速溶型盐酸头孢甲肟的制备工艺 【技术领域】
本发明涉及速溶型盐酸头孢甲肟的制备工艺，属于化学制药技术领域。
背景技术
头孢甲肟系日本武田药品工业株式会社研制的注射用第三代头孢菌素，1983年首次在日本上市，并进入欧、美国家最新版本药典。目前使用的主要是其盐酸盐形式，即盐酸头孢甲肟，它的化学名称为[6R-[6α，7β(Z)]]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧基亚氨基)乙酰]氨基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸盐酸盐，分子式为C16H17N9O5S3·1/2HCl，分子量为529.79，其化学结构式如下：
盐酸头孢甲肟主要是对细菌感染而引起的各种炎症的治疗用药，其抗菌谱较第二代头孢菌素为广，具有与其它第三代头孢菌素如去甲氨噻肟头孢菌素(Ceftizoxime，CZX)、氨噻肟头孢菌素(Cefotaxime，CTX)、氧哌羟苯唑头孢菌素(Cefoperazone，CPZ)等相同的抗菌力。对葡萄球菌属的抗菌力较第一、二代头孢菌素为差；对绿脓杆菌，在第三代头孢菌素中除CPZ外抗菌力均相同。对非发酵菌抗菌力差。对用肺炎杆菌喷雾及经尿道向膀胱注入奇异变形杆菌造成实验性肺炎及尿路感染的小白鼠较CTX、噻乙胺唑头孢菌素(Cefotiam，CTM)、唑啉头孢菌素(Cefazolin，CEZ)的疗效好。
文献“国产盐酸头孢甲肟的制备”(《中国抗生素杂志》2005年7月第7期，396～398页)公开了一种盐酸头孢甲肟无菌粉的制备方法：向头孢甲肟酸中加入水配制悬浮液，加碳酸钠搅拌溶解，针用炭脱色后无菌过滤，滤液滴加盐酸，并搅拌结晶，过滤后水洗，真空干燥，即得。
文献“盐酸头孢甲肟合成工艺的改进”(《山东化工》2007年第36卷，第19页)也公开了一种类似的制备方法：将头孢甲肟酸加入水、乙醇溶液中配制悬浮液，加碳酸钠水溶液，溶液澄清后活性炭脱色，过滤，水洗，滤液合并后无菌过滤，无菌液滴加盐酸溶液，搅拌结晶，干燥后即得。
上述现有技术中制备方法中，结晶析出晶体颗粒比较粗，又由于盐酸头孢甲肟本身在水中的溶解性较差，因而其溶解时间比较长，使用起来不方便。目前解决的办法主要有两种：(1)在室温下，把它放到超声波下溶解；(2)磨粉。其中第一种方法给医院带来了不必要的麻烦，给医院护士增加了工作量；第二种方法则给生产工人增加了一道工作程序，又加大了分装工作的难度，而且在这个过程中产生可见异物的可能性大大增加。
【发明内容】
本发明要解决的技术问题是提供一种速溶型盐酸头孢甲肟的制备工艺。采用该工艺使得析出的晶体颗粒大小适中，便于烘料，烘干所得盐酸头孢甲肟粉均匀，分散性好，便于分装，较现有的注射用盐酸头孢甲肟的溶解时间明显缩短，更便于临床的使用和操作。
为解决上述问题，本发明采用下述技术方案：
速溶型盐酸头孢甲肟的制备工艺，包括以下步骤：
1)取盐酸头孢甲肟粗品加水配制悬浮液，加入碳酸钠使其溶解，得澄清液；
2)澄清液用活性炭脱色，水洗，合并洗液，得溶液A；
3)用盐酸调节溶液A的pH值为0.8～1.2，过滤，收集滤液，得溶液B；
4)用弱碱性溶液调节溶液B的pH值为1.3～1.75，搅拌结晶，结晶完全后过滤，水洗，真空干燥，即得。
为进一步提高产品的收率，可将步骤3)中过滤的残渣用pH值为0.8～1.2的盐酸水洗，收集酸水洗液，合并滤液和酸水洗液作为溶液B进行后序工序。
上述方法步骤4)中，所述弱碱性溶液为质量浓度为5～30％的碳酸钠、碳酸氢钠或醋酸钠水溶液。优选采用质量浓度为10～20％的碳酸钠水溶液。
