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1、(10)申请公布号 CN 102875621 A (43)申请公布日 2013.01.16 C N 1 0 2 8 7 5 6 2 1 A *CN102875621A* (21)申请号 201210418133.1 (22)申请日 2012.10.26 C07H 17/07(2006.01) C07H 1/00(2006.01) (71)申请人成都澜绮制药有限公司 地址 611930 四川省成都市彭州市天彭镇大 龙潭东路58号 (72)发明人陈云 李子临 刘应建 张竹梅 (74)专利代理机构北京集佳知识产权代理有限 公司 11227 代理人李玉秋 郝鹏 (54) 发明名称 地奥司明的合成方法 。
2、(57) 摘要 本发明公开一种药用化合物的合成方法，具 体涉及一种地奥司明的合成方法；所述地奥司明 的合成方法包括有通过使橙皮苷、碘、无机碱性试 剂以及反应溶剂的混合物在加热至80-100的 温度下制备地奥司明；所述地奥司明的合成方法 可以有效地避免吡啶的使用，从而克服现有合成 方法安全性不高以及产品溶剂残留较高的缺陷。 (51)Int.Cl. 权利要求书1页 说明书8页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 8 页 1/1页 2 1.地奥司明的合成方法，所述地奥司明的合成方法包括有通过使橙皮苷、碘、无机碱性 试剂以及反应溶剂的混合物在加热至8。
3、0-100的温度下合成地奥司明；所述反应溶剂包 括有吗啉。 2.根据权利要求1所述的地奥司明的合成方法，其特征在于：所述反应溶剂还包括有 至少一种选自甲醇、乙醇、丙酮和水。 3.根据权利要求2所述的地奥司明的合成方法，其特征在于：所述反应溶剂中吗啉 至少一种选自甲醇、乙醇、丙酮和水的重量比为40-90:10-60。 4.根据权利要求3所述的地奥司明的合成方法，其特征在于：所述反应溶剂中吗啉：至 少一种选自甲醇、乙醇、丙酮和水的重量比为60-90:10-40。 5.根据权利要求1所述的地奥司明的合成方法，其特征在于：所述加热的温度为 85-90。 6.根据权利要求1所述的地奥司明的合成方法，其特。
4、征在于：所述加热的时间为5小 时以上。 7.根据权利要求6所述的地奥司明的合成方法，其特征在于：所述加热的时间为9小 时以上。 8.根据权利要求7所述的地奥司明的合成方法，其特征在于：所述无机碱性试剂为至 少一种选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾等。 9.根据权利要求8所述的地奥司明的合成方法，其特征在于：所述无机碱性试剂为至 少一种选自氢氧化钠和氢氧化钾。 权 利 要 求 书CN 102875621 A 1/8页 3 地奥司明的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及一种药用化合物的合成方法，具体涉及一种地奥司明的合成方法。 背景技术 0002 地奥司明，化学名称为3,5,7-三羟基-4。
5、-甲氧基黄酮，亦即（7-6-O-(6-脱 氧-L-甘露糖)-D-吡喃葡萄糖氧基-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基 苯)-4H-L-苯并吡喃-4-酮），其结构如下图所示： 0003 0004 地奥司明对血管回输系统具有全面的作用，其对静脉系统、微循环系统以及淋巴 系统均有强大的作用。地奥司明除了可以显著降低白细胞与血管内皮细胞的黏附、移行，抑 制白细胞崩解和释放炎性介质如组织胺、缓激肽、补体、白细胞三烯、前列腺素以及清除自 由基等，其还可以降低血液粘稠度、增强红细胞的流速，从而减少微循环的淤滞，临床上本 品主要用于治疗慢性静脉功能不全。 0005 地奥司明在天然植物中的含量非常低，直接提取的。
