新的苯并环丁烷化合物、其制备方法 和含有它们的药物组合物 本发明涉及新的苯并环丁烷化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物。
本发明化合物起到有效的5-羟色胺再摄取抑制剂和去甲肾上腺素再摄取抑制剂的作用。
因此它们在治疗学上可用于抑郁症、恐慌发作、强迫观念与行为疾病、恐怖症、冲动症、药品滥用和焦虑症的治疗。
事实上，在小鼠强迫游泳试验(Porsolt等，《国际药代治疗学文献(Arch.Intern.Pharmacodyn.Therap.)》1977，229，p.327)和小鼠悬尾试验(Stéru等，《精神药理学》1985，85，367-370)中，与氟西汀等参照化合物比较，本发明化合物显示极好的活性。
专利EP 0457686 B1阐明了最接近本发明的现有技术，该专利涉及可用于治疗疼痛、紧张状态、偏头痛、焦虑症、抑郁症和精神分裂症的5HT1A受体拮抗剂，不过由其结构并不能导出本发明化合物的结构。
更具体来说，本发明涉及式(I)化合物：它们的异构体及其与一种药学上可接受的酸的加成盐，其中：
Z1、Z2、Z3和Z4可以相同或不同，各自代表氢原子，卤原子，直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C2-C6)链烯基，直链或支链(C2-C6)炔基，其烷基部分是直链或支链的[(C3-C8)环烷基]-(C1-C6)烷基，羟基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，其链烯基部分是直链或支链的苄氧基-(C2-C6)链烯氧基，直链或支链(C2-C6)炔氧基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，式-OSO2CF3、-OSO2CH3、-NHCOCH3、-NHCOCF3、-NHSO2CH3、基团或式基团，其中
R1和R2可以相同或不同，各自代表氢原子，直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C2-C6)链烯基，直链或支链(C2-C6)炔基，其烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，或其烷基部分是直链或支链的[(C3-C8)环烷基]-(C1-C6)烷基，
X代表：
-氧原子，
-式S(O)p基团，其中p代表一个0至2地整数，含0和2，
-式-(CH2)n基团，其中n代表一个1至4的整数，含1和4，
-或式-CH2-Y-CH2-基团，其中Y代表氧原子、硒原子、基团其中p定义同上、或其中R1和R2定义同上，
A代表式或基团，其中
R1和R2定义同上，
m代表一个1至6的整数，含1和6，和
G代表氧原子或NH基团。
术语“芳基”被理解为指苯基、萘基、茚、四氢萘基、二氢萘基或二氢茚基，这些基团的每一个均可选被一个或多个相同或不同的基团取代，后者选自卤原子、直链或支链(C1-C6)烷基、羟基和直链或支链(C1-C6)烷氧基。
以非限制性例子方式可以提到的药学上可接受的酸有盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。
本发明化合物优选的A基团是式基团，其中m、R1和R2定义同上。
按照本发明的一种有益的实施方式，优选的化合物是式(I)化合物，其中X代表一个式-(CH2)n-基团，其中n是如式(I)所定义的。
在一种尤其有益的方式中，本发明优选的化合物是式(I)化合物，其中：
-A代表一个式基团，其中R1和R2定义同上，m为1，
-X代表一个式-(CH2)n-基团，其中n为3。
按照本发明的另一种实施方式，优选的化合物是式(I)化合物，其中X代表一个式-CH2-Y-CH2-基团，其中Y是如式(I)所定义的。
