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((苯基)咪唑基)甲基杂芳基化合物
    交叉引用

    本申请要求2007年5月14日提交的美国申请60/917,833的权益，该申请的全部内容通过引用纳入本文。

    背景技术

    人肾上腺素能受体是膜内在蛋白质，可分为两大类型，即α和β肾上腺素能受体。这两类都可在与儿茶酚胺、去甲肾上腺素和肾上腺素结合时调节外周交感神经系统的活动。

    去甲肾上腺素由肾上腺素能神经末梢产生，而肾上腺素由肾上腺髓质产生。肾上腺素能受体对这些化合物的结合亲和力形成了分类的一个基础：α受体与去甲肾上腺素的结合强度大于与肾上腺素的结合强度，并且远远大于与合成化合物异丙肾上腺素的结合强度。对于β受体来说，这些激素的倾向性结合亲和力的排序是相反的。在许多组织中，由α受体活化诱导的功能反应(如平滑肌收缩)与由β受体结合诱导的反应刚好相反。

    随后，根据来自不同动物和组织来源的α和β受体的药理学特征，α和β受体之间的功能差别被进一步突显和细化。结果，α和β肾上腺素能受体被进一步划分为α₁、α₂、β₁和β₂亚型。已经认识到α₁和α₂受体之间的功能差别，并且已经开发出在这两种亚型之间显示选择性结合的化合物。因而，在公开的国际专利申请WO 92/0073中，报道了特拉唑嗪(terazosin)R(+)对映异构体选择性结合肾上腺素能受体α₁亚型的选择能力。据公开，这种化合物的α₁/α₂选择性是显著的，因为据说对α₂受体进行激动剂刺激可抵制肾上腺素和去甲肾上腺素的分泌，而对α₂受体施加拮抗作用可增加这些激素的分泌。从而，据说非选择性α‑肾上腺素能阻断剂，例如酚苄明(phenoxybenzamine)和酚妥拉明(phentolamine)的使用受到限制，这是由于，经α₂肾上腺素能受体介导，这些阻断剂可诱导血浆儿茶酚胺浓度上升，以及伴随的生理后遗症(心率增加及平滑肌收缩)。更多α‑肾上腺素能受体的一般知识，请读者参看Robert R.Ruffolo，Jr.，α‑Adrenoreceptors：Molecular Biology，Biochemistry and Pharmacology，(Progress in Basic and ClinicalPharmacology series，Karger，1991)，这其中探讨了α₁/α₂细分类的基础、分子生物学、信号转导、激动剂结构‑活性关系、受体功能以及显示α‑肾上腺素能受体亲和力的化合物的治疗用途。

    对来自动物组织的α受体亚型进行克隆、测序和表达，将α₁肾上腺素受体细分为α_1A、α_1B和α_1D。类似地，α₂肾上腺素受体也被分为α_2A、α_2B和α_2C受体。每种α₂受体亚型似乎都表现出其独有的药理学和组织特异性。与α₂受体的广谱激动剂(例如药物可乐定(clonidine))或者广谱拮抗剂相比，对这些亚型中的一种或多种具有一定程度特异性的化合物可能是对于某种给定适应症更加特异性的治疗剂。

    除了治疗青光眼、高血压、性功能障碍和抑郁等等这些适应症，某些具有α₂肾上腺素能受体激动剂活性的化合物是已知的镇痛药。然而，当治疗由α₂肾上腺素受体调节的病症时，许多具有这种活性的化合物无法提供理想的活性和特异性。例如，许多作为治疗疼痛的有效药剂的化合物经常被发现具有不良副作用，例如在全身有效剂量下导致高血压和镇静状态。需要新的、可缓解疼痛但又不导致这些不良副作用的药物。另外，需要表现出抗疼痛活性、特别是抗慢性痛(例如慢性神经和内脏痛)活性的药物。

    【发明内容】

    本发明公开了一种具有下式的化合物：

    

    其中，A是具有0、1、2或3个取代基的单环杂芳基；并且

    B是具有0、1、2或3个取代基的苯基；

    其中，每个取代基独立地由0至8个碳原子、0至3个氧原子、0至3个卤原子、0至2个氮原子、0至2个硫原子以及0至24个氢原子构成。

    除非另有说明，化合物应被广义地解释为包括具有所描述结构或者化学名称的化学个体的制药学上可接受的盐、前体药物、互变异构体、其他固态形式以及非共价复合物。

    制药学上可接受的盐是任何一种这样的盐，它保持母体化合物的活性，但与母体化合物相比，在给药环境中不会对给药对象带来额外的不可接受的有害影响或者不良作用。制药学上可接受的盐还指可以通过给予酸、另一种盐或者可转化成酸或盐的前体药物而在体内形成的任何盐。

    酸性官能团的制药学上可接受的盐可以来自有机或者无机碱。该盐可包括单价或多价离子。特别感兴趣的是无机离子锂、钠、钾、钙和镁。有机盐的制备可以使用胺，特别是铵盐(例如一烷基胺、二烷基胺和三烷基胺)，或者乙醇胺。盐的形成还可以使用咖啡因(caffeine)、氨基丁三醇(tromethamine)及类似分子。盐酸或者其他一些制药学上可接受的酸可以与含碱性基团(例如胺或吡啶环)的化合物形成盐。

