(杂)芳基双环杂芳基衍生物，其制备方法 和用作蛋白酶抑制剂的用途 发明领域：
本发明涉及新型蛋白酶抑制剂。背景技术：
在癌症研究中一个最活跃的领域是研究蛋白酶抑制剂及其在癌症扩散中的作用的领域。在癌症的发展进程中起重要作用的一类蛋白酶为丝氨酸蛋白酶，特别是尿激酶型纤溶酶原激活剂(uPA)。uPA的抑制剂已被认为具有治疗癌症的疗效。这些丝氨酸蛋白酶抑制剂同样也是与血液凝血酶密切相关的抑制剂。这样的血液凝血酶之一为因子Xa。
因子Xa(此后以“FXa”表示)，即凝血酶原到凝血酶的转化酶，是在血栓栓子障碍的药物研究中以一种到凝血酶的靶位而被发现的。人们开发了许多不同的作为潜在的FXa抑制剂地化合物。
Kunitada和Nagahara在“Current pharmaceutical Design”，1996，Vol.2，No.5中报道了作为FXa和凝血酶抑制剂的脒基苄基化合物。美国专利US5,576,343中公开了作为FXa可逆抑制剂的芳香脒衍生物及其盐。这些化合物包含脒基取代的吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，萘基，四氢萘基，及2，3-二氢化茚基基团，这些基团与取代的苯基通过具有1-4个碳原子的亚烷基键合。
尽管有上述所讨论的成就，但对癌症和血栓栓子障碍的确切治疗还有待研究。因此，需要开发一些新的对抑制丝氨酸蛋白酶例如尿激酶和血液凝血酶例如FXa有效的新化合物。为此，本发明提供了如下的新型抑制剂。发明概述：
本发明涉及式I的化合物：
A-B
其药物前体形式，或其可药用盐，其中
A代表为R6、R7、R8、R9和R20取代的饱和的、不饱和的或部分不饱和的双环杂环结构；
B代表
R1代表OH，卤素，COOH，COO-C1-4烷基，O-(CH2)0-1-苯基，N(R10)2，CH2OR10，C1-6卤代烷基，O-(CH2)1-4-CO-N(R10)2，SC1-4烷基，NHSO2C1-4烷基，SO2-OH，O-SO2-OH，O-SO2-O-C1-4烷基，OP(O)(OH)2，或OPO3C1-4烷基；
R2，R3，R4，和R5在每次出现时均独立地代表H，SH，OR10，卤素，COOR10，CONR11R12，任选取代的芳基，任选取代的杂环，C4-14环烷基-C1-4烷基，C1-4烷基芳基，任选取代的C1-14直链、支链或环烷基，O-(CH2)2-6-NR10-(CH2)0-3-R24，NR10R24，(CH2)1-4-NR33R34，(CH2)1-4-COOR33，O-(CH2)1-3-CO-杂环，O-(CH2)1-2-NH-CO-芳基，O-(CH2)1-2-NR10-CO-NR10R33，O-(CH2)0-2-C(O)-NR33R34，O-(CH2)1-4-COOR10，O-(CH2)1-3-杂环-R32，O-任选取代的环烷基，O-(CH2)1-4-NR10-COO-叔丁基，O-(CH2)1-4-NR10R33，O-(CH2)1-4-NR10-C(O)-C0-3-烷基-任选取代的芳基，O-取代的环烷基，O-(CH2)0-6-任选取代的芳基，(CH2)1-4-NH-C(O)O-(CH2)1-4-苯基-R13R14，NO2，O-(CH2)0-4-C(O)-NH-四氢咔啉，NR10R28，O-(CH2)1-3-任选取代的杂环，CH2COOCH3，CH＝CH-COOCH3，5-脒基苯并咪唑，或者，R2和R3一起形成：
R6和R9在每次出现时均独立地代表H，卤素，腈基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，NO2，O-芳基或OR11；
R7和R8在每次出现时均独立地代表OH，CF3，H，NO2，C1-4烷基，OC1-4烷基，或O-芳基，卤素，腈基，或一种选自胍基、C(＝NH)N(R10)2、C(＝NH)-NH-NH2、C(＝O)NH2、2-咪唑啉、N-脒基吗啉、N-脒基哌啶、4-羟基-N-脒基哌啶、N-脒基吡咯烷、四氢嘧啶和噻唑烷-3-基-甲基亚基胺的碱性基团，条件是R7和R8只有一个代表碱性基团；
R10在每次出现时均独立地代表H，(CH2)0-2-芳基，C1-4-卤代烷基，或C1-14直链、支链或环烷基；或者当一个原子被两个R10基团取代时，该原子连同R10基团可形成一个五到十元环的结构；
R11和R12在每次出现时均独立地代表H或C1-4-烷基；
R20代表R24，C1-4-烷基，(CH2)1-3-联苯基，(CH2)1-4-苯基-N(SO2-C1-2-烷基)2，(CH2)1-4-NH-C(O)-R24，(CH2)1-4-NH-SO2-R24，卤素，COOR10，(CH2)1-4-苯基-N(SO2-C1-2烷基)，(CH2)1-4-NR10-C(O)-R24，(CH2)1-4-NR10-SO2-R24，(CH2)1-4-杂环，(CH2)1-4-CON(R10)2，(CH2)1-4-N(R10)-C(O)-NR10R24，(CH2)1-4-N(R10)-C(S)-NR10R24或(CH2)1-3-COOH；
R24代表R10，(CH2)1-4-任选被取代的芳基，(CH2)0-4OR10，CO-(CH2)1-2-N(R10)2，CO(CH2)1-4-OR10，(CH2)1-4-COOR10，(CH2)0-4-N(R10)2，SO2R10，COR10，CON(R10)2，(CH2)0-4-芳基-COOR10，(CH2)0-4-芳基-N(R10)2或(CH2)1-4-杂环-芳基；
R28代表(CH2)1-2-苯基-O-(CH2)0-2-杂环-R30，C(O)-杂环，CH2-苯基-CH2-杂环-(R30)1-3；(CH2)1-4-环己基-R31，CH2-苯基-O-苯基-(R30)1-2，CH2-(CH2OH)-杂环-R30，CH2-苯基-O-环烷基-R31，CH2-杂环-C(O)-CH2-杂环-R30，或CH2-苯基-O-(CH2)-O-杂环-R30；
R30代表SO2N(R10)2，H，NHOH，脒基，或C(＝NH)CH3；
R31代表R30，氨基-脒基，NH-C(＝NH)CH3或R10；
R32代表H，C(O)-CH2-NH2，或C(O)-CH(CH(CH3)2)-NH2；
R33和R34在每次出现时均独立地代表R10，(CH2)0-4-芳基，任选取代的芳基，(CH2)0-4任选取代的杂芳基，(CH2)1-4-CN，(CH2)1-4-N(R10)2，(CH2)1-4-OH，(CH2)1-4-SO2-N(R10)2；
或者，R33和R34连同与它们相连的氮原子形成一个4-14个原子的环结构，该环结构选自四氢-1H-咔啉；6，7-二烷氧基氧代-2-取代的1，2，3，4-四氢-异喹啉，
R35代表R10，SO2-R10，COR10，或CONHR10；
E代表一个键，S(O)0-2，O或NR10；
W1，W2，W3和W4独立地代表C或N；和
Q，Q1，Q2，Q3，L1，L2，L3和L4在每次出现时均独立地代表N-天然或非天然氨基酸侧链，CHR10，O，NH，S(O)0-2，N-C(O)-NHR10，SO2-N(R10)2，N-C(O)-NH-(CH2)1-4-R26，NR10，N-杂芳基，N-C(＝NH)-NHR10，或N-C(＝NH)C1-4烷基；
R26代表OH，NH2，或SH；
前提是：(i)当R1＝OH；R7＝脒基；R2、R6、R8、R9和R20都代表H；且R3、R4、R5独立地选自H、CH3和卤素时，R3、R4和R5中只有一个代表H；(ii)当R1＝OH；R7＝脒基；R2、R3、R4、R5和R20都代表H；且R6、R8、R9独立地选自H、CH3和卤素时，R6、R8和R9中只有一个代表H；(iii)W1、W2、W3和W4中的至少两个代表C和W1、W21W3和W4中的至少一个代表N；以及(iv)当R1＝OH；R7＝脒基；且R2、R3、R4、R5、R6、R8和R9代表H时，R20不能为CH3。
本发明还提供了一种药物组合物，包括可药用的载体和治疗有效量的式I的化合物或其可药用的盐。
本发明还提供了一种治疗和预防血栓栓子障碍的方法，包括给需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物或其可药用的盐。本发明详述：
本发明提供了一种式I的化合物：
A-B
其药物前体形式，或其可药用盐，其中
A代表为R6、R7、R8、R9和R20取代的饱和的、不饱和的或部分不饱和的双环杂环结构；
B代表
R1代表OH，卤素，COOH，COO-C1-4烷基，O-(CH2)0-1-苯基，N(R10)2，CH2OR10，C1-6卤代烷基，O-(CH2)1-4-CO-N(R10)2，SC1-4烷基，NHSO2C1-4烷基，SO2-OH，O-SO2-OH，O-SO2-O-C1-4烷基，OP(O)(OH)2，或OPO3C1-4烷基；
R2，R3，R4，和R5在每次出现时均独立地代表H，SH，OR10，卤素，COOR10，CONR11R12，任选取代的芳基，任选取代的杂环，C4-14环烷基-C1-4烷基，C1-4烷基芳基，任选取代的C1-14直链、支链或环烷基，O-(CH2)2-6-NR10-(CH2)0-3-R24，NR10R24，(CH2)1-4-NR33R34，(CH2)1-4-COOR33，O-(CH2)1-3-CO-杂环，O-(CH2)1-2-NH-CO-芳基，O-(CH2)1-2-NR10-CO-NR10R33，O-(CH2)0-2-C(O)-NR33R34，O-(CH2)1-4-COOR10，O-(CH2)1-3-杂环-R32，O-任选取代的环烷基，O-(CH2)1-4-NR10-COO-叔丁基，O-(CH2)1-4-NR10R33，O-(CH2)1-4-NR10-C(O)-C0-3-烷基-任选取代的芳基，O-取代的环烷基，O-(CH2)0-6-任选取代的芳基，(CH2)1-4-NH-C(O)O-(CH2)1-4-苯基-R13R14，NO2，O-(CH2)0-4-C(O)-NH-四氢咔啉，NR10R28，O-(CH2)1-3-任选取代的杂环，CH2COOCH3，CH＝CH-COOCH3，5-脒基苯并咪唑，或者，R2和R3一起形成：
R6和R9在每次出现时均独立地代表H，卤素，腈基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，NO2，O-芳基或OR11；
R7和R8在每次出现时均独立地代表OH，CF3，H，NO2，C1-4烷基，OC1-4烷基，或O-芳基，卤素，腈基，或一种选自胍基、C(＝NH)N(R10)2、C(＝NH)-NH-NH2、C(＝O)NH2、2-咪唑啉、N-脒基吗啉、N-脒基哌啶、4-羟基-N-脒基哌啶、N-脒基吡咯烷、四氢嘧啶和噻唑烷-3-基-甲基亚基胺的碱性基团，条件是R7和R8只有一个代表碱性基团；
R10在每次出现时均独立地代表H，(CH2)0-2-芳基，C1-4-卤代烷基，或C1-14直链、支链或环烷基；或者当一个原子被两个R10基团取代时，该原子连同R10基团可形成一个五到十元环的结构；
R11和R12在每次出现时均独立地代表H或C1-4-烷基；
R20代表R24，C1-4-烷基，(CH2)1-3-联苯基，(CH2)1-4-苯基-N(SO2-C1-2-烷基)2，(CH2)1-4-NH-C(O)-R24，(CH2)1-4-NH-SO2-R24，卤素，COOR10，(CH2)1-4-苯基-N(SO2-C1-2烷基)，(CH2)1-4-NR10-C(O)-R24，(CH2)1-4-NR10-SO2-R24，(CH2)1-4-杂环，(CH2)1-4-CON(R10)2，(CH2)1-4-N(R10)-C(O)-NR10R24，(CH2)1-4-N(R10)-C(S)-NR10R24或(CH2)1-3-COOH；
R24代表R10，(CH2)1-4-任选被取代的芳基，(CH2)0-4OR10，CO-(CH2)1-2-N(R10)2，CO(CH2)1-4-OR10，(CH2)1-4-COOR10，(CH2)0-4-N(R10)2，SO2R10，COR10，CON(R10)2，(CH2)0-4-芳基-COOR10，(CH2)0-4-芳基-N(R10)2或(CH2)1-4-杂环-芳基；
R28代表(CH2)1-2-苯基-O-(CH2)0-2-杂环-R30，C(O)-杂环，CH2-苯基-CH2-杂环-(R30)1-3；(CH2)1-4-环己基-R31，CH2-苯基-O-苯基-(R30)1-2，CH2-(CH2OH)-杂环-R30，CH2-苯基-O-环烷基-R31，CH2-杂环-C(O)-CH2-杂环-R30，或CH2-苯基-O-(CH2)-O-杂环-R30；
R30代表SO2N(R10)2，H，NHOH，脒基，或C(＝NH)CH3；
R31代表R30，氨基-脒基，NH-C(＝NH)CH3或R10；
R32代表H，C(O)-CH2-NH2，或C(O)-(CH(CH3)2)-NH2；
R33和R34在每次出现时均独立地代表R10，(CH2)0-4-芳基，任选取代的芳基，(CH2)0-4任选取代的杂芳基，(CH2)1-4-CN，(CH2)1-4-N(R10)2，(CH2)1-4-OH，(CH2)1-4-SO2-N(R10)2；
或者，R33和R34连同与它们相连的氮原子形成一个4-14个原子的环结构，该环结构选自四氢-1H-咔啉；6，7-二烷氧基氧代-2-取代的1，2，3，4-四氢-异喹啉，
R35代表R10，SO2-R10，COR10，或CONHR10；
E代表一个键，S(O)0-2，O或NR10；
W1，W2，W3和W4独立地代表C或N；和
Q，Q1，Q2，Q3，L1，L2，L3和L4在每次出现时均独立地代表N-天然或非天然氨基酸侧链，CHR10，O，NH，S(O)0-2，N-C(O)-NHR10，SO2-N(R10)2，N-C(O)-NH-(CH2)1-4-R26，NR10，N-杂芳基，N-C(＝NH)-NHR10，或N-C(＝NH)C1-4烷基；
R26代表OH，NH2，或SH；
前提是：(i)当R1＝OH；R7＝脒基；R2、R6、R8、R9和R20都代表H；且R3、R4、R5独立地选自H、CH3和卤素时，R3、R4和R5中只有一个代表H；(ii)当R1＝OH；R7＝脒基；R2、R3、R4、R5和R20都代表H；且R6、R8、R9独立地选自H、CH3和卤素时，R6、R8和R9中只有一个代表H；(iii)W1、W2、W3和W4中的至少两个代表C和W1、W21W3和W4中的至少一个代表N；以及(iv)当R1＝OH；R7＝脒基；且R2、R3、R4、R5、R6、R8和R9代表H时，R20不能为CH3。
本发明的优选的实施方案提供一种式I的化合物：
A-B 式I
其药物前体形式，或其可药用盐，其中
A代表
R1代表OH，卤素，COOH，COO-C1-4烷基，O-(CH2)0-1-苯基，N(R10)2，CH2OR10，C1-6卤代烷基，O-(CH2)1-4-CO-N(R10)2，SC1-4烷基，NHSO2C1-4烷基，SO2-OH，O-SO2-OH，O-SO2-O-C1-4烷基，OP(O)(OH)2，或OPO3C1-4烷基；
R2，R3，R4和R5在每次出现时均独立地代表H，SH，OR10，卤素，COOR10，CONR11R12，任选取代的芳基，任选取代的杂环，C4-14环烷基-C1-4烷基，C1-4烷基芳基，任选取代的C1-14直链、支链或环烷基，O-(CH2)2-6-NR10-(CH2)0-3-R24，NR10R24，(CH2)1-4-NR33R34，(CH2)1-4-COOR33，O-(CH2)1-3-CO-杂环，O-(CH2)1-2-NH-CO-芳基，O-(CH2)1-2-NR10-CO-NR10R33，O-(CH2)0-2-C(O)-NR33R34，O-(CH2)1-4-COOR10，O-(CH2)1-3-杂环-R32，O-任选取代的环烷基，O-(CH2)1-4-NR10-COO-叔丁基，O-(CH2)1-4-NR10R33，O-(CH2)1-4-NR10-C(O)-C0-3-烷基-任选取代的芳基，O-取代的环烷基，O-(CH2)0-6-任选取代的芳基，(CH2)1-4-NH-C(O)O-(CH2)1-4-苯基-R13R14，NO2，O-(CH2)0-4-C(O)-NH-四氢咔啉，NR10R28，O-(CH2)1-3-任选取代的杂环，CH2COOCH3，CH＝CH-COOCH3，5-脒基苯并咪唑，或者，R2和R3一起形成：
R6和R9在每次出现时均独立地代表H，卤素，腈基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，NO2，O-芳基或OR11；
R7和R8在每次出现时均独立地代表OH，CF3，H，NO2，C1-4烷基，OC1-4烷基，或O-芳基，卤素，腈基，或一种选自胍基、C(＝NH)N(R10)2、C(＝NH)-NH-NH2、C(＝O)NH2、2-咪唑啉、N-脒基吗啉、N-脒基哌啶、4-羟基-N-脒基哌啶、N-脒基吡咯烷、四氢嘧啶和噻唑烷-3-基-甲基亚基胺的碱性基团，条件是R7和R8中只有一个代表碱性基团；
R10在每次出现时均独立地代表H，(CH2)0-2-芳基，C1-4-卤代烷基，或C1-14直链、支链或环烷基，或者，当一个原子被两个R10基团取代时，该原子连同R10基团可形成一个五到十元环的结构；
R11和R12在每次出现时均独立地代表H或C1-4-烷基；
R20代表R24，C1-4-烷基，(CH2)1-3-联苯基，(CH2)1-4-苯基-N(SO2-C1-2-烷基)2，(CH2)1-4-NH-C(O)-R24，(CH2)1-4-NH-SO2-R24，卤素，COOR10，(CH2)1-4-苯基-N(SO2-C1-2烷基)，(CH2)1-4-NR10-C(O)-R24，(CH2)1-4-NR10-SO2-R24，(CH2)1-4-杂环，(CH2)1-4-CON(R10)2，(CH2)1-4-N(R10)-C(O)-NR10R24，(CH2)1-4-N(R10)-C(S)-NR10R24或(CH2)1-3-COOH；
R24代表R10，(CH2)1-4-任选被取代的芳基，(CH2)0-4OR10，CO-(CH2)1-2-N(R10)2，CO(CH2)1-4-OR10，(CH2)1-4-COOR10，(CH2)0-4-N(R10)2，SO2R10，COR10，CON(R10)2，(CH2)0-4-芳基-COOR10，(CH2)0-4-芳基-N(R10)2或(CH2)1-4-杂环-芳基；
R28代表(CH2)1-2-苯基-O-(CH2)0-2-杂环-R30，C(O)-杂环，CH2-苯基-CH2-杂环-(R30)1-3；(CH2)1-4-环己基-R31，CH2-苯基-O-苯基-(R30)1-2，CH2-(CH2OH)-杂环-R30，CH2-苯基-O-环烷基-R31，CH2-杂环-C(O)-CH2-杂环-R30或CH2-苯基-O-(CH2)-O-杂环-R30；
R30代表SO2N(R10)2，H，NHOH，脒基，或C(＝NH)CH3；
R31代表R30，氨基-脒基，NH-C(＝NH)CH3或R10；
R32代表H，C(O)-CH2-NH2，或C(O)-CH(CH(CH3)2)-NH2；
R33和R34在每次出现时均独立地代表R10，(CH2)0-4-芳基，任选取代的芳基，(CH2)0-4任选取代的杂芳基，(CH2)1-4-CN，(CH2)1-4-N(R10)2，(CH2)1-4-OH，(CH2)1-4-SO2-N(R10)2；
或者，R33和R34连同与它们相连的氮原子形成一个4-14个原子的环结构，该环结构选自四氢-1H-咔啉；6，7-二烷氧基氧代-2-取代的1，2，3，4-四氢-异喹啉，
R35代表R10，SO2-R10，COR10，或CONHR10；
E代表一个键，S(O)0-2，O或NR10；
W1，W2，W3和W4独立地代表C或N；和
Q，Q1，Q2，Q3，L1，L2，L3和L4在每次出现时均独立地代表N-天然或非天然氨基酸侧链，CHR10，O，NH，S(O)0-2，N-C(O)-NHR10，SO2-N(R10)2，N-C(O)-NH-(CH2)1-4-R26，NR10，N-杂芳基，N-C(＝NH)-NHR10或N-C(＝NH)C1-4烷基；
R26代表OH，NH2或SH；
前提是：(i)当R1＝OH；R7＝脒基；R2、R6、R8、R9、和R20都代表H；且R3、R4、R5独立地选自H、CH3和卤素时，R3、R4和R5中只有一个代表H；(ii)当R1＝OH；R7＝脒基；R2、R3、R4、R5和R20都代表H；且R6、R8、R9独立地选自H、CH3和卤素时，R6、R8和R9中只有一个代表H；(iii)W1、W2、W3和W4中的至少两个代表C和W1、W21 W3和W4中的至少一个代表N；(iv)当R1＝OH；R7＝脒基；且R2、R3，R4、R5、R6、R8和R9代表H时，R20不能为CH3。
更优选的实施方案提供了式I的化合物，
A-B
其药物前体形式，或其可药用盐，其中
A代表
B代表
其中R1代表OH，卤素，COOH，COO-C1-4烷基，O-(CH2)0-1-苯基，N(R10)2，CH2OR10，C1-6卤代烷基，O-(CH2)1-4-CO-N(R10)2，SC1-4烷基，NHSO2C1-4烷基，SO2-OH，O-SO2-OH，O-SO2-O-C1-4烷基，OP(O)(OH)2，或OPO3C1-4烷基；
R2，R3，R4和R5在每次出现时均独立地代表H，SH，OR10，卤素，COOR10，CONR11R12，任选取代的芳基，任选取代的杂环，C4-14环烷基-C1-4烷基，C1-4烷基芳基，任选取代的C1-14直链、支链或环烷基，O-(CH2)2-6-NR10-(CH2)0-3-R24，NR10R24，(CH2)1-4-NR33R34，(CH2)1-4-COOR33，O-(CH2)1-3-CO-杂环，O-(CH2)1-2-NH-CO-芳基，O-(CH2)1-2-NR10-CO-NR10R33，O-(CH2)0-2-C(O)-NR33R34，O-(CH2)1-4-COOR10，O-(CH2)1-3-杂环-R32，O-任选取代的环烷基，O-(CH2)1-4-NR10-COO-叔丁基，O-(CH2)1-4-NR10R33，O-(CH2)1-4-NR10-C(O)-C0-3-烷基-任选取代的芳基，O-取代的环烷基，O-(CH2)0-6-任选取代的芳基，(CH2)1-4-NH-C(O)O-(CH2)1-4-苯基-R13R14，NO2，O-(CH2)0-4-C(O)-NH-四氢咔啉，NR10R28，O-(CH2)1-3-任选取代的杂环，CH2COOCH3，CH＝CH-COOCH3，5-脒基苯并咪唑，或者，R2和R3一起形成：
R6和R9在每次出现时均独立地代表H，卤素，腈基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，NO2，O-芳基或OR11；
R7和R8在每次出现时均独立地代表OH，CF3，H，NO2，C1-4烷基，OC1-4烷基，或O-芳基，卤素，腈基，或一种选自胍基、C(＝NH)N(R10)2、C(＝NH)-NH-NH2、C(＝O)NH2、2-咪唑啉、N-脒基吗啉、N-脒基哌啶、4-羟基-N-脒基哌啶、N-脒基吡咯烷、四氢嘧啶和噻唑烷-3-基-甲基亚基胺的碱性基团，条件是R7和R8中只有一个代表碱性基团；
R10在每次出现时均独立地代表H，(CH2)0-2-芳基，C1-4-卤代烷基，或C1-14直链、支链或环烷基，或者，当一个原子被两个R10基团取代时，该原子连同R10基团可形成一个五到十元环的结构；
R11和R12在每次出现时均独立地代表H或C1-4-烷基；
R20代表R24，C1-4-烷基，(CH2)1-3-联苯基，(CH2)1-4-苯基-N(SO2-C1-2-烷基)2，(CH2)1-4-NH-C(O)-R24，(CH2)1-4-NH-SO2-R24，卤素，COOR10，(CH2)1-4-苯基-N(SO2-C1-2烷基)，(CH2)1-4-NR10-C(O)-R24，(CH2)1-4-NR10-SO2-R24，(CH2)1-4-杂环，(CH2)1-4-CON(R10)2，(CH2)1-4-N(R10)-C(O)-NR10R24，(CH2)1-4-N(R10)-C(S)-NR10R24或(CH2)1-3-COOH；
R24代表R10，(CH2)1-4-任选被取代的芳基，(CH2)0-4OR10，CO-(CH2)1-2-N(R10)2，CO(CH2)1-4-OR10，(CH2)1-4-COOR10，(CH2)0-4-N(R10)2，SO2R10，COR10，CON(R10)2，(CH2)0-4-芳基-COOR10，(CH2)0-4-芳基-N(R10)2或(CH2)1-4-杂环-芳基；
R28代表(CH2)1-2-苯基-O-(CH2)0-2-杂环-R30，C(O)-杂环，CH2-苯基-CH2-杂环-(R30)1-3；(CH2)1-4-环己基-R31，CH2-苯基-O-苯基-(R30)1-2，CH2-(CH2OH)-杂环-R30，CH2-苯基-O-环烷基-R31，CH2-杂环-C(O)-CH2-杂环-R30或CH2-苯基-O-(CH2)-O-杂环-R30；
R30代表SO2N(R10)2，H，NHOH，脒基，或C(＝NH)CH3；
R31代表R30，氨基-脒基，NH-C(＝NH)CH3或R10；
R32代表H，C(O)-CH2-NH2，或C(O)-CH(CH(CH3)2)-NH2；
R33和R34在每次出现时均独立地代表R10，(CH2)0-4-芳基，任选取代的芳基，(CH2)0-4任选取代的杂芳基，(CH2)1-4-CN，(CH2)1-4-N(R10)2，(CH2)1-4-OH，(CH2)1-4-SO2-N(R10)2；
或者，R33和R34连同与它们相连的氮原子形成一个4-14个原子的环结构，该环结构选自四氢-1H-咔啉；6，7-二烷氧基氧代-2-取代的1，2，3，4-四氢-异喹啉，
R35代表R10，SO2-R10，COR10，或CONHR10；
E代表一个键，S(O)0-2，O或NR10；
W1，W2，W3和W4独立地代表C或N；和
Q，Q1，Q2，Q3，L1，L2，L3和L4在每次出现时均独立地代表N-天然或非天然氨基酸侧链，CHR10，O，NH，S(O)0-2，N-C(O)-NHR10，SO2-N(R10)2，N-C(O)-NH-(CH2)1-4-R26，NR10，N-杂芳基，N-C(＝NH)-NHR10或N-C(＝NH)C1-4烷基；
R26代表OH，NH2或SH；
前提是：(i)当R1＝OH；R7＝脒基；R2、R6、R8、R9、和R20都代表H；且R3、R4、R5独立地选自H、CH3和卤素时，R3、R4和R5中只有一个代表H；(ii)当R1＝OH；R7＝脒基；R2、R3、R4、R5和R20都代表H；且R6、R8、R9独立地选自H、CH3和卤素时，R6、R8和R9中只有一个代表H；(iii)W1、W2、W3和W4中的至少两个代表C和W1、W21W3和W4中的至少一个代表N；(iv)当R1＝OH；R7＝脒基；且R2、R3，R4、R5、R6、R8和R9代表H时，R20不能为CH3。
本发明的更优选的实施方案提供一种式I的化合物，其中：
A代表
R1代表OH，O-苯基，COOH或P(O)(OH)2；
R7代表H，Br，CONH2，CN，C(＝NH)-NH-NH2，NH-C(＝NH)-NH2或C(＝NH)-NH2；
R20代表H，C1-2烷基，(CH2)1-4-任选取代的芳基，(CH2)1-4-杂环；(CH2)1-4-N(R10)2，(CH2)1-4-CON(R10)2，(CH2)1-4-NR10-C(O)-R24，(CH2)1-4-NR10-SO2-R24，或(CH2)1-3-COOH；
X和Y在每次出现时均独立地选自NH，N，C or CH，以便X和Y中至少一个总是代表N或NH；和
Z代表C或N；
前提是(i)当Z代表N时，R7代表H或C(＝NH)NH2。
在另一个更优选的实施方案中，
A代表：
B代表：X和Y代表N；且R7代表-CONH2或C(＝NH)-NH2。另一个优选的实施方案提供了式I的化合物，其中：R1代表OH，-COOH和O-P(O)(OH)2；
R2和R3独立地代表卤素，H，C1-4烷基，苯基，甲苯酰基，OH，O-(CH2)1-3-C(O)-NH-(CH2)1-2-CN，O-(CH2)1-3-苯基-对-OCH3，O-CH2-C(O)-NH-(CH2)1-2-CH-(CH3)2，O-CH2-C(O)-NH-(CH2)-苯基，O-CH2-C(O)-NH-(CH2)-苯基-对CH3，O-C1-3烷基，O-(CH2)0-2-苯基-R10，O-CH2-C(O)-NH-(CH2)2-H，苯基-C1-3烷基，苯基-N(R10)2，O-(CH2)1-3-杂环，O-(CH2)1-3-苯基-卤素，O-(CH2)1-3-NHSO2-苯基-R10，O-(CH2)1-3-NHCO-(CH2)0-2-苯基，O-CH2-C(O)-NH-CH2-COO-C(CH3)3，O-(CH2)2-NHC(O)-CH2-NH2，-O-苯基，O-(CH2)1-3-NH-杂环，O-(CH2)2-NH-C(O)-吡啶基，O-(CH2)2-NH-C(O)-NH-苄基，O-(CH2)2-环己基，O-(CH2)2-NH-C(O)-(CH2)2-CONH2，O-(CH2)2-NH-C(O)-CH2-OCH3，噻吩基，吡啶基或O-(CH2)2-吡啶基；
或者，R2和R3一起形成：
R4代表卤素，H，NO2，C1-2-烷基，CH＝CH-COOCH3，NHSO2C1-2烷基，NHCO-杂环，(CH2)1-3-COOR10，(CH2)1-3-CONH-(CH2)1-3-吡啶基或(CH2)1-3-CONH-(CH2)1-3-二氯苯基；
R5代表H；
R6代表H；
R7代表C(＝NH)-NH2或NH(＝NH)NH2；
R8代表H，卤素，OR10，CF3，或C(＝NH)-NH2；
R9代表H或卤素；和
R20代表H。
在另一个优选的实施方案中，
A代表：
B代表
X和Y代表N。
在提供式I化合物的特别优选的实施方案中：
R1代表OH或COOH；
R2代表H，卤素，OH，苯基，O-(CH2)1-3-苯基，咪唑基，5-脒基苯并咪唑基，O-(CH2)1-2-C(O)-NH-C1-6烷基，或O-CH2-C(O)-NH-CH2-苯基；
R3代表H，O-CH2-COOH，O-CH2-C(O)O-C2H5，O-CH2-C(O)-NH-(CH2)1-4-芳基，O-(CH2)1-4-NH-C(O)-萘基，CONH2，O-(CH2)1-2-C(O)N(R10)-(CH2)1-3-苯基-R13R14，O-CH2-C(O)-N(R10)-CH2-胡椒基(piperanyl)，O-CH2-C(O)-NH-CH2-吲哚基(indoyl)，(CH2)0-4-芳基，R4代表H，-CH3，卤素，-OCH3，-(CH2)1-2COOR10，-COOH，-NO2，-OH，芳基，
R5代表H；