与现有技术相比，本发明速溶型盐酸头孢甲肟的制备工艺，通过将活性炭脱色后的滤洗液先用盐酸调节pH值为0.8～1.2，过滤后再用弱碱性溶液调节滤液的pH值在1.3～1.75条件下搅拌结晶，使得析出的晶体颗粒大小适中，便于烘料，烘干所得盐酸头孢甲肟粉均匀，分散性好，便于分装，较现有的注射用盐酸头孢甲肟的溶解时间明显缩短，更便于临床的使用和操作；而且该制备工艺既简化了操作程序，降低了工人的劳动强度，又大大降低了可见异物产生的危险，提高了生产效率，降低了生产成本。
【具体实施方式】
本发明速溶型盐酸头孢甲肟的制备工艺，包括以下步骤：
1)取盐酸头孢甲肟粗品加水配制悬浮液，加入碳酸钠使其溶解，得澄清液；
2)澄清液用活性炭脱色，水洗，合并洗液，得溶液A；
3)用盐酸调节溶液A的pH值为0.8～1.2，过滤，收集滤液，得溶液B；
4)用弱碱性溶液调节溶液B的pH值为1.3～1.75，搅拌结晶，结晶完全后过滤，水洗，真空干燥，即得。
为了提高产品的收率，也可将步骤3)中过滤的残渣用pH值为0.8～1.2的盐酸水洗，收集酸水洗液，合并滤液和酸水洗液作为溶液B进行后序工序。
上述方法中，
步骤1)中，所述碳酸钠固体的加入量大致为与盐酸头孢甲肟粗品反应的理论用量。
步骤3)中，所用盐酸的浓度一般为1～6mol/L的盐酸溶液。所述过滤为常规的过滤方式，如膜过滤，离心分离等。
步骤4)中，所述弱碱性溶液为质量浓度为5～30％的碳酸钠、碳酸氢钠或醋酸钠水溶液。优选采用质量浓度为10～20％的碳酸钠水溶液。
所述结晶一般在室温条件下进行；所述结晶完全可根据经验判断，一般是等析出大部分晶体后，再维持结晶温度2～3小时。
所述过滤得到的晶体在水洗之后，还可根据需要用体积浓度为95％的乙醇洗后再干燥。
下面以实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于这些实施例。
实施例1
1、本发明盐酸头孢甲肟的制备：
1)取10Kg盐酸头孢甲肟粗品溶于200L水中配制成悬浮液，搅拌下加入1.8Kg碳酸钠使其溶解，得澄清液；
2)澄清液用活性炭脱色，过滤，水洗炭层，合并洗液，得溶液A；
3)用2mol/L的盐酸调节溶液A的pH值为1.0，过滤，收集滤液，得溶液B；
4)用质量浓度为10％的碳酸钠水溶液调溶液B的PH值＝1.3，室温下搅拌结晶，待析出大部分晶体后，再维持此温度搅拌结晶2小时，过滤，晶体先用水洗，再用95％(v/v)乙醇洗，真空干燥，即得。
上述得到的盐酸头孢甲肟粉能过100目筛，均匀，分散性好，产品收率为80.7％，纯度为99.23％。
2、对所得产品进行溶解实验：
实验方法：取1克上述制得的盐酸头孢甲肟加入0.18克碳酸钠溶解于10ml的注射用水中。分别取样品1、样品2和样品3做溶解实验，所得结果如以下表1所示：
表1：实施例1地溶解实验数据
样品 样品1 样品2 样品3 溶解时间(秒) 170 168 165
对比例1
1、注射用盐酸头孢甲肟的制备：
1)取10Kg盐酸头孢甲肟粗品溶于200L水中配制成悬浮液，搅拌下加入1.8Kg碳酸钠使其溶解，得澄清液；
2)澄清液用活性炭脱色，过滤，水洗炭层，合并洗液，得溶液A；
3)用2mol/L的盐酸调节溶液A的pH值为1.0，过滤，收集滤液，得溶液B；
4)将溶液B在室温下搅拌结晶，待析出大部分晶体后，再维持此温度搅拌结晶2小时，过滤，晶体先用水洗，再用95％(v/v)乙醇洗，真空干燥，即得。
上述得到的盐酸头孢甲肟粉能过80目筛，分散性较好，产品收率为79.5％，纯度为99.11％。
2、对所得产品进行溶解实验：
实验方法及所取样品数量同实施例1，所得结果如以下表1-1所示：
