4″－取代的－9－脱氧－9A－氮杂－9A－高红霉素衍生物二磷酸盐和其药物组合物.pdf

本发明涉及在哺乳动物中用作抗菌和抗原生动物剂的一种新型的(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)－13－[[2,6－双脱氧－3－C－甲基－3－O－甲基－4－C－[(丙基氨基)甲基]－α－L－核－吡喃己糖基]氧]－2－乙基－3,4,10－三羟基－3,5,8,10,12,14－六甲基－11－[[3,4,6－三脱氧－3－二甲氨基)－β－D－木－吡喃己糖基]氧]－1－氧杂－6－氮杂环十五烷－15－酮的二磷酸盐结晶。本发明也涉及含有这种二磷酸盐游离碱的药物组合物和通过给予需要治疗的哺乳动物二磷酸盐游离碱治疗哺乳动物细菌和原生动物感染的方法。当肠胃外给予哺乳动物时,本发明的二磷酸盐游离碱具有抗各种细菌和原生动物感染的有效活性。

1： 本发明涉及到(2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R)- 1 3-[[2，6-双脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(丙基氨基)甲基]- α-L-核-吡喃已糖基]氧]-2-乙基-3，4，10-三羟基-3，5，8，10，12， 14-六甲基-11-[[3，4，6-三脱氧-3-二甲氨基)-β-D-木-吡喃已糖基] 氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮的二磷酸盐的两种多晶型物，它 具有以下化学式： 其中n是0至8，多晶型物选自以下组成的组： a.液晶的近晶结晶内消旋相；和 b.显示X-射线粉末衍射图案的二磷酸盐结晶 峰序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 d间隔 16.2 1
2： 4 10.8 9.0 6.9 6.5 6.2 5.4 5.1 4.9 2.按照权利要求1的二磷酸盐液晶，具有条板状结晶形态并显 示纵向解理。
3： 按照权利要求2的二磷酸盐液晶，在大约87％的相对湿度增 重大约15％重量，结果失去双折射。 4.按照权利要求2的二磷酸盐，其中液晶具有大约5至6％的水。 5.按照权利要求1的二磷酸盐，其中该盐具有大约48％的C、 大约9％的H、大约4％的N、大约6％的P和大约5.5％的H 2 O。 6.按照权利要求1的二磷酸盐多晶形物，具有晶序良好的结晶 板状或棱晶结晶形状。 7.按照权利要求6的二磷酸盐，其中板状或棱晶结晶形状是高 度双折射的。 8.按照权利要求1的二磷酸盐结晶，其中该化合物在大约87％ 的相对湿度逐渐地吸收大约13％的水。 9.按照权利要求8的二磷酸盐，其中在大约90％的相对湿度迅 速吸收至大约48％的水分。 10.按照权利要求9的二磷酸盐，其中在大约90％的相对湿度这 种二磷酸盐变得潮解。 11.按照权利要求1的二磷酸盐，其中热解重量分析揭示在约 75℃失去三份水，第四份水在约120℃失去，第五份水在约170℃失 去，最后的三份水在约200℃失去。 12.按照权利要求1的二磷酸盐，其中稳定晶格必需的最大数 目的水分子是八个。 13.按照权利要求1的二磷酸盐，其中在空气中于大约70℃或 者真空于45℃干燥除去水分，剩下假同晶。 14.