R6代表H；
R7代表H，卤素，-C(O)-NH2，-C(＝NH)-NH2；
R8代表H，Cl，F，OH或OCH3；
R9代表H；
R13和R14在每次出现时均独立地代表H，卤素，-OC1-2烷基，-OH，-CF3，或-C1-4烷基；和
R15代表H，
R20代表H或-CH2-苯基。
本发明的另一方面提供一种式I的化合物，其中
A代表：
B代表
X代表C；和
Y代表NH。
本发明的这一方面的优选的实施方案提供了化合物，其中：
R1代表-OH，-COOH，或P(O)(OH)2；
R2代表H，卤素，R10，-芳基，杂芳基，-C1-2-烷基，COOH，-OC1-2-烷基，-O-(CH2)0-2-芳基，或-C6-10芳基-C1-4烷基；
R3代表H或-O-(CH2)1-3-COOH；
或者，R2和R3一起代表：
R4代表H，-C1-4烷基，-(CH2)1-4-COOH，-(CH2)1-4-COOC1-2-烷基，卤素，-(CH2)1-2-CONH2，-CONH2，-NO2，-O-C1-2烷基，或-OH；
R5代表H，-C1-3烷基，-(CH2)1-4-C(O)-NH-(CH2)1-3-杂芳基，-(CH2)1-4-C(O)-NH-CH3，或-COOH；
R6代表H，卤素，或-C1-3烷基；
R7代表C(O)-NH2，-C(＝NH)-NH-NH2，或脒基；
R8代表H或卤素；和
R20代表H，-(CH2)1-4-苯基-N(SO2-C1-2烷基)，-(CH2)1-4-NR10-C(O)-R24，-(CH2)1-4-NR10-SO2-R24，-(CH2)1-4-杂环，-(CH2)1-4-CON(R10)2，-(CH2)1-4-N(R10)-C(O)-NR10R24，-(CH2)1-2-苯基-NH2，-(CH2)1-2-苯基-NO2，-(CH2)1-4-N(R10)-C(S)-NR10R24，-C1-2-烷基，-(CH2)1-4-任选取代的芳基，-(CH2)1-4-杂环；-(CH2)1-3-N(R10)2；-(CH2)1-4-CON(R10)2或-(CH2)1-3-COOH。
本发明特别优选的化合物选自：
3-[3-溴-5-(6-亚氨代氨基甲酰基(carbamimidoyl)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-羟基-苯基]-N-苯乙基-丙酰胺；
3-[4-(6-亚氨代氨基甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-羟基-苯基]-N-(2，3-二氯-苄基)-丙酰胺；
2-[4-(6-亚氨代氨基甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-羟基-苯氧基]-N-(2，3-二氯-苄基)-乙酰胺；
3-[3-溴-5-(6-亚氨代氨基甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-羟基-苯基]-N-(2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-丙酰胺；
3-[3-溴-5-(6-亚氨代氨基甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-羟基-苯基]-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-丙酰胺；
3-[3-溴-5-(6-亚氨代氨基甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-羟基-苯基]-N-(3-苯基-丙基)-丙酰胺；
2-[4-(6-亚氨代氨基甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-羟基-苯氧基]-N-萘-1-基-甲基-乙酰胺；
2-(3′-氨基-5-氯-2-羟基-联苯-3-基)-3H-苯并咪唑-5-羧基脒；
3-[3-溴-5-(6-亚氨代氨基甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-羟基-苯基]-丙酸；
2-(3，5-双-过氧羟基-2-羟基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-羧基脒；
2-[4-(5-亚氨代氨基甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-羟基-苯氧基]-N-(3-氯-苄基)-乙酰胺；
N-苄基-3-[3-溴-5-(6-亚氨代氨基甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-羟基-苯基]-丙酰胺；
2-(3，5-二溴-2，4-二羟基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-羧基脒；
2-(2-羟基-联苯-3-基)-3H-苯并咪唑-5-羧基脒；
2-(5-氯-2-羟基-联苯-3-基)-3H-苯并咪唑-5-羧基脒；
2-(2-羟基-3-苯乙基氧基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-羧基脒；
N-(3-溴-苄基)-2-[4-(5-亚氨代氨基甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-羟基-苯氧基]-乙酰胺；
2-{3-[1-(3-氨基-丙酰基)-吡咯烷-2-基-甲氧基]-2-羟基-苯基}-3H-苯并咪唑-5-羧基脒；
2-(5-氯-2-羟基-3-吡啶-3-基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧基脒；
2-[3-(5-亚氨代氨基甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-羟基-苯基]-3，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-羧基脒；
2-[3-(1-氨基乙酰基-吡咯烷-2-基-甲氧基)-2-羟基-苯基]-3H-苯并咪唑-5-羧基脒；和
2-(2-羟基-3-苯氧基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-羧基脒；
2-[2-羟基-3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-羧基脒；
2-[3-(1-氨基乙酰基-哌啶-3-基甲氧基)-2-羟基-苯基]-1H-苯并咪唑-5-羧基脒；
2-{3-[1-(2-氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-2-羟基-苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧基脒；
2-[2-羟基-3-(1-羟基乙酰基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-羧基脒；
2-(2-羟基-5-碘-3-甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧基脒；
2-{3-[1-(2-氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-2-羟基-苯基}-3H-苯并咪唑-5-羧基脒；
2-(2-羟基-5-{4-[1-(1-亚胺基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-苄基胺基}-苯基)-3H-苯并咪唑-5-羧基脒；
与甲烷结合的化合物；
2-(2-羟基-5-{4-[1-(1-亚胺基-乙基)-哌啶-3-基甲氧基]-苄基氨基}-苯基)-3H-苯并咪唑-5-羧基脒；
2-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-羧基脒；
3-[2，6-二溴-4-(6-亚氨代氨基甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-羟基-苯氧基]-丙酸；
3-[2，6-二溴-4-(6-亚氨代氨基甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-羟基-苯氧基]-丙酸乙酯；和
2-[3-溴-2-羟基-5-(3-甲氧基-丁-3-烯基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-羧基脒；
3-苄基-2-(3-氯-2-羟基-苯基)-1H-吲哚-5-羧基脒；
3-[3-(3-苄基-5-亚氨代氨基甲酰基-1H-吲哚-2-基)-5-溴-4-羟基-苯基]-丙酸；
[3-(-3-苄基-5-亚氨代氨基甲酰基-1H-吲哚-2-基)-5-溴-4-羟基-苯基]-乙酸；
6-氯-2-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-1H-吲哚-5-羧基脒；
3-溴-5-(5-亚氨代氨基甲酰基-1H-吲哚-2-基)-4-羟基-苯甲酰胺；
2-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-1H-吲哚-5-羧基脒；
3-(4-氨基-苄基)-2-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)-1H-吲哚-5-羧基脒；
2-(2-羟基-联苯-3-基)-1H-吲哚-5-羧基脒；
2-(3-溴-2-羟基-5-硝基-苯基)-1H-吲哚-5-羧基脒；
2-(5-羟基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-1H-吲哚-5-羧基脒；
3-苄基-2-(2-羟基-苯基)-1H-吲哚-5-羧基脒；
3-苄基-2-(3，5-二氟-2-羟基-苯基)-1H-吲哚-5-羧基脒；
3-苄基-2-(3，5-二溴-2-羟基-苯基)-1H-吲哚-5-羧基脒；
[3-溴-5-(5-亚氨代氨基甲酰基-1H-吲哚-2-基)-4-羟基-苯基]-乙酸；
3-苄基-2-(5-氯-2-羟基-苯基)-1H-吲哚-5-羧基脒；
2-[3-溴-5-(5-亚氨代氨基甲酰基-1H-吲哚-2-基)-4-羟基-苯基]-乙酰胺；
2-(3，5-二氟-2-羟基-苯基)-1H-吲哚-5-羧基脒；
2-(3，5-二溴-2-羟基-苯基)-1H-吲哚-5-羧基脒；
2-(2-羟基-5-甲基-联苯-3-基)-1H-吲哚-5-羧基脒；
2-(2-羟基-5，4′-二甲基-联苯-3-基)-1H-吲哚-5-羧基脒；
2-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)-1H-吲哚-5-羧基脒；
3-苄基-2-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)-1H-吲哚5-羧基脒；
3-苄基-2-(3-氯-2-羟基-5-甲基-苯基)-1H-吲哚-5-羧基脒；
3-苄基-2-(2-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1H-吲哚-5-羧基脒；
2-(3，5-二溴-2-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-羧基脒；
2-(2-羟基-5-甲基-3-噻吩-2-基-苯基)-1H-吲哚-5-羧基脒；
2-[2-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)-5-亚氨代氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基]-乙酰胺；
[3-(3-苄基-5-亚氨代氨基甲酰基-1H-吲哚-2-基)-5-溴-4-羟基-苯基]-乙酸甲酯；
3-[3-(3-苄基-5-亚氨代氨基甲酰基-1H-吲哚-2-基)-5-溴-4-羟基-苯基]-丙酸甲酯；
3-(3-氨基-苄基)-2-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)-1H-吲哚-5-羧基脒；
2-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)-3-(3-硝基-苄基)-1H-吲哚-5-羧基脒；
3-(3-氨基-苄基)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-1H-吲哚-5-羧基脒；
3-苄基-2-(3-氯-2-羟基-5-甲基-苯基)-1H-吲哚-5-羧基脒；
6-氯-2-{5-[2-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)-2-氧基-乙基]-2-羟基-联苯-3-基}-1H-吲哚-5-羧基脒；
2-[5-(5-亚氨代氨基甲酰基-6-氯-1H-吲哚-2-基)-6-羟基-联苯-3-基]-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-乙酰胺；
6-氯-2-{2-羟基-5-[2-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)2-氧基-乙基]-联苯-3-基}-1H-吲哚-5-羧基脒；
6-氯-2-(2-羟基-5-[2-氧基-3-(四氢呋喃-2-基)-丙基]-联苯-3-基}-1H-吲哚-5-羧基脒；
2-[5-(5-亚氨代氨基甲酰基-6-氯-1H-吲哚-2-基)-6-羟基-联苯-3-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[5-(5-亚氨代氨基甲酰基-6-氯-1H-吲哚-2-基)-6-羟基-联苯-3-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-乙酰胺；
吗啉-4-羧酸{2-[5-(5-亚氨代氨基甲酰基-6-氯-1H-吲哚-2-基)-6-羟基-联苯-3-基氧基]-乙基}-酰胺；
磷酸单-(2-[3-(3-苄基-5-亚氨代氨基甲酰基-1H-吲哚-2-基)-5-溴-4-羟基-苯基]-乙基}酯；
2-[3-(3-苄基-5-亚氨代氨基甲酰基-1H-吲哚-2-基)-5-溴-4-羟基-苯基]-N-{4-[1-(1-亚胺基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-苯基}-乙酰胺；
4-[3-(3-苄基-5-亚氨代氨基甲酰基-1H-吲哚-2-基)-5-溴-4-羟基-苯基]-丁酸；
2-[3-(3-苄基-5-亚氨代氨基甲酰基-1H-吲哚-2-基)-5-溴-4-羟基-苯基]-乙酰胺；
2-[3-(3-苄基-5-亚氨代氨基甲酰基-1H-吲哚-2-基)-5-溴-4-羟基-苯基]-N，N-二甲基-乙酰胺；
[3-(3-苄基-5-亚氨代氨基甲酰基-1H-吲哚-2-基)-5-溴-4-羟基-苯基]-乙酸；
3-[3-(3-苄基-5-亚氨代氨基甲酰基-1H-吲哚-2-基)-5-溴-4-羟基-苯基]-戊二酸双-[(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺]；
3-[3-(3-苄基-5-亚氨代氨基甲酰基-1H-吲哚-2-基)-5-溴-4-羟基-苯基]-丙酰胺；和
2-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)-3-(4-硝基-苄基)-1H-吲哚-5-羧基脒；
或它们的立体异构体或可药用的盐的形式。
本发明的另一方面还提供了一种药物组合物，包括可药用的载体和治疗有效量的式I的化合物或其可药用的盐。
本发明还提供了一种治疗和预防血栓栓子障碍的方法，包括给需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物或其可药用的盐。合成：
本发明的新化合物可通过有机合成技术人员已知的许多种方法制备。这里描述了一些合成本发明新化合物的优选的合成方法。这里所报道的温度都是摄氏度，除非另有指示。
式I的新颖化合物可通过下面所描述的反应和合成技术制备。应该注意到式I的化合物包括式Ia的化合物。这些式Ia的化合物代表本发明的一些新化合物，可进一步转化以提供本发明的其它的新化合物。
反应是在适合于反应试剂或原料的溶剂中进行的，且该溶剂对所进行的转化是合适的。有机合成中的技术人员应该明白对分子进行官能化应该与进行的转化相一致。这有时需要一种判断，为得到本发明的目标化合物，是改变反应步骤的次序，还是与其它方案相比选择使用一种特殊的方法。
同样还应认识到在设计任何本领域的合成路线时的另一个主要需考虑的问题是，对本发明所描述的化合物中的反应活性的官能团进行保护所使用的保护基加以明智的选择。向本领域技术人员描述了许多权威性的可供选择的方法的一书为Greene和书的方法(有机合成中的保护基，Wiley & Sons，1991)。
质子核磁共振(1H NMR)使用氘代溶剂例如二甲亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，或其它适宜的溶剂得到。反应路线I到XXXV描述了在合成式I化合物中或合成具有苯并咪唑母核的结构式I所示化合物中，在合成中有用的前体化合物的合成，其中A代表苯并咪唑，它们在表2a和2b中列出。这些式I的化合物可用下面的结构式代表：其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，和R20如本发明说明书中的详细定义。
由结构式3，5，8，10和13代表的醛，和由结构式44，48和53以及55代表的羧酸是合成式I和式Ia的新化合物的有用的中间体。合成式I和式Ia的化合物的有用的醛和羧酸既可以商业购买，也可以通过下面的合成路线制备。
路线I-IX表示可用于合成式I所示化合物的醛的合成：
路线I：其中，R1a为H或R1，R2，R3，和R5如说明书中的详细定义。
路线I代表了使用Mitsunobu反应合成醛3的实施例。通常的过程包括将适宜取代的苯甲醛1与具有Boc保护的哌啶醇，在惰性溶剂例如THF中的三苯基膦存在下，于-25°到室温的温度范围，优选在0°下混合。在冷却的混合物中以滴加的方式(每分钟约0.5到1毫升)加入叠氮二甲酸二乙酯(DEAD)。得到的反应混合物在室温下搅拌2到24小时，而后反应混合物在减压下浓缩得到目标醛3的残余物。用例如色谱法、重结晶或其它本领域技术人员熟知的方法对得到的醛进行提纯。路线II：其中，R1a为H或与R1相同。
路线II概述了醛5的合成。该过程包括由适宜的苯甲醛1例如4-羟基苯甲醛，溴乙酸乙脂4，碳酸钾和碘化钠，在一惰性溶剂中，优选丙酮，混合得到反应混合物。反应混合物在室温下搅拌12到24小时，而后反应混合物通过硅藻土过滤，减压浓缩得到一油状残余物。该残余物通过柱色谱提纯得到目标醛5。路线III代表制备式8所示醛的通用方法。该方法包括将4-羟基苯甲醛6，取代的噻唑7，碳酸钠，碳酸铯，和碘化钠在一种惰性溶剂例如丙酮中混合，得到的反应混合物，将之回流18小时。冷却反应混合物至室温，用硅藻土过滤，将滤液蒸干得到残余物。残余物溶于乙酸乙酯中，并按顺序用2％氢氧化钠水溶液，水，和盐水洗涤。将洗涤后的有机相浓缩得到目标醛8。
路线IV：
路线IV描述了制备醛10的方法。这种方法包括将羟基苯甲醛11的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液，与氢化钠在约0°下反应，而后滴加(每分钟约1毫升)二腈基硝基苯9的DMF溶液。将得到的混合物搅拌12到24小时，随后小心地将反应混合物倒入冰水中以得到产物。产物过滤收集，干燥，并通过重结晶提纯例如从乙酸乙酯中重结晶，得到醛10。
路线V描述了一种制备醛13的方法。例如，一种式11的醛(其中R3，R4，R5为氢)，即2，3-二羟基苯甲醛(0.6g，4.3mmol)加入到含有氢化钠(0.25g，10.4mmol)的二甲亚砜(DMSO)(10ml)中。1小时后加入苄基溴(0.52ml，4.3mmol)的DMSO(5ml)溶液。将混和物继续搅拌24小时，而后将混合物倒入水中并用氯仿提取(2x)。然后水溶液用6N盐酸酸化，将pH值由2调节到约4，而后用氯仿提取(3x)。后面得到的有机层用1N盐酸洗涤，用硅胶过滤得到3-苄基氧基-2-羟基苯甲醛。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ：11.13(s，1H)，9.92(s，1H)，7.50-6.85(m，8H)，5.20(s，2H)。
路线VI
路线VI描述了一种制备醛15的方法。例如，一种式14的醛(其中R3和R5为氢)，即5-氯-2-羟基苯甲醛(0.10g，0.64mmol)和在乙酸(2ml)中的N-碘代琥珀酰亚胺(0.16g，0.71mmol)的混合物于95°下加热2小时。加入另一部分N-碘代琥珀酰亚胺(0.020g，0.09mmol)，继续加热1小时。混合物用乙酸乙酯稀释，按顺序用5％Na2SO3水溶液，饱和NaCl水溶液洗涤，并干燥(用Na2SO4)。在减压下除去溶剂，得到5-氯-碘-苯甲醛，为黄色结晶状固体(0.17g，94％)。
路线VII：
反应路线VII描述了一种制备苄基保护的醛17的方法。
例如，向DMSO(20ml)中加入氢化钠(0.52g，21.7mmol)，而后加入式11的醛(其中R3，R4和R5为氢)，即2，3-二羟基苯甲醛(2.8g，20.2mmol)。于室温下搅拌所得溶液1小时后，加入苄基溴12(2.4ml，20.2mmol)形成一红棕色反应混合物，在室温下继续搅拌12小时。而后溶液在乙酸乙酯(200ml)和0.5N盐酸之间分配。分出有机相，MgSO4(干燥)，过滤，浓缩得到棕色油。棕色油用快速色谱柱提纯(15％乙酸乙酯/己烷)，得到3.21克2-苄基氧基-3-羟基苯甲醛16。
2-苄基氧基-3-羟基苯甲醛16(0.30g，1.3mmol)，三苯基膦(0.41g，1.6mmol)，和2-(2-羟基乙基)吡啶(0.18ml，1.6mmol)在THF(15ml)中搅拌，而后加入DEAD(0.25ml，1.6mmol)。搅拌12小时后，反应混合物在乙酸乙酯(200ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)之间分配。分出有机相，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩得到棕色油。该棕色油用快速色谱柱提纯(50％乙酸乙酯/己烷)，得到0.29g(66％)2-羟基-3-(2-吡啶-2-基-乙氧基)苯甲醛17的浅黄色固体。
反应路线VIII：
反应路线VIII概述了一种制备醛19的Heck偶联方法(R.F.Heck，“有机卤化物与烯烃的钯催化反应”，Accounts Chem. Res. 12，146(1979))。溴代苯甲醛18典型地与丙烯酸甲酯(1.5当量)、三苯基膦(0.33当量)、乙酸钯(0.15当量)和三乙胺(2当量)在苯中结合，将混合物回流12-18小时。混合物冷却后用0.05N盐酸稀释，用乙酸乙酯提取。得到的有机层用水而后用盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。过滤后用硅胶提纯得到目标醛19。
反应路线IX：
反应路线IX描述了一种制备醛21的方法。例如，一种式20的化合物(其中R3，R4和R5为氢)，即3-(3-羟基苯基)丙酸(3.0g，0.018mmol，Aldrich化学公司，Cat1279)，NaOH(6g，0.15mol)，水(40ml)，和氯仿(40ml)混合，在100ml圆底烧瓶中于70℃加热12小时。水溶液酸化至pH4，而后用乙酸乙酯提取(2x30ml)，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩得到3-(4-甲酰基-3-羟基苯基)丙酸，可直接使用不需进一步提纯。
反应路线IXa：
化合物22通过如下方法制备，将邻苯二甲醛单二乙基缩醛(AcrosChemical Comp. Cat #24069-1000，5.0g，0.02mol)，丙二腈(1.32g，0.02mol)，乙醇(30ml)，和乙醇钠(2.72g，0.04mol)混合。混合物在室温下搅拌12小时，加入水(50ml)，混合物用乙醚提取(2x50ml)，有机相干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩得到22(4.5g，0.017mol)，收率88％。
1HNMR(300 MHz，DMSO)δ：7.95(d，2H)，7.75(s，1H)，7.65(d，2H)，7.26(d，1H)，5.51(s，1H)，3.6(t，2H)，1.21(t，3H)。
MS(CI)计算值：C15H16N2O2：256.12，实测值：M+257.1。
在100ml园底烧瓶中22(4.5g，0.017mol)和乙醇(50ml)混合，混合物冷却至0℃。增量加入NaBH4(1g)，混合物在0℃下搅拌30分钟。加入1N HCl(50ml)，混合物用乙醚提取(2×50ml)，干燥(MgSO4)，过滤，并在减压下浓缩得到4.4g，99％的23。1HNMR(300 MHz，DMSO)δ：10.05(s，1H)，7.96(d，2H)，7.58(d，2H)，7.35(s，1H)，3.45(d，1H)。
在100ml园底烧瓶中于氮气氛围下加入50ml乙醇。慢慢加入钠(0.28g，0.012mol)，混合物于0℃下搅拌30分钟。加入胍盐酸盐(1.16g，0.012mol)，混合物于室温下继续搅拌30分钟，将23(2.0g，0.011mol)一次加入。混合物回流4小时，冷却至室温，减压浓缩，残余物用乙醚研磨形成一沉淀。将沉淀分离，真空干燥12-18小时，得到24(1.2g，0.005mol)，收率47％。
1HNMR(300 MHz，DMSO)δ：9.98(s，1H)，7.80(d，2H)，7.37(d，2H)，7.24(s，1H)，7.18(br s，6H)。
下面的反应路线X-XIII描述了可用于合成式I化合物的羧酸的合成。
反应路线X：
反应路线X表示了合成羧酸44的有代表性的例子。
例如，式40的化合物(其中R3和R4为氢，R5为氯)，即5-氯-2-羟基苯甲酸(5.0g，29mmol)和在乙酸(30ml)中的N-碘代琥珀酰亚胺(7.17g，32mmol)的混合物于95°下加热2小时。加入另一部分N-碘代琥珀酰亚胺(0.70g，3.1mmol)，继续加热1小时。混合物冷却，到入冰中。将沉淀过滤分离，粗产物用甲醇/水重结晶提纯。过滤分离出固体，用水淋洗，干燥。得到5-氯-2-羟基-3-碘-苯甲酸41棕褐色结晶状固体(6.14g，收率71％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm：12.0(brs)，8.1(s，2H)，7.8(s，1H)。
5-氯-2-羟基-3-碘-苯甲酸41在DMF(40ml)中的溶液用碳酸钾(5.70g，41mmol)处理，而后搅拌15分钟。在氮气下混合物冷却至0℃，加入碘甲烷(2.82ml，45mmol)。这种多相的混合物于20℃下搅拌18小时。加入另外的一部分碳酸钾(0.57g，4.1mmol)和碘甲烷(0.28ml，4.5mmol)。6小时后，混合物用乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠，氯化钠水溶液洗涤，并干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，得到5-氯-3-碘-2-甲氧基苯甲酸甲酯42浅紫色结晶状固体(6-21g，收率93％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm：8.15(s，1H)，7.75(s，1H)，3.85(s，3H)，3.75(s，3H)。
向5-氯-3-碘-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.80g，2.5mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.085g，0.074mmol)在甲苯(12ml)中的溶液中加入溶在1ml乙醇中的3-硝基苯-硼酸(0.45g，2.7mmol)。加入2N碳酸钾水溶液(2.7ml，5.4mmol)，混合物在回流下加热18小时。混合物用乙醚稀释，用3∶1饱和NaHCO3/浓氨水，0.1MEDTA，饱和NaCl洗涤，并干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，粗产物用硅胶色谱柱使用60-75％的CH2Cl2/己烷进行梯度洗脱提纯。得到5-氯-2-甲氧基-3’-硝基-联苯-3-羧酸甲酯43琥珀色蜡状固体(0.59g，收率75％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm：8.4(s，1H)，8.3(d，1H)，8.1(d，1H)，7.7(m，3H)，3.8(s，3H)，3.4(s，3H)。
5-氯-2-甲氧基-3’-硝基-联苯-3-羧酸甲酯43(0.59g，1.8mmol)溶于THF(1.8ml)中，用2NKOH甲醇溶液(1.8ml，3.7mmol)处理。16小时后，减压除去溶剂，而后用5毫升1M盐酸和10毫升冰冷的水稀释。将得到的沉淀过滤分离，用水淋洗，干燥，得到5-氯-2-甲氧基-3’-硝基-联苯3-羧酸44棕褐色粉末(0.53g，收率95％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm：8.37(s，1H)，8.28(d，1H，J＝8.0Hz)，8.02(d，1H，J＝7.6Hz)，7.75(m，3H)，3.45(s，3H)。
反应路线XI：
反应路线XI表示一种根据Mitsonobu反应合成羧酸48的方法。
例如，一种式46的化合物(其中R3，R4和R5为氢)，即8-羟基-2，2-二甲基苯并[1，3]二氧杂环己烯-4-酮，按照Danishefsky，S.J.；和Dushin，R.G.，J.Am.Chem.Soc.1992，114，655-659的方法制备。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ：7-82(d，1H)，7.20(d，1H)，7.05(t，1H)，5.49(s，1H)，1.78(s，6H).
