CN03148345.3
2003.07.01
CN1566075A
2005.01.19
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C07C211/38; C07C209/00
北京德众万全药物技术开发有限公司;
张晓军
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一种如下式(I)的取代的金刚烷胺类化合物或其盐的制备方法，其中各基团如说明书所示。
1.一种如下式(I)的取代的金刚烷胺类化合物或其盐的制备方法， 式中，R1，R2，R3分别是氢原子，可取代的C1-12烷基及其衍生 物，可取代的C2-8烯基及其衍生物，可取代的C1-6烷氧基及其衍生物， 可取代的C1-6醇基及其衍生物，可取代的C5-8环烷基及其衍生物，可 取代的呋喃基及其衍生物，或可取代的芳香基及其衍生物。 该方法的特征为： (1)如图1所示，式(II)的化合物与取代的甲酰胺进行反应，制 备式(III)的化合物， 图1 式中各基团定义同上，X为可被取代的卤族元素，如Cl，Br，I等。 (2)如图2所示，式(III)的化合物于酸性条件下脱除甲酰基，制 备式(I)的化合物， 图2 式中各基团定义同上。 2.权利要求1所述的方法，其中R1，R2，R3分别是氢原子，或可取 代的C1-12烷基及其衍生物。 3.权利要求1所述的方法，其中金刚烷胺类化合物的盐是盐酸盐、氢 溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐，或甲磺 酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐 等有机酸盐，但不限于上述盐。 4.权利要求1所述的方法，其中(1)的反应在无反应溶剂下直接进 行，或在反应溶剂中进行。 5.权利要求1所述的方法，其中(1)的反应温度为70～250℃，最佳 反应温度为120～180℃。 6.权利要求1所述的方法，其中(2)的反应在水或有机溶剂中，或 水与有机溶剂的混和溶剂中进行。其中有机溶剂优选亲水性有机溶 剂，如甲醇，乙醇，丙醇等醇类溶剂，或丙酮等酮类溶剂，四氢呋 喃，1，4-二氧六环等醚类溶剂，但不仅限于上述溶剂。 7.权利要求1所述的方法，其中脱甲酰基选用盐酸、氢溴酸、氢碘酸、 硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，或甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟 乙酸等有机酸，但不仅限于上述无机酸或有机酸。 8.权利要求1所述的方法，其中取代的金刚烷胺类化合物为美金刚 胺。
一种取代的金刚烷胺类化合物或其盐的制备方法发明领域本发明涉及一种取代的金刚烷胺类化合物或其盐的制备方法。 发明背景多种取代的金刚烷胺类化合物均具有很好的药用价值。 其中，盐酸金刚烷胺是一种抗病毒感染类药物。它可抑制病毒颗 粒穿入宿主细胞，也可以抑制病毒早期复制和阻断病毒的脱壳及核酸 宿主细胞的侵入。其在临床上能有效预防和治疗所有A型流感毒株， 并对德国水瘟病毒、B型流感病毒、一般流感病毒、呼吸合胞体病毒 和某些RNA病毒也有一定的活性。 另外，盐酸美金刚胺是一种优良的痴呆症治疗药。该药为非竞争 性的、中等强度快速电压门控的NMDA受体拮抗剂，能阻止细胞内 钙的超载并抑制兴奋性氨基酸的兴奋毒性。临床研究证实其对血管型 痴呆和阿尔茨海默型痴呆均有良好的疗效，这是目前其它各类在研的 痴呆症治疗药所不具备的优势，因而该药的经济和社会效益潜力巨 大。 