6、成本极高，因此其都是通过氧 化橙皮苷的化学合成方式来制备的；橙皮苷的结构式如下图： 0006 0007 目前地奥司明的合成方法通常如下： 0008 将橙皮苷和氧化剂、碱性试剂以及溶剂混合后进行加热反应即可合成得到地奥司 明；其中，所述氧化剂为碘，碱性试剂主要以无机碱为主，通常为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸 钠或碳酸钾等碱性物质，所述溶剂为吡啶或者二甲基甲酰胺。 0009 现有制备地奥司明的合成方法中无可避免的都会使用吡啶或者二甲基甲酰胺为 反应溶剂，尤其是以吡啶为主；由于吡啶、二甲基甲酰胺作为反应溶剂在后处理过程中不易 说 明 书CN 102875621 A 2/8页 4 除尽，因此造成产品的溶剂。
7、残留较高；同时，由于吡啶是二类有机溶剂，气味刺激性较大，对 人体有较大的毒害作用，因此在生产过程中对环境和人员的危害较明显。 发明内容 0010 有鉴于此，本发明提供一种地奥司明的合成方法，其可以有效地避免吡啶的使用， 从而克服现有合成方法安全性不高以及产品溶剂残留较高的缺陷。 0011 为解决以上技术问题，本发明的技术方案是采用一种地奥司明的合成方法，所述 地奥司明的合成方法包括有通过使橙皮苷、碘、无机碱性试剂以及反应溶剂的混合物在加 热至80-100的温度下制备地奥司明；所述反应溶剂包括有吗啉。 0012 优选的，所述反应溶剂还包括有至少一种选自甲醇、乙醇、丙酮和水。 0013 优选的，所。
8、述反应溶剂中吗啉：至少一种选自甲醇、乙醇、丙酮和水的重量比为 40-90:10-60。 0014 优选的，所述反应溶剂中吗啉：至少一种选自甲醇、乙醇、丙酮和水的重量比为 60-90:10-40。 0015 优选的，所述加热的温度为85-90。 0016 优选的，所述加热的时间为5小时以上。 0017 优选的，所加热的时间为9小时以上。 0018 优选的，所述无机碱性试剂为至少一种选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸 钾。 0019 优选的，所述无机碱性试剂为至少一种选自氢氧化钠和氢氧化钾。 0020 本发明与现有技术相比，其原理如下： 0021 本发明所述地奥司明的制备方法包括有通过加热橙皮苷。
9、、碘、无机碱性试剂以及 反应溶剂的混合物来制备地奥司明；所述反应溶剂包括有吗啉。 0022 本发明中吗啉作为反应溶剂从而与橙皮苷、碘和无机碱性试剂共同通过加热的方 式制备地奥司明；本发明所述吗啉，其结构式如下： 0023 0024 吗啉的毒性低于吡啶，能够降低生产过程中给环境和人员带来的危害；同时，由于 吗啉在后处理步骤中易于除去，因此所得产品的溶剂残留就较小。 0025 本发明所述橙皮苷可以是市售的橙皮苷，也可以是天然植物中提取的橙皮苷。 0026 本发明所述碘为碘单质。 0027 本发明所述无机碱性试剂可以选自以下化合物：氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠或碳 酸钾、碳酸铯等。 0028 本发明所。
10、述反应溶剂包括有吗啉，除吗啉外，还可以包括有甲醇、乙醇、丙酮、水、 吡啶、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、哌啶等。 0029 进一步的，本发明所述地奥司明的制备方法优选采用所述反应溶剂还包括有至少 说 明 书CN 102875621 A 3/8页 5 一种选自甲醇、乙醇、丙酮和水。本发明所述反应溶剂以吗啉为主，同时，还可更优选的方式 即反应溶剂还包括有至少一种选自甲醇、乙醇、丙酮和水；所述四种溶剂均是较易去除的溶 剂，且对人员和环境的影响较小；而且由于吡啶、二甲基甲酰胺等本身较难去除，且毒性相 对较大，因此本发明优选采用反应溶剂包括有吗啉以及选自甲醇、乙醇、丙酮和水中的任意 一种或多种。通过实验还。