    前体药物是在给药后转化成治疗活性化合物的化合物。不希望限制本发明的范围，该转化可通过水解酯基或者其他一些生物学上不稳定的基团发生。通常但不是一定，前体药物没有活性或者与由它转化成的治疗活性化合物相比活性较低。专门考虑了本文公开的化合物的酯类前体药物。酯可以来源于C1的羧酸(即天然前列腺素的末端羧酸)，或者酯可以来源于在该分子其他部分(如苯环)上的羧酸官能团。不希望起限制作用，酯可以是烷基酯、芳基酯或者杂芳基酯。术语“烷基”具有本领域技术人员所通常理解的含义，是指直链、支链或环状的烷基部分。C_1‑6烷基酯特别有用，其中该酯的烷基部分具有1至6个碳原子，它包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基异构体、己基异构体、环丙基、环丁基、环戊基、环己基以及它们的具有1‑6个碳原子的组合等等。

    互变异构体是彼此处于快速平衡之中的异构体。它们通常但不一定包括质子、氢原子或者氢阴离子的转移。例如，这里的结构意在包括但不限于下面示出的互变异构体形式。

    

    除非明确地描述了其立体化学，否则一种结构意在包括每种可能的立体异构体，即包括纯净的物质也包括任何可能的混合物。

    其他固态形式是与实施本文所述过程而获得的固态形式不同的固态形式。例如，其他固态形式可以是多晶型体(polymorph)、不同种类的无定形固体形式、玻璃状等等。

    非共价复合物是可在该化合物和一种或多种其他化学物质之间形成的复合物，并且在该化合物和其他化学物质之间不包括共价键相互作用。该化合物和其他化学物质之间可以有也可以没有确定的比例。实例可包括溶剂化物、水合物、电荷转移复合物等等。

    A为单环杂芳基，是指在环上带有一个或多个氮、硫或氧原子的一个芳香环。杂芳基的常见实例包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、嘧啶基和吡嗪基。A可以是未被取代的，也可以是被至多3个取代基取代的。

    B是未被取代的或者具有至多3个取代基的苯基。

    A和B的取代基遵从于相同的限定。然而，取代基是独立的，即A和B可以具有相同或者不同的取代基；A上的取代基之间可以相同或者不同；B上的取代基之间可以相同或者不同。

    遵从于本文所述的限定(如对取代基原子数目的限制)，取代基的实例包括但不限于：

    烃基，即只由碳和氢构成的部分，包括但不限于：

    a.烷基，即没有双键或三键的烃基，包括但不限于：

    ●直链烷基，如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等，

    ●支链烷基，如异丙基、叔丁基和其他支链丁基异构体、支链戊基异构体等，

    ●环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，

    ●直链、支链和/或环烷基的组合；

    b.烯基，如具有一个或多个双键的烃基，包括直链、支链或环烯基；

    c.炔基，如具有一个或多个三键的烃基，包括直链、支链或环炔基；

    d.烷基、烯基和/或炔基的组合；

    烷基‑CN，如‑CH₂‑CN、‑(CH₂)₂‑CN、‑(CH₂)₃‑CN等等；

    羟烷基，即烷基‑OH，如羟甲基、羟乙基等等；

    醚取代基，包括‑O‑烷基、烷基‑O‑烷基等等；

    硫醚取代基，包括‑S‑烷基、烷基‑S‑烷基等等；

    胺取代基，包括‑NH₂、‑NH‑烷基、‑N‑烷基¹烷基²(即烷基¹和烷基²相同或不同，均连接于N)、烷基‑NH₂、烷基‑NH‑烷基、烷基‑N‑烷基¹烷基²等等；

    氨基烷基，即烷基‑胺，如氨甲基(‑CH₂‑胺)、氨乙基等等；

    酯取代基，包括‑CO₂‑烷基、‑CO₂‑苯基等等；

    其他羰基取代基，包括醛；酮，如酰基(即烃基)等等；具体考虑到了乙酰基、丙酰基和苯甲酰取代基；

    苯基或取代的苯基；

    碳氟化合物或者碳氟氢化合物(hydroflourocarbon)，如‑CF₃、‑CH₂CF₃等等；以及

    ‑CN；

    也可以是上述的结合，只要遵从于所述限定；

    另外，取代基可以是‑F、‑Cl、‑Br或‑I。

    具体而言，考虑到了将具有1至8个碳原子的烷基作为取代基。

    另外，考虑到了具有1至4个碳原子的烷基；

    取代基必须足够稳定以便在室温常压下在瓶中保存至少12小时，或者稳定程度足以用于本文公开的任何一个目的。

    如果一个取代基是例如羧酸或胺的盐，那么所述盐的平衡离子(即与该分子的其余部分不发生共价键合的离子)在计算取代基中重原子数时不计算在内。因此，例如，盐‑CO₂^‑Na⁺是由3个重原子构成的稳定取代基，即钠不计算在内。另一个例子中，盐‑NH(Me)₂⁺Cl^‑是由3个重原子构成的稳定取代基，即氯不计算在内。

