嘧啶酮衍生物及其使用方法
发明领域
本发明涉及嘧啶酮衍生物，包含嘧啶酮衍生物的组合物，及使用嘧啶酮衍生物以在患者中治疗或预防肥胖、糖尿病、代谢病症、心血管疾病或与G蛋白质偶合受体119(″GPR119″)的活性有关的病症的方法。
发明背景
虽然许多受体种类存在于人类中，但显然最丰富且治疗上有关的是以G蛋白质偶合受体(GPCR或GPCRs)种类表示的。据估计约有100,000个基因在人类基因组内，而其中，据估计大约2％或2,000个基因会对GPCR进行编码。一些受体，包括GPCR，其内源配位体已被确认的，被称为″已知″受体，然而其内源配位体尚未被确认的受体，被称为″孤儿″受体。GPCR代表一项医药产品开发的重要领域，如通过以下事实所证实的，医药产品已从100种已知GPCR的大约20种中开发出来的。此特点并非仅只是字义上，特别是在GPCR的情况中。因此，孤儿GPCR对于医药工业，就像黄金对于19世纪晚期的加州(California)一样--一个驱动生长、扩张、增强及发展的机会。
GPCR共享一个共同结构主体。所有这些受体具有介于22至24个疏水性氨基酸间的七种顺序，其形成七种α螺旋结构，其每一个跨越细胞膜(各跨越通过编号确认，意即跨膜-1(TM-1)、跨膜-2(TM-2)等)。跨膜螺旋结构通过跨膜-2与跨膜-3、跨膜-4与跨膜-5及跨膜-6与跨膜-7间的氨基酸链，在细胞膜的外部或″胞外″侧面上结合(它们分别被称为″胞外″区域1、2及3(EC-1、EC-2及EC-3))。跨膜螺旋结构亦通过跨膜-1与跨膜-2、跨膜-3与跨膜-4及跨膜-5与跨膜-6间的氨基酸链，在细胞膜的内部或″胞内″侧面结合(它们分别被称为″胞内″区域1、2及3(IC-1、IC-2及IC-3))。受体的″羧基″(″C″)末端位于细胞内的胞内空间中，而受体的″氨基″(″N″)末端位于细胞外部的胞外空间中。
一般而言，当内源配位体与受体结合时(经常被称为受体的″活化作用″)，在胞内区域的构型上有变化，其允许在胞内区域与胞内″G-蛋白质″间的偶合。已报告GPCR就G蛋白质而言是″混杂″的，意即GPCR可与超过一种G蛋白质相互作用。参阅Kenakin，T.，Life Sciences 43：1095(1988)。虽然有其它G蛋白质存在，但目前Gq、Gs、Gi及Go是已被确认的G蛋白质。与G-蛋白偶合的内源配位体活化的GPCR会开始一种发出信号级联反应过程(被称为″信号转导″)。在正常条件下，信号转导最后会造成细胞活化或细胞抑制。一般认为IC-3圈环以及受体的羧基末端会与G蛋白质相互作用。
在生理学条件下，GPCR存在于细胞膜中，在两种不同构型之间呈平衡：″未活化″状态与″活化″状态。呈未活化状态的受体不能够连结至胞内发出信号转导途径以产生生物响应。改变受体构型至活化状态，允许连结至转导途径(通过G-蛋白质)，并产生生物回应。受体可通过内源配位体或化合物，例如药物，被稳定化呈活化状态。
G-蛋白质偶合受体的调节已被充分研究，以控制各种代谢病症。受体GPR119，一种被描述于例如基因银行(GenBank)中的G-蛋白质偶合受体(参阅，例如收录号码XM.sub.--066873与AY288416)，其小分子调节剂已被证实可用于治疗或预防某些代谢病症。GPR119是一种选择性地被表达于胰腺β细胞中的G蛋白质偶合受体。GPR119活化作用会导致胞内cAMP含量的升高，与被偶合至Gs的GPR119一致。对GPR119的激动剂在体外刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌，并在体内降低高血糖含量。参阅，例如国际公开号WO 04/065380与WO 04/076413，以及欧洲专利申请案号EP 1338651，其中每一案的公开内容以其全文并入本文供参考。
美国专利7,132,426揭示吡唑并[3，4-d]嘧啶醚类及相关化合物，作为GPR119受体的调节剂，其可用于治疗各种代谢相关病症，例如I型糖尿病、II型糖尿病、不适当葡萄糖耐量(inadequate glucose tolerance)、胰岛素抗药性、高血糖、高脂血症、高甘油三酸酯血症、高胆固醇血症、血脂障碍或X综合征。此类化合物亦被报告为可在哺乳动物中用以控制体重增加，控制食物摄取及引发饱足。此类GPR119调节剂的有希望性质，在本领域中，显示对于具有改善的效能与安全性的其它小分子GPR119调节剂的需求。本发明需要这种需求。
发明内容
发明概述
在一方面，本发明提供式(I)化合物：
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及其药学可接受的盐、溶剂合物、酯类及前体药物，