11、可知道，在增加了甲醇、乙醇、丙酮和水的反应溶剂中进行的反应， 所得产品的收率较高。 0030 进一步的，本发明所述地奥司明的制备方法优选采用所述反应溶剂中吗啉：至少 一种选自甲醇、乙醇、丙酮和水的重量比为40-90:10-60。当本发明优选采用所述反应溶 剂包括有吗啉以及至少一种选自甲醇、乙醇、丙酮和水后，其还可以进一步的采用上述两者 的重量比为40-90:10-60的方式。当吗啉：至少一种选自甲醇、乙醇、丙酮和水的重量比为 40-90:10-60时，相较于其他的重量比例所得产品的收率更高。更优选的，本发明所述地奥 司明的制备方法优选采用所述反应溶剂中吗啉：至少一种选自甲醇、乙醇、丙酮和水的重。
12、量 比为60-90:10-40。 0031 进一步的，本发明所述地奥司明的制备方法优选采用所述加热的温度为85-90。 本发明所述地奥司明的制备方法中采用加热的方式促使反应混合物进行反应，从而制备地 奥司明产品。本发明所述加热的温度采用为80-100，还可进一步的采用85-90的温度 范围；上述优选的温度条件下，所得产品的收率明显有所提高。 0032 进一步的，本发明所述地奥司明的制备方法优选采用所述加热的时间为5小时以 上。本发明所述地奥司明的制备方法中所述加热的时间优选为5小时以上，本发明优选采 用加热的时间为5小时以上时，所得产品的收率较高。更优选的，本发明所述地奥司明的制 备方法优选采。
13、用所述加热的时间为9小时以上。 0033 进一步的，本发明所述地奥司明的制备方法优选采用所述无机碱性试剂为至少一 种选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯，更优选为至少一种选自氢氧化钠和 氢氧化钾，本发明优选采用碱性较强的无机碱性试剂可以使所得产品的收率较高。 具体实施方式 0034 为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对 本发明作进一步的详细说明。 0035 对照例1 0036 将橙皮苷、碘、氢氧化钠以及吡啶置于反应釜中，加热至80，反应3小时后终止 反应；然后将所得反应混合物用蒸馏的方式除去吡啶，剩余物经脱碘和水洗后得地奥司明 产品，取样检测吡啶残留。
14、量，所得结果见表一。 0037 对照例2 0038 将橙皮苷、碘、碳酸钠以及吡啶置于反应釜中，加热至80，反应5小时后终止反 应；然后将所得反应混合物用与水共沸的方式除去吡啶，剩余物经脱碘和水洗后得地奥司 明产品，取样检测吡啶残留量，所得结果见表一。 0039 对照例3 0040 将橙皮苷、碘、氢氧化钠以及吗啉置于反应釜中，加热至80，反应3小时后终止 反应并取样，用HPLC方法检测地奥司明的含量，所得结果见表二；然后将所得反应混合物 说 明 书CN 102875621 A 4/8页 6 用蒸馏的方式除去吗啉，剩余物经脱碘和水洗后得地奥司明产品，并称重和计算反应收率， 取样检测吗啉残留量，所得。
15、结果见表一和表三。 0041 对照例4 0042 将橙皮苷、碘、碳酸钠以及吗啉置于反应釜中，加热至100，反应5小时后终止反 应并取样，用HPLC方法检测地奥司明的含量，所得结果见表二；然后将所得反应混合物用 与水共沸的方式除去吗啉，剩余物经脱碘和水洗后得地奥司明产品，并称重和计算反应收 率，取样检测吗啉残留量，所得结果见表一和表三。 0043 对照例5 0044 将橙皮苷、碘、碳酸钾以及吗啉置于反应釜中，加热至100，反应9小时后终止反 应并取样，用HPLC方法检测地奥司明的含量，所得结果见表二；然后将所得反应混合物用 蒸馏的方式除去吗啉，剩余物经脱碘和水洗后得地奥司明产品，并称重和计算反应。