优选的Z1、Z2、Z3和Z4基团可以相同或不同，选自氢原子、卤原子、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)烷基、三氟甲基和三氟甲氧基。
本发明优选的化合物为对应于下列的式(I)化合物：
*1-(N，N-二甲氨基甲基)-1-(1-羟基环己-1-基)-5-甲氧基苯并环丁烷，
*1-(N，N-二甲氨基甲基)-1-(1-羟基环己-1-基)-4-甲氧基苯并环丁烷，和
*(-)-1-(N，N-二甲氨基乙基)-1-(1-羟基环己-1-基)-5-甲氧基苯并环丁烷。
优选化合物的异构体及其与一种药学上可接受的酸的加成盐构成本发明的整体部分。
本发明也涉及式(I)化合物的制备方法，其特征在于使用下列作为原料：
*一种式(II)化合物：其中Z1、Z2、Z3、Z4和X是如式(I)所定义的，用一种氢化物在乙醚或四氢呋喃中处理该化合物，得到式(I/a)化合物，它是式(I)化合物的一个特例：其中Z1、Z2、Z3、Z4和X定义同上，用有机化学的常规方法取代该式(I/a)化合物，例如：
-在氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠的存在下，从相应的醛或酮开始进行还原性胺化反应，或
-式(III)化合物的亲核取代反应：
R’1Z (III)其中R’1具有以上对R1给出的除氢以外的含义，Z是一种离去基团，例如I、Br、Cl、或得到式(I/b)的仲胺，它是式(I)化合物的一个特例：其中Z1、Z2、Z3、Z4和R’1定义同上，用上述相同方法再次取代式(I/b)化合物，得到式(I/c)的叔胺，它是式(I)化合物的一个特例：其中Z1、Z2、Z3、Z4和X定义同上，R’1和R’2分别具有以上对R1和R2给出的除氢以外的含义，其条件是若R’1和R’2相同，每个均不是氢，则式(I/c)的叔胺是从胺(I/a)直接得到的，不必分离仲胺(I/b)，
*或一种式(IV)化合物：其中Z1、Z2、Z3、Z4是如式(I)所定义的，在一种强碱的存在下，将该化合物用一种式(V)的胺取代：其中R1和R2是如式(I)所定义的，m1为一个2至6的整数，含2和6，L代表一个离去基团，例如卤原子、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基等，得到式(VI)化合物：其中Z1、Z2、Z3、Z4、R1、R2和m1定义同上，在一种式(VII)化合物的存在下：
G-OH (VII)其中G代表直链或支链(C1-C6)烷基，
在醇酸水解的条件下处理该式(VI)化合物，得到式(VIII)化合物：其中Z1、Z2、Z3、Z4、R1、R2、G和m1定义同上，将该式(VIII)化合物用一种式(IX)的二镁化合物处理：
Z’-Mg-CH2-X-CH2-Mg-Z’ (IX)其中X是如式(I)所定义的，Z’代表卤原子，得到式(I/d)化合物，它是式(I)化合物的一个特例：其中Z1、Z2、Z3、Z4、R1、R2、X和m1定义同上，在R1和R2同时代表氢原子的特例中，全体式(I/a)和式(I/d)化合物构成式(I/e)化合物：其中Z1、Z2、Z3、Z4、X和m是如式(I)所定义的，将该式(I/e)化合物：
→在三乙胺的存在下，用异氰酸2-氯乙基酯在乙腈中处理，得到式(I/f)化合物，它是式(I)化合物的一个特例：其中Z1、Z2、Z3、Z4、X和m定义同上，
→或者在一种有机或无机碱存在下在醇或乙腈中用咪唑啉-2-基磺酸处理，得到式(I/g)化合物，它是式(I)化合物的一个特例：其中Z1、Z2、Z3、Z4、X和m定义同上，该化合物(I/a)至(I/g)构成本发明的全体化合物，如果必要的话，按照常规提纯技术进行提纯，如果需要的话，可以按照常规分离技术分离为不同的异构体，在适当情况下，用一种药学上可接受的酸转化为其加成盐。
式II和IV的原料是已知产物，或者是按照已知方法从已知物质得到的产物。