其中：
R为不存在或R为氧，以致当R为氧时，理解为其表示R所连接氮原子的N-氧化物形式；
R1为-H、烷基、卤烷基、-N(R9)2、-SR9、-S(O)qN(R6)2、-S(O)pR7、-OR9、-(亚烷基)n-芳基、-(亚烷基)n-环烷基、-(亚烷基)n-环烯基、-(亚烷基)n-杂环烷基、-(亚烷基)n-杂芳基、-(亚烷基)n-杂环烯基、-C(O)-芳基、-C(O)-烷基、-亚烷基-O-芳基、-亚烷基-O-烷基或-C(O)NH2，其中任何芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自烷基、卤烷基、羟烷基、芳基、卤基、-OH、-O-卤烷基、-O-烷基、-亚烷基-O-烷基、-S(O)pR7、-CN、-N(R6)2、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)N(R6)2、-NHC(O)R5、-NHS(O)qR7及-S(O)qN(R6)2；
R2为烷基、卤烷基、-(亚烷基)n-芳基、-(亚烷基)n-环烷基、-(亚烷基)n-环烯基、-(亚烷基)n-杂环烷基、-(亚烷基)n-杂芳基、-(亚烷基)n-杂环烯基、-C(O)-芳基、-C(O)-烷基、-亚烷基-O-卤烷基、-亚烷基-O-芳基、-亚烷基-O-烷基、-C(O)OR5或-C(O)N(R6)2，其中任何芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自烷基、卤烷基、羟烷基、芳基、卤基、-OH、-O-卤烷基、-O-烷基、-亚烷基-O-烷基、-S(O)pR7、-CN、-N(R6)2、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)N(R6)2、-NHC(O)R5、-NHS(O)qR7及-S(O)qN(R6)2，或者R2与R3和它们两者所连接的碳原子合并而形成芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基，其中任何这些基团未被取代，或被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且其选自烷基、卤烷基、羟烷基、卤基、-OH、-O-卤烷基、-O-烷基、-O-芳基、-亚烷基-O-烷基、-CN、-N(R6)2、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)N(R6)2、-NHC(O)R5、-NHS(O)qR7、-S(O)pR7及-S(O)qN(R6)2；
R3为烷基、-(亚烷基)n-芳基、-(亚烷基)n-环烷基、-(亚烷基)n-环烯基、-(亚烷基)n-杂环烷基、-(亚烷基)n-杂芳基、-(亚烷基)n-杂环烯基、-C(O)-芳基、-C(O)-烷基、-亚烷基-O-芳基、-亚烷基-O-烷基、-C(O)OR5或-C(O)N(R6)2，其中任何芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自烷基、卤烷基、羟烷基、芳基、卤基、-OH、-O-卤烷基、-O-烷基、-亚烷基-O-烷基、-S(O)pR7、-CN、-N(R6)2、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)N(R6)2、-NHC(O)R5、-NHS(O)qR7及-S(O)qN(R6)2，或者R2与R3和它们两者所连接的碳原子合并而形成芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基，其中任何这些基团未被取代，或被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且其选自烷基、卤烷基、羟烷基、卤基、-OH、-O-卤烷基、-O-烷基、-O-芳基、-亚烷基-O-烷基、-CN、-N(R6)2、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)N(R6)2、-NHC(O)R5、-NHS(O)qR7、-S(O)pR7及-S(O)qN(R6)2；