    在一个实施方案中，A是吡啶基，即考虑了具有例如如下所示结构的化合物。

    

    在这些结构中，R¹、R²和R³是如本文所定义的取代基。

    在另一个实施方案中，A是噻吩基，即考虑了具有例如如下所示结构的化合物。

    

    在这些结构中，R¹、R²和R³是如本文所定义的取代基。

    在另一个实施方案中，A是呋喃基，即考虑了具有例如如下所示结构的化合物。

    

    在这些结构中，R¹、R²和R³是氢或者如本文所定义的取代基。

    在一个实施方案中，每个取代基独立地为具有1至8个碳原子的烷基、‑F、‑Cl、‑Br、‑CH₂OH、具有1至8个碳原子的氨甲基、‑CH₂CN、‑CF₃或者具有1至8个碳原子的酰基。

    在另一个实施方案中，A未被取代或者具有异丙基取代基。

    在另一个实施方案中，B的各取代基为‑F、‑Cl、‑CH₃或‑CF₃。

    在另一个实施方案中，A为具有0、1、2或3个取代基的吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、嘧啶基或者吡嗪基。

    在另一个实施方案中，A为吡啶基。

    在另一个实施方案中，A为噻吩基。

    另一个实施方案是治疗疼痛的方法，包括将本文公开的化合物给药至有需要的哺乳动物。

    另一个实施方案是本文公开的化合物在制备治疗疼痛的药物中的用途。

    另一个实施方案是一种制药学上可接受的组合物，包含本文公开的化合物。

    另一个实施方案是一种试剂盒，包括含有本文公开的组合物的包装，以及标明该组合物用于治疗疼痛的标签。

    有用化合物的一些可能的实例在下面列出。

    

    本文公开的化合物可用于治疗对α₂肾上腺素能激动剂处理有反应的病症和疾病中的神经病症。这些病症和疾病包括但不限于疼痛，包括慢性痛(在来源上可以是但不限于内脏痛、炎性痛、牵涉痛或者神经性疼痛)、神经性疼痛、角膜痛，青光眼，降低升高的眼内压，缺血性神经病以及其他神经变性疾病，腹泻和鼻充血。慢性痛可以由下面的病症引起或者与它们相伴，所述病症包括但不限于：关节炎(包括类风湿性关节炎)、脊椎炎、痛风性关节炎、骨关节炎、幼年型关节炎以及自身免疫疾病(包括但不限于红斑狼疮)。内脏痛可包括但不限于由癌症导致的疼痛或者由癌症治疗(例如由化学疗法或者放射疗法)带来的疼痛。另外，本文公开的化合物可用于治疗肌痉挛状态，包括尿频(hyperactivemicturition)、多尿、戒断综合征；神经变性疾病，包括视神经病、脊髓缺血和中风、记忆和认知缺陷、注意力缺陷障碍；精神病，包括躁狂症、焦虑、抑郁；高血压、充血性心力衰竭、心肌缺血和鼻充血、慢性肠胃炎、克罗恩病、胃炎、肠应激综合征(IBS)、机能性消化不良和溃疡性结肠炎。本文公开的α_2B/2C特异性或选择性化合物的活性是特别有利的，这是因为将这些化合物给予至哺乳动物体内不会导致镇静状态或严重的心血管作用(如血压或心率的改变)。

    已知慢性痛(例如源自癌症、关节炎及许多神经性损伤的疼痛)和急性痛(例如由直接机械刺激引发的疼痛，例如组织切伤、捏掐、扎刺或挤压)是不同的神经学现象，它们在很大程度上要么是由不同的神经纤维和神经受体介导，要么是在受到长期刺激后由这些神经的功能的重新排布或改变所介导。急性痛的感觉传递得相当快，传递主要通过被称为C纤维的传入神经纤维来进行，该纤维通常对于机械、热和化学刺激具有很高的阈值。而慢性痛的机制并未完全理解，急性组织损伤可在初始刺激后几分钟或几小时内引发继发症状，包括诱发疼痛反应所需的刺激强度的区域性减小。这种现象通常发生在以原始刺激部位为中心的区域(但比原始刺激部位要大)，叫做痛觉增敏。继发反应可引起对机械或热刺激的敏感性显著提高。

    A传入纤维(Aβ和A纤维)的刺激阈值低于C纤维，并且似乎涉及对慢性痛的感知。例如，在正常条件下，对这些纤维的低阈值刺激(例如轻轻擦过或挠痒)是不痛的。然而，在某些条件下，如在神经损伤之后，或者在被称为带状疱疹的由疱疹病毒介导的病症中，即便轻轻触摸或者擦过衣服都非常疼痛。这种病症叫做异常性疼痛，似乎至少部分是由Aβ传入神经介导的。C纤维也可能参与慢性痛的感知，但即便如此，似乎也很明显的是，神经元的长时间放电导致了某种改变，而这种改变又引起了对慢性痛的感知。