文献中所公开的该金刚胺类化合物的制备方法主要有两种，其分 别为： 方法一(US3391142)： 该方法中利用Ritter反应将溴代金刚烷转化为乙酰胺基金刚烷， 其在碱性条件下于二甘醇中脱去乙酰基，之后用盐酸处理得到美金刚 胺盐酸盐。在此合成方法中，浓硫酸用量大，反应及后处理过程中操 作繁琐、危险，并且大量使用浓硫酸会严重地污染环境。同时，在脱 乙酰基反应中，反应溶剂较为昂贵，且其反应温度较高，反应时间较 长，反应过程中生成较多的副产物。以上工艺中的种种缺点均不利于 工业化生产。 方法二(US5061703)： 该方法中利用15％的盐酸水溶液做溶剂脱甲酰基，反应收率较 低，在工业化生产中不利于控制成本。 上述文献中所提到的两种制备方法中，由于操作复杂、后处理繁 琐，或者副产物多及反应收率低等因素造成工业化生产不易实现、成 本高，因此有必要寻找一种经济、高效的制备方法。 发明目的本发明的目的是提供一种经济、高效的制备取代金刚烷胺类化合 物或其盐的方法。 发明内容如前所述，在已知的制备取代金刚烷胺类化合物或其盐的方法 中，存在操作复杂、后处理繁琐、副产物多或反应收率低从而导致工 业化生产困难、成本高等缺点。 鉴于取代金刚烷胺类化合物的优良药用价值，我们致力于改善其 生产工艺，简化反应操作，提高收率，进而降低该类化合物的生产成 本。通过实验，我们发现可利用取代的卤代金刚烷类化合物和取代的 甲酰胺类化合物进行反应，制备取代的甲酰胺类金刚烷类化合物，之 后于酸性条件下脱除甲酰基，最终得到目标产物。采用该制备方法可 以达到预期的目的：不仅极大地简化了生产工艺，最大限度地减少环 境污染，而且提高了收率、降低了生产成本，有利于工业化大生产。 本发明的制备过程如下： 阶段一： 将取代的卤代金刚烷与取代的甲酰胺类化合物混合，在适当的溶 剂中或不采用其他溶剂直接进行亲核取代反应，反应的温度为 70～250℃。反应后用有机溶剂提取产品，水洗，干燥处理后浓缩，将 得到的粗品通过重结晶纯化，或不经纯化直接用于下步反应。 阶段二 将阶段一得到的经纯化或不经纯化的产品溶于水或适当的亲水 性溶剂中，加入适量的无机酸或有机酸，进行脱甲酰基反应，制备取 代的金刚烷胺类化合物或其盐。 本发明的具有如下优点： 1.工艺简单，污染小，易于实现工业化生产； 2.收率高，成本低。 以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。 实施例实施例1 制备3，5-二甲基-1-甲酰胺基金刚烷 在500mL三口瓶中，加入220mL无色透明液体甲酰胺，搅拌下 再加入49.4g无色透明液体3，5-二甲基-1-溴金刚烷，于140℃加热反 应6h。反应完毕后加入水，然后用氯仿萃取，合并有机相，水洗， 无水硫酸镁干燥，浓缩后得到黄色油状物46.3g，不经处理直接用于 下步反应。 实施例2 制备盐酸美金刚胺 将46.0g按照实施例1中描述的方法制备的3，5-二甲基-1-甲酰胺 基金刚烷粗品和300mL乙醇混合于500mL三口瓶中，搅拌，慢慢滴 加36.5％浓盐酸33mL，加热回流1.5h后结束反应。减压浓缩得到白 色固体湿品，重结晶，干燥，得到白色固体32.3g，收率74.9％，熔 点：258℃。
发明领域
本发明涉及一种取代的金刚烷胺类化合物或其盐的制备方法。
发明背景
多种取代的金刚烷胺类化合物均具有很好的药用价值。
其中，盐酸金刚烷胺是一种抗病毒感染类药物。它可抑制病毒颗 粒穿入宿主细胞，也可以抑制病毒早期复制和阻断病毒的脱壳及核酸 宿主细胞的侵入。其在临床上能有效预防和治疗所有A型流感毒株， 并对德国水瘟病毒、B型流感病毒、一般流感病毒、呼吸合胞体病毒 和某些RNA病毒也有一定的活性。