按照权利要求1的二磷酸盐，其中水溶解度是大约 280mg/mL。 15.一种制备二磷酸盐的方法，包括室温下在无水乙醇中磁性 搅拌溶解游离碱；在大约2至3分钟之内加入磷酸无水乙醇溶液； 在水中溶解所得的固体；室温收集结晶产物；以一些少量的大约 10/1(v/v)乙醇-水洗涤。 16.一种转化按照权利要求15的二磷酸盐至无杂质的游离碱的 方法，包括分散该盐至二氯甲烷和水之间；升高pH至大约8至10， 收集并蒸发有机相。 17.一种在哺乳动物中具有抗菌和抗原生动物活性的药物组合 物，包括治疗细菌和原生动物疾病有效量的按照权利要求1的二磷 酸盐的游离碱和可药用载体。 18.治疗细菌和原生动物感染的方法，包括给予需要这样治疗 的牲畜和猪抗菌有效量的按照权利要求1的二磷酸盐的游离碱。 19.权利要求18的方法，其中抗菌有效量的二磷酸盐的游离碱 是肠胃外给药。
4： 9 2.按照权利要求1的二磷酸盐液晶，具有条板状结晶形态并显 示纵向解理。 3.按照权利要求2的二磷酸盐液晶，在大约87％的相对湿度增 重大约15％重量，结果失去双折射。 4.按照权利要求2的二磷酸盐，其中液晶具有大约5至6％的水。 5.按照权利要求1的二磷酸盐，其中该盐具有大约48％的C、 大约9％的H、大约4％的N、大约6％的P和大约5.5％的H 2 O。 6.按照权利要求1的二磷酸盐多晶形物，具有晶序良好的结晶 板状或棱晶结晶形状。 7.按照权利要求6的二磷酸盐，其中板状或棱晶结晶形状是高 度双折射的。 8.按照权利要求1的二磷酸盐结晶，其中该化合物在大约87％ 的相对湿度逐渐地吸收大约13％的水。 9.按照权利要求8的二磷酸盐，其中在大约90％的相对湿度迅 速吸收至大约48％的水分。 10.按照权利要求9的二磷酸盐，其中在大约90％的相对湿度这 种二磷酸盐变得潮解。 11.按照权利要求1的二磷酸盐，其中热解重量分析揭示在约 75℃失去三份水，第四份水在约120℃失去，第五份水在约170℃失 去，最后的三份水在约200℃失去。 12.按照权利要求1的二磷酸盐，其中稳定晶格必需的最大数 目的水分子是八个。 13.按照权利要求1的二磷酸盐，其中在空气中于大约70℃或 者真空于45℃干燥除去水分，剩下假同晶。 14.按照权利要求1的二磷酸盐，其中水溶解度是大约 280mg/mL。 15.一种制备二磷酸盐的方法，包括室温下在无水乙醇中磁性 搅拌溶解游离碱；在大约2至3分钟之内加入磷酸无水乙醇溶液； 在水中溶解所得的固体；室温收集结晶产物；以一些少量的大约 10/1(v/v)乙醇-水洗涤。 16.一种转化按照权利要求15的二磷酸盐至无杂质的游离碱的 方法，包括分散该盐至二氯甲烷和水之间；升高pH至大约8至10， 收集并蒸发有机相。 17.一种在哺乳动物中具有抗菌和抗原生动物活性的药物组合 物，包括治疗细菌和原生动物疾病有效量的按照权利要求1的二磷 酸盐的游离碱和可药用载体。 18.治疗细菌和原生动物感染的方法，包括给予需要这样治疗 的牲畜和猪抗菌有效量的按照权利要求1的二磷酸盐的游离碱。 19.权利要求18的方法，其中抗菌有效量的二磷酸盐的游离碱 是肠胃外给药。