    “急性痛”是指直接的、通常为高阈值的疼痛，其诱发原因为损伤，如切伤、挤压、灼伤，或者为化学刺激，如接触辣椒中的活性成分辣椒辣素。

    “慢性痛”是指急性痛之外的疼痛，例如但不限于神经性疼痛、内脏痛(包括由克罗恩病和肠应激综合征(IBS)引起的疼痛)以及牵涉痛。

    出于该公开的目的，“治”、“治疗”或“处理”是指将化合物、组合物、治疗活性药剂或药物用于诊断、治愈、缓解、治疗、预防疾病或者其他不期望的病症。

    可使用本领域中已知的方法将这些化合物制备成固态、液态或者其他类型的剂型。剂型的制备和治疗有效剂量的确定都可由本领域普通技术人员通过常规方法容易地实现。

    【具体实施方式】

     获得所述化合物的常规方法

    反应路线A和B表示获得二芳基咪唑的常规方法。

    反应路线A：

    

    反应路线B：

    

     具体实施方案和实验

    实施例A

     方法A：制备2‑((3‑氯‑2‑氟苯基)(1H‑咪唑‑5‑基)甲基)吡啶(658)的过程

    

    

    取4‑碘‑1‑三苯甲基咪唑(可购得，5.1g，11.8mmol)溶于二氯甲烷(40mL)的溶液中，在‑10℃下使用溴化乙基镁(3.9mL，11.8mmol，3M，溶于乙醚中)处理，反应45m。在‑10℃下通过注射器加入3‑氯‑2‑氟‑苯甲醛(中间体1)(1.5g，9.4mmol)溶于二氯甲烷的溶液，并且在室温下搅拌16小时。以水(50mL)和饱和氯化铵溶液(50mL)使混合物停止反应。将剩余物在常规的水性环境(aqueous workup)中分离，通过MPLC使用3至5％的MeOH:CH₂Cl₂纯化，生成固体的(3‑氯‑2‑氟苯基)(1‑三苯甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)甲醇(中间体2)(3.5g 78.7％)。

    将(3‑氯‑2‑氟苯基)(1‑三苯甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)甲醇(中间体2)(3.5g，7.4mmol)溶于CH₂Cl₂(60mL)中形成的混合物在室温下使用活化的氧化锰(IV)(可从Aldrich购得)：MnO₂(3.9g，44.8mmol)处理。将混合物加热至60℃保持2小时。然后将混合物冷却至室温，经硅藻土(celite)过滤，并且在真空下除去溶剂。将剩余物通过MPLC使用3至5％的MeOH:CH₂Cl₂纯化，生成(3‑氯‑2‑氟苯基)(1‑三苯甲基‑1H‑咪唑‑5‑基)甲酮(中间体3)(3.3g，97％)。

    将2‑碘‑吡啶(可购得)(415mg，2.02mmol)溶于二氯甲烷(25mL)的溶液在室温下使用溴化乙基镁(0.67mL，2.02mmol，3M，溶于乙醚)处理，反应45分钟。在室温下通过注射器加入(3‑氯‑2‑氟苯基)(1‑三苯甲基‑1H‑咪唑‑5‑基)甲酮(中间体3)(630mg，1.35mmol)溶于二氯甲烷的溶液，然后在室温下将反应混合物搅拌16小时。以水(50mL)和饱和氯化铵溶液(20mL)使混合物停止反应。将剩余物在常规的水性环境中分离，生成(3‑氯‑2‑氟苯基)(吡啶‑2‑基)(1‑三苯甲基‑1H‑咪唑‑5‑基)甲醇(中间体4)(726mg，粗品)。

    将(3‑氯‑2‑氟苯基)(吡啶‑2‑基)(1‑三苯甲基‑1H‑咪唑‑5‑基)甲醇(中间体4)(726g，1.33mmol)溶于57％HI水溶液(10mL)和iPrOH(2mL)形成的混合物加入至可重复封口试管(resealable tube)中的红磷(412mg，13.3mmol)中，加热至160℃，保持16h。然后将混合物冷却至室温并倒入冰水中，然后将其使用NaOH碱化，使用CHCl₃稀释。在常规的水性环境中使用CHCl₃将剩余物分离，通过MPLC使用5至15％的MeOH:CH₂Cl₂纯化，生成固态的(3‑氯‑2‑氟苯基)(吡啶‑2‑基)(1‑三苯甲基‑1H‑咪唑‑5‑基)甲醇(658)，236mg(在两步中61％)。¹HNMR(CD₃OD，300MHz)δ8.47(d，J＝4.4Hz，1H)，7.80(dt，J＝2.1，7.8Hz，＝1H)，7.76(s，1H)，7.39‑7.23(m，3H)，7.12‑7.00(m，2H)，6.60(s，1H)，5.86(s，1H)。

    通过与生成658相似的方法，从(中间体3)生成白色固体状的659，即3‑((3‑氯‑2‑氟苯基)(1H‑咪唑‑5‑基)甲基)吡啶(162mg，在两步中的产率为44％)。¹HNMR(CD₃OD，300MHz)δ8.42(d，J＝5.1Hz，1H)，8.38(d，J＝2.1Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.67‑7.64(m，1H)，7.41‑7.37(m，2H)，7.15‑7.05(m，2H)，6.66(s，1H)，5.80(s，1H)。