R4为H、烷基、-C(O)R5、-S(O)qR7、-亚烷基-O-烷基、-亚烷基-O-芳基、-亚烷基-S-烷基、-亚烷基-S-芳基、-亚烷基-NH-烷基、-亚烷基-NH-芳基、-亚烷基-NC(O)O-烷基、-C(O)OR5、-C(O)N(R6)2、-C(O)NH-OR8、-(亚烷基)n-芳基、-(亚烷基)n-环烷基、-(亚烷基)n-环烯基、-(亚烷基)n-杂环烷基、-(亚烷基)n-杂环烯基或-(亚烷基)n-杂芳基，其中作为R4基团一部分的任何芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可未被取代，或被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、-亚烷基-O-亚烷基-Si(烷基)3、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2、-OH、-羟烷基、-亚炔基-芳基、-S(O)pR7、-O-烷基、-O-芳基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-卤烷基、卤基、-NO2、-CN、杂芳基、卤烷基、-O-卤烷基、-S-卤烷基、-S(O)-卤烷基及-(亚炔基)n-芳基，且其中作为R4基团一部分的环烷基可与苯环稠合，且其中亚烷基可任选被选自：烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基的基团取代；
R5为烷基、烯基、炔基、卤烷基、-亚烷基-O-芳基、-亚烷基-S-芳基、-亚烷基-N(R8)C(O)O-烷基、-(亚烷基)n-芳基、-(亚烷基)n-环烷基、-(亚烷基)n-环烯基、-(亚烷基)n-杂环烷基、-(亚烷基)n-杂环烯基或-(亚烷基)n-杂芳基，其中任何芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可未被取代，或被至多4个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自烷基、卤烷基、羟烷基、卤基、-OH、-O-卤烷基、-O-烷基、-O-芳基、-S-卤烷基、-亚烷基-O-烷基、-CN、-N(R9)2、-C(O)H、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-NHC(O)R9、-NHS(O)qR9、-S(O)pR9及-S(O)qN(R9)2；
每次出现的R6独立地为H、烷基、-(亚烷基)n-芳基、-(亚烷基)n-环烷基、-(亚烷基)n-环烯基、-(亚烷基)n-杂环烷基、-(亚烷基)n-杂环烯基或-(亚烷基)n-杂芳基，其中除H以外的任何上述基团可未被取代，或被1至3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且其选自烷基、卤烷基、羟烷基、卤基、-OH、-O-卤烷基、-O-烷基、-O-芳基、-亚烷基-O-烷基、-CN、-N(R9)2、-C(O)H、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-NHC(O)R9、-NHS(O)qR9、-S(O)pR9及-S(O)qN(R9)2；
每次出现的R7独立地为烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基或环烷基，其中任一个可未被取代，或被1至3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且其选自烷基、卤烷基、羟烷基、卤基、-OH、-O-卤烷基、-O-烷基、-O-芳基、-亚烷基-O-烷基、-CN、-N(R9)2、-C(O)H、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-NHC(O)R9、-NHS(O)qR9、-S(O)pR9及-S(O)qN(R9)2；
每次出现的R8独立地为H或烷基；
每次出现的R9独立地为H、烷基、-(亚烷基)n-芳基、杂环烷基、杂芳基或环烷基；
每次出现的R10独立地为H、烷基、-(亚烷基)n-芳基、杂环烷基、杂芳基或环烷基；
每次出现的R11独立地为H、烷基、-(亚烷基)n-芳基、杂环烷基、杂芳基或环烷基，或任何R10与R11和它们所连接的碳原子一起可结合而形成3-至7-元稠合或螺环状环或4-至7-元桥接环；
R12为H、烷基、-(亚烷基)n-芳基、杂环烷基、杂芳基、环烷基、烷氧基或羟烷基；
每次出现的n独立地为0或1；
每次出现的p独立地为0、1或2；且
每次出现的q独立地为1或2，
以致式(I)化合物不为具有式(II)的化合物：
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其中Ri与Rii使用如下文表A-D中所提出的″X″表示，且Ri与Rii分别定义于下文表E与F中。
表A
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表B
