10.75(lH,s),9.41(lH,s),8.83(lH,s),8.41(lH,d,J=8.0Hz),8.20-8.31(3H,m),8.11(lH,d,J=7.6Hz),8.04(lH,t,J=7.5Hz),8.02(lH,d,J=8.1Hz),7.79-7.92(2H,m),7.53(lH,d,J=8.0Hz),3.73(2H,s),2.35(3H,s),1.58-1.61(1H,m),1.03-1.07(4H,m).
生物活性检测实施例
试验实施例一：分子水平受体酪氨酸激酶FGFR活性抑制实验
1、受体酪氨酸激酶FGFR分子水平酶活抑制初步评价实验
(1)酶反应底物Poly(Glu,Tyr)4:1用无钾离子的PBS（10mM磷酸钠缓冲液，150mM NaCl,pH7.2-7.4）稀释成20μg/ml，125μl/孔包被酶标板，置37℃反应12-16小时。弃去孔中液体。洗板，用200μl/孔的T-PBS（含0.1%Tween-20的无钾离子的PBS）洗板三次，每次5分钟。于37℃烘箱中干燥酶标板1-2小时。
(2)每孔加入用反应缓冲液(50mM HEPES pH7.4,50mM MgCl₂,0.5mM MnCl₂,0.2mM Na₃VO₄,1mM DTT)稀释的ATP溶液50μL，终浓度5μM。每孔中加入1μl化合物（1%DMSO溶解），再加入50μl用反应缓冲液稀释的FGFR酪氨酸激酶蛋白。置37℃摇床(100rpm)反应1小时。每次实验需设无ATP对照孔两孔及相应DMSO溶剂对照孔（阴性对照孔)。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(3)加入抗体PY99100μl/孔（抗体用含BSA5mg/ml的T-PBS稀释，浓度为0.4μg/ml），37°C摇床反应0.5小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(4)加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠二抗100μl/孔（抗体用含BSA5mg/ml的T-PBS稀释，浓度为0.5μg/ml），37℃摇床反应0.5小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(5)加入2mg/ml的OPD显色液100μl/孔（用含有0.03%H₂O₂的0.1M柠檬酸－柠檬酸钠缓冲液（pH=5.4）稀释），25℃避光反应1-10分钟。（OPD溶解时需用超声，显色液需现配现用）。
(6)加入2M H₂SO₄50μl/孔中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪VERSAmax读数，波长为490nm。
(7)样品的抑制率通过下列公式求得：

药理实验例二：细胞水平受体酪氨酸激酶FGFR酶活抑制试验
免疫印迹杂交（Western Blot）检测化合物对KATOIII细胞中FGFR2磷酸化的影响
将KATOIII细胞接种于12孔板中（25万/孔），培养18-24小时后加入各化合物作用2小时后，收集细胞。先用冷的PBS（含1mM钒酸钠）洗一次；然后加入1×SDS凝胶加样缓冲液（50mM Tris-HCl(pH6.8)，100mM DTT，2%SDS，10%甘油，1mM钒酸钠，0.1%溴酚蓝）裂解细胞。细胞裂解物在沸水浴中加热10分钟后，于4℃12000rpm离心10分钟。
取上清液进行SDS-PAGE电泳（Mini-PROTEAN3Cell，Bio-Rad，Hercules,CA，USA），电泳结束后，用半干电转移系统将蛋白转移至硝酸纤维素膜(Amersham Life Sciences,Arlington Heights,IL，USA)，将硝酸纤维素膜置于封闭液（5%脱脂奶粉稀释于含1mM钒酸钠的TBS）中室温封闭2小时，然后将膜置于抗p-FGFR(Cell Sinaling Technology)(1:1000)或抗GAPDH(Kangcheng Bio)(1:6000)的抗体中4℃过夜。用含1mM钒酸钠的TBS洗涤三次，每次15min。将膜置于二抗溶液中室温反应1-2小时；同上洗膜3次后，用ECL（Picece,Rockford,IL）试剂发色，显影。
药理实验例三：细胞水平受体酪氨酸激酶FGFR酶活抑制试验
检测化合物对KATOIII细胞增殖能力的影响
肿瘤细胞的生长抑制检测采用CCK8细胞活力检测法。具体步骤如下：处于对数生长期的KATOIII（3000/孔）细胞按合适密度接种至96孔微培养板，每孔100μL，培养过夜后，加入不同浓度(1、0.2、0.04、0.008μM）的化合物作用72hr，每个浓度设三复孔，并设相应浓度的生理盐水溶媒对照及无细胞调零孔。作用结束后，每孔加入CCK810μL按以下列公式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率：抑制率(%)＝(OD对照孔-OD给药孔)/OD对照孔×100%。实验重复两次取均值。
综合生物数据见表1和表2。
表1