本发明也涉及药物组合物，该药物组合物含有至少一种式(I)化合物、其旋光异构体或其与一种药学上可接受的酸的加成盐作为活性成分，它是单独的或与一种或多种惰性、无毒、药学上可接受的赋型剂或载体结合。
尤其可以提到的按照本发明的药物组合物是那些适合于口服、胃肠外(静脉内、肌内或皮下)、经皮或透皮、鼻饲、直肠、经舌、眼部或呼吸给药的药物组合物，特别是舌下片剂、药囊剂、明胶胶囊剂、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶、可注射或可饮用的制剂、气雾剂、滴眼剂或滴鼻剂等。
有效剂量根据患者的年龄与体重、给药途径、疾病的性质与严重性和是否采取任何其他的治疗而异，剂量范围为0.5至25mg的活性成分，每天一至三次。
通过非限制性实施例给出的下列实施例阐明本发明。
熔点是用Kofler热板(K)测定的，或者是在显微镜下用热板(MK)测定的。
所用原料是已知产物，或者是按照已知步骤制备的产物。
实施例1
1-(N，N-二甲氨基甲基)-1-(1-羟基环己-1-基)苯并环丁烷及其盐酸盐
步骤A：1-氰基-1-(1-羟基环己-1-基)苯并环丁烷
保持温度在-78℃下，向12.9g 1-氰基苯并环丁烷的200ml四氢呋喃溶液中加入69ml的1.6M丁基锂的正己烷溶液。在该温度下搅拌半小时后，加入15.5ml环己酮，使反应混合物温度回升至室温。在室温下搅拌3小时后，在-10℃下将反应混合物用水水解。用二乙醚萃取后，有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩。将晶状残余物从异丙醚中重结晶，得到12.32g所需产物。
熔点(K)：109-110℃
步骤B：1-氨甲基-1-(1-羟基环己-1-基)苯并环丁烷
将0.7g(18.44mM)LiAlH4悬浮在38ml乙醚中。将悬浮液冷却至0℃，然后保持温度在0至5℃下，向其中倾入1.72g(7.58mM)步骤A中得到的产物的38ml四氢呋喃溶液。在该温度下半小时后，将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用1ml水、3ml 20％氢氧化钠溶液水解，并再次用4ml水水解。过滤并浓缩，得到1.74g预期产物。
步骤C：1-(N，N-二甲氨基甲基)-1-(1-羟基环己-1-基)苯并环丁烷盐酸盐
将0.5g(2.16mM)步骤B中得到的产物溶于40ml CH3CN。将悬浮液冷却至0℃。然后加入0.3g(4.33mM)氰基硼氢化钠，随后加入1ml(11mM)的37％甲醛水溶液。在室温下搅拌2小时，然后加入等量的氰基硼氢化钠和甲醛，再在室温下搅拌18小时。用5ml的1N HCl进行水解，接触1小时后，混合物用蒸馏水稀释，用乙醚洗涤，并用当量氢氧化钠溶液使其为碱性。萃取、干燥和蒸发，得到0.5g所需产物，加入氯化氢乙醚溶液，将该产物转化为它的盐酸盐。从乙腈中重结晶，得到0.45g所需产物。
熔点(M.K.)：234-235℃
实施例2
1-(N，N-二甲氨基甲基)-1-(1-羟基环己-1-基)-4，5-二甲氧基苯并环丁烷及其盐酸盐
程序如实施例1，在步骤A中用1-氰基-4，5-二甲氧基苯并环丁烷作为反应物。
熔点(M.K.)：201-203℃
实施例3
1-(N，N-二甲氨基甲基)-1-(1-羟基环己-1-基)-5-甲氧基苯并环丁烷及其盐酸盐
程序如实施例1，在步骤A中用1-氰基-5-甲氧基苯并环丁烷作为反应物。
熔点(M.K.)：225-227℃
实施例4
1-(N，N-二甲氨基甲基)-1-(1-羟基环己-1-基)-4-甲氧基苯并环丁烷及其盐酸盐
程序如实施例1，在步骤A中用1-氰基-4-甲氧基苯并环丁烷作为反应物。
熔点(M.K.)：195-199℃
实施例5
1-(氨甲基)-1-(1-羟基环己-1-基)-4-甲氧基苯并环丁烷及其盐酸盐
程序如实施例1步骤A和B，在步骤A中用1-氰基-4-甲氧基苯并环丁烷作为反应物。
熔点(M.K.)：206-209℃