16、收率，取 样检测吗啉残留量，所得结果见表一和表三。 0045 对照例6 0046 将橙皮苷、碘、碳酸钾以及吗啉置于反应釜中，加热至85，反应9小时后终止反 应并取样，用HPLC方法检测地奥司明的含量，所得结果见表二；然后将所得反应混合物用 与水共沸的方式除去吗啉，剩余物经脱碘和水洗后得地奥司明产品，并称重和计算反应收 率，取样检测吗啉残留量，所得结果见表一和表三。 0047 对照例7 0048 将橙皮苷、碘、碳酸钾以及吗啉置于反应釜中，加热至90，反应9小时后终止反 应并取样，用HPLC方法检测地奥司明的含量，所得结果见表二；然后将所得反应混合物用 蒸馏的方式除去吗啉，剩余物经脱碘和水洗后得地。
17、奥司明产品，并称重和计算反应收率，取 样检测吗啉残留量，所得结果见表一和表三。 0049 对照例8 0050 将橙皮苷、碘、氢氧化钾以及吗啉、甲醇置于反应釜中，所述吗啉：甲醇的重量比为 90:10；加热至90，反应10小时后终止反应并取样，用HPLC方法检测地奥司明的含量， 所得结果见表二；然后将所得反应混合物用与水共沸的方式除去吗啉，剩余物经脱碘和水 洗后得地奥司明产品，并称重好计算反应收率，取样检测吗啉残留量，所得结果见表一和表 三。 0051 对照例9 0052 将橙皮苷、碘、氢氧化钾以及吗啉、丙酮置于反应釜中，所述吗啉：丙酮的重量比为 40:60；加热至90，反应10小时后终止反应并取。
18、样，用HPLC方法检测地奥司明的含量，所 得结果见表二；然后将所得反应混合物用蒸馏的方式除去吗啉，剩余物经脱碘和水洗后得 地奥司明产品，并称重，取样检测吗啉残留量，所得结果见表一和表三。 0053 对照例10 0054 将橙皮苷、碘、氢氧化钾以及吗啉、水置于反应釜中，所述吗啉：水的重量比为 60:40；加热至90，反应10小时后终止反应并取样，用HPLC方法检测地奥司明的含量， 所得结果见表二；然后将所得反应混合物用与水共沸的方式除去吗啉，剩余物经脱碘和水 洗后得地奥司明产品，并称重和计算反应收率，取样检测吗啉残留量，所得结果见表一和表 三。 说 明 书CN 102875621 A 5/8页 。
19、7 0055 对照例11 0056 将橙皮苷、碘、碳酸钠以及吗啉、乙醇、丙酮置于反应釜中，所述吗啉乙醇丙酮 的重量比为80:10:10；加热至90，反应10小时后终止反应并取样，用HPLC方法检测地奥 司明的含量，所得结果见表二；然后将所得反应混合物用蒸馏的方式除去吗啉，剩余物经脱 碘和水洗后得地奥司明产品，并称重和计算反应收率，取样检测吗啉残留量，所得结果见表 一和表三。 0057 对照例12 0058 将橙皮苷、碘、碳酸钠以及吗啉、甲醇、乙醇、丙酮、水置于反应釜中，所述吗啉甲 醇：乙醇：丙酮：水的重量比为70:10:10:5:5；加热至90，反应10小时后终止反应并取 样，用HPLC方法检。
20、测地奥司明的含量，所得结果见表二；然后将所得反应混合物用与水共 沸的方式除去吗啉，剩余物经脱碘和水洗后得地奥司明产品，并称重和计算反应收率，取样 检测吗啉残留量（ppm），所得结果见表一和表三。 0059 表一 对照例1-12所得产品检测出的溶剂（吡啶或吗啉）残留量 0060 0061 表二 对照例3-12HPLC检测反应混合物中地奥司明的含量（重量） 0062 0063 表三 对照例3-12所得地奥司明产品的收率（重量） 0064 对照例 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 收率 65.4 71.9 72.5 74.6 75.3 84.1 82.5 86.3 82.7 83.8 0。
21、065 以下是本发明的具体实施例： 0066 实施例1 0067 在1000L反应釜中加橙皮苷100克、碘47克、氢氧化钠12克,以及吗啉甲醇 （90：10）的混合溶剂0.8升,搅拌至溶解，加热至85-90下反应9小时。反应液体变成粘 稠液体，加入3克硫代硫酸钠后,在真空条件下85-90条件下回收吗啉至70-80%,吗啉回 收完成后,加0.8升水，搅拌均匀.过滤,收集废液.水洗，得地奥司明粗品.地奥司明粗 品加水0.8升和30克氢氧化钠.搅拌溶解完全后,高速离心机过滤.放入结晶罐，滤液加 说 明 书CN 102875621 A 6/8页 8 水至1.5升,缓缓加硫酸酸化至PH为2-3.静置,过。
