药用复合物 本发明涉及一种eletriptan或其药学上可接受的盐和磺基丁基醚-β-环糊精或其药学上可接受的盐的复合物以及含有该复合物的药物制剂的制备方法和这种复合物的用途。
Eletriptan，3-([1-甲基吡咯烷-2(R)-基]甲基)-5-(2-苯基磺基乙基)-1H-吲哚，公开于WO-A-92/06973。优选的eletriptran溴酸盐形式公开于WO-A-96/06842。WO-A-99/01135公开了含有eletriptan半硫酸盐和咖啡因的药用制剂。WO-A-00/06161说明了eletriptan预防偏头痛复发的用途。
Eletriptan是一种5HT1B/1D受体的拮抗剂，现已证实它对偏头痛的治疗和偏头痛的复发的预防非常有效。现在也知道eletriptan能够治疗高血压、呕吐、抑郁症、焦虑症、饮食疾患、肥胖症、药物依赖症、阵发性头痛、疼痛、慢性发作的偏头痛和与血管疾患有关的头痛。
为了把eletriptan或其盐通过鼻内途径给药，一种对鼻粘膜不产生不能忍受的程度的作用如刺激的制剂是理想的。现在已经发现WO-A-99/01135中所述的含有eletriptan半硫酸盐和咖啡因的制剂对鼻粘膜有刺激性。
所以，本发明的一个目的是提供一种适合于鼻内途径给药地耐受性好的eletriptan或其盐的药用制剂。
本发明的另外一个目的是提供一种耐受性好，稳定的，含水的含有eletriptan或其盐的药用制剂，该制剂适合于肠胃外优选鼻内给药并且它能使药物具有好的生物利用度并迅速发挥作用。
WO-A-91/11172和WO-A-94/02518公开了磺基烷基醚的环糊精衍生物。
WO-A-98/02186公开了(a)对吲哚选择性的5-羟色胺(5-HT1D)拮抗剂或其药学上可接受的盐和(b)不被取代的或取代的β-或γ-环糊精以及药物组合物的包埋复合物。
现在已经发现eletriptan或其盐能够可与WO-A-91/11172中所公开的一些磺基丁基醚-β-环糊精衍生物类型形成复合物。尽管这种复合并不需要并且没有预料到降低了eletriptan或其盐的水溶解度，但是出人意外地并有益地提供了一种鼻内给药时耐受性好的复合物，这主要是因为该复合物与已知的WO-A-99/01135中所述的eletriptan的咖啡因制剂和其他eleltriptan的环糊精复合物相比对鼻粘膜的刺激作用可以忽略。
所以，本发明提供了一种eletriptan或其药学上可接受的盐和通式(I)的环糊精衍生物或其药学上可接受的盐的复合物：其中
R1a-g、R2a-g和R3a-g分别表示-OH或-O(CH2)4SO3H；只要R1a-g中至少一个表示-O(CH2)4SO3H。
与eletriptan组分相关的特别有益的药学上可接受的盐是其酸加成盐和碱盐。适当的酸加成盐是从形成无毒盐的酸形成的，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、糖质酸盐、苯甲酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐。优选溴酸盐和硫酸盐，包括半硫酸盐。适当的碱盐是从形成无毒盐的碱形成的，例如钠盐、钾盐、铵盐、钙盐、镁盐、锌盐和二乙醇胺盐。
与环糊精环组成相关的特别有益的药学上可接受的盐是-O(CH2)4SO3H基的碱盐，例如碱金属盐如钠盐。
适当盐的综述可参见Berge等，J.Pharm.Sci.，66，1-19，1977。
通过把eleltriptan、环糊精或复合物的溶液与所需的适当酸或碱一起混合就可以很容易地制备药学上可接受的盐。该盐可以从溶液中沉淀并过滤收集或者可以通过蒸发溶剂来收集。当eletriptan和/或环糊精的盐分别制备时，然后再用于制备复合物。
eleltriptan多晶型物或其盐也可以用于本发明的目的。
通式(I)的每个分子中-O(CH2)4SO3H基团的平均数优选是从6.1到6.9的范围，例如6.5或6.5左右。
存在的每个-O(CH2)4SO3H优选都是碱金属盐(如钠盐)的形式。
在通式(I)中eletriptan：环糊精衍生物的摩尔比优选是从1∶1到15∶1，最优选为1∶1到10∶1。
Eletriptan优选以半硫酸盐形式存在。
该复合物能够单独给药，但一般与药学上可接受的赋型剂、稀释剂或载体混合给药，这些赋型剂、稀释剂或载体的选择考虑到所要求的给药途径和标准制药实践。
例如该复合物能够以片剂、胶囊剂、阴道栓剂(ovule)、酏剂、溶液或悬浮液形式经口、经颊或舌下快速、延缓、持续、脉冲或控制释放给药，其中的剂型可以含有矫味剂或着色剂。
这类片剂可以含有赋型剂如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙和甘氨酸，崩解剂如淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、淀粉羟基乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠和一些复合硅酸盐，以及颗粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。此外，也可以包括润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、二十二酸甘油酯和滑石。