实施例6
1-(N-甲基氨甲基)-1-(1-羟基环己-1-基)-5-甲氧基苯并环丁烷及其盐酸盐
步骤D：1-(氨甲基)-1-(1-羟基环己-1-基)-5-甲氧基苯并环丁烷
程序如实施例1的步骤B，用1-氰基-1-(1-羟基环己-1-基)-5-甲氧基苯并环丁烷作为原料。
步骤E：N-{(1-羟基环己-1-基-5-甲氧基苯并环丁烷-1-基)甲基}-氨基甲酸乙酯
将2g(7.65mM)步骤D中得到的化合物和2.6ml(19.8mM)三乙胺的100ml二氯甲烷溶液倾入冷却至0℃的0.61ml(7.65mM)氯甲酸乙酯的50ml二氯甲烷溶液中。在室温下搅拌24小时后，混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取。有机相先用1N HCl洗涤，然后用水洗至中性，最后经MgSO4干燥，蒸发后得到2.2g预期产物。
步骤F：1-(N-甲基氨甲基)-1-(1-羟基环己-1-基)-5-甲氧基苯并环丁烷盐酸盐
向376mg LiAlH4(9.9mM)的40ml四氢呋喃悬浮液中滴加2.2g(6.6mM)步骤E中得到的产物的50ml四氢呋喃溶液。混合物回流3小时，然后在室温下过夜。用0.26ml水、0.2ml氢氧化钠溶液和0.94ml水水解后，过滤并蒸发至干，得到1.8g预期产物，加入氯化氢乙醚溶液将该产物转化为盐酸盐。
熔点(M.K.)：199-206℃
实施例7
1-(N，N-二甲氨基甲基)-1-(1-羟基环己-1-基)-5-甲氧基苯并环丁烷的(+)-异构体及其盐酸盐
在CHIRALCEL OD型手性柱上对2g实施例3的化合物进行高效色谱分离(H.P.L.C.)，移动相由正庚烷/异丙醇/二乙胺组成，比例为1000/25/1。洗脱出来的第一种化合物相当于目标产物，其中对映异构体占99％，加入氯化氢乙醚溶液，将该化合物转化为盐酸盐。
熔点(M.K.)：228-232℃
[α]25℃(CH3OH中c＝1％) λ(nm) α 589 578 546 436 365 +16.5 +17.2 +19.7 +35.9 +61.5
实施例8
1-(N，N-二甲氨基甲基)-1-(1-羟基环己-1-基)-5-甲氧基苯并环丁烷的(-)-异构体及其盐酸盐
在实施例7中进行的色谱分离过程中分离出来的第二种化合物相当于目标产物，其中对映异构体占99％，将该化合物转化为它的盐酸盐。
熔点(M.K.)：228-232℃
[α]25℃(CH3OH中c＝1％) λ(nm) α 589 578 546 436 365 -16.6 -17.3 -20.0 -36.7 -63.3
实施例9
1-(N，N-二甲氨基甲基)-1-(1-羟基环己-1-基)-6-甲氧基苯并环丁烷
步骤G：6-甲氧基苯并环丁-1-醇
向保持在0℃下的42.8g(0.29mol)6-甲氧基苯并环丁-1-酮的1.5升甲醇溶液中小部分地加入13.21g(0.35mol)硼氢化钠。0℃的温度保持2小时。回升至室温后，反应混合物蒸发至干，然后溶于水。水相用乙酸乙酯萃取若干次。有机相合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，在二氧化硅上进行色谱分离后得到29.2g预期产物，为固体形式，其熔点为71-73℃。
步骤H：1-溴-6-甲氧基苯并环丁烷
在0℃下，向29.1g(0.194mol)前一步骤中得到的产物的940mlNaHCO3溶液中缓慢倾入13.5ml(0.144mol)三溴化磷。混合物在该温度下保持20分钟，然后在0℃下用900ml NaHCO3水解。水相用乙醚萃取若干次。合并的乙醚相用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到23.1g黄色的油，相当于预期产物的结构。
步骤I：1-氰基-6-甲氧基苯并环丁烷