8-羟基-2，2-二甲基苯并[1，3]二氧杂环己烯-4-酮46(1.34g，6.88mmol)和3-羟基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.27g，6.85mmol)在THF(35ml)中的溶液在N2保护下冷却至0℃。向溶液中加入三苯基膦(1.80g，6.86mmol)，而后于5分钟内向溶液中加入叠氮二羧酸二乙酯(1.1ml，6.9mmol)。30分钟后，反应混合物升温至室温，搅拌6小时。部分蒸发溶剂，得到一浓缩的粗产物，将其直接置于快速色谱柱上(以0-20-35％乙酸乙酯在己烷中的非线性梯度淋洗)得到一种油状的2-(2，2-二甲基-4-氧代-4，4苯并[1，3]二氧杂环己烯-8-基-氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯47(1.62克，收率为65％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.47(m，2H)，7.12(t，1H)，5.02(br s，1H)，3.7-3.2(br m)，2.09(br m，2H)，1.70(s，6H)，1.40(d，9H)。
2-(2，2-二甲基-4-氧代-4，4-苯并[1，3]二氧杂环己烯-8-基-氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯47(1.65g，4.54mmol)溶于DMSO(9.5ml)中，而后向溶液中加入49％KOH(1.5ml)水溶液形成一碱性反应混合物。该碱性反应混合物在60℃加热40分钟。冷却到室温后加入0.5M KHSO4水溶液(100ml)得到一种酸性悬浊液。该悬浊液用乙醚(4x250ml)提取，将提取液合并，用盐水(2x50ml)洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发乙醚得到1.26g(93％)3-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基-甲氧基)-2-羟基苯甲酸48的棕色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.41(d，1H)，7.25(d，2H)，6.81(t，1H)，4.95(br s，1H)，3.6-3.2(br m)，2.05(br m，2H)，1.40(s，9H)。
反应路线XII：
反应路线XII表示一种合成羧酸53的方法。
例如，一种式50的化合物(其中R3，R4和R5为氢)，即1-甲氧基-2-苯氧基苯，按照有机合成集锦(Organic Syntheses Collective)，第3卷，第566-568页的方法制备。
MS(化学电离法)m/z：计算值[M+1]201.08，实测值201。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.30(t，2H)，7.21(m，2H)，7.00(m，3H)，6.78(d，2H)，3.72(s，3H)。
1-甲氧基-2-苯氧基苯50(0.99g，4.9mmol)溶于CH2Cl2中，在N2保护下冷却至0℃。于5分钟内加入1.0M三溴化硼在CH2Cl2中的溶液(7.0ml，7.0mmol)。得到的反应混合物于0℃下搅拌1小时。而后与甲醇(4x30ml)一起蒸发溶剂，得到0.95g 2-苯氧基苯基化合物51。
MS(化学电离法)m/z：计算值[M+1]187.07，实测值187。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.40(t，2H)，7.35-6.95(m，5H)，6.90(m，2H)。
2-苯氧基苯基化合物51(0.95g，5.1mmol)在N2保护下溶于吡啶中，而后于5分钟内向溶液中加入二乙基氨基甲酰氯(0.65ml，5.1mmol)，而后溶液加热回流5小时。旋转蒸发以除去吡啶，粗产物溶于乙醚。该醚溶液用0.5M硫酸氢钾水溶液，而后用盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。得到0.60g 2-苯氧基苯基羧酸二乙酯52粗品。用快速色谱法(10％乙酸乙酯/己烷)对产物进一步提纯。
MS(化学电离法)m/z：计算值[M+1]286.14，实测值286。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.25(m，5H)，7.09(m，2H)，6.80(m，2H)，3.5-3.0(m)，0.9(p，6H)。
在烘箱干燥的玻璃器皿中，在氮气氛围下将2-苯氧基苯基羧酸二乙酯52(0.264g，0.926mmol)溶于无水THF。溶液用干冰/丙酮浴冷却至-78℃。在4分钟内加入1.7M叔丁基锂的戊烷溶液(0.62ml，1.0mmol)。于-78℃反应40分钟后，用气球将反应氛围变成CO2氛围，继续在-78℃下反应4小时。反应容器升温至0℃，而后用10％NH4Cl水溶液结束反应。产物用乙醚(3x50ml)提取，用盐水(2x20ml)洗涤，并干燥(Na2SO4)。旋转蒸发掉乙醚，得到0.293g 2-二乙基氨基甲酰基氧基-3-苯氧基苯甲酸53。
MS(化学电离法)m/z：计算值[M+1]330.13，实测值329.3。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.59(m，1H)，7.20(m，4H)，6.98(t，1H)，6.81(d，2H)，3.08(m，4H)，0.8(p，6H)。
反应路线XIII：
反应路线XIII描述了用于制备羧酸55的化合物的二酸的合成。
例如，在500ml园底烧瓶中加入170ml水和式54的化合物(其中R3，R4和R5为氢)，即2-甲氧基-1，3-二甲基苯(5g，36.7mmol)，加入KMnO4(12.2g，77.2mmol)。用油浴加热溶液至轻微回流，直到紫色消失(约2小时)。加入另一部分KMnO4(12.2g，77.2mmol)，继续加热直到紫色消退(2-2.5小时)。反应混合物稍微冷却，用硅藻土过滤锰的氧化物沉淀。用温水(2x50ml)洗涤沉淀后，滤液减压浓缩至原来的约1/3体积。将浓缩的滤液酸化至pH2.5，将得到的细的白色沉淀过滤，用高真空的减压泵减压干燥过夜，得到2-甲氧基异苯二甲酸55白色粉末(6.8g，收率94％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.97(d，2H)，6.9(t，1H)，2.5(s，3H)。
下面的反应路线(XX到XXI)通常用于制备具有苯并咪唑母核的式I化合物。
反应路线XX：
反应路线XX概述了合成式Ia化合物的通用方法(方法A)。反应路线XX要求将二氨基苯甲脒单盐酸盐与醛的混合物在氧化剂(例如，苯醌，偏亚硫酸氢钠，等)的存在下在乙醇中回流约12小时。而后混合物冷却至室温，倒入乙腈中。结果产生式Ia的目标化合物，该化合物进一步用乙腈洗涤并干燥。
反应路线XXI：式I
上面的反应路线XXI(方法B)也可以用于制备式Ia的化合物。在氮气氛围下将适宜的羧酸与二氨基苯衍生物的盐酸盐在多聚磷酸(PPA)中在180℃加热(直到羧酸反应完全)。反应混合物冷却到室温，用水稀释(或用HCl稀释)得到一悬浊液。将悬浊液分离，用冷水洗涤，并干燥，得到上面反应路线的式Ia的化合物。
如果在反应路线XX或XXI中使用被适当保护的酸或醛，通过有机合成领域技术人员所熟知的标准的去保护技术(见Greene，“有机合成中的保护基团”)将得到表2中描述的终产物。这样，例如，BOC基团可使用HCl或TFA除去。对于在R2基团上具有苄基保护基的醛，在该醛与3，4-二氨基苯甲脒发生方法A的反应后，分离出暗紫色固体状的粗产物，而后将其置于乙醇中用Pd(10％，在活性炭上)进行氢化。2小时后，过滤Pd，滤液浓缩至约20ml，而后在强烈搅拌下加入乙醚。过滤，干燥，分离出产物，见表2实施例172所代表的化合物。
上述反应路线XXI的一个变形用于制备实施例100和200，显示如下：实施例100，表2
该方法除了使用4-胍，1，2-二氨基苯代替3，4-二氨基苯甲脒外，与反应路线XXI是相同的。
实施例200使用反应路线XIII的酸，该酸与3，4-二氨基吡啶在多聚磷酸的存在下(方法B，反应路线XXI)反应。而后将得到的化合物还原，并加以适当的取代，得到实施例200的化合物。
表2列出了通过上面的合成路线XX和XXI，分别以方法A和B制备的式I(和式Ia)的化合物的实施例。
其中R7为脒基(C(＝NH)NH2)的式I的化合物可通过用NH2OH处理其中R7＝CN的式I的化合物，而后再在乙酸中再用Zn处理制备得到。
表2：列出了由式I代表的苯并咪唑化合物。
其中，R6，R8，R9和R20代表氢；R7代表脒基(或在实施例100中代表胍基) 实施例 编号 R1 R2 R3 R4 R5 100 OH Ph H H H 101 OH I H Cl H 102 OH CO2H H H H 103 OH OCH2Ph H H H 104 OH OCH2CO2H H H H 105 OH OH H H H 106 OH F H H H 107 OH OEt H H H 108 OH I H I H 109 OH Cl H Cl H 110 OH Ph H H H 111 OH Ph H Cl H 112 OH 3-基-吡啶基 H Cl H 113 OH 邻甲苯基 H Cl H 114 OH 对甲苯基 H Cl H 115 OH H H Cl H 116 OH OPh H H H 117 OH 吡咯烷-2-基甲氧基 H H H 118 OH 2-氨基乙氧基 H H H 实施例 编号 R1 R2 R3 R4 R5 119 OH 1-H咪唑并[4，5-c] 吡啶-2-基 H H H 120 OH 4-1H-苯并咪唑-2-基 H H H 121 OH 1-甲基-1H-苯并咪 唑-2-基 H H H 122 OH 苯并噻唑-2-基 H H H 123 OH 4-羟基-1H-苯并咪 唑-2-基 H H H 124 OH 1H-咪唑并[4，5-c] 吡啶-2-基 H H H 125 OH 5-氟-1H-苯并咪唑 -2-基 H H H 126 OH 5-咪基-1H-苯并 咪唑-2-基 H H H 127 OH 5-甲基-1H- 苯并咪唑-2-基 H H H 128 OH H H CH＝C HCO2M e H 129 OH H Me H H 130 OH 2-吡啶-2-基-乙氧基 H H H 131 OH H H 硝基 O H 132 OH H OCH2C O2Et H H 133 OH 间硝基苯基 H Cl H 实施例 编号 R1 R2 R3 R4 R5 134 OH -CH2CH2CH2CH(CH3)- H H 135 OPO3H -CH2CH2CH2CH(CH3)- H H 136 OPO3H -CH2CH2CH2CH(CH3)- H H 137 OH Br H Me H 138 OH I H Me H 139 OH 吡咯烷-3-基氧基 H H H 140 OH 吡咯烷-2-基甲氧基 H H H 141 OH H OH H H 142 OH H 3-叔丁 氧羰基 氨基- 丙氧基 H H 143 OH H 4-氧代- 哌啶-1- 羧酸 叔丁酯 H H 144 OH H 2-苄基 氧基 羰基 氨基- 乙氧基 H H 145 OH H H OMe H 146 OH OH OH H H 147 OH OCH3 H I H 148 OH NO2 H NO2 H 150 OH H CH2CH2 -COOH H H 151 OH OMe H H H 152 OH OMe H NO2 H 153 OH OMe OMe H Me 实施例 编号 R1 R2 R3 R4 R5 154 OH H H OCF3 H 155 OH H OH H OH 156 OH H H OH H 157 OH H CH2CO OH H H 158 OH H OH OH H 159 OP(O )(OH )2 Me H H H 160 OH 哌啶-3-基甲氧基 H H H 161 OH 哌啶-3-基乙氧基 H H H 162 OH 2-(3，5-二氯-苯基) -乙氧基 H H H 163 OH 4-甲氧基-苄基氧基 H H H 164 OH 2-环己基乙氧基 H H H 165 OH 2-(4-甲氧基-苯基) -乙氧基 H H H 166 OH 2-(3-氯-苯基)-乙氧基 H H H 167 OH 2-(4-氯-苯基)-乙氧基 H H H 168 OH 2-(4-氟-苯基)-乙氧基 H H H 169 OH 3-硝基-苄基氧基 H H H 170 OH H H H OH 171 OH 4-氟-苄基氧基 H H H 172 OH 2-(1，3-二氧代-1，3- 二氢-异吲哚-2-基) -乙氧基 H H H 173 OH 苯乙基氧基 H H H 174 OH Br H CH2COOH H 175 OH Cl H CH2COOH H 实施例 编号 R1 R2 R3 R4 R5 1762 OH Cl H CH2COOCH3 H 1772 OH Cl H CH2COOH H 178 OH 3-硝基苯基 H CH2CH2COOCH3 H 179 OH 3-硝基苯基 H CH2CH2COOH H 180 OH Cl H CH2COOH H 1811 OH 3- 乙酰基氨基苯基 H CH2CH2COOH H 182 OH 3-氯-4-氟苯基 H CH2CH2COOH H 183 OH 2-噻吩基 H CH2CH2COOH H 184 Br Br H 2-叔丁氧羰基 氨基-2-羰基-乙基 H 185 OH Br H 2-氨基-2-羧基-乙基 H 186 OH 苯基 H 2-羧基乙基 H 187 OH Br H 2-叔丁氧羰基 氨基-3-氧代-5- 苯基-戊基 H 188 OH Br H 2-氨基-2-苯乙基 氨甲酰基-乙基 H 1893 OH Br H CH2CH2COOH H 190 OH Cl H CH2CH2COOH H 1912 OH Cl H CH2CH2COOH H 1921 OH Cl H CH2COOCH2 H 193 OH 5-[2-1，3-二氧代-1，3 -二氢-异吲哚-2-基) -1-亚胺基-乙基]- 4，5，6，7-四氢-3H- 咪唑并[4，5-c]吡啶 -2-基 H H H 194 OH 4-二甲基氨基- 苯基)-乙氧基 H H H 195 OH OCH3 H H (CH2)3 -NH3 196 OH 3-甲氧基-苯-1-基 H 甲基 H 197 OH 苯基 H 甲基 H 198 OH 1，4-二氢-苯并[d] [1，2e]二氧六环-6-基 H 甲基 H 实施例 编号 R1 R2 R3 R4 R5 199 OH 4-甲氧基-苯基-1-基 H 甲基 H 200 OH 2-甲氧基-苯基-1-基 H 甲基 H 201 OH NO2 H H H 202 OH O-环戊基 H H H 203 OH O-CH2-Ch(CH3)2 H H H 204 OH Br H H H 205 OH 206 OH O-乙基 H Br H 207 OH Br H CH2COOH H 208 OH 3-乙酸氨基-苯-1-基 H Cl H 209 OH NH-CO-乙基 H H H 210 OH 2-氧杂-吡咯烷-1-基 H H H 211 OH 3-(2-氨基-乙酰氨基) -苯-1-基 H Cl H 212 OH 3-(3-氨基-丙酰氨基) -苯-基 H Cl H 213 OH Cl H CH2COOH H 214 OH Br 3-{2-[(苯异[1，3] 二氧六环-5-基- 甲基)-氨基甲酰 基]-乙基}-苯-1-基 H 215 OH Br H 3-[2-(2-吗啉-4-基 -乙基氨甲酰基)- 乙基]-苯-1-基 H 216 OH Br H 3-{2-[(吡啶-3-基 甲基)-氨甲酰基] -乙基}-苯-1-基 H 217 OH Br H CH2CO-NH- CH2-Ph H 218 OH Br H CH2CO-NH- CH2-CH2-Ph H
1R7代表C(＝O)NH2，R8代表F。
2R8代表F
3R8代表Cl
下面列出了表2中列出的化合物的核磁共振(1H NMR)和质谱数据。
实施例1001H-NMR(DMSO-d6)δppm：9.92(s，1H)，8.14(d，1H，J＝7.7Hz)，7.72(d，1H，J＝7.7Hz)，7.65-7.60(m，2H)，7.56(s，1H)，7.48-7.32(m，7H)，7.22-7.08(m，2H).MS(ES)计算值：343.1，实测值：343.9
实施例1011H-NMR(DMSO-d6)δppm：9.41(s，2H)，9.09(s，2H)，8.38(s，1H)，8.23(s，1H)，7.98(s，1H)，7.88(d，1H，J＝8.3Hz)，7.75(d，1H，J＝8.5Hz).MS(ESI，M++1)：计算值：412.0 ；实测值：412.8.
实施例1021H NMR(DMSO-d6)δ：9.35(s，2H)，8.95(s，2H)，8.40(d，1H)，8.2(s，1H)，7.98(d，1H)，7.99(t，1H)，7.85(d，1H) 7.68(d，1H)，7.24(d，1H，J＝7.4Hz)，6.98(t，1H，J＝8.0Hz)，5.22(s，2H)。MS(ESI，M+1)：296.3(计算值)； 297.0(实测值)。
实施例1031H NMR(DMSO-d6)δ：9.42(br.s，2H)，9.09(br.s，2H)，8.22(s，1H)，7.88(d，1H，J＝8.5Hz)，7.80-7.75(m，2HO，7.49(d，2H，J＝7.1Hz)，7.42-7.33(m，3H)，7.24(d，1H，J＝7.4Hz)，6.98(t，1H，J＝8.0Hz)，5.22(s，2H)。MS：358.14(计算值)；358.8(实测值)。
实施例1051H-NMR(DMSO-d6)δppm：9.35(s，2H)，9.00(s，2H)，8.19(s，1H)，7.85(d，1H)，7.70(d，1H)，7.59(d，1H)，6.95(d，1H)，6.85(t，1H)。MS(CI，M++1)：计算值：268.1；实测值：268.7。
实施例1071H NMR(DMSO-d6)δ：9.27(br.s，2H)，8.96(br.s，2H)，8.15(s，1H)，7.81(d，1H，J＝8.7Hz)，7.68(d，1H，J＝10.5Hz)，7.64(d，1H，J＝9.3Hz)，7.09(d，1H)，6.94(1H，t，J＝7.8Hz)，4.06(q，2H，6.9Hz)，1.33(t，3H，J＝6.9Hz)。MS：296.13(计算值)； 296.9(实测值)。
实施例1081H NMR(DMSO-d6)δ：9.34(br.s，2H)，9.17(br.s，2H)，8.45(s，1H)，8.15(m，2H)，7.86(d，1H，J＝8.4Hz)，7.73(d，1H，J＝8.7Hz)。MS：503.89(计算值)；504.5(实测值)。实施例110：2-(2-羟基-联苯-3-基)-3H-苯并咪唑-5-羧基脒1H-NMR(DMSO-d6)δppm：9.39(s，2H)，9.08(s，2H)，8.28-8.13(m，2H)，7.85(d，1H，J＝8.1Hz)，7.74(d，1H，J＝8.3Hz)，7.65-7.56(m，2H)，7.52-7.31(m，4H)，7.13(t，1H，J＝7.6Hz)。MS(ESI，M++1)：计算值：328.1 ；实测值：328.9.
实施例1112-(5-氯-2-羟基-联苯-3-基)-3H-苯并咪唑-5-羧基脒1H-NMR(DMSO-d6)δppm：9.39(br s，2H)，9.05(br s，2H)，8.33(s，1H)，8.23(br s，1H)，7.90-7.30(m，8H)。MS(ES(，M+1)：计算值：362.1，实测值：362.9。
实施例112MS(Bioion)：计算值：363.09；实测值：364.0。
实施例1131H-NMR(DMSO-d6)δppm：9.39(s，2H)，9.06(s，2H)，8.36(s，1H)，8.21(s，1H)，7.87(d，1H，J＝8.12Hz)，7.75(d，1H，J＝8.2Hz)，7.75-7.15(m，5H)，2.15(s，3H)。MS(ESI，M+1)计算值：376.1，实测值：377.0。
实施例1141H-NMR(DMSO-d6)δ：14.25(br s，1H)，13.70(br s，1H)，9.39(s，2H)，9.05(s，2H)，8.30(br s，2H)，7.90-7.70(m，2H)，7.55-7.45(m，3H)，7.26(d，2H，J＝7.9Hz)，2.35(s，3H)。MS(ES)计算值：376.1，实测值：377.0。
实施例1151H-NMR(DMSO-d6)δppm：9.46(s，2H)，9.16(s，2H)，8.36(d，1H，J＝2.4Hz)，8.24(s，1H)，7.92(d，1H，J＝8.5Hz)，7.78(d，1H，J＝8.5Hz)，7.51(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，7.20(d，1H，8.9Hz)。MS(CI)计算值：286.7，实测值：287.2。
实施例116：2-(2-羟基-3-苯氧基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-羧基脒1H NMR(DMSO-d6)δ：9.40(s，2H)，9.05(s，2H)，8.20(s，1H)，8.07(d，1H，J＝10.5Hz)，7.86(d，1H，J＝9Hz)，7.74(d，1H，J＝9Hz)，7.33(t，2H，J＝9Hz)，7.23(d，1H，J＝9Hz)，7.1-7.03(m，2H)，6.94(d，2H，J＝7.5Hz)。Mass ESI(M+1)：344.13(计算值)；346.2(实测值)。
实施例1171H NMR(DMSO-d6)δ：9.98(s，2H)，9.22(s，2H)，8.27(s，1H)，7.92(t，2H，J＝6Hz)，7.82(d，1H，J＝12Hz)，7.29(d，1H，J＝9Hz)，7.05(t，1H，J＝9Hz)，4.38(d，J＝12Hz)，4.26(t，J＝12Hz)，4.1-3.4(br.m)，3.4-3.1(br.m)，2.25-1.60(br.m，5H)。MS(ESI)：计算值：351.17 ；实测值：351.19，
实施例1181H NMR(DMSO-d6)δ：9.49(s，2H)，9.18(s，2H)，8.39(s，2H)，8.25(s，1H)，7.96-7.89(m，2H)，7.79(d，1H，J＝9Hz)，7.04(t，1H，J＝15Hz)，4.25(t，2H)，4.0-3.0(br.m)。MS：311.14(计算值)；311.19(实测值)。
实施例119：2-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-羟基-苯基]-1H-苯并咪唑-5-羧基脒1H NMR(d6-DMSO)δ：9.55(s，2H)，9.2(s，2H)，8.7(d，1H)，8.55(d，1H)，8.3(s，1H)，7.98(d，1H)，7.95(t，1H)，7.85(t，1H)，7.8(d，1H)，7.58(d，1H)，7.55(d，1H)，7.4(t，1H)。Mass ESI(M++1)：计算值：368.14 ；实测值：369.0。
实施例1201H NMR(d6-DMSO)δ9.5(s，2H)，9.45(s，1H)，9.1(d，2H)，8.6(d，1H)，8.57(s，1H)，8.55(d，1H)，8.3(s，1H)，8.2(d，1H)，7.9(d，1H)，7.8(d，1H)，7.4(t，1H)。MS：369.13(计算值)；370.0(实测值)。
实施例1211H NMR(d6-DMSO)δ：8.35(d，1H)；8.15(s，1H)；8.07(d，1H)；8.05(d，1H)；8.0(t，1H)；7.97(t，1H)；7.95(d，1H)；7.9(d，1H)；7.83(d，1H)；7.28(t，2H)；4.0(s，3H)。Mass ESI(M++1)：计算值：382.15；实测值：383.0。
实施例1221H NMR(d6-DMSO)δ：9.45(s，2H)，9.22(s，2H)，8.55(d，1H)，8.45(d，1H)，8.28(s，1H)，8.19(d，1H)，8.09(d，1H)，7.93(d，1H)，7.79(d，1H)，7.6(t，1H)，7.55(t，1H)，7.45(t，1H)。MS：385.10(计算值)；385.9(实测值)。
实施例1231H NMR(DMSO-d6)δ：：9.4(s，2H)，9.05(s，2H)，8.22(s，1H)，8.2(d，1H)，7.80(d，1H)，7.78(d，1H)，7.38(t，1H)，7.20(t，1H)，7.05(d，1H)，6.75(d，1H)。MS(Bioion)：计算值：384.4；实测值：384。
实施例124
1H NMR(d6-DMSO)δ：9.4(s.2H)，9.05(s，2H)，8.55(d，
1H)，8.52(d，1H)，8.49(d，1H)，8.4(d，1H)，8.25(s，
1H)，7.95(d，1H)，7.75(d，1H)，7.50(t，1H)，7.3(t，
1H)。MS：369.13(计算值)； 370(实测值)。
实施例125 MS：386.13(计算值)；387.(实测值)。
实施例1261H NMR(d6-DMSO)δ：9.5(s，4H)，9.2(s，4H)，8.57(d，2H)，8.3(s，2H)，7.95(d，2H)，7.29(d，2H)，7.4(t，1H)，7.29(d，2H)。MS：410.16(计算值)；411.0(实测值)。
实施例127 MS：382.15(计算值)；383.0(实测值)。
实施例129 MS：266.12(计算值)；266.8(实测值)。
实施例1301H NMR(DMSO-d6)δ：9.50(br.s，2H)，9.22(br.s，2H)，8.87(d，1H，J＝5.8Hz)，8.58(d，1H，J＝7.9Hz)，8.24(s，1H)，8.16(d，1H，J＝8.0Hz)，7.99-7.86(m，3H)，7.78(d，1H，J＝7.4Hz)，4.51(t，2H，J＝5.8Hz)，3.61(t，2H，J＝5.8H)。MS：373.15(计算值)；374.(实测值)。
实施例1311H NMR(DSMO-d6)，300MHz)δ：9.45(s，2H)，9.20(s，2H)，9.16(d，1H，J＝2.69Hz)，8.22(m，2H)，7.86(d，1H，J＝8.52Hz)，7.75(d，1H，J＝8.52Hz)，7.27(d，1H，J＝9.17Hz)MS：298.3(M+1)
实施例1321HMR(DMSO-d6)δ：9.44(br. s，2H)，9.06(br. s，2H)，8.18(br. s，2H)，7.86(d，1H，J＝8.5Hz)，7.75(d，1H，J＝8.5Hz)，6.68-6.74(m，2H)，4.89(s，2H)，4.18(Q，2H，J＝7.1Hz)，1.22(t，3H，J＝7.1Hz)MS：计算值：354.13；：354.9(实测值)。
实施例1331H NMR(d6-DMSO)δ：9.42(br s，2H)，9.08(br s，2H)，8.53(s，1H)，8.44(d，1H)，8.30-8.05(m，3H)，7.95-7.75(m，4H)。MS：407.1(计算值)；407.9(实测值)。
实施例1351H-NMR(DMSO-d6)δppm：9.47(s，2H)，9.13(s，2H)，8.22(s，1H)，7.93(s，1H)，7.90(d，1H，J＝8.9Hz)，7.80(d，1H，J＝8.9Hz)，3.30-3.05(m，2H)，2.78(m，1H)，1.78(m，4H)，1.23(d，3H，J＝7.5Hz)。MS(CI，M+1)：434.1(计算值)；435.4(实测值)。
实施例1361H NMR(DMSO-d6)δppm：9.40(s，2H)，9.05(s，2H)，8.20(s，1H)，7.85(s，1H)，7.80(d，1H，J＝9.5Hz)，7.70(d，1H，J＝9.5Hz)，3.18-3.05(m，1H)，2.92-2.70(m，2H)，1.95(m，1H)，1.79-1.20(m，5H)，1.00(t，3H，J＝7.9Hz)。MS(CI，M+1)：448.1(计算值)；449.5(实测值)。
实施例1371H NMR(DMSO-d6)δ：9.38(s，2H)，9.0(s，2H)，8.2(br.s，1H)，8.03(s，1H)，7.86(br. s，1H)，7.72(d，1h，J＝7.78Hz)，7.60(s，1H)，2.35(s，3H).MS：345.1(实测值)。
实施例1381H NMR(DMSO-d6)δ：9.4(s，2H)，9.05(s，2H)，8.2(br. s，1H)，8.03(br. s，1H)，7.85(br. s，1H)，7.8-7.65(m，2H)，2.3(s，3H)。MS：392.0(计算值) 392.8(实测值)。
实施例1391H NMR(DMSO-d6)δ：9.67(br.m，1H)，9.47(s，2H)，9.15(s，2H)，8.22(s，1H)，7.94-7.88(m，2H)，7.79(d，1H，J＝6Hz)，7.30(d，1H，J＝9Hz)，7.04(t，1H，)，5.45(s，1H)，3.50-3.25(m，4H)，2.15(br.s，2H)。MS(Es)：计算值：337.15；实测值：337.7
实施例1401H-NMR(DMSO-d6)δ ppm：9.45(s，2H)，9.20(s，2H)，8.90(d，1H)，8.23(s，1H)，8.12(t，1H)，7.90(t，2H)，7.79(d，1H)，7.30(d，1H)，7.05(t，1H)，4.40(d，1H)，4.21(t，1H)，4.05-3.50(m)，3.40-3.20(m，2H)，3.05(q，1H)，2.25-1.75(m，5H)。MS(ESI)：351.17(计算值)，352.0(实测值)。
实施例1441H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.51(s，2H)，9.18(s，2H)，8.22(br.m，2H)，7.91(d，1H，J＝8.44Hz)，7.80(d，1H，J＝8.44Hz)，7.59(br.t，1H)，7.36(br.s，5H)，6.70(br.m，2H)，5.13(s，2H)，4.08(s，2H)，3.3-3.7(br.m).MS：446.5(M+1)
实施例1451H-NMR(DMSO-d6)δppm：9.49(s，2H)，9.18(s，2H)，8.24
(s，1H)，7.97-7.90(m，2H)，7.79(d，1H)，7.12(s，2H)。
MS(ES)计算值：282.1，实测值：282.9。
实施例146Mass，ESI：(M++1)：284.3(计算值)；284.9(实测值)。
实施例147Mass，ESI：(M++1)：4D8.2(计算值)；408.8(实测值)。
实施例1481H NMR(DMSO-d6)δ：9.25(s，2H)，9.10(s，1H)，8.70(s，2H)，9.63(s，1H)，8.10(s，1H)，7.80(d，1H)，7.60(d，1H)。Mass，ESI：(M++1)：3 42.3(计算值)；342.9(实测值)。
实施例149Mass，ESI：(M++1)：347.4(计算值)；348.0(实测值)。
实施例1501H NMR(DMSO-d6)δ9.54(s，2H)，9.27(s，2H)，8.28(s，1H)，8.26(d，1H，J＝9.7Hz)，8.00(d，1H，J＝9.0Hz)，7.89(d，1H，J＝9Hz)，7.11(s，1H)，6.98(d，1H，J＝9.6Hz)，5.0-4.0(br s，1H)2.86(t，2H，J＝6.0Hz)，2.59(t，2H，J＝6.0Hz)。Mass，MS(CI)：324.12(计算值)；324.9.(实测值)。实施例1512-(2-羟基-3-甲氧基苯基)-3H-苯并咪唑-5-羧基脒Mass，ESI：(M++1)：282.3(计算值)；282.9(实测值)。
实施例1522-(2-羟基-3-甲氧基-5硝基苯基)-3H-苯并咪唑-5-羧基脒Mass，ESI：(M++1)：327.3(计算值)；327.9(实测值)。
实施例153 2-(3，4-二甲氧基-2-羟基-6-甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-羧基脒Mass，ESI：(M++1)：326.4(计算值)； 326.9(实测值)。
实施例154 2-(2-羟基-5-三氟甲氧基苯基)-3H-苯并咪唑-5-羧基脒Mass，ESI：(M++1)：336.3(计算值)；336.9(实测值)。
实施例155 2-(2，4，6-三羟基苯基)-3H-苯并咪唑-5-羧基脒Mass，ESI：(M++1)：284.3(计算值)；284.8(实测值)。
实施例1471HNMR(DMSO-d6)δ：9.48(s，2H)，9.18(s，2H)，8.24(s，1H)，8.23(d，1H，J＝10.0Hz)，7.95(d，1H，J＝8.1Hz)，7.82(d，1H，J＝8.1Hz)，7.10(s，1H)，6.98(d，1H，J＝9.6Hz)，6.55(s，1H)，5.0-4.0(br s，1H，CO2H)，3.65(s，2HMass，MS(CI)310.11(计算值)；310.9.(实测值)。
实施例158 2-(2，4，5-三羟基苯基)-3H-苯并咪唑-5-羧基脒Mass，ESI：(M++H)：284.3(计算值)； 284.8(实测值)。
实施例1491H NMR(DMSO-d6)δppm：9.37(s，1H)，9.11(s，1H)，8.18(s，1H)，7.86(d，1H，J＝7.6Hz)，7.81(d，1H，J＝8.6Hz)，7.71(d，1H，J＝8.3Hz)，7.46(d，1H，J＝7.3Hz)，7.24(t，1H，J＝7.6Hz)，2.41(s，3H).MS(ESI，M+1)：346.1(计算值)； 346.9(实测值)。
实施例1601H-NMR(DMSO-D6)δ：ppm：9.50(s，2H)，9.21(s，2H)，9.00(t，1H)，8.23(s，1H)，8.0-7.7(m，3H)，7.22(d，2H，J＝8Hz)，7.02(t，1H，8Hz)，4.5-3.0(br.m)，2.8(m，2H)，3.38(br.s，1H)，2.05-1.60(m，4H)，1.4(m，1H)。MS(ESI)：365.19(计算值)；365.9(实测值)。
实施例1611H-NMR(DMSO-d6)δ：ppm：9.48(s，1H)，9.30-9.00(m，3H)，8.25(s，1H)，7.9(m，2H)，7.30(d，1H，J＝8Hz)，7.23(d，1H，J＝8Hz)，7.02(t，1H，J＝8Hz)，5.0-3.5(br.m)，3.3(br.m)，2.85(m，1H)，2.30-2.10(m，1H)，2.10-1.85(m，2H)，1.85-1.30(m，6H)。MS(ESI)：379.20(计算值)；379.8(实测值)。
实施例1621H-NMR(DMSO-d6)δ：9.44(s，2H)，9.14(s，2H)，8.22(s，1H)，7.89-7.74(m，3H)，7.61(d，1H，J＝2.2Hz)，7.55(d，1H，J＝8.3Hz)，7.40(dd，1H，J＝8.3，2.2Hz)，7.21(d，1H，7.8Hz)，6.98(t，1H，J＝7.8Hz)，4.27(t，2H，J＝6.8Hz)，3.20(t，2H，J＝6.8Hz)。MS(ESI，M++1)：计算值：440.08 ；实测值：441.0.