22、滤,水洗.得地奥司明粗结晶。粗结 晶再加水0.8升和30克氢氧化钠搅拌溶解完全后,放入结晶罐，加水至1.5升,缓缓加硫 酸酸化至PH为2-3.静置,过滤,水洗.烘干,粉碎，得地奥司明成品86.3克。HPLC检测 产品纯度为95.26%，收率为86.3%，碘残留，溶剂残留，相关杂质，含量都达标。 0068 实施例2 0069 在1000L反应釜中加橙皮苷100克,碘47克及氢氧化钠12克,最后加入吗啉 甲醇（60：40）的混合溶剂0.8升,搅拌均匀至完全溶解.加热至85-90.保温搅拌9小 时.反应液体变成粘稠液体.加入3克硫代硫酸钠后,在真空条件下85-90条件下回收 吗啉至70-80%,吗啉。
23、回收完成后,加0.8升水，搅拌均匀.过滤,收集废液.水洗，得地奥 司明粗品.地奥司明粗品加水0.8升和30克氢氧化钠.搅拌溶解完全后,高速离心机过 滤.放入结晶罐，滤液加水至1.5升,缓缓加硫酸酸化至PH为2-3.静置,过滤,水洗.得 地奥司明粗结晶。粗结晶再加水0.8升和30克氢氧化钠搅拌溶解完全后,放入结晶罐，加 水至1.5升,缓缓加硫酸酸化至PH为2-3.静置,过滤,水洗.烘干,粉碎，得地奥司明 成品82.1克。HPLC检测产品纯度为95.26%，收率为82.1%，碘残留，溶剂残留，相关杂质，含 量都达标。 0070 实施例3 0071 在1000L反应釜中加橙皮苷100克,碘47克及氢。
24、氧化钠12克,最后加入吗啉 乙醇（90：10）的混合溶剂0.8升,搅拌均匀至完全溶解.加热至85-90.保温搅拌9小 时.反应液体变成粘稠液体.加入3克硫代硫酸钠后,在真空条件下85-90条件下回收 吗啉至70-80%,吗啉回收完成后,加0.8升水，搅拌均匀.过滤,收集废液.水洗，得地奥 司明粗品.地奥司明粗品加水0.8升和30克氢氧化钠.搅拌溶解完全后,高速离心机过 滤.放入结晶罐，滤液加水至1.5升,缓缓加硫酸酸化至PH为2-3.静置,过滤,水洗.得 地奥司明粗结晶。粗结晶再加水0.8升和30克氢氧化钠搅拌溶解完全后,放入结晶罐，加 水至1.5升,缓缓加硫酸酸化至PH为2-3.静置,过滤,。
25、水洗.烘干,粉碎，得地奥司明 成品85.6克。HPLC检测产品纯度为95.26%，收率为85.6%，碘残留，溶剂残留，相关杂质，含 量都达标。 0072 实施例4 0073 在1000L反应釜中加橙皮苷100克,碘47克及氢氧化钠12克,最后加入吗啉 乙醇（60：40）的混合溶剂0.8升,搅拌均匀至完全溶解.加热至85-90.保温搅拌9小 时.反应液体变成粘稠液体.加入3克硫代硫酸钠后,在真空条件下85-90条件下回收 吗啉至70-80%,吗啉回收完成后,加0.8升水，搅拌均匀.过滤,收集废液.水洗，得地奥 司明粗品.地奥司明粗品加水0.8升和30克氢氧化钠.搅拌溶解完全后,高速离心机过 滤.。
26、放入结晶罐，滤液加水至1.5升,缓缓加硫酸酸化至PH为2-3.静置,过滤,水洗.得 地奥司明粗结晶。粗结晶再加水0.8升和30克氢氧化钠搅拌溶解完全后,放入结晶罐，加 水至1.5升,缓缓加硫酸酸化至PH为2-3.静置,过滤,水洗.烘干,粉碎，得地奥司明 成品81.7克。HPLC检测产品纯度为95.26%，收率为81.7%，碘残留，溶剂残留，相关杂质，含 量都达标。 0074 实施例5 0075 在1000L反应釜中加橙皮苷100克,碘47克及氢氧化钠12克,最后加入吗啉 说 明 书CN 102875621 A 7/8页 9 丙酮（90：10）的混合溶剂0.8升,搅拌均匀至完全溶解.加热至85-。