5： 4 5.1 4.9 2.按照权利要求1的二磷酸盐液晶，具有条板状结晶形态并显 示纵向解理。 3.按照权利要求2的二磷酸盐液晶，在大约87％的相对湿度增 重大约15％重量，结果失去双折射。 4.按照权利要求2的二磷酸盐，其中液晶具有大约5至6％的水。 5.按照权利要求1的二磷酸盐，其中该盐具有大约48％的C、 大约9％的H、大约4％的N、大约6％的P和大约5.5％的H 2 O。 6.按照权利要求1的二磷酸盐多晶形物，具有晶序良好的结晶 板状或棱晶结晶形状。 7.按照权利要求6的二磷酸盐，其中板状或棱晶结晶形状是高 度双折射的。 8.按照权利要求1的二磷酸盐结晶，其中该化合物在大约87％ 的相对湿度逐渐地吸收大约13％的水。 9.按照权利要求8的二磷酸盐，其中在大约90％的相对湿度迅 速吸收至大约48％的水分。 10.按照权利要求9的二磷酸盐，其中在大约90％的相对湿度这 种二磷酸盐变得潮解。 11.按照权利要求1的二磷酸盐，其中热解重量分析揭示在约 75℃失去三份水，第四份水在约120℃失去，第五份水在约170℃失 去，最后的三份水在约200℃失去。 12.按照权利要求1的二磷酸盐，其中稳定晶格必需的最大数 目的水分子是八个。 13.按照权利要求1的二磷酸盐，其中在空气中于大约70℃或 者真空于45℃干燥除去水分，剩下假同晶。 14.按照权利要求1的二磷酸盐，其中水溶解度是大约 280mg/mL。 15.一种制备二磷酸盐的方法，包括室温下在无水乙醇中磁性 搅拌溶解游离碱；在大约2至3分钟之内加入磷酸无水乙醇溶液； 在水中溶解所得的固体；室温收集结晶产物；以一些少量的大约 10/1(v/v)乙醇-水洗涤。 16.一种转化按照权利要求15的二磷酸盐至无杂质的游离碱的 方法，包括分散该盐至二氯甲烷和水之间；升高pH至大约8至10， 收集并蒸发有机相。 17.一种在哺乳动物中具有抗菌和抗原生动物活性的药物组合 物，包括治疗细菌和原生动物疾病有效量的按照权利要求1的二磷 酸盐的游离碱和可药用载体。 18.治疗细菌和原生动物感染的方法，包括给予需要这样治疗 的牲畜和猪抗菌有效量的按照权利要求1的二磷酸盐的游离碱。 19.权利要求18的方法，其中抗菌有效量的二磷酸盐的游离碱 是肠胃外给药。
6： 2 12.4 10.8 9.0 6.9 6.5 6.2 5.4 5.1 4.9 2.按照权利要求1的二磷酸盐液晶，具有条板状结晶形态并显 示纵向解理。 3.按照权利要求2的二磷酸盐液晶，在大约87％的相对湿度增 重大约15％重量，结果失去双折射。 4.按照权利要求2的二磷酸盐，其中液晶具有大约5至6％的水。 5.按照权利要求1的二磷酸盐，其中该盐具有大约48％的C、 大约9％的H、大约4％的N、大约6％的P和大约5.5％的H 2 O。 6.按照权利要求1的二磷酸盐多晶形物，具有晶序良好的结晶 板状或棱晶结晶形状。
7： 按照权利要求6的二磷酸盐，其中板状或棱晶结晶形状是高 度双折射的。
8： 按照权利要求1的二磷酸盐结晶，其中该化合物在大约87％ 的相对湿度逐渐地吸收大约13％的水。 9.按照权利要求8的二磷酸盐，其中在大约90％的相对湿度迅 速吸收至大约48％的水分。 10.按照权利要求9的二磷酸盐，其中在大约90％的相对湿度这 种二磷酸盐变得潮解。 11.按照权利要求1的二磷酸盐，其中热解重量分析揭示在约 75℃失去三份水，第四份水在约120℃失去，第五份水在约170℃失 去，最后的三份水在约200℃失去。 12.按照权利要求1的二磷酸盐，其中稳定晶格必需的最大数 目的水分子是八个。 13.按照权利要求1的二磷酸盐，其中在空气中于大约70℃或 者真空于45℃干燥除去水分，剩下假同晶。 