    通过与生成658相似的方法，从(中间体3)生成白色固体状的660，即4‑((3‑氯‑2‑氟苯基)(1H‑咪唑‑5‑基)甲基)吡啶(208mg，在两步中的产率为57.5％)。¹HNMR(CD₃OD，300MHz)δ8.47‑8.45(m，2H)，7.70(s，1H)，7.42(td，J＝1.8Hz，7.5Hz，1H)，7.37‑7.24(m，2H)，7.15‑7.03(m，2H)，6.69(s，1H)，5.78(s，1H)。

    实施例B

     方法B：制备3‑((2，3‑二甲基苯基)(1H‑咪唑‑5‑基)甲基)吡啶(AGN213890)的过程

    

    将4‑碘‑1‑三苯甲基咪唑(可购得)(10.1g，23.3mmol)溶于二氯甲烷(100mL)形成的混合物在‑10℃下使用溴化乙基镁(7.76mL，23.3mmol，3M，溶于乙醚)处理，反应持续45分钟。在‑10℃下通过注射器加入3‑吡啶甲醛(3‑picolinaldehyde，中间体7)(2g，18.69mmol)溶于二氯甲烷形成的溶液，在室温下搅拌16小时。用水(50mL)和饱和氯化铵溶液(50mL)使该混合物停止反应。在常规的水性环境中分离剩余物，生成固态的吡啶‑3‑基(1‑三苯甲基‑1H‑咪唑‑5‑基)甲醇(中间体8)，6.48g(82％)。

    将吡啶‑3‑基(1‑三苯甲基‑1H‑咪唑‑5‑基)甲醇(中间体8)(6.48g，15.56mmol)溶于CH₂Cl₂(100mL)形成的溶液在室温下使用活化的氧化锰(IV)(可从Aldrich购得)MnO₂(8.1g，93.36mmol)处理。将混合物加热至60℃，保持2小时。将混合物冷却至室温，经硅藻土过滤，并在真空下除去溶剂。将剩余物通过色谱仪在硅胶上使用5％的MeOH:CH₂Cl₂纯化，生成吡啶‑3‑基(1‑三苯甲基‑1H‑咪唑‑5‑基)甲酮(中间体9)(6.1g，94.4％)。

    将吡啶‑3‑基(1‑三苯甲基‑1H‑咪唑‑5‑基)甲酮(中间体9)(500mg，1.20mmol)溶于二氯甲烷(20mL)形成的溶液在室温下使用溴化2，3‑二甲基苯基镁(可购得)(3.6mL，1.8mmol，0.5M，溶于THF)处理，并在室温下搅拌16小时。用水(50mL)和饱和氯化铵溶液(50mL)使该混合物停止反应。在常规的水性环境中分离剩余物，生成固态的(2，3‑二甲基苯基)(吡啶‑3‑基)(1‑三苯甲基‑1H‑咪唑‑5‑基)甲醇(中间体10)，535mg(粗品)。

    将(3‑氯‑2‑氟苯基)(吡啶‑3‑基)(1‑三苯甲基‑1H‑咪唑‑5‑基)甲醇(中间体10)(535mg，1.02mmol)溶于57％HI水溶液(10mL)中形成的混合物加入至可重复封口试管中的红磷(318mg，10.2mmol)中，并且加热至160℃，持续16小时。然后将混合物冷却至室温并倒入冰水中，然后将其使用NaOH碱化并使用CHCl₃稀释。在常规的水性环境中分离剩余物，通过色谱仪在硅胶上使用3至5％的NH₃‑MeOH:CH₂Cl₂纯化，生成固态的(3‑氯‑2‑氟苯基)(吡啶‑3‑基)(1‑三苯甲基‑1H‑咪唑‑5‑基)甲醇(890)(51mg)。¹HNMR(CD₃OD，300MHz)：δ8.39‑8.37(m，1H)，8.29(d，J＝2.4Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.56‑7.52(m，1H)，7.37‑7.33(m，1H)，7.07‑6.97(m，2H)，6.68(d，J＝7.5Hz，1H)，6.40(s，1H)，5.76(s，1H)，2.27(s，3H)，2.16(s，3H).

    下述化合物已经通过上述方法之一来合成：

    2‑((2，3‑二甲基苯基)(1H‑咪唑‑4‑基)甲基)吡啶，301：

    (方法：B)

     ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.47(d，J＝4.2Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.83‑7.72(m，1H)，7.31‑7.27(m，1H)，7.11‑6.96(m，3H)，6.66(d，J＝7.5Hz，1H)，6.45(s，1H)，5.85(s，1H)，2.28(s，3H)，2.16(s，3H).

    4‑((2，3‑二甲基苯基)(1H‑咪唑‑5‑基)甲基)吡啶，300：

    (方法：B)

     ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.42‑8.40(m，2H)，7.67(s，1H)，7.17‑7.15(m，2H)，7.07‑6.96(m，2H)，6.70(d，J＝7.5Hz，1H)，6.44(s，1H)，5.74(s，1H)，2.27(s，3H)，2.15(s，3H).