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表C
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表D
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表E-Ri基团
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其中Z指基团Ri与基团Ri所连接氮原子的连接点。
表F-Rii基团
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其中Z指基团Rii与基团Rii所连接氮原子的连接点。
通过式(I)所描述且通过表A-D中的″X″所定义的化合物，具有如通过Rii竖列与Ri横排的交叉点所形成方块中的″X″所表示的Ri与Rii定义，且并非在本发明的范围内。在表A-D的顶部横排中的数目表示表E中所定义的Ri基团。在表A-D的最左边竖列中的数目表示表F中所定义的Rii基团。通过式(I)所描述且使用表A-D中的″X″表示的化合物，明确地被排除在本发明的范围外。在表A-D中以空白方块表示的化合物并未被排除在本发明的范围外。
在表F中，字词″手性″的任何出现处指位于字词″手性″正下方的R2基团。
式(I)化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯类或前体药物(在本文中称为″嘧啶酮衍生物″)可在患者中用于治疗或预防肥胖、糖尿病、代谢综合征、心血管疾病或与GPR119的活性有关的病症(各为一种″症状″)。
通过本发明还提供了在患者中治疗或预防症状的方法，其包括对该患者投予有效量的一种或多种嘧啶酮衍生物。
本发明进一步提供医药组合物，其包含有效量的一种或多种嘧啶酮衍生物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，及药学可接受的载体。此组合物可在患者中用于治疗或预防症状。
本发明的细节是在随文所附的下文详细说明中提出。
虽然类似本文中所述的任何方法与物质可用于本发明的实施或测试，但现在描述说明性方法与物质。本发明的其它特征、目的及优点将根据说明书和权利要求书而明了。本专利说明书中所引用的所有专利与公报均并入本文供参考。
发明详述
在一项实施方案中，本发明提供了式(I)嘧啶酮衍生物，包含一种或多种嘧啶酮衍生物的医药组合物，及在患者中使用嘧啶酮衍生物以治疗或预防症状的方法。
定义与缩写
当在上文及在整个本公开内容中使用时，下列术语，除非另有指出，否则应理解其具有下述意义：
″患者″为人类或非人类哺乳动物。在一项实施方案中，患者为人类。在另一项实施方案中，患者为非人类哺乳动物，包括但不限于猴子、狗、狒狒、恒河猴、小鼠、大鼠、马、猫或兔子。在另一项实施方案中，患者为伴侣动物，包括但不限于狗、猫、兔子、马或雪貂。在一项实施方案中，患者为狗。在另一项实施方案中，患者为猫。
在本文中使用的″肥胖″一词，是指过重且具有身体质量指数(BMI)为25或更大的患者。在一项实施方案中，肥胖患者具有BMI为约25或更大。在另一项实施方案中，肥胖患者具有BMI在约25至约30之间。在另一项实施方案中，肥胖患者具有BMI在约35至约40之间。在又另一项实施方案中，肥胖患者具有BMI大于40。
在本文中使用的″肥胖相关病症″一词是指：(i)由于具有BMI为约25或更大的患者所造成的病症；与(ii)进食病症及其它与过量食物摄取有关的病症。肥胖相关病症的非限制性实例包括水肿、呼吸短促、睡眠窒息、皮肤病症及高血压。
在本文中使用的″代谢综合征″一词，是指一组使得患者更容易罹患心血管疾病和/或2型糖尿病的危险因素。如本文定义，若该患者具有下列五个危险因素的一个或多个时患者被认为是具有代谢综合征：
1)中枢/腹部肥胖，当通过腰围度量时，在男性中大于40英寸，而在女性中大于35英寸；
2)大于或等于150mg/dL的禁食三酸甘油酯含量；
3)HDL胆固醇含量在男性中低于40mg/dL，或在女性中低于50mg/dL；
4)血压大于或等于130/85mm Hg；及
5)禁食葡萄糖含量大于或等于110mg/dL。
在本文中使用的″有效量″一词，是指式(I)化合物和/或另一种治疗剂或其组合物，当被投予患有症状的患者时，有效产生所要的治疗、改善、抑制或预防作用的量。在本发明的组合疗法中，有效量可指各个别药剂或整体组合，其中所投予全部药剂的量一起有效，但其中该组合的组成药剂可能不会个别地以有效量存在。