14.按照权利要求1的二磷酸盐，其中水溶解度是大约 280mg/mL。 15.一种制备二磷酸盐的方法，包括室温下在无水乙醇中磁性 搅拌溶解游离碱；在大约2至3分钟之内加入磷酸无水乙醇溶液； 在水中溶解所得的固体；室温收集结晶产物；以一些少量的大约 10/1(v/v)乙醇-水洗涤。 16.一种转化按照权利要求15的二磷酸盐至无杂质的游离碱的 方法，包括分散该盐至二氯甲烷和水之间；升高pH至大约8至10， 收集并蒸发有机相。 17.一种在哺乳动物中具有抗菌和抗原生动物活性的药物组合 物，包括治疗细菌和原生动物疾病有效量的按照权利要求1的二磷 酸盐的游离碱和可药用载体。 18.治疗细菌和原生动物感染的方法，包括给予需要这样治疗 的牲畜和猪抗菌有效量的按照权利要求1的二磷酸盐的游离碱。 19.权利要求18的方法，其中抗菌有效量的二磷酸盐的游离碱 是肠胃外给药。
9： 0 6.9 6.5 6.2 5.4 5.1 4.9 2.按照权利要求1的二磷酸盐液晶，具有条板状结晶形态并显 示纵向解理。 3.按照权利要求2的二磷酸盐液晶，在大约87％的相对湿度增 重大约15％重量，结果失去双折射。 4.按照权利要求2的二磷酸盐，其中液晶具有大约5至6％的水。 5.按照权利要求1的二磷酸盐，其中该盐具有大约48％的C、 大约9％的H、大约4％的N、大约6％的P和大约5.5％的H 2 O。 6.按照权利要求1的二磷酸盐多晶形物，具有晶序良好的结晶 板状或棱晶结晶形状。 7.按照权利要求6的二磷酸盐，其中板状或棱晶结晶形状是高 度双折射的。 8.按照权利要求1的二磷酸盐结晶，其中该化合物在大约87％ 的相对湿度逐渐地吸收大约13％的水。 9.按照权利要求8的二磷酸盐，其中在大约90％的相对湿度迅 速吸收至大约48％的水分。 10.按照权利要求9的二磷酸盐，其中在大约90％的相对湿度这 种二磷酸盐变得潮解。 11.按照权利要求1的二磷酸盐，其中热解重量分析揭示在约 75℃失去三份水，第四份水在约120℃失去，第五份水在约170℃失 去，最后的三份水在约200℃失去。 12.按照权利要求1的二磷酸盐，其中稳定晶格必需的最大数 目的水分子是八个。 13.按照权利要求1的二磷酸盐，其中在空气中于大约70℃或 者真空于45℃干燥除去水分，剩下假同晶。 14.按照权利要求1的二磷酸盐，其中水溶解度是大约 280mg/mL。 15.一种制备二磷酸盐的方法，包括室温下在无水乙醇中磁性 搅拌溶解游离碱；在大约2至3分钟之内加入磷酸无水乙醇溶液； 在水中溶解所得的固体；室温收集结晶产物；以一些少量的大约 10/1(v/v)乙醇-水洗涤。 16.一种转化按照权利要求15的二磷酸盐至无杂质的游离碱的 方法，包括分散该盐至二氯甲烷和水之间；升高pH至大约8至10， 收集并蒸发有机相。 17.一种在哺乳动物中具有抗菌和抗原生动物活性的药物组合 物，包括治疗细菌和原生动物疾病有效量的按照权利要求1的二磷 酸盐的游离碱和可药用载体。 18.治疗细菌和原生动物感染的方法，包括给予需要这样治疗 的牲畜和猪抗菌有效量的按照权利要求1的二磷酸盐的游离碱。 19.权利要求18的方法，其中抗菌有效量的二磷酸盐的游离碱 是肠胃外给药。