向22.9g(0.1mol)前一步骤中得到的产物的240ml二甲基亚砜溶液中快速加入10.5g(0.16mol)氰化钾。混合物然后在55℃下加热4小时。回升至室温后，将反应混合物倾入两升水中。水相用乙醚萃取若干次。有机相用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。残余物在二氧化硅上用色谱法分离(洗脱液为CH2Cl2/环己烷：50/50)，得到10.4g预期产物，在58-59℃下熔化。
步骤J：1-氰基-1-(1-羟基环己-1-基)-6-甲氧基苯并环丁烷
程序如实施例1的步骤A，用步骤I中得到的产物作为反应物。
熔点(K.)：116-120℃
步骤K：1-氨甲基-1-(1-羟基环己-1-基)-6-甲氧基苯并环丁烷
程序如实施例1的步骤B，用步骤J中得到的产物作为反应物。
熔点(K.)：90-92℃
步骤L：1-(N，N-二甲氨基甲基)-1-(1-羟基环己-1-基)-6-甲氧基苯并环丁烷
程序如实施例1的步骤C，从步骤K中得到的化合物开始。
熔点(M.K.)：125-133℃
实施例10
1-(N，N-二甲氨基甲基)-1-(4-羟基四氢-4H-吡喃-4-基)-4-甲氧基苯并环丁烷
程序如实施例1，在步骤A中分别用1-氰基-4-甲氧基苯并环丁烷和四氢-4H-吡喃-4-酮作为反应物。
熔点(K.)：88-90℃(游离碱)
实施例11
(+)-1-(N，N-二甲氨基甲基)-1-(1-羟基环己-1-基)-4-甲氧基苯并环丁烷盐酸盐
将2g实施例4的化合物用H.P.L.C.法在CHIRALCEL OD型手性柱上进行分离，移动相由正庚烷/异丙醇/CF3CO2H组成，比例为1000/30/1。洗脱出来的第一种化合物相当于预期产物，其中对映异构体占99.5％，加入氯化氢乙醚溶液，将该化合物转化为盐酸盐。
熔点(M.K.)：194-206℃
[α]25℃(CH3OH中c＝1％) λ(nm) α 578 546 436 +0.98 +1.33 +4.78
实施例12
(-)-1-(N，N-二甲氨基甲基)-1-(1-羟基环己-1-基)-4-甲氧基苯并环丁烷盐酸盐
在实施例11中进行的色谱分离过程中分离出来的第二种化合物相当于预期产物，其中对映异构体占99％。用氯化氢乙醚溶液将该化合物转化为盐酸盐。
熔点(M.K.)：210-212℃
[α]25℃(CH3OH中c＝1％) λ(nm) α 578 546 436 -1.32 -1.6 -5.94
实施例13
1-(N，N-二甲氨基甲基)-1-(1-羟基环己-1-基)-4-甲氧基-5-氯苯并环丁烷盐酸盐
程序如实施例1，在步骤A中用5-氯-1-氰基-4-甲氧基苯并环丁烷作为反应物。
熔点(M.K.)：230-235℃
实施例14
1-(N，N-二甲氨基甲基)-1-(1-羟基环己-1-基)-3-氟苯并环丁烷盐酸盐
程序如实施例1，在步骤A中用1-氰基-3-氟苯并环丁烷作为反应物。
熔点(M.K.)：240-245℃
实施例15
1-(N，N-二甲氨基甲基)-1-(1-羟基环己-1-基)-3-氯苯并环丁烷盐酸盐
程序如实施例1，在步骤A中用3-氯-1-氰基苯并环丁烷作为反应物。
熔点(M.K.)：242-245℃
实施例16
1-(N，N-二甲氨基甲基)-1-(4-羟基四氢-4H-噻喃-4-基)-5-甲氧基苯并环丁烷
程序如实施例1，分别用1-氰基-5-甲氧基苯并环丁烷和四氢-4H-噻喃-4-酮作为反应物。
熔点(M.K.)：118-123℃
实施例17
1-(N，N-二甲氨基甲基)-1-(1-羟基环己-1-基)-4-三氟甲基苯并环丁烷盐酸盐
程序如实施例1，在步骤A中用1-氰基-4-三氟甲基苯并环丁烷作为反应物。
熔点(M.K.)：208-212℃
实施例18
1-(N，N-二甲氨基甲基)-1-(1-羟基环己-1-基)-5-氟苯并环丁烷盐酸盐
程序如实施例1，在步骤A中用1-氰基-5-氟苯并环丁烷作为反应物。
熔点(M.K.)：233-238℃
实施例19