表1-1：对比例1的溶解实验数据
样品 样品1 样品2 样品3 溶解时间(秒) 252 260 275
实施例2
1、本发明盐酸头孢甲肟的制备：
1)取10Kg盐酸头孢甲肟粗品溶于200L水中配制成悬浮液，搅拌下加入1.8Kg碳酸钠使其溶解，得澄清液；
2)澄清液用活性炭脱色，过滤，水洗炭层，合并洗液，得溶液A；
3)用2mol/L的盐酸调节溶液A的pH值为1.0，过滤，收集滤液，残渣用pH值为1.0的盐酸水溶液水洗，收集盐酸水溶液水洗液，合并滤液和酸水洗液，得溶液B；
4)用质量浓度为20％的碳酸钠水溶液调溶液B的PH值＝1.4，室温下搅拌结晶，待析出大部分晶体后，再维持此温度搅拌结晶2小时，过滤，晶体先用水洗，再用95％(v/v)乙醇洗，真空干燥，即得。
上述得到的盐酸头孢甲肟粉能过120目筛，均匀，分散性好，产品收率为82.4％，纯度为99.08％。
2、对所得产品进行溶解实验：
实验方法及所取样品数量同实施例1，所得结果如以下表2所示：
表2：实施例2的溶解实验数据
样品 样品1 样品2 样品3 溶解时间(秒) 82 85 78
实施例3
1、本发明盐酸头孢甲肟的制备：
1)取10Kg盐酸头孢甲肟粗品溶于200L水中配制成悬浮液，搅拌下加入1.8Kg碳酸钠使其溶解，得澄清液；
2)澄清液用活性炭脱色，过滤，水洗炭层，合并洗液，得溶液A；
3)用3mol/L的盐酸调节溶液A的pH值为0.8，过滤，收集滤液，残渣用pH值为0.8的盐酸水溶液水洗，收集盐酸水溶液水洗液，合并滤液和酸水洗液，得溶液B；
4)用质量浓度为30％的醋酸钠水溶液调溶液B的PH值＝1.6，室温下搅拌结晶，待析出大部分晶体后，再维持此温度搅拌结晶3小时，过滤，晶体水洗，真空干燥，即得。
上述得到的盐酸头孢甲肟粉能过160目筛，分散性好，产品收率为83.6％，纯度为99.15％。
2、对所得产品进行溶解实验：
实验方法及所取样品数量同实施例1，所得结果如以下表3所示：
表3：实施例3的溶解实验数据
样品 样品1 样品2 样品3 溶解时间(秒) 49 55 45
实施例4
1、本发明盐酸头孢甲肟的制备：
1)取10Kg盐酸头孢甲肟粗品溶于200L水中配制成悬浮液，搅拌下加入1.8Kg碳酸钠使其溶解，得澄清液；
2)澄清液用活性炭脱色，过滤，水洗炭层，合并洗液，得溶液A；
3)用4mol/L的盐酸调节溶液A的pH值为1.2，过滤，收集滤液，得溶液B；
4)用质量浓度为5％的碳酸氢钠水溶液调溶液B的PH值＝1.7，室温下搅拌结晶，待析出大部分晶体后，再维持此温度搅拌结晶2.5小时，过滤，晶体水洗，真空干燥，即得。
上述得到的盐酸头孢甲肟粉能过200目筛，分散性好，产品收率为84.1％，纯度为99.12％。
2、对所得产品进行溶解实验：
实验方法及所取样品数量同实施例1，所得结果如以下表4所示：
表4：实施例4的溶解实验数据
样品 样品1 样品2 样品3 溶解时间(秒) 30 29 25
实施例5
1、本发明盐酸头孢甲肟的制备：
1)取10Kg盐酸头孢甲肟粗品溶于200L水中配制成悬浮液，搅拌下加入1.8Kg碳酸钠使其溶解，得澄清液；
2)澄清液用活性炭脱色，过滤，水洗炭层，合并洗液，得溶液A；
3)用6mol/L的盐酸调节溶液A的pH值为1.1，过滤，收集滤液，得溶液B；
4)用质量浓度为15％的碳酸钠水溶液调溶液B的PH值＝1.8，室温下搅拌结晶，待析出大部分晶体后，再维持此温度搅拌结晶2.5小时，过滤，晶体水洗，真空干燥，即得。
上述得到的盐酸头孢甲肟粉分散性不好，烘料难烘干，烘干后成块状，需要磨粉才能分装；产品收率为84.2％，纯度为99.00％。