实施例1631H NMR(DMSO-d6)δ：9.42(s，2H)，9.10(s，2H)，8.22(s，1H)，7.87(d，1H，J＝8.5Hz)，7.77(m，2H)，7.42(d，2H，J＝8.5Hz)，7.24(d，1H，J＝8.0Hz)，6.96(m，3H)，5.13(s，2H)，3.74(s，3H).MS(ESI，M++1)：计算值：388.15；实测值：389.0。
实施例1641H NMR(DMSO-d6)δ：9.44(s，2H)，9.14(s，2H)，8.22(s，1H)，7.88(d，1H，J＝8.5Hz)，7.76(m，2H)，7.17(d，1H，J＝7.7Hz)，6.98(t，1H，J＝7.7Hz)，4.07(t，2H，J＝6.7Hz)，1.76-1.62(m，8H)，1.16(m，3H)，0.94(m，2H)。MS(ESI，M++1)：计算值：378.21 ；实测值：379.1。
实施例1651H NMR(DMSO-d6)δ：9.45(s，2H)，9.15(s，2H)，8.23(s，1H)，7.89(d，1H，J＝8.5Hz)，7.81(m，2H)，7.28(d，2H，J＝8.6Hz)，7.20(d，1H，J＝8.0Hz)， 6.99(t，1H，J＝8.0Hz)，6.87(d，2H，J＝8.6Hz)，4.22(t，2H，J＝6.9Hz)，3.71(s，3H)，3.03(t，2H，J＝6.9 Hz)。MS(ESI，M++1)：计算值：402.17 ；实测值：403.1。
实施例1661H NMR(DMSO-d6)δ：9.41(s，2H)，9.07(s，2H)，8.20(s，1H)，7.86(d，1H，J＝8.5Hz)，7.75(m，2H)，7.49(s，1H)，7.33(m，3H)，7.20(d，1H，J＝8.0Hz)，6.97(t，1H，J＝8.0Hz)，4.26(t，2H，J＝6.7Hz)，3.10(t，2H，J＝6.7Hz)。MS(ESI，M++1)：计算值：406.14；实测值：407.0。
实施例1671H NMR(DMSO-d6)δ：9.39(s，2H)，9.04(s，2H)，8.19(s，1H)，7.85(d，1H，J＝8.5Hz)，7.74(m，2H)，7.38(m，4H)，7.18(d，1H，J＝8.0Hz)，6.96(t，1H，J＝8.0Hz)，4.24(t，2H，J＝6.7Hz)，3.08(t，2H，J＝6.7Hz)。MS(ESI，M++1)：计算值：406.14；实测值：407.0。
实施例1681H NMR(DMSO-d6)δ：9.36(s，2H)，9.00(s，2H)，8.19(s，1H)，7.83(d，1H，J＝8.5Hz)，7.40(dd，2H，J＝8.3，5.9Hz)，7.15(m，3H)，6.96(t，1H，J＝8.0Hz)，4.23(t，2H，J＝6.6Hz)，3.08(t，2H，J＝6.6Hz).MS(ESI，M++1)：计算值：390.15；实测值：391.0。
实施例1691H NMR(DMSO-d6)δ：9.41(s，2H)，9.07(s，2H)，8.40(s，1H)，8.22(m，2H)，7.98-7.69(m，5H)，7.27(d，1H，J＝8.1Hz)，7.03(t，1H，J＝8.1Hz)，5.38(s，2H)。MS(ESI，M++1)：计算值：403.13；实测值：403.9。
实施例1701H NMR(dMSO-d6)δ：9.42(s，2H) 9.12(s，2H) 8.25(d，1H，J＝1.1) 7.95(d，IH，J＝8.5) 7.76(d，1H，J＝1.1)7.27(t，1H，J＝8.2) 6.63(d，2H，J＝8.2)。MS(bioion)计算值：269理论值：268.1
实施例1711H NMR(DMSO-d6)δ：9.42(s，2H)，9.09(s，2H)，8.21(s，1H)，7.87(d，1H，J＝8.5Hz)，7.77(m，2H)，7.53(dd，2H，J＝7.8，5.7Hz)，7.22(m，3H)，6.98(t，1H，J＝8.1Hz)，5.18(s，2H)。MS(ESI，M++1)：计算值：376.13；实测值：376.9。
实施例1721H NMR(DMSO-d6)δ：9.53(s，2H)，9.2 5(s，2H)，8.24(s，1H)，7.93-7.80(m，7H)，7.28(d，1H，J＝8.1Hz)，7.01(t，1H，J＝8.1Hz)，4.35(t，2H，J＝5.7Hz)，4.00(t，2H，J＝5.7Hz)。MS(ESI，M++1)：计算值：441.14；实测值：442.3。
实施例1731H-NMR(DMSO-d6)δ：9.39(s，2H)，9.05(s，2H)，8.20(s，1H)，7.87-7.72(m，3H)，7.38-7.16(m，6H)，6.97(t，1H，J＝9.3Hz)，4.25(t，2H，J＝7.0Hz)，3.08(t，2H，J＝7.0Hz)。MS(ESI，M++1)：计算值：372.16；实测值：373.0。
下面的讨论描述了表2中式Ia的化合物到式I化合物的转化。通过这些反应路线制备的式I化合物包括在表2a中。
其中R2，R3，R4和R5为氨基的式I的化合物，可通过还原相应的其中R2，R3，R4和R5为硝基的式Ia的化合物来制备。还原可通过本领域普通技术人员熟知的许多种方法实现。例如，将硝基还原的代表性方法是用催化氢化。催化氢化可通过将适宜的式I的硝基化合物与Pearlman’s催化剂在适当的溶剂(例如，甲醇)中混合进行。在减压下除去反应器中的空气，而后向反应容器中充装氢气。得到的混合物搅拌18小时，过滤除去催化剂，浓缩得到目标胺。
式I的化合物(其中R2，R3，R4和R5中的任意一个为-NR10R24，其中R24不为氢)，可用相应的其中R2、R3、R4和R5为氨基的式I的化合物通过还原胺化适宜的醛而制备。还原胺化通过在氮气氛围下，将甲醇中的胺与醛的混合物和分子筛搅拌2小时进行。而后向反应混合物中加入腈基硼氢化钠，得到的反应混合物在室温下搅拌约15小时。反应混合物用硅藻土过滤，滤液浓缩。残余物可通过色谱柱提纯。
其中R2，R3，R4和R5包含含有环氮原子的基团的式I的化合物可与带有乙基乙酰脒的化合物反应，被进一步衍生成为相应的N-1-亚胺乙基取代的衍生物。例如，式I的化合物，其中R4为4-(1-(1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氧基)苄基氨基，可通过使其中R4为4-哌啶-4-基氧基苄基氨基的式I化合物与乙基乙酰脒和三乙胺在乙醇中在氮气保护下搅拌过夜而制备得到。反应混合物减压浓缩，残余物用柱色谱提纯。
其中R2，R3，R4和R5为或含有羰基基团的式I化合物，可通过水解相应的其中R2，R3，R4或R5为或含有-COOR10基团的式Ia化合物制备。例如其中R3为羰基甲氧基的式I化合物可通过水解其中R3为乙氧羰基甲氧基的式I化合物而制备。
其中R2，R3，R4和R5中的任一个为或含有羰基基团的式Ia化合物可通过将酸与适宜的胺反应，被衍生为其中R2，R3，R4或R5为或含有-CONR11R12或-C(O)NR33R34的式I化合物。例如，其中R3为羰基甲氧基的式I化合物可通过酸与2-(1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基胺在适当的偶联试剂(例如，N，N’-碳酰二咪唑(CDI)，PyBOP等)的存在下反应，转变为其中R3为2-(1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基氨基甲酰基甲氧基的化合物。
其中R2，R3，R4和R5中任何一个为卤素的式I化合物，可通过卤化相应的其中R2，R3，R4或R5为氢的式I化合物而制备。例如，其中R2和R4为溴的化合物可通过将4-(6-亚氨代氨基甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-羟基苯氧乙酸(实施例203，表2a)(100mg，0.307mmol)与N-溴代琥珀酰亚胺(55mg，0.307mmol)在无水DMF(5ml)中反应制备。反应混合物在室温下搅拌1小时，形成一深橙红色溶液，将该溶液滴加到搅拌的无水乙醚溶液中，得到红色沉淀，分离出该沉淀，真空干燥，得到115mg(77.4％)红色固体。粗产物用50∶50的1N HCl/甲醇(10ml)溶解，并用反相C-18 HPLC(2-50％梯度)提纯，得到10mg 2，6-二溴-4-(6-亚氨代氨基甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-羟基苯氧乙酸(实施例204，表2a)黄色固体。
其中Q，Q1，Q2和/或Q3，或L1，L2，L3和/或L4为N-R37的式I的化合物，可通过使其中Q，Q1，Q2和/或Q3，或L1，L2，L3和/或L4为NH的相应的式I的化合物，与被合适保护的氨基酸反应制备。反应典型地在偶合试剂(例如，PyBOP，CDI等)的存在下进行。例如，其中R2为1-氨基乙酰基吡咯烷-3-基氧基的式I化合物通过在实施例139(表2)的化合物上偶联上PyBrOP肽制备，得到实施例208，表2a的产物。
叔丁氧羰基氨基乙酸和2-(2-羟基-3-吡咯烷-3-基-氧基苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺，实施例139(表2)，于氮气保护下悬浮于DMF(1.0ml)中。加入二异丙基乙基胺，混合物在冰水浴中冷却至0℃。向冷的悬浊液中快速加入PyBrOP。混合物升温至室温，形成溶液。反应2小时，而后将反应混合物加入到乙酸乙酯中形成沉淀。将沉淀分离，用涡旋混合器溶于3M盐酸溶液。溶液在室温下保持25分钟，而后用水和CH3CN稀释。过滤混合物。用制备HPLC(线性梯度，2-35％CH3CN溶于0.01M盐酸)，而后冷冻干燥，得到28mg实施例208，表2a的化合物。
HPLC分析，(1＝214nm)，99％。
其中R2，R3，R4和R5中的任一个为或含有NHSO2R(R＝烷基，芳基等)基团的式I化合物可通过磺化相应的其中R2，R3，R4或R5为或含有氨基基团的式I化合物而制备。例如，其中R2为甲基磺酰氨基的式I化合物如下制备。
2-(3’-氨基-5-氯-2-羟基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-羧基脒(0.070g，0.15mmol)和THF/水(1∶1，0.5ml)的混合物冷却至0℃，用2NNaOH(0.16ml，0.32mmo1)和甲磺酰氯(0.013ml，0.16mmol)以交替方式处理。混合物在0℃保持1小时，加入另一部分2N NaOH(0.016ml，0.032mmol)和甲磺酰氯(0.001ml，0.013mmol)。继续反应1小时，减压减少溶剂的体积，粗产物用C-18反相HPLC(含有20mM HCl的2-65％MeCN/水，通过50分钟)提纯。倒出适宜的级分，减压除去溶剂。得到2-(5-氯-2-羟基-3’-甲磺酰氨基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-羧基脒棕褐色粉末(0.012g，收率16％)。(实施例288，表2a)：
其中A为4-(5-亚氨代氨基甲酰基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基的式I化合物，可通过氢化相应的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶基衍生物，得到4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶基中间体，而后用该中间体与1H-吡唑-1-羧酰胺反应而制备。该氢化反应可在标准条件下进行。例如，可在适宜的溶剂(例如，甲醇等)中用合适的催化剂(例如，PtO2等)进行氢化。
与脒的反应可典型地在碱(例如Hunig’s碱)的存在下，在合适的溶剂(例如，无水THF)中，于20-100℃反应12-24小时完成。式I的化合物可通过如反应路线XXI的方法制备，但用合适的二氨基吡咯烷衍生物代替二氨基苯衍生物。
向2-[2-羟基-3-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯基-1H-苯并咪唑-5-羧基脒(实施例120，表2)(100mg，0.27mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入PtO2(20mg)和浓盐酸(5ml)。混合物在Parr装置中于50psi压力下氢化12-18小时。氢化完成后，过滤除去催化剂，滤液浓缩并干燥。用HPLC(2-50％乙腈/60分钟)提纯，而后冷冻干燥得到2-[2-羟基-3-(4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯基-1H-苯并咪唑-5-羧基脒75浅黄色粉末(20mg，收率20％)(实施例296，表2a)。
向2-[2-羟基-3-(4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯基-1H-苯并咪唑-5-羧基脒75(19mg，0.04mmol)和1H-吡唑-1-羰基脒盐酸盐(12mg，0.082mmol)在无水THF中的悬浊液中加入Hunig’s碱(0.042mg，0.24mmol)，混合物于80℃下搅拌12-18小时。将混合物倒入水(15ml)/乙醚(15ml)中。水相用乙醚(3x10ml)洗涤，并浓缩至干。用HPLC(2-50％乙腈/60分钟)提纯，得到2-[3-(5-亚氨代氨基甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)2-羟基-苯基]-3，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-羧基脒76冷干的浅黄色粉末(15.5mg，收率75％)(实施例298，表2a)。
实施例193 1H NMR(300MHz，1H，DMSO-d6)：δ9.5ppm，(s，2H)， 9.2(s，2H)，8.2(s，1H)，7.9-7.7(m，3H)，7.65(bs， 2H)，7.55(d，2H)，7.2(d，1H)，7.0(t，1H)，4.3(t，2H)， 3.15(t，2H)，3.05(s，6H)。 MS(ESI) m/z＝415.8(MH+，计算值：415.2)。
实施例194 1H NMR(300MHz，1H，DMSO-d6)：δ9.5ppm，(s，2H)， 9.3(s，2H)，8.1(s，2H)，7.8(d，1H)，7.6(s，1H)， 2.3(s，3H)。 MS(ESI)m/z＝362.6，364.3(MH+，计算值：362.0)。
实施例1951H NMR(300MHz，1H，DMSO-d6：δ9.5 ppm，(s，2H)，9.2(s，2H)，8.3(s，1H)，8.1(bs，2H)，7.9(d，1H)，7.8(d，1H)，7.2(d，1H)，6.9(d，1H)，3.9(s，3H)，2.6(m，4H)，1.7(t，2H)。MS(ESI)m/z＝339.9(MH+，计算值：339.17)。
实施例1961H NMR(300MHz，1H，DMSO-d6)：δ9.4 ppm，(s，2H)，9.0(s，2H)，8.2(bs，1H)，8.0(S，1H)，7.9(m，1H)，7.7(d，1H)，7.45-7.25(m，2H)，7.2(d，2H)，6.9(d，1H)，3.8(s，3H)，2.4(s，3H)。MS(ESI) m/z＝372.9(MH+，计算值：372.2)。
实施例1971H NMR(300MHz，1H，DMSO-d6)：δ9.5 ppm，(s，2H)，9.2(s，2H)，8.0(s，2H)，7.8-7.65(bs，1H)，7.6(d，2H)，7.4(t，2H)，7.35-7.25(m，2H)，2.35(t，3H)。MS(ESI) m/z＝360.9(MH+，计算值：360.1)。
实施例1981H NMR(300MHz，1H，DMSO-d6)：δ9.4 ppm，(s，2H)，9.1(s，2H)，8.2(bs，1H)，8.0(s，1H)，7.9(d，1H)，7.7(d，1H)，7.3(s，1H)，7.2(s，1H)，7.1(d，1H)，7.0(d，1H)，6.0(s，2H)，2.3(s，3H)。MS(ESI) m/z＝386.9(MH+，计算值：386.14)。
实施例1991H NMR(300MHz，1H，DMSO-d6)：δ9.4 ppm，(s，2H)，9.1(s，2H)，8.2(s，1H)，8.0(s，1H) 7.8(d，1H)，7.7(d，1H)，7.6(d，2H)，7.3(s，1H)，7.0(d，2H)，3.8(s，3H)，2.3(s，3H)。MS(ESI) m/z＝372.9(MH+，计算值：372.2)。
实施例200 1H NMR(300MHz，1H，DMSO-d6)：δ9.4 ppm，(s，2H)， 9.1(s，2H) 8.2(s，1H)，8.0(s，1H)，7.8(d，1H)，7.7 (d，1H)，7.4(t，1H)，7.2(t，1H)，7.15-7.05(m，2H)， 7.0(t，1H)，3.7(s，3H)，2.3(s，3H)。 MS(ESI)m/z＝373.0(MH+，计算值：372.2)。
实施例2011H NMR(300MHz，1H，DMSO-d6)：δ9.4 ppm(s，2H)，9.1(s，2H)，8.6(d，1H)，8.3(s，1H)，8.1(d，1H)，7.9(d，1H)，7.8(d，1H)，7.3(t，1H)。MS(ESI)m/z＝297.8(MH+，计算值：297.3)。实施例：267，表2a
在氮气保护下，向2-[(4-氨基)-2-苯酚基]-3H-苯并咪唑(0.084mg，0.31mmol)在4.5ml 2∶1的DMF/DCM的溶液中加入4-吗啉羰基氯(35ul，0.62mmol，2eq.)，而后加入N，N-二异丙基乙基胺(108ul，0.62mmol，2eq.)。搅拌12-18小时后，用旋转蒸发器除去溶剂，粗品残余物用反相HPLC提纯。将所要的部分合并，冷冻干燥得到黄色固体(18mg，收率15％)。实施例285，表2a
向干燥的吡啶中的冷的(0℃)2-(5-氨基-2-羟基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-羧基脒二氢氯化物(0.203g，0.6mmol)中，于氮气保护下滴加加入甲磺酰氯(93ul，1.2mmol)。溶液搅拌12-18小时后，升温至室温，除去溶剂，残余物用反相HPLC提纯。将所要的部分冷冻干燥得到灰白色固体(125mg，收率60％)。
表2a：
式I其中：R1为OH，且R5，R6，R8，R9和R20代表氢。 实施例 编号 R2 R3 R4 R8 301 H 2-(萘-2-磺酰氨 基)-乙氧基 H H 302 H (2，3-二氯-苄基氨 甲酰基)-甲氧基 H H 303 H -OCH2COOH H H 304 Br -OCH2COOH Br H 305 H (3-氯-苄基氨甲 酰基)-甲氧基 H H 306 H (3-溴-苄基氨 甲酰基)-甲氧基 H H 307 H H 4-[1-(1-亚胺基- H 乙基)-哌啶-3-基 甲氧基]-苄基氨基 H 实施例 编号 R2 R3 R4 R8 308 吡咯烷-2-基 甲氧基 H H 309 H H NH2 H 310 H [(苯并[1，3]二氧 六环-5-基-甲基) -氨甲酰基]- 甲氧基 H H 311 H [(3-氯-苄基氨 甲酰基)-甲氧基 H H 312 1-亚氨代氨基 甲酰基-哌啶-3 -基甲氧基 H H H 313 H 苄基氨甲酰基- 甲氧基 H H 314 H [2-(1H-吲哚-2- 基)-乙基氨甲酰 基-甲氧基 H H 315 H (3，5-二甲氧基-苄 基氨甲酰基)- 甲氧基 H H 316 H 2-[2-(3，4-二氯- 苯基)-乙酰氨基] -乙氧基 H H 317 H (2-甲氧基-苄基- 氨甲酰基)-甲氧 基 H H 实施例 编号 R2 R3 R4 R8 318 H 3-苯甲酰氨基- 丙氧基 H H 319 H [2-(4-羟基-苯 基)-乙基氨甲酰 基]-甲氧基 H H 320 H 3-[2-(3-溴-苯基)- 乙酰氨基]- 丙氧基 H H 321 H 3-(3-苯基-丙酰 氨基)-丙氧基 H H 322 H 2-苯乙酰氨基- 乙氧基 H H 323 H 2-苯基甲磺酰 氨基-乙氧基 H H 324 H 2-(6，7-二甲氧基 -3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)- 2-氧代-乙氧基 H H 325 (2-腈基-乙基 氨甲酰基)- 甲氧基 H H H 326 H 2-(3-苄基-丙酰 氨基)-乙氧基 H H 实施例 编号 R2 R3 R4 R8 336 5-亚胺基甲基- 4，5，6，7-四氢- 3H-咪唑并 [4，5-c] 吡啶-2-基 H H H 337 (2，3-二甲氧基- 苄基氨甲酰基) -甲氧基 H H H 338 H H 3-(4-氨基- 环己基)- 丙基氨基 H 339 H [(1H-苯并咪唑- 2-基甲基)-氨甲 酰基-甲氧基 H H 340 5-乙酰基-4，5，6，7 -四氢-3H-咪唑 并[4，5-c]吡啶- 2-基 H H H 341 H -OCH2COOH Br H 242 H H 4-(4-乙酰亚胺 基氨基-环己基 氧基)-苄基氨基 H 343 Br OCH2CO2C2H5 Br H 实施例 编号 R2 R3 R4 R8 344 H H CH2CH2CO2Me H 345 H H 4-[1-(1-亚胺基- 乙基)-哌啶-4-基 氧基]-苄基氨基 H 346 1-氨基乙酰基- 哌啶-3- 基甲氧基 H H H 347 H (2，3-二甲氧基- 苄基氨基甲酰 基)-甲氧基 H H 348 H H 3-(4-乙酰亚胺 基氨基-环己基 氧基)-苄基 氨基 H 349 H 2-(2，3-二氯-苯 甲酰氨基)-乙 氧基 H H 350 H 萘-1-基氨基甲 酰基乙氧基 H H 351 H H 4-[1-(1-亚胺基 -乙基)-吡咯烷 -3-基氧基]- 苄基氨基 H 352 H