在本文中使用的″烷基″一词，是指脂族烃基，其可为直链或分支状，且其含有约1至约20个碳原子。在一项实施方案中，烷基含有约1至约12个碳原子。在另一项实施方案中，烷基含有约1至约6个碳原子。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基、正己基、异己基及新己基。烷基可未被取代，或被一个或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自卤基、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、-O-烷基、-O-芳基、-亚烷基-O-烷基、烷硫基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(O)OH及-C(O)O-烷基。在一项实施方案中，烷基未被取代。在另一项实施方案中，烷基为线性。在另一项实施方案中，烷基为分支状。
在本文中使用的″烯基″一词，是指含有至少一个碳-碳双键的脂族烃基，且其可为直链或分支状，并含有约2至约15个碳原子。在一项实施方案中，烯基含有约2至约12个碳原子。在另一项实施方案中，烯基含有约2至约6个碳原子。烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。烯基可未被取代，或被一个或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自卤基、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基及-S(烷基)。在一项实施方案中，烯基未被取代。
在本文中使用的″炔基″一词，是指含有至少一个碳-碳叁键的脂族烃基，且其可为直链或分支状，并含有约2至约15个碳原子。在一项实施方案中，炔基含有约2至约12个碳原子。在另一项实施方案中，炔基含有约2至约6个碳原子。炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基及3-甲基丁炔基。炔基可未被取代，或被一个或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自烷基、芳基及环烷基。在一项实施方案中，炔基未被取代。
在本文中使用的″亚烷基″一词，是指如上文定义的烷基，其中烷基氢原子之一已被键置换。亚烷基的非限制性实例包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-及-CH2CH(CH3)CH2-。亚烷基可未被取代，或被一个或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自卤基、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基及-S(烷基)。在一项实施方案中，亚烷基未被取代。在另一项实施方案中，亚烷基具有1至约6个碳原子。在另一项实施方案中，亚烷基为分支状。在又另一项实施方案中，亚烷基为线性。
在本文中使用的″亚烯基″一词，是指如上文定义的烯基，其中烯基氢原子之一已被键置换。亚烯基的非限制性实例包括-CH＝CH-、-CH2CH＝CH-、-CH2CH＝CHCH2-、-CH＝CHCH2CH2-、-CH2CHCH＝CH-、-CH(CH3)CH＝CH-及-CH＝C(CH3)CH2-。在一项实施方案中，亚烯基具有2至约6个碳原子。在另一项实施方案中，亚烯基为分支状。在另一项实施方案中，亚烯基为线性。
在本文中使用的″亚炔基″一词，是指如上文定义的炔基，其中炔基氢原子之一已被键置换。亚炔基的非限制性实例包括-C≡C-、-CH2C≡C-、-CH2C≡CCH2-、-C≡CCH2CH2-、-CH2CHC≡C-、-CH(CH3)C≡C-及-C≡CCH2-。在一项实施方案中，亚炔基具有2至约6个碳原子。在另一项实施方案中，亚炔基为分支状。在另一项实施方案中，亚炔基为线性。
″芳基″意指包含约6至约14个碳原子的芳族单环状或多环状环系统。在一项实施方案中，芳基含有约6至约10个碳原子。芳基可任选被一个或多个″环系统取代基″取代，取代基可为相同或不同，且均如下文定义。芳基的非限制性实例包括苯基与萘基。在一项实施方案中，芳基未被取代。在另一项实施方案中，芳基为苯基。
在本文中使用的″环烷基″一词，是指包含约3至约10个环碳原子的非芳族单-或多环状环系统。在一项实施方案中，环烷基含有约3至约7个环碳原子。在另一项实施方案中，环烷基含有约5至约7个环原子。单环状环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及环辛基。多环状环烷基的非限制性实例包括1-十氢萘基、降冰片基及金刚烷基。环烷基可任选被一个或多个″环系统取代基″取代，取代基可为相同或不同，且均如下文定义。在一项实施方案中，环烷基未被取代。