相似类型的固体组合物也可以用作明胶胶囊中的填充剂。在这方面，优选的赋型剂包括乳糖、淀粉、纤维素、奶糖或高分子量的聚乙二醇。对水悬浮液和/或酏剂来说，该复合物可以与各种甜味剂或矫味剂、着色物质或染料、与乳化和/或悬浮剂和稀释剂如水、乙醇、丙二醇和甘油及其混合物组合。
该复合物也能够肠胃外给药，例如静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内、颅内、肌肉内或皮下给药，或者它可以通过输液技术给药。它优选以无菌水溶液形式使用，水溶液中可以含有其他物质，例如足以使溶液与血液等渗的盐或葡萄糖。如果需要的话，该水溶液应当被适当缓冲(优选pH为3到9)。按照本领域普通技术人员熟知的常规制药技术很容易完成无菌条件下适当肠胃外制剂的制备。
对患者口服和肠胃外给药时，eletriptan的每日剂量一般是从0.001到0.50mg/kg(一次或多次剂量)。
这样含有该复合物的片剂或胶囊可以含有5到240mg的eletriptan或其盐，一次给药一片，如果需要的话，一次给药两或多片。在任何情况医生都将会决定最适合于任何个体患者的实际剂量，它将随着年龄、体重和特殊患者的反应而变化。上述剂量是平均病例的例子。当然，对单个病例来说，较高或较低剂量范围是应当的并且这种剂量在本发明的范围内。
该复合物也能够鼻内给药或通过吸入给药并且经常以一次剂量或多次剂量用干粉吸入剂或气雾喷雾剂形式从加压容器、泵、雾化器、喷雾器或喷洒器中提供，使用或不使用适当的抛射剂如二氯双氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷烃如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A[商标])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[商标])、二氧化碳或其他适当气体。在加压的气雾剂时，剂量单位可以通过提供输送计量值决定。加压的容器、泵、雾化器、喷雾器或喷洒器可以含有该复合物的溶液或悬浮液，例如使用乙醇和喷射剂的混合物作溶剂，它也可以含有润滑剂例如脱水山梨糖醇三油酸酯。可以把用于吸入剂的胶囊和药筒(例如从明胶制得)配制成含有复合物和适当粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
优选配制气雾剂或干粉制剂从而每次剂量或“烟团”含有1到16mg的eletriptan输送给患者。
另一方面，复合物能够以栓剂或阴道栓的形式给药，或者它可以洗液、溶液、霜剂、膏剂或粉剂局部给药。该复合物也可以使用皮肤贴剂经皮给药。
对皮肤局部给药来说，该复合物能够配制为含有所述复合物的膏剂，所述复合物悬浮于或溶于例如一种或多种下列成分的混合物：矿物油、液体凡士林、白凡士林、聚乙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化的蜡和水。另一方面，它能够配制成适当洗液或霜剂，悬浮于或溶于例如一种或多种下列成分的混合物：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨酸酯60、鲸蜡酯蜡、ceteary醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。
本发明的复合物可用常规方法从eleltriptan或其盐和环糊精或其盐的水溶液或浆液制备。当需要固体复合物时，通过喷雾干燥或冷冻干燥的方法来干燥该溶液或浆液。另一方面，可把eletriptan或其盐和环糊精或其盐混合并用水加湿粉状混合物。然后把该混合物剧烈混合形成糊状物并在高温优选在减压下干燥来除去水。把干燥的混合物粉碎并过筛得到所需的颗粒大小。
然后把该固体复合物用常规方法配制成给药的药用制剂，例如，如果需要含水制剂，可以把该复合物搅拌下溶于水中。以混合或搀和的步骤把其他适当的赋型剂、稀释剂或载体掺入该制剂中。另一方面，含有本发明复合物的药用制剂可以通过把eleltriptan或其盐和环糊精或其盐与适当的赋型剂、稀释剂或载体直接混合制备。
该复合物也能够与促运动剂(例如灭吐灵)或止吐剂一起给药。
本文所指的处理应当理解为包括治疗、缓解和预防处理。
该复合物优选以药用制剂最优选为水溶液制剂给药。
该药用制剂优选配制成肠胃外给药例如鼻内给药。
优选药用制剂，最优选含水药用制剂优选含有一种或多种下列赋型剂、稀释剂或载体：
(a)抗氧化剂，例如柠檬酸或抗坏血酸；
(b)共溶剂，例如乙醇、甘油或PEG200-400；和
(c)有机聚合物，例如，水溶性有机聚合物如羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素。
抗氧化剂的存在增加了制剂的稳定性。
有机聚合物或共溶剂的存在使生物利用度最佳化并增加了eletriptan的吸收和其作用的发挥。