O(CH2)3NHC(O) CH2-Ph H H 353 Br H (CH2)2C(O) NH(CH2)2- Ph H 354 O(CH2)2NHC OPh H H H 355 2-(3-氨基甲酰 基-丙酰氨基)- 乙氧基 H H H 实施例 编号 R2 R3 R4 R8 356 Br H 4-[2-(2-吡啶- 2-基-乙基氨 甲酰基)-乙基] -苯甲酸 H 357 Br H (CH2)2C(O) NH(CH2)3- Ph H 358 H [(萘-1-基甲基) -氨甲酰基)- 甲氧基 H H 359 H (3，4-二甲氧基- 苄基氨甲酰基) -甲氧基 H H 360 OCH2NHCH3C OOC(CH3)3 H H H 361 4-(2-羟基-乙酰 氨基)-1-甲基- 丁氧基 H H H 362 H (3，5-双-三氟甲 基-苄基氨基 甲酰基)-甲氧基 H H 363 H 2-(3，4-二氯-苯 甲酰氨基)-乙氧基 H H 364 H H 4-[2-(2-羟基- 亚氨代氨基甲 酰基-吡啶-3 -基氧基)-乙氧 基-苄基氨基 H 实施例 编号 R2 R3 R4 R8 365 H H 4-(4-氨基-环 己基氧基)- 苯甲氨基 H 366 H H 3-(3，4-二腈基- 苯氧基)-苄基 氨基 H 367 H H (吗啉-4-羰基) -氨基 H 368 1-(2-氨基-3-甲 基-丁酰基)-吡 咯烷-2-基甲 氧基 H H H 369 H 1-苯甲酰基- 哌啶-4-基氧基 H H 371 2-(5-氧代-4，5- 二氢-3H-吡咯- 2-基氨基)- 乙氧基 H H H 372 5-(2-氨基-3-羧 基-丙酰基)- 4，5，6，7-四氢- 3H-咪唑[4，5-c] 吡啶-2-基 H H H 373 OCH2C(O)NH (CH2)2CH(C H3)2 H H H 实施例 编号 R2 R3 R4 R8 374 2-苯磺酰氨基 -乙氧基 H H H 375 H (9H-芴-9-基氨 基甲酰基)- 甲氧基 H H 376 H 2-氧代-2-(1，3，4， 9-四氢-b-咔啉- 2-基)-乙氧基 H H 377 H 1-(3-苯基-丙 酰基)-哌啶-4- 基氧基 H H 378 1-(3-氨基-丙酰 基)-哌啶-2- 基甲氧基 H H H 379 H H 1-(1-二甲基氨 基磺酰基-1H- 吡咯-3-基)-2- 羟基-乙基氨基 H 380 2-(2-氯-苯基) -乙氧基 H H H 381 H H 4-(2-氨基-噻唑 -5-基甲氧基)- 苄基胺基 H 实施例 编号 R2 R3 R4 R8 382 H H 4-(2，4，6-三氨 基嘧啶-5-基 甲基)-苄基 氨基 H 383 2-[2-(2，5-二氧 代-咪唑啉-4- 基)-乙酰氨基 -乙氧基 H H H 384 4-苯甲基氨基 甲酰基-甲氧基 H H H 385 H H NH-SO2-CH3 H 386 2-[(吡啶-3- 羰基)-氨基] -乙氧基 H H H 387 Ph-m-NH2 H Cl H 388 -Ph-m- (NH-SO2- CH3) H Cl H 389 Br H -CH2CH2COOH H 390 Br H 2-[2-(2，4-二氯 -苯基)-乙基氨 基甲酰基]- 乙基 H 391 Br H CH2CH2COOCH3 H 393 1-(3-氨基-丙酰 基)-吡咯烷-2-基 甲氧基 H H H 实施例 编号 R2 R3 R4 R8 394 [(四氢呋喃-2- 基-甲基)-氨基 甲酰基]- 甲氧基 H H H 395 OCH2CO2H H H H 396 4，5，6，7-四氢- 3H-咪唑并[4，5 -c]吡啶-2-基 H H H 397 哌啶-3-基 H Cl H 298 5-氨基甲酰亚 胺基-4，5，6，7- 3H-咪唑并[4， 5-c]吡啶-2-基 H H H 399 1-(2-氨基-3-甲 基-丁酰基)- 吡咯烷-2-基 甲氧基 H H H 400 1-(2-氨基-3- 甲基-丁酰基) -吡咯烷-2-基 甲氧基 H H H 实施例 编号 R2 R3 R4 R8 401 5-氨基-乙酰基 -4，5，6，7-四氢- 3H-咪唑并[4，5 -c]吡啶-2-基 H H H 402 5-(3-氨基-丙酰 基)-4，5，6，7-四 氢-3H-咪唑并 [4，5-c]吡啶-2- 基 H H H 403 1-(2-氨基-1-亚 胺基)-哌啶-3- 基 H Cl H 404 H H 4-{4-[苯基甲基 氨基]-苯氧基} -哌啶基-羧酸 叔丁酯 H 405 2-(3-联苯-2-基 -脲基)-乙氧基 H H H 406 O(CH2)2- NH-C(O)- CH2OCH3 H H H 407 H H 4-(哌啶-4-基 氧基)-苄氨基 H 408 H H 4-(哌啶-3-基 甲氧基)-苄 基氨基 H 实施例 编号 R2 R3 R4 R8 409 H 3-(3，4-二氯-苄 甲酰氨基)- 丙氧基 H H 410 H 吡咯烷-2-基甲氧基 H H 411 H (苄基-甲基-氨 基甲酰基)- 甲氧基 H H 412 H OCH2C(O)NH -(CH2)3Ph H H 413 Br (2，3-二氯-苄基 氨基甲酰基)- 甲氧基 Br H 414 H H 4-(吡啶烷-3-基 氧基)-苄基氨基 H 415 H H 4-[1-(1-亚胺基 -乙基)-哌啶-4 基氧基]-苄基 氨基 H 416 H H 4-(2-乙酰氨基- 噻唑-5-基甲氧 基)-苄基氨基 H 417 H H 4-[1-(1-亚胺基 -乙基)-吡咯烷 -2-基甲氧基]- 苄基胺基 H 418 H H 3-[1-(1-亚胺基 -乙基)-吡咯烷 -3-基氧基]- 苄基氨基 H 实施例 编号 R2 R3 R4 R8 419 H 2-(3-溴-苯甲酰 氨基)-乙氧基 H H 420 H 2-(3，5-二氯-苯 甲酰氨基)-乙 氧基 H H 421 H 2-[(萘-2-羰基)- 氨基]-乙氧基 H H 422 Br H 2-苯基氨基 甲酰基-乙氧基 H 423 O(CH2)2- NH- C(O)CH2NH- COO- C(CH3)3 H H H 424 O(CH2)2- NH- C(O)NH- CH2-Ph H H H 425 O(CH2)2-NH- C(O)CH2NH2 H H H 426 O(CH2)2-NH- C(O)CH2-Ph H H H 427 O(CH2)2-NH- C(O)(CH2)2- Ph H H H 428 3-氨基-苄基氧基 H H H 429 Br OH Br H 430 H H 3-(4-氨基-环己 基氧基)-苄基 氨基 H 实施例 编号 R2 R3 R4 R8 431 e32 H Br H H 3-[4-(甲基氨基) -基氧基]-吡咯 烷-1-羧酸叔 丁酯 2-[(苯并[1，3] 二氧六环-5-基 甲基)氨基甲 酰基]-乙基 H H 333 Br H 2-(2-吗啉-4-基 -乙基氨基甲酰 基)-乙基 H e34 Br H 2-苄基氨基甲 酰基-乙基 H e35 Br H 苄基氨基甲酰 基-甲基 H e36 Br H 苯乙基氨基甲 酰基-甲基 H e37 Br H (2-羟基-乙基氨 基甲酰基)-甲基 H 438 Br H 四氢呋喃-2-基 甲基-氨基甲酰 基-甲基 H 439 Br H 苯并[1，3]二氧六 环-5-基甲基)-氨 基甲酰基)-甲基 H 440 Br H 2-(3-氯-苄基氨 基甲酰基)-乙基 H 441 Br H 2-(4-氯-苄基氨 基甲酰基)-乙基 H 442 Br H 2-(甲基-苯乙基 -氨基甲酰基)- 乙基 H 实施例 编号 R2 R3 R4 R8 3443 Br H 2-甲基氨基甲 酰基-乙基 H 444 Br H 2-二甲基氨基 甲酰基-乙基 H 445 3-氨基苯基 H 2-羧基-乙基 H 446 3-硝基苯基 H 2-羧基-乙基 H 447 3-氨基苯基 H 2-苯乙基氨基 甲酰基-乙基 H 448 Br H 2-苯乙基氨基 甲酰基-乙基 H 449 Cl H 2-苄基氨基甲 酰基-乙基 H 450 Cl H 2-苯乙基氨基 甲酰基-乙基 H 451 Cl H 3-(3，4-二氢-1H -异喹啉-2-基)- 3-氧代-丙基 H 452 Cl H 2-(2，2-二苯基- 乙基氨基甲酰 基)-乙基 H 453 Cl H CH2CH2COOH F 454 Cl H 2-[(萘-1-基甲 基)-氨基甲酰 ]-乙基 H 455 Br H 2-叔丁氧羰 基氨基-乙基 H 456 Cl H 2-二苯甲基氨 基甲酰基-乙基 H 实施例 编号 R2 R3 R4 R8 357 Br H 2-氨基-乙基 H 458 Cl H 2-[(呋喃-2-基甲 基)-氨基甲酰 基-乙基 H 459 Br H 3-(4-氯-苯磺酰 氨基)-3-氧代- 丙基 H 460 Br H 2-苯基甲磺酰 氨基-乙基 H 461 Br H 2-(萘-2-磺酰 基氨基)-乙基 H 462 Cl H 2-(3，5-二甲氧基 -苄基氨基)- 乙基 H H
*R7＝C(＝O)NH2
表2中列出的化合物的光谱数据提供如下：
实施例301Mass，MS(ESI)481.11(计算值)；482.2.(实测值)。
实施例3081H NMR(DMSO-d6)δ：9.50(s，2H)，9.24(s，2H)，8.4-8.1(brm，2H)，8.00-7.86(m，2H)，7.79(d，1H，J＝9Hz)，7.26(t，1H，J＝9Hz)，7.02(t，1H，9Hz)，5.19(d，1H，J＝22Hz)，4.25-3.25(br.m)，2.12-2.00(br m，2H).MS(ESI)：394.18(计算值)；394.9(实测值)。
实施例3121H-NMR(methanol-d4)δppm：9.55(s，2H)，9.05(s，2H)，8.35(s，1H)，8.07(d，1H J＝8Hz)，7.95，(d，1H，J＝8Hz)，7.69(d，1H，J＝8Hz)，7.40(d，1H，J＝8Hz)，7.17(t，1H，J＝8Hz)，4.20-4.00(m，3H)，3.88(br.d，1H)，3.32(m，1H)，3.25-3.05(m，2H)，2.40(br.m，1H)，2.08(br.m，1H)，1.90(br.m，1H)。MS(Bioion)：407.21(计算值)；408(实测值)。
实施例3251H NMR(DMSO-d6)δ：9.41(br.s，2H)，9.05(br.s，2H)，8.22(s，1H)，7.90(d，1H，J＝8.5Hz)，7.83(d，1H，J＝8.0hz)，7.75(d，1H，J＝8.5Hz)，7.18(d，1H，J＝8.0Hz)，7.01(t，1H，J＝8.0Hz)，4.63(s，2H)，3.42(m，2H)，2.73(t，2H，J＝6.4Hz).MS：378.14(计算值)；379.2(实测值)。
实施例3301H-NMR(DMSO-d6)δppm：9.54(s，2H)，9.26(s，2H)，8.27(s，1H)，7.94(m，2H)，7.81(d，1H，J＝8.6Hz)，7.26(d，1H，J＝8.1Hz)，7.03(t，1H，J＝8.1Hz)，4.65(s，2H)，3.95-3.78(m，4H)，3.60-3.47(m，4H)，3.27-3.10(m，4H)。MS(ESI，M++1)：计算值：438.20；实测值：439.1。
实施例332 1H NMR(DMSO-d6)δ：9.53(br.s，2H)，9.23(br.s，2H)，8.28(s，1H)，7.97(d，1H，J＝8.5Hz)，7.92(d，1H，J＝8.1Hz)，7.84(d，1H，J＝8.5Hz)，7.28(d，1H，J＝8.1Hz)，7.05(t，1H，J＝8.1Hz)，4.60(s，2H)，3.25-3.15(m，4H)，1.80(s，3H)。MS：410.17(计算值)；411.0(实测值)。
实施例3331H NMR(CD3OD)δ：9.45(s，2H)，9.15(s，2H)，8.38-8.26(m，1H)，8.22 9s，1H)，7.95-7.78(m，2H)，7.51(d，1H，J＝10Hz)，7.27(d，1H，14Hz)，6.98(t，1H，H＝14Hz)，4.40-4.29(m，1H)，4.29-4.20(d，1H，J＝12Hz)，4.02(t，1H，J＝9Hz)，3.85-3.40(br.m)，2.40-1.80(br.m，8H)，0.95(m，9H)。MS：450.24(计算值)；451.1(实测值)。
实施例3351H NMR(DMSO-d6)δ：9.34(br.s，2H)，8.96(br.s，2H)，8.20(s，1H)，7.88(d，1H)，J＝8.5Hz)，7.80(d，1H，J＝7.9Hz)，7.71(d，1H，J＝8.5Hz)，7.14-6.95(m，6H)，4.56(s，2H)，3.40(t，2H，J＝7.5Hz)，2.71(t，2H，J＝7.5Hz)，2.22(s，3H)。MS：443.2(计算值)；444.1(实测值)。
实施例3371H NMR(DMSO-d6)δ：9.55(2H，br.s)，9.26(2H，br.s)，8.28(1H，s)，7.98-7.82(3H，m)，7.27(1H，d，J＝8.0hz)，7.07-6.92(3H，m)，6.83(1H，d，J＝7.4Hz)，4.69(2H，s)，4.40(2H，s)，3.78(3H，s)，3.74(2H，s)。MS(ES)：计算值：475.19；实测值：475.7。
实施例3461H-NMR(DMSO-d6)δppm：9.45(sm 1H)，9.15(s，1H)，8.4-8.05(m，4H)，8.0-7.7(m，4H)，7.4-7.25(m，1H)，7.05(m，1H)，4.5-3.5(m)，3.2-2.7(m，2H)，2.2-1.3(m，7H)。MS(ESI)：422.9(计算值)；422.21(实测值)。
实施例3531H NMR(CD3OD)δ：9.39(s，2H)，9.04(s，2H)，8.21(s，1H)，8.08(s，1H)，8.03(m，1H)，7.88(d，1H，J＝8.4Hz)，7.76(d，1H，J＝8.4Hz)，7.61(s，1H)，7.15(m，4H)，3.25(br.m，2H)，2.85(br.m，2H)，2.61(t，2H，J＝7.2Hz0，2.46(br.m，2H)。MS(LRMS)M+1：计算值：505.11；实测值：506.06。
实施例3541H NMR(DMSO-d6)δ：9.47(s，2H)，9.15(s，2H)，8.24(s，1H)，7.94-7.77(m，5H)，7.53-7.44(m，3H)，7.30(d，1H，J＝8.1Hz)，7.02(t，1H，J＝8.1Hz)，4.20(t，2H，J＝5.7Hz)，3.70(m，2H).MS(ESI，M++1)：计算值：415.16 ；实测值：416.2。
实施例3551H NMR(DMSO-d6)δ：9.49(s，2H)，9.17(s，2H)，8.25(s，1H)，7.94(d，1H，J＝8.6Hz)，7.82(m，2H)，7.25(d，1H，J＝7.7Hz)，7.04(t，1H，J＝7.7Hz)，4.06(t，2H，J＝5.4Hz)，3.46(m，2H)，2.30(m，4H)。MS(ESI，M++1)：计算值：410.17；实测值：411.1。
实施例3601H-NMR(DMSO-d6)δ：9.35(s，2H)，8.94(s，2H)，8.19(s，1H)，7.86-7.70(m，3H)，7.17(d，1H，J＝8.1Hz)，6.98(t，1H，J＝8.1Hz)，4.63(s，2H)，3.82(s，2H)，1.39(s，9H)。MS(ESI，M++1)：计算值：439.19；实测值：440.1。
实施例3611H-NMR(methanol-d4)δppm：9.55(s，0.5H)，9.10(s，0.5H)，8.35(s，1H)，8.09(d，1H)，8.00(d，1H)，7.71(d，1H)，7.52(d，1H)，7.20(t，1H)，4.1(br.m，1H)，4.41(m，1H)，4.22(m，1H)，4.1(m，1H)，3.50(m，2H)，3.35(m，1H)，2.07(m，5H)。MS(ESI)：409.18(计算值)，410.0(实测值)。
实施例367MS：380.16(计算值)；381.0(实测值)。
实施例3681H-NMR(methanol-d4)δppm：8.40(s，1H)，8.09(d，1H)，8.00(m，1H)，7.71(d，1H)，7.59(d，1H)，7.20(t，1H)，4.51(m，2H)，4.09(m，2H)，3.80(m，1H)，3.65(m，1H)，3.33(m，2H)，2.40-2.00(m，6H)，1.45-1.25(m，4H)，1.19(m，6H)。MS(ESI)：450.24(计算值)，451.2(实测值)。
实施例3711H NMR(DMSO-d6)δ：9.47(s，2H)，9.16(s，2H)，8.24(s，1H)，7.92(d，1H，J＝8.5Hz)，7.78(m，2H)，7.23(d，1H，J＝7.3Hz)，7.01(t，1H，J＝7.3Hz)，4.06(t，2H，J＝5.4Hz)，3.50(m，2H)，2.64(m，2H)，2.50(m. 2H).MS(ESI，M++1)：计算值：392.16 ；实测值：393.2。
实施例3731H NMR(DMSO-d6)δ：9.4(br.s，2H)，9.03(br.s，2H)，8.22(s，1H)，7.91-7.73(m，3H)，7.18(d，1H，J＝8.1Hz)，7.00(t，1H，J＝8.1Hz)，4.57(s，2H)，3.18(t，2H，J＝7.2hz)，1.55(m，1H)，1.35(m，2H)，0.86(d，6H，J＝6.6hz)。MS：395.2(计算值)；396.1(实测值)。
实施例3741H NMR(DMSO-d6)δ：9.45(s，2H)，9.11(s，2H)，8.24(s，1H)，7.93-7.76(m，5H)，7.62-7.57(m，3H)，7.11(d，1H，J＝8.1Hz)，6.98(t，1H，J＝8.1Hz)，4.03(t，2H，J＝5.4Hz)，3.18(t，2H，J＝5.4Hz)。MS(ESI，M++1)：计算值：451.13 ；实测值：452.1。
实施例3781H-NMR(methanol-d4)δppm：9.6(s，2H)，9.09(s，1H)，8.36(s，1H)，8.18(d，1H，J＝8Hz)，8.00(d，1H，J＝8Hz)，7.70(d，1H，J＝8Hz)，7.57(d，1H，8Hz)，7.16(t，1H，J＝8Hz)，4.55(m，1H)，4.43(dd，1H)，4.07(t，1H)，3.70-3.40(m，2H)，3.24(m，1H)，2.80(t，2H)，2.3-2.0(m，5H)。MS(ESI)：422.21(计算值)，423.1(实测值)。
实施例3801H-NMR(DMSO-d6)δ：9.40(s，2H)，9.06(s，2H)，8.20(s，1H)，7.87-7.72(m，3H)，7.5 3-7.19(m，5H)，6.97(t，1H，J＝7.9Hz)，4.27(t，2H，J＝7.1Hz)，3.21(t，2H，J＝7.1Hz)。MS(ESI，M++1)：计算值：406.12；实测值：407.0。
实施例3831H NMR(DMSO-d6)δ：9.41(s，2H)，9.06(s，2H)，8.21(s，1H)，7.88(d，1H，J＝8.4Hz)，7.77(m，2H)，7.21(d，1H，J＝7.8Hz)，7.00(t，1H，J＝7.8Hz)，4.22(dd，1H，J＝7.1，4.2)，4.06(t，2H，J＝5.5Hz)，3.47(t，1H，J＝5.5Hz)2.56(m，2H)。MS(ESI，M++1)：计算值：451.16；实测值：452.3。
实施例3841H NMR(DMSO-d6)δ：9.45(br.s，2H)，9.11(br.s，2H)，8.24(s，1H)，7.94-7.76(m，3H)，7.35-7.22(m，6H)，7.03(t，1H，J＝8.1Hz)，4.68(s，2H)，4.40(s，2H)。MS：415.169(计算值)；416.1(实测值)。
实施例3851H NMR(DMSO-d6)δ：9.51(s，1H)，9.29(br.s，2H)，9.03(br.s，2H)，8.18(s，1H)，8.02(s，1H)，7.83(d，1H，J＝7Hz)，7.70(d，1H，J＝7Hz)，7.25(dd，1H) 7.09(d，1H，J＝7Hz)，2.96(s，3H)。MS：345.09(计算值)；345.9(实测值)。
实施例3861H NMR(DMSO-d6)δ：9.46(s，2H)，9.23(s，1H)，9.14(s，2H)，8.88(d，1H，J＝5.3Hz)，8.67(d，1H，J＝8.0Hz)，8.23(s，1H)，7.92-7.76(m，4H)，7.28(d，1H，J＝8.0Hz)，7.01(t，1H，J＝8.0Hz)，4.23(t，2H，J＝5.5Hz)，3.74(m，2H).MS(ESI，M++1)：计算值：416.16；实测值：417.1。实施例：387 2-(3′-氨基-5-氯-2-羟基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-羧基脒1H-NMR(DMSO-d6)δppm：10.40(br s，2H)，9.44(s，2H)，9.12(s，2H)，8.43(s，1H)，8.25(s，1H)，7.90(d，1H，J＝7.6Hz)，7.77(d，1H，J＝8.1Hz)，7.70(s，1H)，7.65(d，1H，J＝7.8Hz)，7.57(t，1H，J＝7.9Hz)，7.55(s，1H)，7.38(d，1H，J＝7.4Hz)。MS(CI)：计算值：377.1，实测值：378.6。
实施例3881H-NMR(DMSO-d6)δ ppm：9.88(s，1H)，9.42(s，2H)，9.11(s，2H)，8.38(s，1H)，8.24(s，1H)，7.90(d，1H，J＝8.3Hz)，7.77(d，1H，J＝8.4Hz)，7.50-7.30(m，4H)，7.23(d，1H，J＝7.5Hz)，3.05(s，3H)。MS(ESI，M+1)：计算值：455.1，实测值：456.0.