另外，盐酸美金刚胺是一种优良的痴呆症治疗药。该药为非竞争 性的、中等强度快速电压门控的NMDA受体拮抗剂，能阻止细胞内 钙的超载并抑制兴奋性氨基酸的兴奋毒性。临床研究证实其对血管型 痴呆和阿尔茨海默型痴呆均有良好的疗效，这是目前其它各类在研的 痴呆症治疗药所不具备的优势，因而该药的经济和社会效益潜力巨 大。
文献中所公开的该金刚胺类化合物的制备方法主要有两种，其分 别为：
方法一(US3391142)：
该方法中利用Ritter反应将溴代金刚烷转化为乙酰胺基金刚烷， 其在碱性条件下于二甘醇中脱去乙酰基，之后用盐酸处理得到美金刚 胺盐酸盐。在此合成方法中，浓硫酸用量大，反应及后处理过程中操 作繁琐、危险，并且大量使用浓硫酸会严重地污染环境。同时，在脱 乙酰基反应中，反应溶剂较为昂贵，且其反应温度较高，反应时间较 长，反应过程中生成较多的副产物。以上工艺中的种种缺点均不利于 工业化生产。
方法二(US5061703)：
该方法中利用15％的盐酸水溶液做溶剂脱甲酰基，反应收率较 低，在工业化生产中不利于控制成本。
上述文献中所提到的两种制备方法中，由于操作复杂、后处理繁 琐，或者副产物多及反应收率低等因素造成工业化生产不易实现、成 本高，因此有必要寻找一种经济、高效的制备方法。
发明目的
本发明的目的是提供一种经济、高效的制备取代金刚烷胺类化合 物或其盐的方法。
发明内容
如前所述，在已知的制备取代金刚烷胺类化合物或其盐的方法 中，存在操作复杂、后处理繁琐、副产物多或反应收率低从而导致工 业化生产困难、成本高等缺点。
鉴于取代金刚烷胺类化合物的优良药用价值，我们致力于改善其 生产工艺，简化反应操作，提高收率，进而降低该类化合物的生产成 本。通过实验，我们发现可利用取代的卤代金刚烷类化合物和取代的 甲酰胺类化合物进行反应，制备取代的甲酰胺类金刚烷类化合物，之 后于酸性条件下脱除甲酰基，最终得到目标产物。采用该制备方法可 以达到预期的目的：不仅极大地简化了生产工艺，最大限度地减少环 境污染，而且提高了收率、降低了生产成本，有利于工业化大生产。
本发明的制备过程如下：
阶段一：
将取代的卤代金刚烷与取代的甲酰胺类化合物混合，在适当的溶 剂中或不采用其他溶剂直接进行亲核取代反应，反应的温度为 70～250℃。反应后用有机溶剂提取产品，水洗，干燥处理后浓缩，将 得到的粗品通过重结晶纯化，或不经纯化直接用于下步反应。
阶段二
将阶段一得到的经纯化或不经纯化的产品溶于水或适当的亲水 性溶剂中，加入适量的无机酸或有机酸，进行脱甲酰基反应，制备取 代的金刚烷胺类化合物或其盐。
本发明的具有如下优点：
1.工艺简单，污染小，易于实现工业化生产；
2.收率高，成本低。
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例
实施例1 制备3，5-二甲基-1-甲酰胺基金刚烷
在500mL三口瓶中，加入220mL无色透明液体甲酰胺，搅拌下 再加入49.4g无色透明液体3，5-二甲基-1-溴金刚烷，于140℃加热反 应6h。反应完毕后加入水，然后用氯仿萃取，合并有机相，水洗， 无水硫酸镁干燥，浓缩后得到黄色油状物46.3g，不经处理直接用于 下步反应。
实施例2 制备盐酸美金刚胺
将46.0g按照实施例1中描述的方法制备的3，5-二甲基-1-甲酰胺 基金刚烷粗品和300mL乙醇混合于500mL三口瓶中，搅拌，慢慢滴 加36.5％浓盐酸33mL，加热回流1.5h后结束反应。减压浓缩得到白 色固体湿品，重结晶，干燥，得到白色固体32.3g，收率74.9％，熔 点：258℃。
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一种如下式(I)的取代的金刚烷胺类化合物或其盐的制备方法，其中各基团如说明书所示。 。
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