    2‑((2‑氟‑3‑(三氟甲基)苯基)(1H‑咪唑‑5‑基)甲基)吡啶，393：

    (方法：A)

     ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.48(d，J＝4.8Hz，1H)，7.79(t，J＝7.8，Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.58(t，J＝6.3Hz，1H)，7.42(t，J＝6.3Hz，1H)，7.38‑7.24(m，3H)，6.66(s，1H)，5.92(s，1H).

    3‑((2‑氟‑3‑(三氟甲基)苯基)(1H‑咪唑‑5‑基)甲基)吡啶，394：

    (方法：A)

     ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.43(dd，J＝1.5，5.1Hz，1H)，8.40(d，J＝2.4Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.69‑7.65(m，1H)，7.62(t，J＝7.8Hz，1H)，7.44‑7.38(m，2H)，7.31(t，J＝7.8Hz，1H)，6.68(s，1H)，5.87(s，1H).

    4‑((2‑氟‑3‑(三氟甲基)苯基)(1H‑咪唑‑5‑基)甲基)吡啶，395：

    (方法：A)

     ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.48‑8.46(m，2H)，7.71(s，1H)，7.63(t，J＝6.6Hz，1H)，7.42(t，J＝6.9Hz，1H)，7.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29‑7.25(m，2H)，6.72(s，1H)，5.85(s，1H).

    2‑((2，3‑二氯苯基)(1H‑咪唑‑5‑基)甲基)吡啶，049：

    (方法：A)

     ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.48‑8.45(m，1H)，7.76(td，J＝7.8，9.6Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.44(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.31‑7.26(m，1H)，7.23(t，J＝8.1Hz，1H)，7.16(d，J＝7.8Hz，1H)，6.99(dd，J＝6.3，7.5Hz，1H)，6.53(s，1H)，6.04(s，1H).

    3‑((2，3‑二氯苯基)(1H‑咪唑‑5‑基)甲基)吡啶，050：

    (方法：A)

     ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.43(dd，J＝1.8，5.1Hz，1H)，8.35(d，J＝7Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.62‑7.58(m，1H)，7.47(dd，J＝1.5，7.8Hz，1H)，7.39(dd，J＝5.1，8.1Hz，1H)，7.25(t，J＝8.1Hz，1H)，7.05(dd，J＝1.5，7.8Hz，1H)，6.56(s，1H)，5.96(s，1H).

    4‑((2，3‑二氯苯基)(1H‑咪唑‑5‑基)甲基)吡啶，051：

    (方法：A)

     ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.46‑8.44(m，2H)，7.70(s，1H)，7.48(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，7.21‑7.19(m，2H)，7.05(dd，J＝1.5，7.5Hz，1H)，6.60(s，1H)，5.95(s，1H).

    2‑((3‑氯‑2‑甲基苯基)(1H‑咪唑‑5‑基)甲基)吡啶，984：

    (方法：A)

     ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.49‑8.47(m，1H)，7.8(s，1H)7.81‑7.75(m，1H)，7.33‑7.28(m，2H)，7.14‑706(m，2H)，6.80(d，J＝9Hz，1H)，6.51(s，1H)，5.85(s，1H)，2.31(s，3H).

    4‑((3‑氯‑2‑甲基苯基)(1H‑咪唑‑5‑基)甲基)吡啶，983：

    (方法：A)

     ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.46‑8.44(m，2H)，7.70(s，1H)，7.30(d，J＝9Hz，1H)，7.19‑7.17(m，2H)，7.10(t，J＝6Hz，1H)，6.82(d，J＝9Hz，1H)，6.51(s，1H)，5.75(s，1H)，2.31(s，3H).

    2‑((3‑氟‑2‑甲基苯基)(1H‑咪唑‑5‑基)甲基)吡啶，119：

    (方法：B)

     ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.49‑8.47(m，1H)，7.80‑7.74(m，2H)，7.32‑7.28(m，1H)，7.14‑7.07(m，2H)，6.95(t，J＝8.7Hz，1H)，6.67(d，J＝7.5Hz，1H)，6.49(s，1H)，5.80(s，1H)，2.16(s，3H).

    4‑((3‑氟‑2‑甲基苯基)(1H‑咪唑‑5‑基)甲基)吡啶，330：

    (方法：B)

     ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.45‑8.43(m，2H)，7.69(s，1H)，7.20‑7.09(m，3H)，6.97(t，J＝8.4Hz，1H)，6.71(d，J＝8.1Hz，1H)，6.51(s，1H)，5.70(s，1H)，2.15(s，3H).

    2‑((2，3‑二氟苯基)(1H‑咪唑‑5‑基)甲基)吡啶，419：

    (方法：A)

     ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.47(d，J＝4.2Hz，1H)，7.78(td，J＝7.8Hz，9.3Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.32‑7.23(m，2H)，7.19‑7.06(m，2H)，6.91‑6.86(m，1H)，6.63(s，1H)，5.88(s，1H).

    3‑((2，3‑二氟苯基)(1H‑咪唑‑5‑基)甲基)吡啶，519：

    (方法：A)

     ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.43(d，J＝6Hz，1H)，8.39(d，J＝3Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.68(d，J＝9Hz，1H)，7.40(dd，J＝6Hz，9Hz，2H)，7.20‑7.11(m，2H)，6.94(t，J＝9Hz，1H)，6.66(s，1H)，5.82(s，1H).