实施例3891H-NMR(DMSO-d6)δppm：9.41(s，2H)，9.09(s，2H)，8.23(s，1H)，8.15(s，1H)，7.87(d，1H，J＝8.43Hz)，7.74(d，1H，J＝8.43Hz)，7.66(s，1H)，2.84(t，2H，J＝7.4Hz)，2.63(t，2H，J＝7.4Hz)。MS(ESI，M+1)：计算值：402.03，实测值：403.1实施例：393 2-[3-(1-氨基乙酰基-吡咯烷-2-基甲氧基)-2-羟基-苯基]-3H-
苯并咪唑-5-羧基脒MS：408.19(计算值)；409.0(实测值)。
实施例3941H NMR(DMSO-d6)δ：9.45(2H，br.s)，9.14(2H，br.s)，8.25(1H，s)，7.94-7.77(3H，m)，7.22(1H，d，J＝8.0Hz)，7.02(1H，s，J＝8.0Hz)，4.62(2H，s)，3.87-3.56(4H，m)，3.24(2H，m)，1.80(2H，m)，1.50(1H，m)。MS(ES)：计算值：409.18；实测值：410.0。
实施例3951H NMR(DMSO-d6)δ：9.48(br.s，2H)，9.18(br.s，2H)，8.25(s，1H)，7.95-7.77(m，3H)，7.11(d，1H，J＝8.1hz)，7.00(t，1H，J＝8.1Hz)，4.82 9S，2H)。MS：326.10(计算值) 326.8(实测值)。
实施例3961H NMR(DMSO-d6)δ：10.15(s，1H)；10.05(s，1H)；9.5(s，2H)；9.2(s，2H)；8.6(d，1H)；8.3(s，1H)；7.9(d，1H)；7.8(d，1H)；7.3(t，1H)；4.19(s，2H)；3.5(t，2H)；3.05(t，2H)。MS：373.17(计算值)；374.5(实测值)。
实施例3981H NMR(DMSO-d6)δ：9.45(s，2H)，9.1(s，2H)，8.45(d，1H)；8.25(s，1H)；8.23(d，1H)；7.85(s，3H)；7.83(d，1H)；7.8(d，1H)；7.3(t，1H)；4.75(s，2H)；3.8(t，2H)；2.9(t，2H)。MS：415.19(计算值)；416.1(实测值)。
实施例3991H-NMR(methanol-d6)d ppm：8.36(s，1H)，8.07(d，1H，J＝8Hz)，7.98(d，1H，J＝8Hz)，7.70(d，1H，J＝8Hz)，7.52(1H，d，J＝8Hz)，7.16(t，1H，J＝8Hz)，4.58(p，1H)，4.36(m，1H)，4.20-4.10(m，2H)，3.80-3.60(m，2H)，3.30(m，1H)，2.40-2.00(m，6H)，1.41(d，1H)，1.32(s，1H)，1.13(d，3H)，1.03(d，3H)。MS(ESI)：450.24(计算值)，451.2(实测值)。
实施例4001H NMR(CD3OD)δ：9.40(s，2H)，9.05(s，2H)，8.30(br.s，2H)，7.90-7.70(m，4H)，7.21(d，1H，J＝7Hz)，7.15-6.50(t，1H，J＝7Hz)，4.40(m，1H)，4.20-4.07(m，2H)，4.07-3.95(m，1H)，3.75-3.60(m，1H)，3.60-3.25(m，6H)，2.10-180(m，6H)，0.95(t，3H)，0.85(t，3H)。MS(ESI)：计算值：450.24 ；实测值：451.1。
实施例401MS(ES)：430.19(计算值)；429.0(实测值)。
实施例402MS(ES)：计算值：444.2；实测值：444.9。
实施例403MS：426.2(计算值)；427.0(实测值)。
实施例4051H-NMR(DMSO-d6)δ：9.38(s，2H)，9.03(s，2H)，8.20(s，1H)，7.88-7.75(m，4H)，7.45-6.99(m，10H)，4.04(t，2H，J＝5.5Hz)，3.44(m，2H)。MS(ESI，M++1)：计算值：506.21；实测值：507.2。
实施例4061H NMR(DMSO-d6)δ：9.58(s，2H)，9.29(s，2H)，8.29(s，1H)，7.98(d，1H，J＝9.1Hz)，7.86(m，2H)，7.27(d，1H，J＝7.8Hz)，7.04(t，1H，J＝7.8Hz)，4.09(t，2H，J＝5.5Hz)，3.84(s，2H)，3.57(m，2H)3.30(s，3H).MS(ESI，M++1)：计算值：383.16；实测值：384.0。
实施例4231H NMR(DMSO-d6)δ：9.42(s，2H)，9.10(s，2H)，8.22(s，1H)，7.90-7-74(m，3H)，7.20(d，1H，J＝7.8Hz)，7.00(t，1H，J＝7.8Hz)，4.06(m，2H)，3.50(m，4H)，1.35(s.9H)。MS(ESI，M++1)：计算值：468.21；实测值：469.2。
实施例4241H NMR(DMSO-d6)δ：9.43(s，2H)，9.10(s，2H)，8.22(s，1H)，7.89(d，1H，J＝8.5Hz)，7.81-7.75(m，2H)，7.30-7.18(m，6H)，7.00(t，1H，J＝8.1Hz)，4.22(s，2H)，4.05(t，2H，J＝5.5Hz)，3.43(t，2H，J＝5.5Hz)。MS(ESI，M++1)：计算值：444.19；实测值：445.2。
实施例4251H NMR(DMSO-d6)δ：9.36(s，2H)，9.07(s，2H)，8.72(m，1H)，8.19(s，1H)，7.84(d，1H，J＝8.6Hz)，7.76(m，2H)，7.18(d，1H，J＝8.1Hz)，6.98(t，1H，J＝8.1Hz)，4.10(t，2H，J＝5.4)，3.57(m，4H)。MS(ESI，M++1)：计算值：368.16 ；实测值：369.0。
实施例4261H NMR(DMSO-d6)δ：9.45(s，2H)，9.13(s，2H)，8.24(s，1H)，7.91(d，1H，J＝8.5Hz)，7.83(m，2H)，7.27-7.20(m，6H)，7.00(t，1H，J＝8.1Hz)，4.08(t，2H，J＝5.6Hz)，3.48(m，2H)，3.46(s，2H)。MS(ESI，M++1)：计算值：429.18；实测值：430.1。
实施例4271H NMR(DMSO-d6)δ：9.46(s，2H)，9.15(s，2H)，8.24(s，1H)，7.90(d，1H，J＝8.5Hz)，7.80(m，2H)，7.24-7.12(m，6H)，7.00(t，1H，J＝8.0Hz)，4.02(t，2H，J＝5.6Hz)，3.46(m，2H)，2.82(t，2H，J＝7.3H2)，2.41(t，2H，J＝7.3Hz)。MS(ESI，M++1)：计算值：443.20；实测值：444.1。
实施例4281H NMR(DMSO-d6)δ：9.41(s，2H)，9.08(s，2H)，8.22(s，1H)，7.88-7.73(m，3H)，7.50(m，3H)，7.32(m，1H)，7.24(d，1H，J＝8.0Hz)，6.98(t，1H，J＝8.0Hz)，5.26(s，2H)。MS(ESI，M++1)：计算值：373.15 ；实测值：374.0。式I的吲哚基化合物的合成
方法LI到LXI讨论了在合成式I所示的吲哚基化合物中有用的前体的合成。这些式I的吲哚基化合物可用如下的结构式代表：
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9和R20如说明书中所描述。
具有吲哚母核的式I化合物可用商购的酮或羧酸，例如化合物210到237，和醛类化合物240(a)到240(e)合成，可由反应路线LI到LXI制备的化合物讨论如下。
反应路线LI：
反应路线LI描述了苯乙酮和取代的芳香醛缩合的通用方法。其中R1，R2，R3，R4和R5如上面的详细说明部分中所描述。
式201的化合物(其中R20为CH2R)可通过反应路线LI描述的方法制备。例如，式204的化合物(其中R1为氢，R2和R4为氟，R3为氢)，即1-(3，5-二氟-2-羟基苯基)乙酮204(6.3mmol)和苯甲醛(7.56mmol)在乙醇(20ml)中混合，加入氢氧化钡水溶液(2g溶于15ml水中)(可用NaOH(10％)水溶液代替氢氧化钡)。混合物于60℃下搅拌12-18小时(反应时间可在3-18小时之间改变)。混合物过滤，收集固体，并用水(30ml)和乙醚(20ml)洗涤。固体用1N HCl(30ml)处理，溶液用乙酸乙酯提取，有机相用水，盐水洗涤，并干燥(MgSO4)，得到目标化合物1-(3，5-二氟-2-羟基苯基)-3-丙烯酮205棕黄色固体，收率70％。
用PtO2-C(10％)作为催化剂(可用Pd-C或Pd(OH)2代替作为催化剂)，乙酸乙酯为溶剂，将1-(3，5-二氟-2-羟基苯基)-3-丙烯酮205催化氢化反应15分钟(直到还原完成)。过滤催化剂，蒸发滤液，得到1-(3，5-二氟-2-羟基苯基)3-丙-1-酮206(实施例505，表IIIa)。
反应路线LII：
反应路线LII描述了酮210的合成，其中R1，R2，R3和R5如上面的详细说明部分中所描述。
例如，1-(5-溴-2-羟基苯基)乙酮206(6.6g，30.7mmol)，丙烯酸甲酯(4.17ml，46mmol)，三苯基膦(2.43g，9mmol)，乙酸钯(1.03g，4.6mmol)和三乙胺(6.07g，60mmol)与苯(100ml)混合，回流18小时。混合物冷却至室温，用0.05N HCl(100ml)稀释，用乙酸乙酯提取，有机相分出，用水然后用盐水洗涤，将有机相干燥(MgSO4)，浓缩得到油状残余物。残余物用柱色谱(10∶1.5，己烷∶乙酸乙酯)提纯，得到5-(2-羧基乙烯基-2-羟基)苯甲酸207黄色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)·：12.22(s，1H)，8.23(s，1H)，7.94(d，1H，J＝8.7Hz)，7.67(d，1H，J＝16Hz)，7.0(d，1H，J＝8.7Hz)，6.8(d，1H，J＝16Hz)。
5-(2-羧基乙烯基-2-羟基)苯甲酸207可按照上述反应路线LI描述的通用的缩合方法，转化成3-[4-羟基-3-(3-苯基-丙烯酰基)-苯基]-丙烯酸，得到208。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.81(s，1H)，8.54(s，1H)，8.12(d，1H，J＝5.5Hz)，7.91(m，4H)，7.67(d，1H，J＝16.0Hz)，7.49(m，3H)，7.04(d，1H，J＝8.7Hz)，6.57(d，1H，J＝6.0Hz)。MS(M+)：Calc.：294.3；Obs.：294.5。
3-[4-羟基-3-(3-苯基-丙烯酰基)-苯基]-丙烯酸可按照上述反应路线LI描述的通用的还原方法，转化成3-[4-羟基-3-(3-苯基-丙酰基)-苯基]-丙酸209。在R2位置的溴化反应的通用方法
羧酸209，例如3-[4-羟基-3-(3-苯基-丙酰基)-苯基]-丙酸，(1.04g，3.4mmol)溶于DMF(7ml)中，向溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.65g，3.66mmol)。混合物于室温下搅拌2.5小时，用乙醚稀释，分出有机相，用水和盐水洗涤，而后用硫酸镁板过滤，并浓缩。残余物用快速色谱(3.5∶1.5∶0.1的己烷∶乙酸乙酯∶乙酸)提纯得到0.5g 3-[3-溴-4-羟基-5-(3-苯基-丙酰基)-苯基]-丙酸210棕黄色油。1H NMR(CDCl3)δ：7.619(d，1H，J＝1.9Hz)，7.54(d，1H，J＝1.9Hz)，7.27(m，5H)，3.33(t，2H，J＝7.3Hz)，3.06(t，2H，J＝7.8Hz)，2.86(t，2H，J＝2，23Hz)，2.64(br.t，2H)。LRMS M+1：Calc.：376.03；Obs.：377.9。
反应路线LIII描述了酮212到216的合成。
1-(5-氯甲基-2-羟基-苯基)-乙酮211可用Florall，L；Ross，SB等，Acta Pharm.Suec，V15，1478，第13-22页的方法得到。1-(3-溴-5-氯甲基-2-羟基-苯基)-乙酮211
向1-(5-氯甲基-2-羟基-苯基)-乙酮211(10mmol)在20ml DMF的溶液中，滴加加入N-溴代琥珀酰亚胺(10mmol)在8ml DMF中的溶液，得到的混合物搅拌12-18小时。减压蒸除溶剂，残余物用水稀释，得到形成的固体。分离固体，用乙醇重结晶，得到1-(3-溴-5-氯甲基-2-羟基-苯基)-乙酮212。1H NMR(CDCl3)δ ppm：2.68(s，3H)，4.55(s，2H)，7.72(q，1H，J＝2.1Hz)，7.78(q，1H，J＝2.1Hz)，13.02(s，1H)。MS：Found：264；Calc.：263.52(3-乙酰基-5-溴-4-羟基-苯基)-乙腈213(实施例508)
向8.2mmol NaCN在4ml DMSO的悬浊液中滴加加入1-(3-溴-5-氯甲基-2-羟基-苯基)-乙酮212(7.6mmol)在6ml DMSO中的溶液。得到的混合物搅拌12-18小时，用80ml水稀释，得到一固体。分离固体，用乙醇重结晶，得到(3-乙酰基-5-溴-4-羟基-苯基)-乙腈213，收率58％。1H NMR(CDCl3)δppm：2.7(s，3H)，3.81(s，2H)，7.75(s，2H)，13.03(s，1H)。MS：Calc.：244.08；Found：255.0。(3-乙酰基-5-溴-4-羟基-苯基)-乙酸214(实施例506，表IIIa)
(3-乙酰基-5-溴-4-羟基-苯基)-乙腈213(6g，23.6mmol)在50ml乙酸、5ml浓硫酸和5ml水的混合物中回流约2-3小时。将回流的混合物冷却至室温，并倒入冰水中，形成固体。分离固体，用乙醇-水混合物重结晶，得到(3-乙酰基-5-溴-4-羟基-苯基)-乙酸214，收率47％。1H NMR(CDCl3)δ ppm：2.67(s，3H)，3.59(s，2H)，7.62(d，1H，J＝1.9Hz)，7.69(d，1H，J＝1.9Hz)，12.85(s，1H).MS：Calc.：273.08；Found：274.0。
215和216化合物的合成可分别通过针对213和214化合物描述的方法实现。
1-(3-乙酰基-5-溴-4-羟基-苯基)-4-苯基-丁-2-酮217(实施例500，表IIIa)可通过从216出发，按照上述的反应路线LII的步骤2，3和4得到。
反应路线LIV：
反应路线LIV描述了在合成式I化合物中有用的220的合成。
219：2-羟基-3-苯基苯甲酶(218，3.0g，14mmol)溶于乙酸乙酯(50ml)中，加入几滴DMF。加入草酰氯(2.5ml，1.5当量)，反应混合物在干燥的氛围下搅拌1小时。而后反应混合物在真空下浓缩，得到一澄清的油和白色固体的混合物。混合物用CH2Cl2(50ml)稀释，而后加入N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.5g，1.1当量)和三乙胺(3.9ml，2当量)。混合物在干燥的氛围下搅拌12-18小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，而后用稀盐酸和盐水洗涤，而后干燥(MgSO4)，真空中浓缩，得到反应产物的混合物。用快速色谱(20/80，乙酸乙酯/己烷)提纯，得到N-甲氧基-N-甲基-2-羟基-3-苯基苯甲酰胺(219，1.09g)白色固体。1H NMR(CDCl3)δ：11.42(s，1H)7.94(dd，1H，J＝1.7，8.1Hz) 7.61-7.58(m，1H) 7.48-7.36(m，6H) 6.93(t，1H，J＝2.3，3.4Hz) 3.70(s，3H) 3.45(s，3H)。
220：将N-甲氧基-N-甲基-2-羟基-3-苯基苯甲酰胺(219，2.37g，9.2mmol)在氮气保护下溶于干燥的THF(40ml)中，用冰浴冷却至0℃。加入MeMgBr(6.5ml，2.1当量)，得到的多相的反应液搅拌1小时，加入THF(50ml)以易于搅拌，而后加入过量的MeMgBr。反应混合物搅拌3天，而后用稀盐酸终止反应。将混合物在水和乙醚中分配，有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空中浓缩，得到原料(219)和产物(220)的混合物。用快速色谱(乙酸乙酯/己烷)分离，得到2-羟基-3-苯基苯乙酮白色固体(220，0.78g)。
实施例522，表IIIa：根据文献方法制备：Sipos，G；Szalo R.ActaPhysica et Chemica，第7卷，1961，第126-128页。
实施例503，表IIIa
在0℃下向2’-羟基-1-苄基苯乙酮(10mmol)的甲醇溶液中，加入NBS(240mmol)。反应物升温至室温，搅拌12小时，而后用水稀释，得到一沉淀。分离沉淀，在减压下干燥得到3.1g目标化合物503。1H NMR：(CDCl3)δ ppm：13.0(s，1H)，7.85(s，1H)，7.82(s，1H)，7.4-7.2(m，5H)，3.4(t，2H)，3.2(t，2H)。
实施例515，表IIIa
目标化合物515通过使用上述的针对503的方法对2’-羟基-1-甲基-苯乙酮进行溴化而制备。
反应路线LV：
实施例502，表IIIa(反应路线LV)化合物221通过上述的反应路线LI的缩合方法制备。
化合物222通过下面讨论的方法制备：
在100ml圆底烧瓶中，于氮气保护下，向221(2.5g，0.009mol)中加入无水苯(20ml)。向此溶液中加入(CuHPPh3)6(7.0g，0.0035mol)。反应混合物于室温下搅拌1小时，在对大气敞开下强力搅拌30分钟，通过一硅胶层过滤，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱。滤液在减压下减少，残余物用SiO2柱色谱用20％乙醚/己烷作为洗脱液提纯，得到222黄色固体：1.4g，0.0049mol，55％。MS(ESI)Calc for C16H15NO4：285.10， Found： MN+286.0。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.58(s，1H)，8.14(d，2H， J＝7.6Hz)，7.73(s，1H)，7.59(d，2H，J＝7.6Hz)， 7.31(d，1H，J＝9.3Hz)，6.86(d，1H，J＝9.3Hz)，3.47 (t，2H，J＝8.3Hz)，3.1(t，2H，J＝8.3Hz)，2.27(s，3 H)。
目标化合物223，其中R2＝Br，通过上述反应路线LII的方法对化合物222进行溴化而制备。MS (ESI) Calc for C16H15NO4Br：363.03，Found：MH+363.6。1HNMR(300MHz，DMSO)δ：12.49(s，1H)，8.17(d，2H，J＝9.4Hz)，7.81(s，1H)，7.72(s，1H)，7.60(d，2H，J＝9.4Hz)，3.57(t，2H，J＝8.2Hz)，3.09(t，2H，J＝8.2Hz)，2.27(s，3H).
实施例510，表IIIa：为苯酚的2-位进行乙酰化的通用方法。
反应路线LVI：
于0℃下，向水(30ml)、NaOH(60mmol)和苯酚化合物(224，50mmol)的溶液中慢慢加入Ac2O(60mmol)。反应混合物搅拌10分钟，而后用乙醚提取。醚层用水洗，干燥(MgSO4)并浓缩得到9.6g乙酸芳香酯225。1H NMR：(CDCl3)δ ppm：7.26(br.s，1H)，7.08(br.d，1H，J＝8.2Hz)，7.02(d，1H，J＝8.21Hz)，2.38(s，3H)，2.37(s，3H)。
乙酸芳香酯(225)和AlCl3(各20mmol)，在150℃下加热2小时。反应混合物用HCl和水稀释，得到226。将产物过滤，并在减压下干燥。1H NMR：(CDCl3)δppm：12.7(s，1H)，7.47(br.s，1H)，7.42(br.s，1H)，2.65(s，3H)，2.35(s，3H)。
实施例521，表IIIa：目标化合物使用针对实施例517描述的方法，从2’-羟基-3’-氯苯乙酮出发与苄基溴进行烷基化而制备。
实施例513，表IIIa：目标化合物使用针对实施例517，表IIIa描述的方法，从实施例525的化合物出发与苄基溴进行烷基化而制备。
实施例504，表IIIa：目标化合物使用针对实施例517，表IIIa描述的方法，从实施例510的化合物出发与苄基溴进行烷基化而制备。
实施例512，表IIIa：目标化合物按照下面的反应路线LVII从4-腈基苯酚化合物制备。
反应路线LVII：
步骤1和2如上述的反应路线LVI所描述。步骤3如反应路线LII所描述。229：1H NMR：(CDCl3)δppm：7.7(d，2H，J＝8.77Hz)，7.3(d，4H，J＝8.80Hz)。230：1H NNR：(CDCl3)δppm：12.7(s，1H)，8.15(d，1H，J＝2.0Hz)，7.78(dd，1H，J＝8.74Hz)，7.15(d，1H，J＝8.66Hz)，2.7(s，3H)。
231：1H NMR：(CDCl3)δppm：7.9(br.s，2H)，2.45(s，3H)。
实施例507，表IIIa：N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)(12mmol)和1-苄基-2’-羟基苯乙酮(10mmol)在甲醇中于70℃下加热两星期。而后混合物用乙醚提取，并用水洗，浓缩得到目标化合物(1.8g)。产物在硅胶柱上用1∶3的乙醚∶己烷混合物进行快速色谱提纯。
反应路线LVIII：
反应路线LVIII为涉及采用Suzuki偶联产生取代的苯乙酮的方法(实施例519，表IIIa)。
化合物2’-羟基-3’-溴-5’甲基苯乙酮233(实施例509，表IIIa)使用反应路线LII的溴化方法从苯乙酮类化合物合成。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.78(d，1H) 7.70(d，1H) 2.64(s，3H) 2.26(s，3H)。
2’-羟基-3’-溴-5’甲基苯乙酮233(0.46g，2mmol)和苯基硼酸(0.24g，1当量)溶于DME(10ml)中，并置于氮气氛围中。加入Na2CO3(0.50g，3当量)在水(10ml)的溶液，而后加入Pd(Ph3)4(0.12g，0.05当量)，混合物在75℃下加热12-18小时。减压除去大部分DME，反应混合物用乙醚稀释，用水、盐水洗涤，并干燥(MgSO4)，真空中浓缩得到油状物。残余物用快速色谱(5/95乙酸乙酯/己烷)提纯，得到2’-羟基-3’-苯基-5’甲基苯乙酮234黄色固体(0.32g，收率71％)(实施例519，表IIIa)。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.79(d，1H) 7.53(dd，2H) 7.46-7.30(m，4H) 2.70(s，3H) 2.33(s，3H)。
或者，可如下处理2’-羟基-3’-溴-5’甲基苯乙酮233的化合物：在约0℃下，向233的THF溶液中慢慢加入LDA(20ml，1.5M)，而后将反应混合物冷却至-78℃，而后加入溴乙腈(40mmol)。得到的反应混合物在-78℃下搅拌12-18小时，而后用1N HCl终止反应，用乙醚提取。乙醚层用水洗，干燥(MgSO4)，浓缩，得到油状物。油状物用快速色谱提纯(4∶1；己烷∶乙酸乙酯)，得到1g化合物235。(实施例517，表IIIa)1H NMR(CDCl3)δppm：12.3(s，1H)，7.65(s，1H)，7.59s，1H)，3.45(t，2H，J＝7.14Hz)，2.8(t，2H，J＝7.3Hz)，2.33(s，3H)。
反应路线LVIX：
向冰冷却的AlCl3(27.7g，5当量)在干燥的CH2Cl2(125ml)中的悬浊液中加入乙酰氯(14.7ml，5当量)。搅拌反应混合物直到大部分的固体溶解，而后加入5-甲基水杨酸236(6.31g，41mmol)。在0℃下搅拌反应混合物1.5小时，而后在室温下搅拌1.5小时。将反应物倒入冰水中，用乙醚提取，用水洗，盐水洗，干燥(MgSO4)。真空中浓缩得到缓慢结晶的油状物。重结晶(CH2Cl2/己烷)得到纯的3-乙酰基-5-甲基水杨酸(实施例529，表IIIa)，灰白色粉末3.29g(重结晶收率41％)。1H NMR(CDCL3)δ：8.22(d，J＝1.88，1H) 7.80(d，J＝1.98，1H)。
在合成具有吲哚基的式I化合物中有用的醛类化合物可商购。它们也可以通过如下的反应路线LX(1)到LX(5)制备。
反应路线LX(1)：
2-羟基-5-甲基-联苯基-3-甲醛240(a)：
上述化合物的制备概述如下：
3-溴-2-羟基-5-甲基苯甲醛：
2-溴-4-甲基苯酚(5.0g，27mmol)，氯仿(50ml)，水(10ml)和NaOH(10g)的混合物回流3小时。反应混合物冷却至室温，而后用浓盐酸酸化至pH＝2，用乙醚(300ml)稀释，用1N HCl(200ml)洗涤。有机相干燥(MgSO4)，过滤，浓缩得到残余物，用快速色谱提纯(10％乙酸乙酯/己烷)，得到2.94g(51％)目标化合物浅黄色固体。2-羟基-5-甲基-联苯基-3-甲醛
3-溴-2-羟基-5-甲基苯甲醛(0.30g，1.40mmol)，苯基硼酸(0.20g，1.67mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(81mg，0.07mmol)在甲苯(10ml)中的混合物与2M K2CO3(3ml)在80℃加热反应2小时。反应混合物冷却至室温，用乙醚(100ml)稀释，用NaHCO3洗涤。有机相干燥(MgSO4)，过滤，浓缩得到残余物，用快速色谱提纯(10％乙酸乙酯/己烷)，得到0.15g(49％)目标化合物黄色油状物。
黄色油状物用苄基氯按照类似于上述反应路线VII的方法处理，得到相应的苄基保护的醛。
具有不同取代基的类似于240(a)的化合物，可按照上述反应路线LX(1)的方法制备。
反应路线LX(2)：[3-(2-甲酰基-3-羟基-4-甲氧基苯基)-丙-2-烯基-氨基甲酸叔丁酯。240(b)
6-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(0.60g，2.6mmol)和丙-2-炔基氨基甲酸叔丁基酯(0.44g，2.9mmol)在三乙胺(10ml)中的溶液，与四(三苯基膦)钯(0)(60mg，0.05mmol)和碘化铜(15mg，0.08mmol)混合。反应混合物回流30分钟，冷却至室温，用乙酸乙酯(200ml)稀释，用0.5N HCl(50ml)洗涤。有机相干燥(MgSO4)，过滤，浓缩得到残余物，用快速色谱提纯(30％乙酸乙酯/己烷)，得到0.36g(46％)目标化合物。
具有不同取代基的类似于240(b)的化合物，可按照上述反应路线LX(2)的方法制备。
反应路线LX(3)：2-羟基-联苯基-3-甲酰醛240(c)：
2-苯基苯酚(300ml，51g)和THF(400ml)的溶液，与三乙胺(3.5当量，145ml)和二氯化镁(1.5当量，43g)混合。所得混合物而后再与多聚甲醛(6.0当量，54g)在10分钟内一部分一部分地混合，以避免强烈的发热，形成黄色的混合物。而后对该黄色的混合物温和的回流1.5小时。薄层色谱分析(TLC)清楚地显示出向更疏水的目标产物的转化(Rf＝0.44，20％乙酸乙酯/己烷)和起始原料苯酚的完全消耗。反应混合物在冰浴中冷却，而后用3N HCl稀释，调节pH值到大约5。酸化的混合物而后用乙醚或乙酸乙酯提取，合并有机相，用水、盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。浓缩干燥的有机相得到目标化合物的油状物(54.6g，92％)。HPLC，254nm，r.t.＝8.8min，1-90％MeCN/H2O，0.05％TFA)。NMR(300Mhz，1H CDCl3)：δ11.6 ppm(s，1H)，10.0(s，1H)，7.7 to 6.9(m，7H)。
具有不同取代基的类似于240(c)的化合物，可按照上述反应路线LX(3)的方法制备。
反应路线LX(4)：
醛240(d)使用上述反应路线X概述的方法制备。具有不同取代基的类似于240(d)的化合物，可按照上述反应路线LX(4)的方法制备。
反应路线LX(5)：
2，3-二羟基-苯甲醛在类似于反应路线VII的方法的条件下，用氢化钠和MEM-氯化物处理，得到250mg，1.1mmol被保护的醇，将其与吗啉基4-氯-3-硝基-苯磺酰胺(306mg，1mmol)的DMF溶液混合，得到的混合物在80℃下加热反应8-12小时。而后反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(2x)，而后用盐水洗涤(1x)。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品的油状混合物。粗品通过硅胶柱提纯，用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到产物(120mg)24％。
具有不同取代基的类似于240(e)的化合物，可按照上述反应路线LX(5)的方法制备。
表IIIa列出了可用于制备式I化合物的前体化合物酮，如下反应路线LXII所描述的通用的Fischer-吲哚合成中所描述。应当注意到，R20a通常包括比R20多一个亚甲基的基团，因此可用R20a代表CH2-R20。
表IIIa其中，R1代表OH，R5代表H。 实施例 编号 反应 路线 R2 R3 R4 R20a 500 LIII Br H CH2COO H CH2CH2Ph 501 LII Br H CH2CH2C OOH CH3CH2Ph 502 LV Br H CH3 CH2CH2(p- nitro)Ph 503 Br H Br CH2CH2Ph 504 LVI Cl H CH3 CH2CH2Ph 505 LI F H F CH2CH2Ph 506 LIII Br H CH2COO H CH3 507 H H Cl CH2CH2Ph 508 LIII Br H CH2CN CH3 509 LVII I Br H CH3 CH3 510 LVI Cl H CH3 CH3 511 comm Cl H Cl CH3 512 LVII Br H CN CH3 513 LVIII CH3 H CH3 CH2CH2Ph 实施例 编号 反应 路线 R2 R3 R4 R20a 514 普通 F H F H 515 Br H Br CH2CH3 516 LVII I 3-噻吩 H CH3 CH3 517 LVIII Br H CH3 CH3CH2CN 518 普通 Br H Br CH3 519 LVII I Ph H CH3 CH3 520 LIV Ph H H CH3 521 LVIII Cl H H CH2CH2Ph 522 Br H nitro CH3 523 普通 H H H CH2CH2Ph 524 普通 H H Cl CH3 525 LVI CH3 H CH3 CH3 526 LVII I 对甲苯基 H CH3 CH3 527 普通 H H Br CH3 528 普通 H H CH3 CH3 529 LVIX COOH H CH3 CH3 530 普通 H H H CH3 531 普通 H H H CH2CH3 532 LVIII Br H CH3 CH2CH2Ph 533 普通 Cl H Cl CH3 534 LV Br H Me CH2CH2(m- nitro)Ph 535 普通 OCH2-R3 OCH2-R3 H CH3 535 普通 Cl H H CH3
在Fischer-吲哚合成中，用于制备含有吲哚基的式I化合物的芳基肼的合成讨论如下：
大部分的芳基肼使用商购原料按照Castro等人，J.Med.Chem.，1994，第37卷，No.19，第3030页的方法制备。在合成实施例839(表III)的化合物所用的氯取代肼的情况下，使用下面的反应路线。
反应路线LXI：
其中，R8为Cl；R6和R9如说明书中的详细描述部分所定义。
向腈255(0.5g，3.3mmol)的对二甲苯溶液中加入新鲜制备Me3Al/NH4Cl(16ml，3当量)溶液。(Me3Al/NH4Cl溶液通过下面方法制备：向对二甲苯(100ml)中，于0℃下加入5g氯化铵，而后于10分钟内加入2M三甲基铝的甲苯(48ml)溶液)。混合物搅拌12-18小时，升温至室温。该混合物回流24小时，允许放置2天，而后倒入氯仿/硅胶中。过滤，用50％甲醇/氯仿洗涤，而后蒸发滤液，得到黄色油状物。用反相HPLC提纯得到脒。该化合物而后按照上述的由苯胺制备肼的通用的方法处理。
表III中吲哚类化合物的通用的Fischer-吲哚合成法：
反应路线LXII：
式中，“A”为任选取代的1H-吲哚-2-基，“B”为任选取代的苯基的化合物可通过反应路线LXII描述的方法制备。
例如，1-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)-3-(4-硝基-苯基)-丙-1-酮201(1.48g，0.004mmol)、乙醇(30ml)、二异丙基乙基胺(Hunigs碱)(3ml)和4-肼-苯脒200(0.93g，0.004mol)的溶液，加热回流4小时。(反应时间可在2-18小时之间改变)。溶液冷却至室温，过滤，用6N HCl(2x25ml)洗涤，并在真空干燥箱中干燥12-18小时，得到4-{N’[1-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)-3-(4-硝基-苯基)-亚丙基]-肼}-苯脒202，灰白色固体(1.78g，0.0036mmol)，收率90％。 MS(ESI)Calc for C23H22BrN5O3：495.1，Found：MH+496.1。
实施例841，表III：4-{N’-[1-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)-3-(4-硝基-苯基)亚丙基]-肼}-苯脒202(0.30g，0.0006mol)和PPA(5ml)的混合物在130℃(温度可在125-180℃之间改变)加热30分钟(反应时间可在30分钟到4小时之间改变)。反应混合物冷却至室温，加入冷水(5ml)，得到一沉淀。洗涤沉淀，并在0.1NHCl中处理。用反相HPLC(0.01％HCl/乙腈)按照2-90％梯度进行提纯，得到收率14％的2-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)-3-(4-硝基-苯基)-1H-吲哚-5-羧基脒203，白色固体(0.04g，0.08mmol)。MS(ESI)Calc for C23H19BrN4O3：478.08，Found：MH+479.4。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.84(s，1H)，9.24(s，1H)，9.11(s，2H)，8.70(s，2H)，8.06(d，2H，J＝7.6Hz)，8.04(s，1H)，7.60-7.56(m，2H)，7.36(s，1H)，7.34(d，2H，J＝7.6Hz)，6.03(s，1H)，4.21(s，2H)，2.20(s，3H)。
3-(4-氨基-苄基)-2-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)-1H-吲哚-5-羧基脒(实施例803，表III)：