1-氨甲基-1-(1-羟基环己-1-基)-4-羟基苯并环丁烷
程序如实施例1步骤A和B，在步骤A中用1-氰基-4-羟基苯并环丁烷作为反应物。
熔点(M.K.)：185-190℃
实施例20
1-(N，N-二甲氨基甲基)-1-(1-羟基环己-1-基)-4-羟基苯并环丁烷
将实施例19中得到的化合物按照实施例1步骤C所述操作条件进行处理，能够得到预期产物。
熔点(M.K.)：222-225℃
实施例21
1-氨甲基-1-(1-羟基环己-1-基)-5-羟基苯并环丁烷
程序如实施例19，用1-氰基-5-羟基苯并环丁烷作为起始反应物。
熔点(M.K.)：185-190℃
实施例22
1-(N，N-二甲氨基甲基)-1-(1-羟基环己-1-基)-5-羟基苯并环丁烷
将实施例21中得到的化合物按照实施例1步骤C所述操作条件进行处理，能够得到预期产物。
熔点(M.K.)：177-182℃
实施例23
1-(N，N-二甲氨基甲基)-1-(1-羟基环己-1-基)-4，5-二氯苯并环丁烷
程序如实施例1，在步骤A中用4，5-二氯-1-氰基苯并环丁烷作为反应物。
熔点(M.K.)：135-137℃
实施例24
1-(N，N-二甲氨基甲基)-1-(1-羟基环己-1-基)-6-氯苯并环丁烷盐酸盐
程序如实施例1，在步骤A中用1-氰基-6-氯苯并环丁烷作为反应物。
熔点(M.K.)：195-205℃
实施例25
1-(N，N-二甲氨基甲基)-1-(4-叔丁基-1-羟基环己-1-基)-5-甲氧基苯并环丁烷盐酸盐
程序如实施例1，在步骤A中分别用1-氰基-5-甲氧基苯并环丁烷和4-叔丁基环己酮作为反应物。
熔点(M.K.)：206-220℃
实施例26
1-(N，N-二甲氨基甲基)-1-(4，4-二甲基-1-羟基环己-1-基)-5-甲氧基苯并环丁烷盐酸盐
程序如实施例1，在步骤A中分别用1-氰基-5-甲氧基苯并环丁烷和4，4-二甲基环己酮作为反应物。
熔点(M.K.)：180-215℃(在210-212℃下升华)
实施例27
1-(N，N-二甲氨基甲基)-1-(1-羟基-4-硒基环己-1-基)-5-甲氧基苯并环丁烷
程序如实施例1，在步骤A中分别用1-氰基-5-甲氧基苯并环丁烷和4-硒基环己酮作为反应物。
熔点(M.K.)：113-120℃
实施例28
1-(N，N-二甲氨基甲基)-1-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲氧基苯并环丁烷
程序如实施例1，在步骤A中分别用1-氰基-5-甲氧基苯并环丁烷和1-甲基-4-哌啶酮作为反应物。
熔点(M.K.)：113-116℃
实施例29
1-(N，N-二甲氨基甲基)-1-(1-羟基环己-1-基)-5-(三氟甲基磺酸酯)苯并环丁烷富马酸盐
程序如实施例1，在步骤A中用1-氰基-5-(三氟甲基磺酸酯)苯并环丁烷作为反应物。
熔点(M.K.)：72-77℃
实施例30
1-(N，N-二甲氨基甲基)-1-(1-羟基环己-1-基)-6-溴苯并环丁烷
程序如实施例1，在步骤A中用1-氰基-6-溴苯并环丁烷作为反应物。
熔点(M.K.)：196-200℃
实施例31
1-(N-咪唑啉-2-基氨甲基)-1-(1-羟基环己-1-基)-4-甲氧基苯并环丁烷
将2g实施例5的化合物溶于含有1.16ml三乙胺、1.2g咪唑啉-2-基磺酸和16ml乙腈的溶液中，混合物回流3小时。混合物用二氯甲烷稀释，用当量氢氧化钠溶液洗涤，然后用水洗涤，经MgSO4干燥，蒸发。从乙醚中结晶，得到600mg固体，相当于预期产物。
实施例32
1-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1-(1-羟基环己-1-基)-5-甲氧基苯并环丁烷
步骤1：1-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1-氰基-5-甲氧基苯并环丁烷