    4‑((2，3‑二氟苯基)(1H‑咪唑‑5‑基)甲基)吡啶，665：

    (方法：A)

     ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.47‑8.45(m，2H)，7.70(s，1H)，7.27‑7.25(m，2H)，7.21‑7.11(m，2H)，6.92(t，J＝6Hz，1H)，6.70(s，1H)，5.80(s，1H).

    2‑((2‑甲基苯基)(1H‑咪唑‑5‑基)甲基)吡啶，668：

    (方法：B)

     ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.46(d，J＝4.8Hz，1H)，7.76(td，J＝9Hz，14.4Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.31‑7.27(m，1H)，7.19‑7.09(m，3H)，6.84(d，6.6Hz，1H)，6.40(s，1H)，5.77(s，1H)，2.25(s，1H).

    3‑((2‑甲基苯基)(1H‑咪唑‑5‑基)甲基)吡啶，669：

    (方法：B)

     ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.41‑8.39(m，1H)，8.31(s，1H)，7.68(s，1H)，7.57(d，J＝9Hz，1H)，7.38(dd，J＝3，6Hz，1H)，7.18‑7.12(m，3H)，6.87(d，J＝6Hz，1H)，6.43(s，1H)，5.71(s，1H)，2.26(s，3H).

    4‑((2‑甲基苯基)(1H‑咪唑‑5‑基)甲基)吡啶，742：

    (方法：B)

     ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.44‑8.42(m，2H)，7.68(s，1H)，7.19‑7.17(m，2H)，7.16‑7.11(m，2H)，7.19(d，J＝9Hz，1H)，6.47(s，1H)，5.68(s，1H)，2.25(s，3H).

    2‑((2‑氟苯基)(1H‑咪唑‑5‑基)甲基)吡啶，667：

    (方法：A)

     ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.47‑8.45(d，J＝9Hz，1H)，7.76(td，J＝8.1Hz，9.9Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.31‑7.20(m，3H)，7.10‑7.07(m，3H)，6.58(s，1H)，6.86(s，1H).

    3‑((2‑氟苯基)(1H‑咪唑‑5‑基)甲基)吡啶，982：

    (方法：A)

     ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.41‑8.39(m，1H)，8.67(d，J＝2.1Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.67(d，J＝6Hz，1H)，7.35(dd，J＝12.6Hz，12.9Hz，2H)，7.30‑7.26(m，2H)，7.10‑7.16(m，3H)，6.61(s，1H)，5.79(s，1H).

    4‑((2‑氟苯基)(1H‑咪唑‑5‑基)甲基)吡啶，666：

    (方法：A)

     ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.45‑8.43(m，2H)，7.69(s，1H)，7.33‑7.28(m，2H)，7.24‑7.22(m，2H)，7.14‑7.06(m，2H)，7.04(s，1H)，6.65(s，1H)，5.78(s，1H).

    2‑((3‑氟苯基)(1H‑咪唑‑5‑基)甲基)吡啶，118：

    (方法：B)

     ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.48‑8.46(m，1H)，7.77(ddd，J＝1.8，7.8，13.5Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.33‑7.26(m，3H)，7.05(d，J＝7.5Hz，1H)，6.98‑6.90(m，2H)，6.64(s，1H)，5.59(s，1H).

    3‑((3‑氟苯基)(1H‑咪唑‑5‑基)甲基)吡啶，447：

    (方法：B)

     ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.41‑8.39(m，2H)，7.68(s，1H)，7.67‑7.63(m，1H)，7.39‑7.28(m，2H)，7.04‑6.91(m，3H)，6.64(s，1H)，5.56(s，1H).

    4‑((3‑氟苯基)(1H‑咪唑‑5‑基)甲基)吡啶，298：

    (方法：B)

     ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.446‑8‑44(m，2H)，7.69(s，1H)，7.35‑7.31(m，1H)，7.27‑7.25(m，2H)，7.03‑6.90(m，3H)，6.68(s，1H)，5.53(s，1H).

    2‑((苯基)(1H‑咪唑‑5‑基)甲基)吡啶，302：

    (方法：B)

     ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.47(d，J＝4.8Hz，1H)，7.79‑7.73(m，2H)，7.32‑7.19(m，7H)，6.62(s，1H)，5.59(s，1H).

    3‑((苯基)(1H‑咪唑‑5‑基)甲基)吡啶，891：

    (方法：B)

     ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.39‑8.36(m，2H)，7.67(s，1H)，7.66‑7.62(m，1H)，7.39‑7.18(m，6H)，6.57(s，1H)，5.52(s，1H).

    4‑((苯基)(1H‑咪唑‑5‑基)甲基)吡啶，892：

    (方法：B)

     ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.42‑8.40(m，2H)，7.66(s，1H)，7.33‑7.18(m，7H)，6.60(s，1H)，5.48(s，1H).

    4‑((3‑氯‑2‑氟苯基)(噻吩‑2‑基)甲基)‑1H‑咪唑，056：

    (方法：A)

     ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.63(s，1H)，7.35(dd，J＝2.1Hz，7.5Hz，9.9Hz，1H)，7.28‑7.26(m，1H)，7.14‑7.04(m，2H)，6.94(dd，J＝3.3Hz，5.1Hz，1H)，6.78(d，J＝3.6Hz，1H)，6.71(s，1H)，5.96(s，1H).