本发明优选提供一种药用制剂，优选是含水药用制剂，含有10到150mg/g的eletriptan或其盐(优选半硫酸盐)和10到30％重量/重量的磺基丁基醚-β-环糊精。
优选含有至多包括1％重量/重量的抗氧化剂如柠檬酸或抗坏血酸。
优选含有至多30％重量/重量的共溶剂如乙醇、甘油或PEG200-400，优选甘油。
优选含有至多0.5％重量/重量的有机聚合物如水溶性聚合物，例如羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素，优选羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。
优选含有10到150mg/g的eletriptan的半硫酸盐。
优选含有20到110mg/g的eletriptan的半硫酸盐。
优选含有50到120mg/g的eletriptan的半硫酸盐。
优选含有10到30％重量/重量的磺基丁基醚-β-环糊精。
优选含有15到25％重量/重量的磺基丁基醚-β-环糊精。
优选含有0.10到1.0％重量/重量的抗坏血酸。
优选含有0.25到0.80％重量/重量的抗坏血酸。
优选含有0.30到0.60％重量/重量的抗坏血酸。
优选含有5.0到30.0％重量/重量的甘油。
优选含有10.0到25.0％重量/重量的甘油。
优选含有10.0到20.0％重量/重量的甘油。
优选含有0.05到0.5％重量/重量的羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。
优选含有0.05到0.2％，最优选0.1到0.2％重量/重量的羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。
优选把含水药用制剂的pH调节到4.0到9.0
优选把含水药用制剂的pH调节到4.0到7.0
优选把含水药用制剂的pH调节到4.0到5.0。
以下实施例详细说明含有本发明复合物的含水药用制剂的制备。该制剂是通过把leltriptan的半硫酸盐、磺基丁基醚-β-环糊精、甘油或聚乙烯吡咯烷酮和抗坏血酸加到水中(足量表示为所需制剂的最终体积的80％)来制备。搅拌混合物使固体溶解并用1M氢氧化钠水溶液调节所得到的溶液pH。然后加水得到所需的最终体积。所用的磺基丁基醚-β-环糊精每个环糊精分子含有6.5的平均磺基丁基醚的取代基，并且每个磺基丁基醚单元以其钠盐存在。
实施例1
适合鼻内给药的制剂是含有下列成分的含水制剂：
100mg/g的eleltriptan的半硫酸盐；
20％重量/重量的磺基丁基醚-β-环糊精；
15％重量/重量的甘油；和
0.5％重量/重量的抗坏血酸，
用氢氧化钠水溶液把该制剂的pH调到4.0到5.0，优选大约4.5。
实施例2
适合鼻内给药的制剂是含有下列成分的含水制剂：
80mg/g的eleltriptan的半硫酸盐；
20％重量/重量的磺基丁基醚-β-环糊精；
0.15％重量/重量的聚乙烯吡咯烷酮；和
0.5％重量/重量的抗坏血酸，
用氢氧化钠水溶液把该制剂的pH调到4.0到5.0，优选大约4.5。
实施例3
适合鼻内给药的制剂是含有下列成分的含水制剂：
80mg/g的eleltriptan的半硫酸盐；
20％重量/重量的磺基丁基醚-β-环糊精；
20％重量/重量的甘油；和
0.7％重量/重量的抗坏血酸，
用氢氧化钠水溶液把该制剂的pH调到4.0到5.0，优选大约4.5。
实施例4
适合鼻内给药的制剂是含有下列成分的含水制剂：
80mg/g的eleltriptan的半硫酸盐；
20％重量/重量的磺基丁基醚-β-环糊精；
0.10％重量/重量的聚乙烯吡咯烷酮；和
0.7％重量/重量的抗坏血酸，
用氢氧化钠水溶液把该制剂的pH调到4.0到5.0，优选大约4.5。
生物活性
用下列方法可以测试本发明复合物对鼻粘膜的刺激作用。
试验溶液制备如下：
(1)含有10％wt/wt羟丙基-β-环糊精(每个环糊精分子含有羟丙基的平均数为0.6)的水溶液；
(2)含有17％wt/wt的磺基丁基醚-β-环糊精的水溶液；
(3)含有10％wt/wt羟丙基-β-环糊精(每个环糊精分子含有羟丙基的平均数为0.6)和50mg/ml的eleyriptan的半硫酸盐的水溶液；和
(4)含有17％wt/wt的磺基丁基醚-β-环糊精的水溶液和50mg/ml的eletriptan的半硫酸盐的水溶液。
把上述所有溶液的pH调节到4.2+/-0.2。
用雌性Sprague-Dawley大鼠进行试验。这些动物大约7周龄，平均体重199g。一组5只鼠进行各种试验。
把20毫升体积的试验溶液滴注到试验组中每只鼠的左鼻孔。用相同试验溶液给每组鼠每天治疗一次，共7天。每天观察各试验组鼠的死亡率和临床症状。在试验第1、2和7天称量它们的体重。在试验第8天，杀死鼠并对每只鼠的呼吸道的组织进行宏观和组织病理检查。
记录没有死亡数。结果表明试验溶液(1)、(2)和(4)没有产生任何损伤。试验溶液(3)诱发了呼吸道上皮和腔内分泌物最小程度的轻微增生和组织变形。这些发现解释为是对鼻甲的最小程度的轻微刺激。
结论是含有eletriptan半硫酸盐和磺基丁基醚-β-环糊精的复合物的试验溶液(4)在鼻内途径给药时对鼻粘膜没有刺激。