在本文中使用的″环烯基″一词，是指非芳族单-或多环状环系统，包含约3至约10个环碳原子，且含有至少一个内环双键。在一项实施方案中，环烯基含有约5至约10个环碳原子。在另一项实施方案中，环烯基含有5或6个环原子。单环状环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1，3-二烯基等。环烯基可任选被一个或多个″环系统取代基″取代，取代基可为相同或不同，且均如下文定义。在一项实施方案中，环烯基未被取代。在另一项实施方案中，环烯基为5-元环烯基。
在本文中使用的″5-元环烯基″一词，是指如上文定义的环烯基，其具有5个环碳原子。
在本文中使用的″杂芳基″一词，是指包含约5至约14个环原子的芳族单环状或多环状环系统，其中1至4个环原子独立地为O、N或S，而其余环原子为碳原子。在一项实施方案中，杂芳基具有5至10个环原子。在另一项实施方案中，杂芳基为单环状，且具有5或6个环原子。杂芳基可任选被一个或多个″环系统取代基″取代，取代基可为相同或不同，且均如下文定义。杂芳基通过环碳原子结合，且杂芳基的任何氮原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物。″杂芳基″一词亦涵盖如上文定义的杂芳基，其已被稠合至苯环。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。″杂芳基″一词亦指部分饱和杂芳基部分基团，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。在一项实施方案中，杂芳基未被取代。在一项实施方案中，杂芳基为5-元杂芳基。
在本文中使用的″5-元杂芳基″一词，是指如上文定义的杂芳基，其具有5个环原子。
在本文中使用的″杂环烷基″一词，是指包含3至约10个环原子的非芳族饱和单环状或多环状环系统，其中1至4个环原子独立地为O、S或N，而环原子的其余部分为碳原子。在一项实施方案中，杂环烷基具有约5至约10个环原子。在另一项实施方案中，杂环烷基具有5或6个环原子。没有相邻氧和/或硫原子存在于此环系统中。杂环基环中的任何-NH可以被保护成例如-N(BOC)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等而存在；此种被保护的杂环烷基被视为本发明的一部分。杂环烷基可任选被一个或多个″环系统取代基″取代，其可为相同或不同，且均如本文定义。杂环烷基的氮或硫原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。单环状杂环烷基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、噻唑烷基、1，4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。杂环烷基的环碳原子可被官能基化为羰基。此种杂环烷基的说明性实例为吡咯烷酮基：
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在一项实施方案中，杂环烷基未被取代。在另一项实施方案中，杂环烷基为5-元杂环烷基。
在本文中使用的″5-元杂环烷基″一词，是指如上文定义的杂环烷基，其具有5个环原子。
在本文中使用的″杂环烯基″一词，是指如上文定义的杂环烷基，其中杂环烷基含有3至10个环原子，及至少一个内环碳-碳或碳-氮双键。在一项实施方案中，杂环烯基具有5至10个环原子。在另一项实施方案中，杂环烯基为单环状，且具有5或6个环原子。杂环烯基可任选被一个或多个环系统取代基取代，其中″环系统取代基″如上文定义。杂环烯基的氮或硫原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-咪唑啉基、2-二氢吡唑基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟取代的二氢呋喃基、7-氧双环并[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢硫代吡喃基等。杂环烯基的环碳原子可被官能基化成羰基。此种杂环烯基的说明性实例为：