    3‑((2‑氯‑3‑氟苯基)(1H‑咪唑‑4‑基)甲基)吡啶，322：

    (方法：A)

     ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.47‑8.45(m，2H)，7.56(s，1H)，7.50(dt，J＝7.8，2.1Hz，1H)，7.25‑7.13(m，2H)，7.04(td，J＝1.8Hz，8.7Hz，1H)，6.94(d，J＝7.8Hz，1H)，6.48(s，1H)，5.88(s，1H).

    4‑((2‑氯‑3‑氟苯基)(4，5‑二异丙基噻吩‑2‑基)甲基)‑1H‑咪唑，332：

    (方法：A)

     ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.44(s，1H)，7.19‑7.09(m，2H)，7.03‑6.97(m，1H)，6.66(s，1H)，6.57(s，1H)，6.02(s，1H)，3.22(heptet，J＝6.9Hz，1H)，2.94(heptet，J＝6.9Hz，1H)，1.22(d，J＝6.9Hz，6H)，1.13‑1.10(m，6H).

    4‑((2‑氯‑3‑氟苯基)(4‑异丙基噻吩‑2‑基)甲基)‑1H‑咪唑，335：

    (方法：A)

     ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.55(s，1H)，7.21‑7.00(m，3H)，6.79‑6.78(m，1H)，6.71‑6.70(m，2H)，6.08(s，1H)，2.85(heptet，J＝6.6Hz，1H)，1.19(d，J＝6.6Hz，6H).

    4‑((2‑氯‑3‑氟苯基)(5‑异丙基噻吩‑2‑基)甲基)‑1H‑咪唑，337：

    (方法：A)

     ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.52(s，1H)，7.2‑6.99(m，3H)，6.69(s，1H)，6.6‑6.57(m，2H)，6.04(s，1H)，3.07(heptet，J＝6.6Hz，1H)，1.27(d，J＝6.6Hz，6H).

     生物学数据

    受体选择和扩增技术(RSAT)测定

    RSAT测定用来测量受体介导的接触抑制的丧失，这种丧失导致在混合的融合细胞群中含受体的细胞的选择性增殖。细胞数目的增加是使用适当的转染的标记基因来评价，例如使用β‑半乳糖苷酶来评价，其活性可在96孔板中容易地测量。可激活G蛋白Gq的受体可诱导这种反应。通常与Gi偶联的α2受体当与一种杂合Gq蛋白共表达时，可激活RSAT反应，其中所述杂合Gq蛋白具有被称为Gq/i5的Gi受体识别结构域。

    将NIH‑3T3细胞以2×10⁶个细胞的密度接种在15cm培养皿中，并且使用添加有10％小牛血清的Dulbecco改良的Eagle培养基维持。一天后，用编码p‑SV‑β‑半乳糖苷酶(5‑10μg)、受体(1‑2μg)和G蛋白(1‑2μg)的哺乳动物表达质粒通过磷酸钙沉淀来共转染细胞。在转染混合物中还可加入40μg蛙精DNA。在第二天加入新鲜培养基，1至2天后收集细胞，并且分成50份测定等分试样冷冻。使细胞解冻，将100μl加入至96孔板上的具有各种浓度药物的100μl等分试样中，平行做三份。在37℃下持续温育72‑96小时。在用磷酸盐缓冲液冲洗之后，通过下述步骤来测定β‑半乳糖苷酶活性：加入200μl显色底物(由溶于磷酸盐缓冲液的3.5mM的邻硝基苯基‑β‑D‑吡喃型半乳糖和0.5％的Nonidet P‑40组成)，在30℃下温育过夜并且测量420nm下的吸光度。吸光度是酶活性的量度，它依赖于细胞数目，反映出受体介导的细胞增殖。效能或内在活性被计算为药物对各受体亚型的最大效果与标准全激动剂对各受体亚型的最大效果的比值。溴莫尼定(Brimonidine)也称为UK14304，其化学结构如下所示，它被用作α_2A、α_2B和α_2C受体的标准激动剂。EC₅₀是药物效果为其最大效果的一半时的浓度。

    

    溴莫尼定

    表1中给出了本发明的几种示例性化合物的RSAT测定的结果，同时给出了这些示例性化合物的化学结构式。EC₅₀值的单位是纳摩尔(nanomolar)。ND表示浓度小于10微摩尔时的“不可检测”。IA表示“内在活性”。

    表1

    生物学数据：内在活性效价nM；效能(EC50)

    

    

    

    

    

    

    上述说明部分详细介绍了可用于实施本发明的具体方法和组合物，给出了考虑到的最佳方式。然而，对于本领域普通技术人员来说非常明显的是，具有所需药理学性质的其他化合物也可以类似的方式制备，并且所公开的化合物也可从不同的原料化合物通过不同的化学反应获得。类似地，也可制备和使用具有基本上相同效果的不同的药物组合物。因此，虽然上面的叙述在文字上似乎非常详细，但它不应该被解释为限制本发明的总体范围；相反，本发明的范围只由依法构建的权利要求书确定。