10： 8 9.0 6.9 6.5 6.2 5.4 5.1 4.9 2.按照权利要求1的二磷酸盐液晶，具有条板状结晶形态并显 示纵向解理。 3.按照权利要求2的二磷酸盐液晶，在大约87％的相对湿度增 重大约15％重量，结果失去双折射。 4.按照权利要求2的二磷酸盐，其中液晶具有大约5至6％的水。 5.按照权利要求1的二磷酸盐，其中该盐具有大约48％的C、 大约9％的H、大约4％的N、大约6％的P和大约5.5％的H 2 O。 6.按照权利要求1的二磷酸盐多晶形物，具有晶序良好的结晶 板状或棱晶结晶形状。 7.按照权利要求6的二磷酸盐，其中板状或棱晶结晶形状是高 度双折射的。 8.按照权利要求1的二磷酸盐结晶，其中该化合物在大约87％ 的相对湿度逐渐地吸收大约13％的水。 9.按照权利要求8的二磷酸盐，其中在大约90％的相对湿度迅 速吸收至大约48％的水分。 10.按照权利要求9的二磷酸盐，其中在大约90％的相对湿度这 种二磷酸盐变得潮解。
11： 按照权利要求1的二磷酸盐，其中热解重量分析揭示在约 75℃失去三份水，第四份水在约120℃失去，第五份水在约170℃失 去，最后的三份水在约200℃失去。 12.按照权利要求1的二磷酸盐，其中稳定晶格必需的最大数 目的水分子是八个。 13.按照权利要求1的二磷酸盐，其中在空气中于大约70℃或 者真空于45℃干燥除去水分，剩下假同晶。 14.按照权利要求1的二磷酸盐，其中水溶解度是大约 280mg/mL。 15.一种制备二磷酸盐的方法，包括室温下在无水乙醇中磁性 搅拌溶解游离碱；在大约2至3分钟之内加入磷酸无水乙醇溶液； 在水中溶解所得的固体；室温收集结晶产物；以一些少量的大约 10/1(v/v)乙醇-水洗涤。 16.一种转化按照权利要求15的二磷酸盐至无杂质的游离碱的 方法，包括分散该盐至二氯甲烷和水之间；升高pH至大约8至10， 收集并蒸发有机相。 17.一种在哺乳动物中具有抗菌和抗原生动物活性的药物组合 物，包括治疗细菌和原生动物疾病有效量的按照权利要求1的二磷 酸盐的游离碱和可药用载体。 18.治疗细菌和原生动物感染的方法，包括给予需要这样治疗 的牲畜和猪抗菌有效量的按照权利要求1的二磷酸盐的游离碱。 19.权利要求18的方法，其中抗菌有效量的二磷酸盐的游离碱 是肠胃外给药。
12： 4 10.8 9.0 6.9 6.5 6.2 5.4 5.1 4.9 2.按照权利要求1的二磷酸盐液晶，具有条板状结晶形态并显 示纵向解理。 3.按照权利要求2的二磷酸盐液晶，在大约87％的相对湿度增 重大约15％重量，结果失去双折射。 4.按照权利要求2的二磷酸盐，其中液晶具有大约5至6％的水。 5.按照权利要求1的二磷酸盐，其中该盐具有大约48％的C、 大约9％的H、大约4％的N、大约6％的P和大约5.5％的H 2 O。 6.按照权利要求1的二磷酸盐多晶形物，具有晶序良好的结晶 板状或棱晶结晶形状。 7.按照权利要求6的二磷酸盐，其中板状或棱晶结晶形状是高 度双折射的。 8.按照权利要求1的二磷酸盐结晶，其中该化合物在大约87％ 的相对湿度逐渐地吸收大约13％的水。 9.按照权利要求8的二磷酸盐，其中在大约90％的相对湿度迅 速吸收至大约48％的水分。 10.按照权利要求9的二磷酸盐，其中在大约90％的相对湿度这 种二磷酸盐变得潮解。 11.按照权利要求1的二磷酸盐，其中热解重量分析揭示在约 75℃失去三份水，第四份水在约120℃失去，第五份水在约170℃失 去，最后的三份水在约200℃失去。 12.按照权利要求1的二磷酸盐，其中稳定晶格必需的最大数 目的水分子是八个。