2-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)-3-(4-硝基-苄基)-1H-吲哚-5-羧基脒203(100mg，0.2mmol)，SnCl(100mg)和6N HCl的混合物加热回流1小时。反应物冷却，放置12-18小时，将残余物分离。将残余物在0.1NHCl中处理，并用反相HPLC(0.01％HCl/乙腈)按照2-90％梯度进行提纯，得到收率42％的3-(4-氨基-苄基)-2-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)-1H-吲哚-5-羧基脒，白色固体(38mg，0.08mmol)。MS(ESI)Calc for C23H21BrN4O：448.11，Found：MH+448.9。1HNMR(300MHz，DMSO)δ：11.77(s，1H)，9.24(s，1H)，9.14(s，2H)，8.75(s，2H)，8.05(s，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.44(s，1H)，7.04-7.15(m，5H)，4.07(s，2H)，2.2(s，3H)。吲哚类化合物的另一种合成方法
具有吲哚母核的式I化合物也可以使用下面反应路线LXIII中讨论的方法合成。
反应路线LXIII：
将2-碘-苯甲酰氯(2.05g，7.7mmol)在DCM(5.0ml)中的溶液，在0℃下，在5分钟的时间内加入到含有5-腈基-吲哚(1.0g，7.0mmol)，TEA(1.95ml，14mmol)，DMAP(100mg，0.8mmol)的搅拌着的DCM溶液中。得到的溶液于室温下继续搅拌1小时。反应混合物而后用DCM(50ml)稀释，用水(x3)和饱和NaHCO3(x3)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，真空中浓缩，将残余物重结晶(乙酸乙酯/己烷)得到2.14g(82％)5-腈基-1-(2-碘(羧基苯基))吲哚250白色固体。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.56(d，1H，J＝4.5Hz)，8.01(d，1H，J＝8.1Hz)，7.91(s，1H)，7.71(d，1H，J＝8.1Hz)，7.60(t，1H，J＝7.5Hz)，7.50(d，1H，J＝7.5Hz)，7.34(t，1H，J＝7.8Hz)，7.14(d，1H，J＝3.6Hz)，6.73(d，1H，J＝3.6Hz)。MS(+CI，CH4)；m/z 373(MH+)，245，143。
5-腈基-1-(2-碘(羧基苯基))吲哚250(1.0g，2.6mmol)，Pd(OAc)2(59mg，0.26mmol)，三苯基膦(120mg，0.52mmol)，Et3N(0.73ml，5.2mmol)和LiCl(120mg，2.8mmol)在CH3CN(20ml)中的混合物在氮气下回流18小时。冷却后，结晶出化合物251黄/绿色针状结晶。1H-NMR(300Mhz，DMSO-d6)δ：8.07(s，1H)，7.84(d，2H，J＝8.1Hz)，7.76(d，1H，J＝7.2Hz)，7.67(t，2H，J＝7.2Hz)，7.47(t，1H，J＝7.5Hz)，7.02(s，1H).MS(+CI，CH4)；m/z 245(MH+)，143。
化合物251(74mg，0.2mmol)在甲醇(1.0ml)中用KOH(1.0ml，40％水溶液)处理，并在60℃下加热30分钟。而后混合物冷却至室温，用水(10ml)稀释。水溶液用盐酸(6N)酸化至pH＝2.0。分离得到的固体沉淀，水洗。真空干燥，得到70mg化合物252(90％)白色固体。1H-NNR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.05(s，1H)，7.80(d，1H)，7.65(m，2H)，7.55(m，2H)，7.44(d，1H)，6.65(s，1H)。MS(Bioion)m/z 261.6(MH+)，168.9。
化合物252(35mg，0.13mmol)在乙醇(2.0ml)中用NH2OH(60ul，1.0mmol，50％水溶液)处理并回流16小时。将反应混合物真空浓缩，残余物在乙醇(4ml)中处理。乙醇溶液而后用HCl(1.0ml的4N二氧六环溶液)处理，并加热到60℃。此时，加入Zn粉剂(65mg，1.0mmol)，反应混合物在60℃搅拌16小时。而后将得到的溶液冷却，并过滤。将滤液浓缩，用HPLC提纯(C18；H2O/CH3CN)得到化合物253，15mg(35％)(实施例836，表III)白色粉末。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ：11.99(s，1H)，9.18(s，2H)，8.80(s，2H)，8.12(s，1H)，7.77(d，1H)，7.63(m，2H)，7.53(m，3H)，6.67(s，1H)。MS(+ESI)：计算C16H14N3O2；实测：m/z280.1(MH+)其中R1代表被保护的羟基或其它适合的R1取代基且R4代表OH的化合物253，可通过将羟基转变为带有或不带有官能团的烷基羟基，在R4位置衍化，如下面反应路线LXX所示：
反应路线LXX：
[5-(6-氯-5-腈基-1-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基)-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)联苯-3-基-氧基]乙酸乙酯260
6-氯-2-[5-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)联苯-3-基]-1-甲磺酰基-1H-吲哚-5-腈(7.0g，13mmol)和K2CO3(5.5g，23mmol)在乙腈(200ml)中的混合物，与NaI(0.5g)和乙酸溴乙酯(1.6 ml，14mmoles)混合。混合物在室温搅拌约18小时，浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯(400ml)中，用盐水洗涤。干燥有机相(MgSO4)，过滤，并浓缩，得到8.0g(98％)目标化合物棕色泡沫。
可按照本领域技术人员所熟知的方法除去R1上的甲磺酰保护基团。其中R4代表含有羧基基团的化合物可使用上述反应路线C概述的方法转变为相应的酰胺。
其中R8代表卤素基团的式I化合物，可按照下面的反应路线LXXI描述的方法合成：
反应路线LXXI(4-羟基-苯基)-乙酸甲酯
4-羟基苯基乙酸(126mmol，19.2g)溶于MeOH(400ml)中，得到的混合物在N2氛围下在冰浴中冷却(0℃)。冷却的反应混合物用HCl(气体)饱和，而后反应混合物回流2小时，或直到起始原料完全消耗。将反应混合物浓缩，得到的残余物溶于乙醚中，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩得到浅色的油状物(24.7g)。用HPLC测定，粗产物的纯度为95％，在进行下一步反应前不需提纯。HPLC(254nM，r.t.＝7.1min.，1-90％MeCN/H2O，0.05％TFA)NMR(1H-300MHz，DMSO-d6)：δ7.1(d，2H)，6.7(d，2H)，6.0(bs，1H)，3.7(s，3H)，3.5(s，2H)。(3-甲酰基-4-羟基-苯基)-乙酸甲酯(3)
上述制得的的甲酯(126mmol，21g)溶于乙腈(650mL)中形成一溶液。该溶液与三乙胺(3.4当量，60ml)，二氯化镁(1.6当量，19.7g)，多聚甲醛(分成几份)(6.8当量，26g)混合形成一黄色混合物。该黄色混合物回流3.5小时，此时TLC显示出所有起始原料都已经消耗。反应混合物用6N HCl酸化，浓缩并用乙醚萃取(3x150ml)。乙醚提取液用
水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到23.6g(96％)粗产物。NMR (1H，DMSO-d6)：δ10.6(s，1H)，10.4(s，1H)，7.5(s，1H)，7.4(d，1H)，6.9(d，1H)，3.62(s，2H)，3.59(s，3H)。(3-溴-5-甲酰基-4羟基-苯基)-乙酸甲酯(4)
将上述的水杨醛(122mmol，23.6g)溶于120ml乙酸中。于30分钟内滴加溴(1.9当量，12ml)，将暗黑色的溶液在N2下搅拌过夜。减压除去挥发物，残余物溶于乙醚，用水洗涤，而后用盐水洗。将有机相干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到油状物(32.2g)(97％)。NMR(1H，DMSO)：δ11.1(bs，1H)，10(s，1H)，7.8(s，1H)，7.6(s，1H)，3.7(s，2H)，3.6(s，3H)。
[3-溴-5-甲酰基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙酸甲酯(5)
芳基溴化物(4)(118mmol，32.2g)溶于氯仿(550mL)的溶液，与DIPEA(2.35当量，48ml)混合，而后快速滴加MEM-CI(2-甲氧基-乙氧基甲基氯化物，1.19当量，16ml)。得到的反应混合物搅拌8-12小时。将反应混合物浓缩，并用乙醚稀释。乙醚混合物用0.5M KHSO4，饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗产物油状物(43.2g)，纯度91％(HPLC测定)，不需要进一步提纯。HPLC 254nm，r.t.＝8.0min.，1-90％MeCN/H2O，0.05％TFA)。NMR(1H，CDCl3)：δ10.3(s，1H)，7.8(s，1H)，7.7(s，1H)，5.3(s，2H)，3.9(d，2H)，3.65(s，2H)，3.5(d，2H)，3.4(s，3H)。[5-甲酰基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-联苯-3-基]-乙酸甲酯(6)
在1L烧瓶中将芳基溴化物(5)(118mmol，42.6g)溶于约430ml甲苯中，而后向其中加入150ml 2M K2CO3，而后加入5.0g(0.037当量)的Pd(PPh3)4。加入苯基硼酸(2.0当量，29g)后，将烧瓶加热至70℃，将混合物搅拌5小时。HPLC分析反应混合物显示芳基溴化物已经完全反应，且观察到以极性较小的部分为主。(纯度89％，r.t.＝8.5分钟.，1-90％MeCN/H2O，0.1％TFA)
分离出反应混合物的有机相，浓缩并用乙醚稀释。乙醚混合物用水、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将得到的有机相浓缩，得到残余物用硅胶柱提纯，30％乙酸乙酯/己烷，得到23.7g，66％的目标化合物。NMR(1H，DMSO-d6)：δ10.3(s，1H)，7.65(s，1H)，7.59(s，1H)，7.5-7.3(m，5H)，4.8(s，2H)，3.8(s，2H)，3.6(s，2H)，3.4(d，2H)，3.2(d，2H)，3.1(s，3H)。MS：(ESI，Sciex)m/z＝357.4[5-(6-氯-5-腈基-1-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基)-6-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-联苯-3-基]-乙酸甲酯(15)
见使用上述醛6的反应路线X
NMR(1H，DMSO-d6)：δ8.4(s，1H)，8.2(s，1H)，7.6-7.3(m，7H)，6.9(s，1H)，4.6(s，2H)，3.7(s，3H)，3.65(s，2H)，3.25(s，2H)，3.2(s，3H)，3.0(b，1H)
MS：(ESI，Sciex)：m/z＝579[5-(6-氯-5-腈基-1-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基)-6-羟基-联苯-3-基]-乙酸甲酯(16)
吲哚化合物(15)溶于80ml甲醇中，用80ml 4N HCl/二氧杂环己烷在室温下处理2小时。TLC分析显示起始原料全部消耗，形成新的产物(Rf＝0.30，40％乙酸乙酯/己烷)。旋转蒸发除去挥发物，残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤三次，而后用盐水洗。用Na2SO4干燥后，浓缩，得到粗品残余物3.8g，用HPLC(254 nm)测定，纯度84％。NMR (1H，DMSO-d6)：δ8.2(s，1H)，7.9(s，1H)，7.6-7.4(m，7H)，7.3(s，1H)，6.7(s，1H)，3.7(s，3H)，3.6(s，2H).3.3(s，3H)。MS：(ESI，Sciex)：M＝495，[5-(6-氯-5-腈基-1H-吲哚-2-基)-6-羟基-联苯-3-基]-乙酸(17)
苯酚化合物(16)(4.3g，8.7mmol)溶于40ml甲醇和15ml水中。向其中加入32ml 14N NaOH水溶液，溶液在室温下搅拌2小时。HPLC测定显示起始原料全部消耗，并有新的部分形成。反应混合物用水(50mL)稀释，用6N HCl酸化，并用乙酸乙酯提取。有机相用水(2x)，盐水洗涤，而后干燥(Na2SO4)，浓缩，得到黄色固体3.0g，87％。HPLC r.t.＝7.5min.(1-90％MeCN/H2O，0.05％TFA)。MS：(ESI，Sciex)：m/z＝403.2(MH+)5-[6-氯-5-(N-羟基亚氨代氨基甲酰基)-1H-吲哚-2-基]-6-羟基-联苯-3-基}-乙酸(18)
上述制得的腈基吲哚(17)(0.365g，0.91mmol)在干燥的乙醇(5ml)中的溶液，用过量的羟基胺(5ml，50wt％水溶液)处理。得到的反应混合物回流10小时。旋转蒸发蒸出溶剂，残余物与甲苯共沸，得到目标化合物(0.3-0.4g)。HPLC r.t.＝6.7min.，1-90％MeCN/H2O，0.05％TFA)。MS：(ESI，Sciex)：m/z＝436(MH+)[5-(5-亚氨代氨基甲酰基-6-氯-1H-吲哚-2-基)-6-羟基-联苯-3-基]-乙酸(19)
在N2下，将乙酸酐(1.1当量，0.77ml，在7ml乙酸中)于室温，30分钟内滴加加入到搅拌着的3g化合物18在34ml乙酸中的溶液中。15分钟后，HPLC显示形成一疏水性产物。向反应混合物中加入催化量的Pd/C(10％w/w)而后反应容器用H2(大气压)充填。将反应混合物剧烈振荡约1.5小时。该经剧烈振荡的混合物用硅藻土垫过滤(用乙酸淋洗)。滤液用乙酸乙酯稀释，得到一沉淀，分离固体，真空干燥得到2.05g粗品脒化合物。
MS：(ESI，Sciex)：m/z＝4192-[5-(5-亚氨代氨基甲酰基-6-氯-1H-吲哚-2-基)-6-羟基-联苯-3-基]-N，N-二甲基-乙酰胺
上述制得的化合物(19)(87mg，0.18mmol)与二乙基胺盐酸盐(82mg，1.9当量)，EDC(425mg，1.2当量)，HOBT·H2O(300mg，1.2当量)和DIPEA(0.45ml，1.4当量)在15mL DMF中的溶液混合。反应混合物搅拌过夜。HPLC观察到一种新物质，经LC.MS.ESI(Sciex)证实该产物具有质量数447。向反应混合物中加入9∶1乙酸乙酯/乙醚，得到一沉淀。分离沉淀出的固体，用制备性HPLC(2-90％乙腈/H2O，40分钟，20mM HCl)提纯，得到目标化合物(88mg)(收率11％)。
制备表III中所列式I化合物的另一种方法如下面的反应路线LXXIII所示：
反应路线LXXIII
X＝Clor F.R2＝Mesor BOC6-氯-2-[2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-联苯-3-基]-1H-吲哚-5-羧基脒260
在1L带有干燥管的烧瓶中将腈基-吲哚溶解在干燥的300ml乙醇中。加入20当量的羟胺盐酸盐(54g)和K2CO3(107g)，将混合物回流过夜。由HPLC观察到产物中数量最大的还是起始的吲哚化合物。加入另外的10当量的羟胺盐酸盐和K2CO3，将混合物继续回流8-12小时。HPLC显示反应进行到有约5％的起始原料。分离得到的固体，浓缩滤液，得到残余物。残余物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，将有机相干燥(Na2SO4)，减压浓缩得到化合物260。
LC.MS.ESI(Sciex)：m/z＝466
HPLC(r.t.＝7.46分钟，254nm，1-90％乙腈/水，0.05％TFA)6-氯-2-[2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-联苯-3-基]-1H-吲哚-5-羧基脒262
化合物260溶于乙酸(50ml)，并用乙酸酐稀释。一小时后观察到化合物262生成。加入2g(0.05当量)of Pd/C(钯在活性炭上，5％干重)，将烧瓶用H2(1个大气压)充填，在原位还原乙酰化的羟基脒。六小时后观察到脒的形成。反应混合物用硅藻土垫过滤，将澄清的滤液浓缩，得到残余物，残余物用硅胶柱提纯(5％甲醇/2.5％乙酸/DCM到10％甲醇/5％乙酸/DCM)，将纯的级分浓缩，得到6.0g(35％)产物263.6-氯-2-(2-羟基-联苯-3-基)-1H-吲哚-5-羧基脒，264
在室温N2保护下，将产物263(13.3mmol)溶于50ml干燥的甲醇和50ml无水4M HCl/二氧杂环己烷中。将反应混合物摇动1小时后，HPLC观察到起始原料的消耗和产物的形成(在r.t.＝7.25分钟(254nm，1-90％甲醇/水，0.05％TFA)条件下)。减压除去溶剂，得到泡沫状油状物。该泡沫状油状物用0.5M HCl(水溶液)稀释形成沉淀。分离出沉淀的固体，得到目标化合物(2.7g)。
表III 实施例 编号 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R20 801 OH Br H CH2COO H H H C(＝NH)NH2 H H 苄基 802 OH Br H (CH2)2 COOH H H C(＝NH)NH2 H H 苄基 803 OH Br H CH3 H H C(＝NH)NH2 H H 4-氨基-苄基 804 OH Br H Br H H C(＝NH)NH2 H H 苄基 805 OH Cl H CH3 H H C(＝NH)NH2 H H 苄基 806 OH F H F H H C(＝NH)NH2 H H 苄基 807 OH Br H CH2COOH H H C(＝NH)NH2 H H H 实施例 编号 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R20 808 OH H H Cl H H C(＝NH)NH2 H H 苄基 809 OH Br H CH2CON H2 H H C(＝NH)NH2 H H H 810 OH Br H CH3 H H C(＝NH)NH2 H H H 811 OH Cl H CH3 H H C(＝NH)NH2 H H H 812 OH Cl H Cl H H C(＝NH)NH2 H H H 813 OH Br H CONH2 H H C(＝NH)NH2 H H H 814 OH CH3 H CH3 H H C(＝NH)NH2 H H 苄基 815 OH F H F H H C(＝NH)NH2 H H H 816 OH Br H Br H H C(＝NH)NH2 H H CH3 817 OH 噻吩-3-基 H CH3 H H C(＝NH)NH2 H H H 818 OH Br H CH3 H H C(＝NH)NH2 H H CH2CONH2 819 OH Br H Br H H C(＝NH)NH2 H H H 820 OH Ph H CH3 H H C(＝NH)NH2 H H H 821 OH Ph H H H H C(＝NH)NH2 H H H 822 OH Cl H H H H C(＝NH)NH2 H H 苄基 823 OH Br H 硝基 H H C(＝NH)NH2 H H H 824 OH H H H H H C(＝NH)NH2 H H 苄基 825 OH H H Cl H H C(＝NH)NH2 H H H 实施例 编号 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R20 826 OH Br H CH3 H H C(＝NH)NH2 H H CH2COOH 827 OH CH3 H CH3 H H C(＝NH)NH2 H H H 828 OH 对甲苯基 H 甲基 H H C(＝NH)NH2 H H H 829 OH H H Br H H C(＝NH)NH2 H H H 830 OH H H 甲基 H H C(＝NH)NH2 H H H 831 OH COOH H 甲基 H H C(＝NH)NH2 H H H 832 OH H H H H H C(＝NH)NH2 H H H 833 OH H H H H H C(＝NH)NH2 H H 甲基 834 CO OH OH H H H H C(＝NH)NH2 H H H 835 CO OH 乙氧基 H H H H C(＝NH)NH2 H H H 836 CO OH H H H H H C(＝NH)NH2 H H H 837 OH Br H CH3 H H C(＝NH)NH2 H H 苄基 838 OH Cl H Cl H Cl C(＝NH)NH2 H H H 839 OH Cl H Cl H H C(＝NH)NH2 Cl H H 实施例 编号 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R20 840 OH Ph H H H H NHC(＝NH)N H2 H H H 841 OH Br H Me H H C(＝NH)NH2 H H 对硝基苄基 842 OH Br H Me H H C(＝NH)NH2 H H 间硝基苄基 843 OH O-CH2-CH2-O H H C(＝NH)NH2 H H H 844 H H 4-基氧 基-苄 脒 H H H C(＝NH)NH2 H H H 845 OH Br H Me H H H C(＝N H)NH H H 846 OH Ph CH2C OOH H H H C(＝NH)NH2 Cl H H 847 OH Ph H 2-哌啶-1-基 -乙基氨基 甲酰基-甲基 H H C(＝NH)NH2 Cl H H 实施例 编号 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R20 848 OH Ph H 苄基氨基甲 酰基-甲基 H H C(＝NH)NH2 Cl H H 849 OH Ph H 2-吗啉-4-基- 乙基氨基甲 酰基)-甲基 H H C(＝NH)NH2 Cl H H 850 OH Ph H 2-丙酰基氨 基-琥珀酸- 1-基 H H C(＝NH)NH2 Cl H H 851 OH Ph H CH2CON(C3)2 H H C(＝NH)NH2 Cl H H 852 OH Ph H CH2CONH- (CH2)3-OMe H H C(＝NH)NH2 Cl H H 853 OH Ph H 2-(5-氨基-1- 羧基-戊基氨 基甲酰基)-乙 基氨基 H H C(＝NH)NH2 Cl H H 854 OH Ph H CH2CONH2 H H C(＝NH)NH2 Cl H H 855 OH Ph H [双-(2-甲氧基 -乙基)-氨基 甲酰基]-甲基 H H C(＝NH)NH2 Cl H H 856 OH Ph H 2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基- 2-氧代-乙-1 -基 H H C(＝NH)NH2 Cl H H 实施例 编号 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R20 857 OH Ph H CH2CONH- CH2-CF3 H H C(＝NH)NH2 Cl H H 858 OH Ph H 呋喃-2-基-甲 基-氨基甲酰 基-甲-1-基 H H C(＝NH)NH2 Cl H H 859 OH Ph H 四氢呋喃-2- 基甲基-氨基 甲酰基-甲-1-基 H H C(＝NH)NH2 Cl H H 860 OH Ph H (1，1-二氧代- 1-硫代吗啉-4 -基)-2-氧代- 乙-1-基 H H C(＝NH)NH2 Cl H H 861 OH Ph H 苯并[1，3]二氧 六环-5-基-甲 基)-氨基甲酰 基]-甲-1-基 H H C(＝NH)NH2 Cl H H 862 OH Ph H [2-(3H-咪唑- 4基)-乙基氨 基甲酰基]-甲 -1-基 H H C(＝NH)NH2 Cl H H 863 OH Ph H (2-甲氧基-1- 甲基-乙基氨 基甲酰基)- 甲-1-基 H H C(＝NH)NH2 Cl H H 实施例 编号 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R20 864 OH Ph H 噻吩-2-基氨 基甲酰基甲基 H H C(＝NH)NH2 Cl H H 865 OH Ph H 2-(4-甲基-哌 嗪-1-基)-2- 氧代-乙基 H H C(＝NH)NH2 Cl H H 866 OH Ph H [(吡啶-3-基 甲基)-氨基甲 酰基]-甲基 H H C(＝NH)NH2 Cl H H 867 OH Ph H H H H C(＝NH)NH2 Cl H H 868 OH Ph H Br H H C(＝NH)NH2 Cl H H 869 OH Ph H o-环己基 H H C(＝NH)NH2 Cl H H 870 OH Ph H OMe H H C(＝NH)NH2 Cl H H 871 OH Ph H OCH2COOH H H C(＝NH)NH2 Cl H H 872 OH Ph H Cl H H C(＝NH)NH2 Cl H H 873 OH Ph H OCH2CH2NH- 乙酰基 H H C(＝NH)NH2 Cl H H 874 OH Ph H OH H H C(＝NH)NH2 Cl H H 875 OH Ph H OCH2CH2COOH H H C(＝NH)NH2 Cl H H 876 OH Ph H OCH2CH2OH H H C(＝NH)NH2 Cl H H 877 OH Ph H H H H C(＝NH)NH2 F H H 实施例 编号 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R20 878 OH Ph H OCH2COOH H H C(＝NH)NH2 F H H 879 OH 2-甲基-环 己基氧基 H H H C(＝NH)NH2 F H H 879 OH 2-甲基-环 己基氧基 H H H C(＝NH)NH2 F H H 879 OH 2-甲基-环 己基氧基 H H H C(＝NH)NH2 F H H 879 OH 2-甲基-环 己基氧基 H H H C(＝NH)NH2 F H H 879 OH 2-甲基-环 己基氧基 H H H C(＝NH)NH2 F H H 879 OH 2-甲基-环 己基氧基 H H H H C(＝NH)NH2 F H H 880 OH 2-甲基-环 己基氧基 H CH2COOH H H C(＝NH)NH2 F H H 881 OH 2-甲基-环 己基氧基 H CH2CON (Me)2 H H C(＝NH)NH2 F H H 实施例 编号 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R20 882 OH 2-甲基-环 己基氧基 H [双-甲氧基- 乙基)-氨基 甲酰基]-甲基 H H C(＝NH)NH2 F H H 883 OH 2-甲基-环 己基氧基 H 吗啉-4-羰基 H H C(＝NH)NH2 F H H 884 OH 2-甲基-环 己基氧基 H (2-甲氧基-乙 基氨基甲酰 基)-甲基 H H C(＝NH)NH2 F H H 885 OH 2-甲基-环 己基氧基 H CH2-CONH- Me H H C(＝NH)NH2 F H H 886 OH 2-甲基-环 己基氧基 H CH2-CONH- CH2CH2OH H H C(＝NH)NH2 F H H 887 OH 2-甲基-环 己基氧基 H CH2-CON- (CH2CH2 OH)2 H H C(＝NH)NH2 F H H 888 OH 2-甲基-环 己基氧基 H 4-羟基-哌啶 -1-羰基 H H C(＝NH)NH2 F H H 889 OH 2-甲基-环 己基氧基 H 硫吗啉- 4-羰基 H H C(＝NH)NH2 F H H 实施例 编号 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R20 890 OH Ph H 甲硫酰基 氨基甲氧基 H H C(＝NH)NH2 Cl H H 891 OH Ph H 苯甲酰基氨 基-甲氧基 H H C(＝NH)NH2 Cl H H 892 OH Ph H [(噻吩)-2-羰 基)-氨基]- 甲氧基 H H C(＝NH)NH2 Cl H H 893 OH Ph H [(吗啉-4-羰 基)-氨基]- 甲氧基 H H C(＝NH)NH2 Cl H H 894 OH Ph H (4-氯-苯磺 酰基氨基)- 甲氧基 H H C(＝NH)NH2 Cl H H 895 OH Ph H OCH2COOH H H C(＝NH)NH2 Cl H H 896 OH Ph H OCH2COOEt H H C(＝NH)NH2 Cl H H 897 OH Ph H 2-甲氧基-乙 氧基羰基 甲氧基 H H C(＝NH)NH2 Cl H H 实施例 编号 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R20 898 OH Ph H OCH2CON (Me)2 H H C(＝NH)NH2 Cl H H 899 OH Ph H 2-吗啉-4-基 -氧代-乙氧基 H H C(＝NH)NH2 Cl H H 900 OH Ph H 2-(4-羟基-哌 啶-1-基-2-氧 代-乙氧基 H H C(＝NH)NH2 Cl H H 901 OH Ph H (1，2-二羟基- 乙基氨基甲 酰基)-甲氧基 H H C(＝NH)NH2 Cl H H 902 OH Ph H 3-羟基-1-(2- 羟基)-乙基)- 丙基氨基 甲酰基 H H C(＝NH)NH2 Cl H H
实施例8011H-NMR(d6-dmso)δ：3.5 vbn3 9s，2H)，4.04(s，2H)，7.05-7.22(m，7H)，7.49-7.55(m，2H)，8.15(s，1H)，8.77(s，2H)，9.21(s，2H)，9.42(s，1H)，11.75(s，1H)，12.33(br.s，1H)。Mass(ESI)M++1：计算值：477.8，实测值：478.3。
实施例8021H-NMR(d6-dmso)δ：9.32(s，1H)，9.14(s，2H)，8.74(s，2H)，8.08(s，1H)，7.5(m，4H)，7.11(m，6H)，4.09(s，2H)，2.69(t，2H，J＝7.4Hz)，2.48(t，2H，J＝7.4Hz).Mass(LRMS)M++1：计算值：491.08；实测值：492.7。
实施例8031HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.77(s，1H)，9.24(s，1H)，9.14(s，2H)，8.75(s，2H)，8.05(s，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.44(s，1H)，7.04-7.15(m，5H)，4.07(s，2H)，2.2(s，3H)。MS(ESI)计算C23H21BrN4O：448.11，实测值：MH+448.9
实施例8041H-NMR(d6-dmso)δ：8.1(s，1H)，7.8(d，1H，J＝2.41hz)，7.58(d，1H，J＝10.18Hz)，7.52(d，1H，J＝10.2Hz)，7.32(d，1H，J＝2.41Hz)，7.2-7.0(m，5H)，4.1(s，2H)。Mass(ESI)M++1：计算值：497.01，实测值：499.9。
实施例8051H-NMR(d6-dmso)δ：11.7(s，1H)，9.4(s，1H)，9.2(s，2H)，8.7(s，2H)，8.06(br.s，1H)，7.55(dd，1H，J＝8.57Hz)，7.50(d，1H，J＝8.59Hz)，7.28(d，1H，J＝1.52Hz)，7.2-7.05(m，5H)，6.98(d，1H，J＝1.55hz)，4.1(s，2H)，2.2(s，3H)。Mass(ESI)M++1：计算值：389.88，实测值：390.1。
实施例8071H-NMR(d6-dmso)δ：3.52(s，2H)，7.11(s，1H)，7.47-7.62(d，4H)，8.79(s，2H)，9.15(s，2H)，9.60(br.s，1H)，11.86(s，1H)。Mass(EsI)M++1：计算值：387.6，实测值：388.2。
实施例8081H-NMR(d6-dmso)δ：8.05(s，1H)，7.6-6.9(m，10H)，4.1(s，2H)。Mass(ESI)M++1：计算值：375.11，实测值：375.9。
实施例8091H-NMR(d6-dmso)δ：3.38(s，2H)，6.96(s，1H)，7.45-7.64(m，4H)，8.18 9s，1H)，8.83(s，2H)，4.20(s，2H)，9.58(br.s)，11.91(s，1H)。Mass(ESI)M++1：计算值：387.2，实测值：386.9。
实施例810：2-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)-1H-吲哚-5-羧基脒1H NMR(DMSO-d6)δ：9.16(s，2H)，8.70(s，2H)，8.14(s，1H)，7.61(d，1H，J＝8.66Hz)，7.58(d，1H，J＝1.49Hz)，7.54(dd，1H，J＝8.66Hz)，7.41 9d，1H，J＝1.24Hz)，7.14(s，1H)，2.30(s，3H)。MS：343.03(计算值)344(实测值)。
实施例8111H-NMR(d6-dmso)δ：11.8(s，1H)，9.7(s，1H)，9.2(s，2H)，8.8(s，2H)，8.12(s，1H)，7.6(d，1H，J＝8.62Hz)，7.57(br.s，1H)，7.52(d，1H，J＝8.73Hz)，7.24(br.s，1H)，7.16(s，1H)，2.3(s，3H)。Mass.(M++1)：计算值：299.08；实测值：279.8。
实施例812：2-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-1H-吲哚-5-羧基脒1H NMR(CD3OD)δ：8.14(d，1H，J＝1.7Hz)，7.74(d，1H，J＝2.7Hz)，7.63(d，1H，J＝8.1Hz)，7.57(dd，1H，J＝1.7，8.1Hz)，7.4(d，1H，J＝2.7Hz)，7.25(s，1H)。MS：319.0(计算值)；319.7(实测值)。
实施例8131H-NMR(d6-dmso)δ：12.1(s，1H)，10.21(s，1H)，9.2(s，2H)，8.8(s，2H)，8.32(s，1H)，8.2(s，1H)，8.1(d，1H，J＝1.98Hz)8.05(s，1H)，7.6(d，1H)，J＝8.56Hz)，7.55(dd，1H，J＝8.67Hz)，7.46(s，1H)，7.2(s，1H)。Mass(ESI)M++1：计算值：372.04，实测值：372.8。
实施例8141H-NMR(d6-dmso)δ：11.7(s，1H)，9.1(s，2H)，8.69(s，2H)，8.49(s，1H)，8.0(s，1H)，7.6-7.4(m，2H)，7.2-7.0(m，5H)，6.99(d，1H，J＝0.5Hz)，6.86(d，1H，J＝1.32Hz)，4.1(s，2H)，2.25(s，3H)，2.15(s，3H).Mass(ESI)M++1：计算值：369.46，实测值：370.1.