将10.5ml二异丙胺的55ml四氢呋喃溶液冷却至-78℃，然后滴加47ml 1.6M正丁基锂的环己烷溶液。在-78℃下搅拌15分钟，然后快速加入10.8g 2-氯乙基二甲胺盐酸盐。在-78℃下搅拌30分钟。
在第二只三颈烧瓶中还制备了冷却至-25℃的8.8ml二异丙胺的75ml四氢呋喃溶液。向该溶液中加入39.2ml 1.6M正丁基锂的环己烷溶液。在-25℃下15分钟后，向反应混合物中加入10g 1-氰基-5-甲氧基苯并环丁烷的75ml四氢呋喃溶液。在-25℃下搅拌30分钟。
用一支套管，在-78℃下将第一溶液移至第二溶液中。在-78℃下搅拌1小时，混合物然后在室温下过夜。在0℃下用氯化铵进行水解。用乙醚萃取，有机相经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。将所得残余物溶于250ml的HCl(1N)，用乙醚洗涤，然后将水相用20％氢氧化钠溶液调至pH 12。用二氯甲烷萃取和用水洗涤后，溶液经MgSO4干燥，蒸发。得到12.9g预期产物，为淡黄色油的形式。
步骤2：1-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1-甲氧基羰基-5-甲氧基苯并环丁烷
将6g前一步骤中得到的产物增溶在100ml甲醇和100ml二氯甲烷中。溶液冷却至0℃，氯化氢气体鼓泡15分钟。混合物在室温下保持3天。在减压下浓缩后，将残余物增溶在水中，在冷却下用10％碳酸氢钠水溶液中和。硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇：90/10)能够分离得到预期产物。
步骤3：1-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1-(1-羟基环己-1-基)-5-甲氧基苯并环丁烷
保持温度在0℃下，向45.2ml 0.5M戊烷-1，5-二(溴化镁)的四氢呋喃溶液中缓慢加入溶于50ml四氢呋喃的5g前一步骤中得到的产物。在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌1小时。将混合物倾入饱和氯化铵水溶液。用乙醚萃取，萃取液经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇：90/10)能够分离得到预期产物。
本发明化合物的药理学研究
A·体外研究
实施例33
对5-羟色胺再摄取部位的亲和力的测定
用[3H]-帕罗西丁(NEN，Les Ulis，法国)通过竞争实验测定亲和力。将由大鼠额皮质制备的膜在25℃下用1.0nM[3H]-帕罗西丁和冷的配体培养2小时，最终体积为0.4ml，一式三份。培养缓冲液含有50nMTRIS-HCl(pH 7.4)、120mM NaCl和5mM KCl。用10μM西酞普兰测定非特异性结合。培养结束时，将培养基过滤，用5ml冷却的缓冲液洗涤三次。用液体闪烁计数器测定过滤器上留存的放射性。结合等温线用非线性回归分析，以测定IC50值。用Cheng-Prusoff方程将这些值换算为离解常数(Ki)：
Ki＝IC50/(1+L/Kd)其中L为[3H]-帕罗西丁的浓度，Kd为[3H]-帕罗西丁对5-羟色胺再摄取部位的离解常数(0.13nM)。结果以pKi(-logKi)表示。
本发明化合物证明对5-羟色胺再摄取部位具有非常好的亲和力。作为举例，实施例8化合物的pKi为8.7。通过对比，该试验中氟西汀的pKi为8。
实施例34
对去甲肾上腺素再摄取部位的亲和力的测定