13： 按照权利要求1的二磷酸盐，其中在空气中于大约70℃或 者真空于45℃干燥除去水分，剩下假同晶。
14： 按照权利要求1的二磷酸盐，其中水溶解度是大约 280mg/mL。
15： 一种制备二磷酸盐的方法，包括室温下在无水乙醇中磁性 搅拌溶解游离碱；在大约2至3分钟之内加入磷酸无水乙醇溶液； 在水中溶解所得的固体；室温收集结晶产物；以一些少量的大约 10/1(v/v)乙醇-水洗涤。 16.一种转化按照权利要求15的二磷酸盐至无杂质的游离碱的 方法，包括分散该盐至二氯甲烷和水之间；升高pH至大约8至10， 收集并蒸发有机相。 17.一种在哺乳动物中具有抗菌和抗原生动物活性的药物组合 物，包括治疗细菌和原生动物疾病有效量的按照权利要求1的二磷 酸盐的游离碱和可药用载体。 18.治疗细菌和原生动物感染的方法，包括给予需要这样治疗 的牲畜和猪抗菌有效量的按照权利要求1的二磷酸盐的游离碱。 19.权利要求18的方法，其中抗菌有效量的二磷酸盐的游离碱 是肠胃外给药。
16： 2 12.4 10.8 9.0 6.9 6.5 6.2 5.4 5.1 4.9 2.按照权利要求1的二磷酸盐液晶，具有条板状结晶形态并显 示纵向解理。 3.按照权利要求2的二磷酸盐液晶，在大约87％的相对湿度增 重大约15％重量，结果失去双折射。 4.按照权利要求2的二磷酸盐，其中液晶具有大约5至6％的水。 5.按照权利要求1的二磷酸盐，其中该盐具有大约48％的C、 大约9％的H、大约4％的N、大约6％的P和大约5.5％的H 2 O。 6.按照权利要求1的二磷酸盐多晶形物，具有晶序良好的结晶 板状或棱晶结晶形状。 7.按照权利要求6的二磷酸盐，其中板状或棱晶结晶形状是高 度双折射的。 8.按照权利要求1的二磷酸盐结晶，其中该化合物在大约87％ 的相对湿度逐渐地吸收大约13％的水。 9.按照权利要求8的二磷酸盐，其中在大约90％的相对湿度迅 速吸收至大约48％的水分。 10.按照权利要求9的二磷酸盐，其中在大约90％的相对湿度这 种二磷酸盐变得潮解。 11.按照权利要求1的二磷酸盐，其中热解重量分析揭示在约 75℃失去三份水，第四份水在约120℃失去，第五份水在约170℃失 去，最后的三份水在约200℃失去。 12.按照权利要求1的二磷酸盐，其中稳定晶格必需的最大数 目的水分子是八个。 13.按照权利要求1的二磷酸盐，其中在空气中于大约70℃或 者真空于45℃干燥除去水分，剩下假同晶。 14.按照权利要求1的二磷酸盐，其中水溶解度是大约 280mg/mL。 15.一种制备二磷酸盐的方法，包括室温下在无水乙醇中磁性 搅拌溶解游离碱；在大约2至3分钟之内加入磷酸无水乙醇溶液； 在水中溶解所得的固体；室温收集结晶产物；以一些少量的大约 10/1(v/v)乙醇-水洗涤。 16.一种转化按照权利要求15的二磷酸盐至无杂质的游离碱的 方法，包括分散该盐至二氯甲烷和水之间；升高pH至大约8至10， 收集并蒸发有机相。
17： 一种在哺乳动物中具有抗菌和抗原生动物活性的药物组合 物，包括治疗细菌和原生动物疾病有效量的按照权利要求1的二磷 酸盐的游离碱和可药用载体。
18： 治疗细菌和原生动物感染的方法，包括给予需要这样治疗 的牲畜和猪抗菌有效量的按照权利要求1的二磷酸盐的游离碱。
19： 权利要求18的方法，其中抗菌有效量的二磷酸盐的游离碱 是肠胃外给药。