实施例815：2-(3，5二氟-2-羟基-苯基)-1H-吲哚-5-羧基脒MS：287.1(计算值)；287.8(实测值)。
实施例8161H-NMR(d6-dmso)δ：11.7(s，1H)，9.75(s，1H)，9.15(s，2H)，8.69(s，2H)，8.19(s，1H)，7.82(s，1H)，7.57(d，1H，J＝8.57Hz)，7.55-7.4(m，2H)，2.25(s，2H)。Mass(ESI)M++1：计算值：420.98，实测值：424.6。
实施例817：2-(2-羟基-5-甲基-3-噻吩-2-基-苯基)-1H-吲哚-5-羧基脒1H NMR(DMSO-d6)：δ9.12(s，2H)，8.70(s，2H)，8.11(d，1H，J＝1.68Hz)，7.70-7.77(m，1H)，7.63-7.46(m，5H)，7.24(d，2H，J＝Hz)，7.09(s，1H)，2.32(s，3H)。MS：347.11(计算值)348.0(实测值)。
实施例8181H-NMR(d6-dmso)δ：11.8(s，1H)，9.9(s，1H)，9.2(s，2H)，8.7(s，2H)，8.2(s，1H)，8.0-7.4(m，3H)，7.2(s，1H)，3.5(s，2H)，2.2(s，3H)。Mass(ESI)M++1：计算值：369.18，实测值：400.9。
实施例8191H-NMR(d6-dmso)δ：12.0(s，1H)，10.0(s，1H)，8.8(s，2H)，8.15(s，1H)，7.95(d，1H，2.38Hz)，7.76(d，1H，J＝2.33Hz)，7.60(d，1H，J＝8.44Hz)，7.55(d，1H，J＝8.47hz)，7.24(s，1H)。Mass(ESI)M++1：计算值：406.97，实测值：409.8.
实施例821：2-(2-羟基-联苯-3-基)-5-脒基吲哚盐酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ：11.6(s，1H)，9.16(s，2H)，8.96(s，1H)，8.15(s，1H)，7.74(dd，1H，J＝7.67Hz)，7.64(d，1H，J＝8.66hz)，7.57-7.35(m，5H)，7.25(dd，1H，J＝7.67Hz)，7.12(s，1H)，7.11(t，1H，J＝7.67Hz).MS：327.14(计算值)；327.7(实测值)。
实施例8221H-NMR(d6-dmso)δ：11.7(s，1H)，10.3(s，1H)，9.1(s，2H)，8.65(s，2H)，8.05(s，1H)，7.53(m，1H)，7.3-7.0(m，9H)，4.1(s，2H)。Mass(ESI)M++1：计算值：375.11，实测值：376.0。
实施例8231H-NMR(d6-dmso)δ：7.28(s，1H)，7.57(d，1H，J＝8.4Hz)，7.62(d，1H，J＝8.4Hz)，8.19(s，1H)，8.39(d，1H，J＝1.2Hz)，8.61(d，1H，J＝1Hz)，8.84(s，2H)，9.219s，2H)，12.3(s，1H)。Mass(ESI)M++1：计算值：375.2，实测值：375.6。
实施例8251H-NMR(d6-dmso)δ：11.8(s，1H)，9.15(s，2H)，8.8(s，2H)，8.1(s，1H)，7.85(d，1H，J＝1.64Hz)，7.62(d，1H，J＝8.51Hz)，7.52(d，1H，J＝8.45hz)，7.25(s，1H)，7.3-7.2(m，1H)，7.05(d，1H，J＝8.73Hz).Mass(ESI)M++1：计算值：265.12，实测值：285.8
实施例8261H-NMR(d6-dmso)δ：11.8(s，1H)，9.2(s，2H)，8.7(s，2H)，8.2(s，1H)，8.0-7.4(m，3H)，7.2(s，1H)，3.6(s，2H)，2.2(s，3H).Mass(ESI)M++1：计算值：401.06，实测值：401.9.
实施例8271H-NMR(d6-dmso)δ：11.8(s，1H)，9.16(s，2H)，8.85(s，2H)，8.1(s，1H)，7.6(d，8.58，J＝8.58Hz)，7.5(d，1H，J＝8.64Hz)，7.4(s，1H)，7.1(s，1H)，6.9(s，1H)，2.24(s，3H).Mass.：计算值：279.14；实测值：279.8。
实施例828：2-(2-羟基-5，4′-二甲基-联苯-3-基)-1H-吲哚-5-羧基脒1H NMR(DMSO-d6)δ：9.15(s，2H)，8.75(s，2H)，8.65(s，1H)，8.21 9s，1H)，8.13(s，1H)，7.63(d，1H，J＝8.66Hz)，7.54-7.51(m，2H)，7.43(d，2H，2H)，7.27(d，2H，J＝7.67Hz)，7.11(s，1H)，7.04(d，1H，J＝1.73Hz)，2.36(s，3H)，2.33(s，3H)。MS：355.17(计算值)；356.1(实测值)。
实施例8271H NMR(D6-DMSO)δ：7.03(d，1H，J＝8.75)，7.25(s，1H)，7.34(dd，1H，J＝8.75，2.3)，7.54(dd，1H，J＝8.59)，7.63(d，1H，J＝8.59)，7.98(d，1H，J＝2.3)，8.13(s，1H)，8.86(s，2H)，9.18(s，2H)，10.76(s，1H)，11.84(s，1H).Mass Bioion(M+H+)：计算值：329.02；实测值：330.5.
实施例8301H-NMR(d6-dmso)δ：11.7(s，1H)，10.1(s，1H)，9.15(s，2H)，8.7(s，2H)，8.1(s，1H)，7.62(d，1H，J＝8.65Hz)，7.60(s，1H)，7.5(d，1H，J＝8.64Hz)，7.1(s，1H)，7.0(d，1H，J＝8.46Hz)，6.9(d，1H，8.0hz)，2.25(s，3H)，Mass(ESI)M++1：计算值：265.12 ；实测值：265.9.
实施例8361H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.99(s，1H)，9.18(s，2H)，8.80(s，2H)，8.12(s，1H)，7.77(d，1H，J＝7.5Hz)，7.63(m，2H)，7.53(m，3H)，6.67(s，1H). MS(+ESI)；m/z 280.1(MH+)。计算C16H14N3O2；m/z 280.1.
实施例8371H-NMR(d6-dmso)δ：11.8(s，1H)，9.25(s，1H)，9.15(s，2H)，8.7(s，2H)，8.08(s，1H)，7.57(d，1H，J＝8.46Hz)，7.51(d，1H，J＝8.57Hz)，7.44(d，1H，J＝1.25Hz)，7.25-7.05(m，5)，7.0(d，1H，J＝1.51Hz)，4.1(s，2H)，2.22(s，3H).Mass(ESI)M++1：计算值：433.10，实测值：434.0。实施例841：3-(4-硝基-苄基)-2-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)-1H-吲哚-5-羧基脒1HNMR(300MHz，DMSO)δ：11.84(s，1H)，9.24(s，1H)，9.11(s，2H)，8.70(s，2H)，8.06(d，2H，J＝7.6Hz)，8.04(s，1H)，7.60-7.56(m，2H)，7.36(s，1H)，7.34(d，2H，J＝7.6Hz)，6.03(s，1H)，4.21(s，2H)，2.20(s，3H)。
MS(ESI)计算C23H19BrN4O3：478.08；实测：MH+479.4实施例843
质谱(ESI)M++1：计算值：309.1；实测：309.7。用途
本发明的化合物可用作在癌症进程中起重要作用的蛋白酶的抑制剂。它们的抑制活性包括尿激酶(uPA)的抑制，这种活性被假定在治疗癌症方面具有治疗价值。
本发明的化合物也可以用作治疗和预防哺乳动物的血栓栓子障碍的抗凝血药。术语“血栓栓子障碍”在此包括动脉或静脉的心血管或脑血管血栓栓子障碍，包括，例如，不稳定型心绞痛、初次或再发的局部缺血发病、中风、动脉粥样硬化、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、肾栓塞和肺栓塞。据信本发明的化合物的抗凝效果是由于因子Xa(FXa)、因子VIIa(FVIIa)和凝血酶的抑制。
本发明的一些化合物，它们的抑制性能显示出在uPA和FXa之间的选择性。本发明化合物作为尿激酶和因子Xa抑制剂的有效性分别使用合成底物和提纯的人的尿激酶和提纯的因子Xa进行了测定。
对显色底物在没有本发明化合物时或存在本发明化合物时的水解速度加以测定。底物的水解导致-pNA部分的释放，通过测定405纳米(nm)处光吸收的增加进行分光光度测量监测。在抑制剂存在下在405nm处吸收变化速率的降低表示出酶受到抑制。分析结果以抑制常数，表观Ki，表示。
因子Xa的测定在pH 7.5的50mM Tris缓冲液进行，该缓冲液含有1M NaCl、5 mM CaCl2、0.05％Tween-20和1.5mM EDTA。按下面方法测定表观Ki值：让2-3nM人因子Xa(HaematologicTechnologies，VT，USA)与底物(1mM)在抑制剂的存在下反应。而后在405nm处以分光光度测量显色底物的水解5分钟。在此条件下酶的常规分析得到线性行进曲线。按照动力学分析程序(Batch Ki；PeterKuzmic，BioKin，Ltd.，Madison，WI)从行进曲线计算出的初始速率测定值，用于表观Ki的测定。
在50mM Tris(pH7.5)、150mM NaCl、0.05％Tween-20、0.002％抗泡剂和1mM EDTA中进行尿激酶抑制作用的测定。人尿激酶(由American Diagnostica，CT，USA供给)。表观Ki值通过下面测定： 将20nM人尿激酶与Pefachrome底物(0.3mM，Centerchem，CT，USA)在抑制剂存在下反应。而后在405nm处以分光光度测量显色底物的水解5分钟。在此条件下酶的常规分析得到线性行进曲线。按照动力学分析程序(Batch Ki；Peter Kuzmic，BioKin，Ltd.，Madison，WI)从行进曲线计算出的初始速率测定值，用于表观Ki的测定。
表IV列出了本发明代表性的化合物的抑制常数(表观Ki)。这些是对uPA和FXa的值。
表IV 实施例 uPA Kiμm FXa Kiμm 110 0.51 116 0.651 258 0.46 291 0.85 0.85 802 0.26 0.000618 820 0.065 0.298 877 2.5 0.033 860 0.004 5.4定义
本发明的化合物具有不对称中心。含有不对称取代的原子的本发明的化合物可以光学活性或消旋的形式分离。本领域技术人员熟知如何制备光学活性体，例如通过原料的拆分。在本发明中描述的化合物存在许多烯烃、C＝N双键等的几何异构体，所有这些稳定的异构体都是本发明所要求保护的。描述了本发明化合物的顺式和反式异构体，本发明的化合物可以以异构体的混合物或分离的异构体形式得以分离。(由式I化合物所代表的)结构的所有手性、差向、消旋体和所有几何异构体的形式都是要保护的，除非特别指明了某一特定的立体化学或异构体形式。
在这里，下面的术语和缩略语具有下面的含义，除非另有指示。
术语“药物前体”是在本发明中指当向哺乳类主体给与该药物前体时，能够释放出式I所示的活性成分的共价键载体。活性成分的释放发生在体内。药物前体可通过本领域技术人员熟知的技术制备。这些技术通常是在所给的化合物中修饰适当的官能团。这些被修饰的官能团可通过常规的操作或在体内重新产生原来的官能团。式I化合物的药物前体包括羟基、脒基、胍基、氨基、羧基或类似的基团被修饰的化合物。
“可药用的盐”可为本领域技术人员所理解。因此，可药用的盐包括式I化合物的酸或碱盐。用作例证的可药用的盐的实例包括无机酸(盐酸，氢溴酸，磷酸等)的盐，有机酸(乙酸，丙酸，谷氨酸，柠檬酸等)的盐，季铵(甲基碘，乙基碘等)盐。应当理解的是可药用的盐是无毒的。适宜的可药用的盐的其它信息可在Remington′s PharinaceuticalSciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985中找到，在此引入该书作为参考。
“任选的”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以发生或不发生，该描述包括事件或环境发生的情况，也包括事件或环境不发生的情况。例如，片语“任选被一个至三个取代基取代”是指所指的基团可以被取代或不被取代以落入本发明的范围。因此，术语“任选取代的”是指指定原子上的任何一个或多个氢原子可被选自指定基团的基团替换，前提是指定原子的正常价键不超出，且该取代得到一稳定的化合物。当取代基为酮(＝O)时，指定原子上的两个氢原子被取代。“任选的取代基”，除非另有指示，是指独立地选自H；N(R10)2；NO2；卤素；芳基；被R10取代的O-C5-10环烷基；胍基；脲基；硫代脲基；脒基；对位或间位苯氧基；哌啶-4-基氧基；4-氨基-环己基氧基；1-(1-亚胺基-乙基)-哌啶-4-基氧基；1-(1-亚胺基-乙基)-吡咯烷-3-基氧基；2-氨基-3-甲基-丁酰基；4-乙酰亚胺基氨基-环己基氧基；1-(1-亚胺基-乙基)-吡咯烷-2-基甲氧基；2-(2-羟基羰亚胺酰基(carbonimidoyl)-吡啶-3-基氧基)-乙氧基；3，4-二腈基-苯氧基；SC1-4烷基，S-芳基，O-C1-4烷基，COOR10，C(O)-吡咯烷；C(O)CH(NH2)CH2OH；C(O)CH(NH2)CH2-苯基；C(O)CH(NH2)CH2COOH；O-吡咯烷；C(O)-(CH2)1-3咪唑；SO2-N(烷基)2；C(＝N)-C3；O-哌啶；2-氨基噻唑-5-基甲氧基；O-CH2-COOH；吡咯烷-2-基甲氧基；2，4，6-三氨基嘧啶-5-基甲氧基；NH-SO2-烷基；NHC1-C4烷基；N(C1-C4)2烷基；CF3；C2-10烯基和C1-10烷基。
术语“烷基”在此包括具有1-14个或指定数目的碳原子的支链和直链饱和烃基，作为例证的例子包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基；异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。“烯基”包括具有一个或多个在链中任意稳定的点形成的不饱和碳-碳键的支链或直链烃基，例如乙烯基，丙烯基等。术语“烷烯烃”代表具有至少一个不饱和的中心，即，双键的如上所述的烷基基团。作为例证的例子为丁烯，丙烯和戊烯。术语“环烷基”，“环烷基环”，“环烷基基团”或“环状烃”是指饱和或部分不饱和的三到十四个碳的单环或双环烃基部分，可任选地被烷基取代。作为例证的例子包括环丙基，环己基，环戊基，和环丁基。术语“烷氧基”在此代表-OC1-6烷基。
术语“Ar”和“芳基”在此代表稳定取代的或未取代的(共同指“任选地取代的”)六到十四元单环、双环或三环含有碳原子和氢原子的烃基。作为例证的例子为苯基(Ph)，萘基，蒽基，和胡椒基(piperanyl)。同样术语“碳环”和“碳环的”包括上述定义的“Ar”，“芳基”，及“环烷基”。“卤素”或“卤原子”在此代表Cl，Br，F或I。
在此使用的术语“双环杂环结构”是代表稳定的7-10元双环杂环，它们是部分不饱和或不饱和的(芳香的，即杂芳基)且由碳原子和选自S，O和N个1-3个杂原子(优选氮原子)组成。氮和硫原子可以它们相应的氧化状态存在，而氮原子也可以季氮形式存在。双环杂环结构的作为例证的例子为3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基，1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基，3H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基，3H-吡咯并[3，2-c]嘧啶-2-基，噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基，噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基，4H-硫吡喃并[4，3-d]噁唑，1H-吲哚-2-基，1H-苯并咪唑-2-基，2，3-二氢-1H-吲哚-2-基，2，5-二氢-硫吡喃并[2，3-b]吡咯，噻吩并[2，3-c]吡啶，4，5-二氢-1H-苯并咪唑-2-基，1H-吡咯并[2，3c]吡啶，苯并噁唑，4H-硫吡喃并[4，3-b]呋喃，4，5-二氢呋喃并(furo)[3，2-b]吡啶，1，7-二氢-硫吡喃并[2，3-b]吡咯-2-基，1，4-二氢-硫吡喃并[3，4-d]咪唑-2-基，和1，5-二氢吡喃并[2，3-d]咪唑-2-基。当杂环中的杂原子总数超过1时，优选杂原子之间不相邻。优选的双环杂环结构包含9-10元双环杂环结构，包含相互稠和的一个六元环和一个五元环，两环之间具有两个共用的原子。优选的双环杂环结构的例子为1H-吲哚-2-基，1H-苯并咪唑-2-基。
术语“杂芳基＂代表5-10元芳基基团(“芳基”如上所定义)，其中一个或多个碳原子被选自N，O和S的杂原子所取代。这些杂原子可以它们的化学允许的氧化态存在。因此硫原子可以硫化物、亚砜、砜存在。优选的杂芳基基团为含有不超过两个杂原子的六元环。作为优选的杂芳基例证的例子为噻吩基，N-取代的琥珀酰亚胺，3-(烷基氨基)-5，5-二烷基-2-环己烯-1-酮，甲基吡啶基，烷基1，3-二甲基黄嘌呤，呋喃基，吡咯基，吲哚基，嘧啶基，异噁唑基，嘌呤基(purinyl)，咪唑基，吡啶基，吡唑基，喹啉基和吡嗪基。术语“杂环烷基”指含有5-14个碳原子的稳定的环烷基，其中一个或多个碳原子被选自N，O和S的杂原子所替代。这些杂原子可以它们的化学允许的氧化态存在。因此硫原子(S)可以硫化物、亚砜、或砜存在。杂环烷基基团可以被完全饱和或部分不饱和。作为例证的例子为哌啶，1，4-二氧杂环己烷，和吗啉。
在此术语“杂环基”，“杂环的”和/或“het”意指一种饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳香的)稳定的5-到7-元单环或7-到10-元双环杂环，由碳原子和1-4个独立地选自含有S，O和N的杂原子组成。氮和硫原子可以它们相应的氧化状态存在。杂环可与其下的基团通过任意杂原子或碳原子连接得到一稳定的结构。如果得到的化合物能够稳定地存在，这里所描述的杂环可在碳原子或氮原子上被取代。杂环中的氮原子可以季氮的形式存在。当杂环分子中的杂原子总数超过1时，优选杂原子间不互相邻接。应当理解的是术语“杂环基”，“杂环的”和/或“het”包括上述描述的术语“杂芳基”，“杂环烷基”和“双环杂环结构”。
优选的“杂环基”，“杂环的”和/或“het”选自1-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-2，3-二甲基-丁-1-酮，3-吡啶-2-基-丙-1-醇，N-(2，3-二甲氧基-苄基)-2-羟基-乙酰胺，1-甲基-2-间甲苯基-1H-苯并咪唑-5-羧基脒，2-甲基-3，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-羧基脒，2-氨基-3-羟基-1-(2-甲基-3，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-丙-1-酮，2-氨基-1-(2-甲基-3，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-乙酮，2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶，N-邻甲苯基-甲磺酰胺，2-甲基-苯并噻唑，3-氨基-1-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-丙-1-酮，2-羟基-1-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮，2-(2-羟基-乙基)-茚-1，3-二酮，5-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑，2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶，2-羟基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-乙酰胺，2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-氨基-1-(3-甲基-哌啶-1-基)-乙酮，2-甲基-1H-苯并咪唑-4-醇，2-吡啶-2-基-乙醇，N-(3-羟基-丙基)-2-苯基-乙酰胺，N-(3-羟基-丙基)-3-苯基-丙酰胺，N-(3-羟基-丙基)-苯甲酰胺，N-(2-羟基-乙基)-2-苯基-乙酰胺，(4-羟基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯，(2-羟基-乙基)-氨基甲酸苄基酯，(4-羟基-哌啶-1-基)-苯基-甲酮，4-溴-2-甲氧基-苄基胺，3-甲氧基-5-三氟甲基-苄基胺，N-(3，5-二甲氧基-苄基)-乙酰胺，2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧基脒和2-羟基-N-萘-1-基-乙酰胺。
下面的结构对术语“het”做进一步说明：
其中G1和G2在每次出现时独立地代表S(O)0-2，NH，N-R24，O，CR10，或CHR10；J1，J2，J3和J4独立地代表CR10或N，其中J1，J2，J3和J4中至少两个代表CH；K1，K2，K3和K4独立地代表-NHR10，-NHR24，-CHR10，-CH-C(＝NH)-NH2，或N-C(＝NH)-NH2，其中，K1，K2，K3和K4中至少两个代表CH2；M1，M2，M3和M4独立地代表-NHR10，-NHR24，-CHR10，-CH-C(＝NH)-NH2，或N-C(＝NH)-NH2，其中M1，M2，M3和M4中至少两个代表CH或CH2；R25代表H，卤素，-C1-6烷基，-NO2，NHR10，NH-SO2-R10，-OH，C1-6烷氧基，脒基，胍基，-COOR10，或-CONHR10。R10和R24的变化如前面所定义。虚线表示可选择的不违背价键规则的不饱和状态。
在前面定义的R7和R8下使用的术语“碱性基团”意图代表脒基，胍基，-C(＝NH)N(R10)2，2-咪唑啉，-N-脒基吗啉，N-脒基哌啶，4-羟基-N-脒基哌啶，N-脒基吡咯烷，四氢嘧啶，和噻唑啉-3-基-亚甲基胺。本发明的化合物使用＂Autonom＂命名，a Beilstein Commander 2.1 Application，由Beilstein供应。
术语“天然氨基酸”在此意图代表二十种以“L”构型天然存在的氨基酸，有时也指普通氨基酸，其名单可在Biochemistry，Harper&Row Publishers，Inc.(1983)中找到。术语“非天然氨基酸”在此意图代表“D”构型的上述所描述的二十种天然存在的氨基酸。进一步的理解是术语非天然氨基酸包括天然氨基酸的同系物和天然氨基酸的合成修饰形式。该合成修饰形式包括亚烷基链缩短或加长至多两个碳原子的氨基酸，含有任选被取代的芳基的氨基酸，和含有卤代基团，优选为卤代烷基和芳基基团的氨基酸。
术语“天然氨基酸侧链”意图代表一种其中酮(C＝O)基团代替了氨基酸中羧基基团的天然氨基酸(“天然氨基酸”的定义如上所述)。这样，例如，丙氨酸侧链为C(＝O)-CH(NH2)-CH3；缬氨酸侧链为C(＝O)-CH(NH2)-CH(CH3)2；和半胱氨酸侧链为C(＝O)-CH(NH2)-CH2-SH。术语“非天然氨基酸侧链”意图代表一种其中酮(C＝O)基团代替了非天然氨基酸中羧基基团的非天然氨基酸(“非天然氨基酸”的定义如上所述)，形成的侧链类似于上述“天然氨基酸侧链”定义中所描述的侧链。
因此，可代表Q，Q1，Q2，Q3，L1，L2，L3和L4的“N-天然氨基酸侧链”取代基和“N-非天然氨基酸侧链”取代基为一基团，其中氮原子(N)为被天然或非天然氨基酸侧链(天然或非天然氨基酸侧链的定义如上)取代的环原子。氮原子与天然或非天然氨基酸侧链的连接点为相应的氨基酸的酮(C＝O)基团。因此，N-天然氨基酸，例如，N-半胱氨酸为N-C(＝O)-CH(NH2)-CH2-SH。