用[3H]-愈苯丙胺(Amersham，les Ulis，法国)通过竞争实验测定亲和力。将由大鼠额皮质制备的膜在4℃下用2nM[3H]-愈苯丙胺和冷的配体培养4小时，最终体积为0.5ml，一式三份。培养缓冲液含有50mMTRIS-HCl(pH 7.4)、300mM NaCl和5mM KCl。用10μM地昔帕明测定非特异性结合。培养结束时，将培养基过滤，用5ml冷却的过滤缓冲液(50mM TRIS-HCl，pH 7.4，300mM NaCl和5mM KCl)洗涤三次。用液体闪烁计数器测定过滤器上留存的放射性。结合等温线用非线性回归分析，以测定IC50值。用Cheng-Prusoff方程将这些值换算为离解常数(Ki)：
Ki＝IC50/(1+L/Kd)其中L为[3H]-愈苯丙胺的浓度，Kd为[3H]-愈苯丙胺对去甲肾上腺素再摄取部位的离解常数(1.23nM)。结果以pKi(-logKi)表示。
作为举例，实施例9化合物的pKi为7.25。
B·体内研究
实施例35
小鼠强迫游泳试验(Porsolt等，1977)
小鼠强迫游泳试验由产生动物的绝望状态组成，方法是将动物放置在充满水的量筒中6分钟，动物从量筒中不能逃脱。在试验的前几分钟，首次用于试验的动物拼命挣扎，然后在试验的后几分钟采取静止不动的姿势。抗抑郁产物减少试验过程中动物静止不动的持续时间。
动物为雄性CD(IFFA-CREDO)小鼠(22-26g)，在试验前一天，各自放置在透明塑料笼(25×15×14cm)中，底部为锯屑，根据其需要供应食物和水。在试验当天，处理(产物或溶剂，皮下给药)30分钟后，将每只小鼠投入玻璃量筒(高23.5cm，直径11.5cm)中6分钟(T0-T6)，量筒中装有保持在24±0.5℃的高6厘米的水。观察试验后4分钟(T2-T6)内动物静止不动的总持续时间(秒)：若小鼠漂浮在水中，并仅作出微小动作以保持其头部露在水外，这时的小鼠被认为是静止不动的。
方差分析后进行Dunnett检验，其中p＜0.05，以对处理组(产物)和对照组(溶剂)之间的差异进行统计学评价。
作为举例，并且为了阐明本发明化合物的作用，下表给出了实施例4化合物的结果。 处理 剂量 mg/kg s.c.静止不动的持续 时间(秒) ％/对照 N 对照溶剂 实施例4的 化合物 0.63 2.5 10.0 167.1±16.1 157.3±18.9 101.6±57.3 6.1±6.1* 94 61 4 6 3 3 4 对照溶剂 氟西汀 2.5 10.0 40.0 173.6±10.1 163.5±33.4 130.5±23.5 127.1±25.2 94 75 73 12 5 7 8
*p＜0.05
实施例36
小鼠悬尾试验
在强迫游泳试验的该变异试验中，在小鼠中产生绝望状态，方法是悬吊小鼠尾部，使其头朝下。处在这种不舒适的处境下，动物开始拼命挣扎，然后采取静止不动的姿势。抗抑郁产物减少动物静止不动的持续时间。
动物为雄性NMRI(IFFA-CREDO)小鼠(22-26g)，以20只为一组，将动物放置在透明塑料笼(59×38×20cm)中，底部为锯屑，根据其需要供应食物和水。在试验当天，每只小鼠一用产物或溶剂处理(皮下)就被放置在单独的笼中。三十分钟后，用胶带粘住尾部，将动物吊在钩子上。钩子连接在张力传感器上，该传感器将动物的所有动作传递给中央处理器(ITEMATIC-TST1系统，ITEM-LABO，法国)。试验的6分钟内动物静止不动的总持续时间(秒)被自动记录下来。
用ANOVA对处理组(产物)和对照组(溶剂)之间静止不动的持续时间差异进行统计学分析，然后进行Dunnett检验，其中p＜0.05。
作为举例，并且为了阐明本发明化合物的作用，下表给出了实施例3化合物的结果。 处理 剂量mg/kg s.c.静止不动的持续 时间(秒) ％/对照 N 对照溶剂 实施例3的 化合物 0 0.63 2.5 10.0 80.3±14.3 70.4±13.5 41.1±9.6 27.8±9.6* 88 51 35 12 8 8 8 对照溶剂 氟西汀 40.0 80.0 76.6±11.3 69.9±17.8 84.3±12.4 91 110 17 10 10
*p＜0.05
上述试验结果阐明了本发明化合物具有极好的活性，尤其是与参照化合物相比。