27、90.保温搅拌9小 时.反应液体变成粘稠液体.加入3克硫代硫酸钠后,在真空条件下85-90条件下回收 吗啉至70-80%,吗啉回收完成后,加0.8升水，搅拌均匀.过滤,收集废液.水洗，得地奥 司明粗品.地奥司明粗品加水0.8升和30克氢氧化钠.搅拌溶解完全后,高速离心机过 滤.放入结晶罐，滤液加水至1.5升,缓缓加硫酸酸化至PH为2-3.静置,过滤,水洗.得 地奥司明粗结晶。粗结晶再加水0.8升和30克氢氧化钠搅拌溶解完全后,放入结晶罐，加 水至1.5升,缓缓加硫酸酸化至PH为2-3.静置,过滤,水洗.烘干,粉碎，得地奥司明 成品85.5克。HPLC检测产品纯度为95.26%，收率为85.5%。
28、，碘残留，溶剂残留，相关杂质，含 量都达标。 0076 实施例6 0077 在1000L反应釜中加橙皮苷100克,碘47克及氢氧化钠12克,最后加入吗啉 丙酮（60：40）的混合溶剂0.8升,搅拌均匀至完全溶解.加热至85-90.保温搅拌9小 时.反应液体变成粘稠液体.加入3克硫代硫酸钠后,在真空条件下85-90条件下回收 吗啉至70-80%,吗啉回收完成后,加0.8升水，搅拌均匀.过滤,收集废液.水洗，得地奥 司明粗品.地奥司明粗品加水0.8升和30克氢氧化钠.搅拌溶解完全后,高速离心机过 滤.放入结晶罐，滤液加水至1.5升,缓缓加硫酸酸化至PH为2-3.静置,过滤,水洗.得 地奥司明粗结晶。
29、。粗结晶再加水0.8升和30克氢氧化钠搅拌溶解完全后,放入结晶罐，加 水至1.5升,缓缓加硫酸酸化至PH为2-3.静置,过滤,水洗.烘干,粉碎，得地奥司明 成品80.9克。HPLC检测产品纯度为95.26%，收率为80.9%，碘残留，溶解残留，相关杂质，含 量都达标。 0078 实施例7 0079 在1000L反应釜中加橙皮苷100克,碘47克及氢氧化钠12克,最后加入吗啉 水（90：10）的混合溶剂0.8升,搅拌均匀至完全溶解.加热至85-90.保温搅拌9小 时.反应液体变成粘稠液体.加入3克硫代硫酸钠后,在真空条件下85-90条件下回收 吗啉至70-80%,吗啉回收完成后,加0.8升水，搅。
30、拌均匀.过滤,收集废液.水洗，得地奥 司明粗品.地奥司明粗品加水0.8升和30克氢氧化钠.搅拌溶解完全后,高速离心机过 滤.放入结晶罐，滤液加水至1.5升,缓缓加硫酸酸化至PH为2-3.静置,过滤,水洗.得 地奥司明粗结晶。粗结晶再加水0.8升和30克氢氧化钠搅拌溶解完全后,放入结晶罐，加 水至1.5升,缓缓加硫酸酸化至PH为2-3.静置,过滤,水洗.烘干,粉碎，得地奥司明 成品84.0克。HPLC检测产品纯度为95.26%，收率为84.0%，碘残留，溶剂残留，相关杂质，含 量都达标。 0080 实施例8 0081 在1000L反应釜中加橙皮苷100克,碘47克及氢氧化钠12克,最后加入吗啉 。
31、水（60：40）的混合溶剂0.8升,搅拌均匀至完全溶解.加热至85-90.保温搅拌9小 时.反应液体变成粘稠液体.加入3克硫代硫酸钠后,在真空条件下85-90条件下回收 吗啉至70-80%,吗啉回收完成后,加0.8升水，搅拌均匀.过滤,收集废液.水洗，得地奥 司明粗品.地奥司明粗品加水0.8升和30克氢氧化钠.搅拌溶解完全后,高速离心机过 滤.放入结晶罐，滤液加水至1.5升,缓缓加硫酸酸化至PH为2-3.静置,过滤,水洗.得 地奥司明粗结晶。粗结晶再加水0.8升和30克氢氧化钠搅拌溶解完全后,放入结晶罐，加 说 明 书CN 102875621 A 8/8页 10 水至1.5升,缓缓加硫酸酸化至PH为2-3.静置,过滤,水洗.烘干,粉碎，得地奥司明 成品80.1克。HPLC检测产品纯度为95.26%，收率为80.1%，碘残留，溶剂残留，相关杂质，含 量都达标。 0082 以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对 本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的 普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改 进和润饰也应视为本发明的保护范围。 说 明 书CN 102875621 A 10 。