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在一项实施方案中，杂环烯基未被取代。在另一项实施方案中，杂环烯基为5-元杂环烯基。
在本文中使用的″5-元杂环烯基″一词，是指如上文定义的杂环烯基，其具有5个环原子。
亦应注意的是，互变异构形式，例如以下的基团部分：
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在本发明的某些实施方案中，被视为等同。
在本文中使用的″环系统取代基″一词，是指经连接至芳族或非芳族环系统的取代基，其例如置换环系统上的可用氢。环系统取代基可为相同或不同，各独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-亚烯基-杂芳基、-亚炔基-杂芳基、羟基、羟烷基、卤烷基、-O-烷基、-亚烷基-O-烷基、-O-芳基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤基、硝基、氰基、羧基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-亚烷基-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)-芳基、-S(O)2-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)2-杂芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-亚烷基-芳基、-S-亚烷基-杂芳基、环烷基、杂环烷基、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-及Y1Y2NSO2-，其中Y1与Y2可为相同或不同，且独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基及-亚烷基-芳基。″环系统取代基″亦可表示单一基团部分，其同时置换环系统的两个相邻碳原子上的两个可用氢(在每个碳上一个H)。此种基团部分的实例为亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等，其形成例如以下的基团部分：
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″卤基″意指-F、-Cl、-Br或-I。在一项实施方案中，卤基是指-Cl或-Br。
在本文中使用的″卤烷基″一词，是指如上文定义的烷基，其中烷基氢原子的一个或多个已被卤素置换。在一项实施方案中，卤烷基具有1至6个碳原子。在另一项实施方案中，卤烷基被1至3个F原子取代。卤烷基的非限制性实例包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl及-CCl3。
在本文中使用的″羟烷基″一词，是指如上文定义的烷基，其中一个或多个烷基氢原子已被-OH基团置换。在一项实施方案中，羟烷基具有1至6个碳原子。羟烷基的非限制性实例包括-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH及-CH2CH(OH)CH3。
在本文中使用的″烷氧基″一词，是指-O-烷基，其中烷基如上文定义。烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基及叔丁氧基。烷氧基通过其氧原子结合。
“被取代的”一词意指在所指定原子上的一个或多个氢被选自所指示的基团置换，其条件是，不会超过所指定原子于存在情况下的正常价键，且此取代会造成稳定化合物。取代基和/或变量的组合，只有在此种组合会造成稳定化合物下才可允许。所谓″稳定化合物″或″稳定结构″，意指化合物足够强健而自反应混合物中留存着，分离至有用纯度，以及配制成有效治疗剂。
关于化合物的”被纯化的”、″呈纯化形式″或″呈分离与纯化形式″术语，是指该化合物在自合成方法(例如自反应混合物)或天然来源或其组合分离后的物理状态。因此，关于化合物的”纯化的”、″呈纯化形式″或″呈分离与纯化形式″术语，是指该化合物在得自纯化方法或本文中所述或本领域技术人员熟知的方法(例如色谱法、重结晶作用等)后的物理状态，其有充分的纯度，可通过本文中所述或本领域技术人员熟知的标准分析技术表征。
亦应注意的是，在本文的内文、方案、实例及表格中，任何具有未满足价键的碳以及杂原子，被假定为具有足够数目的氢原子，以满足该价键。
当化合物中的官能基被称为″被保护的″时，这表示该基团呈被修饰的形式，以在化合物接受反应时，排除该被保护的位置处的不想要的副反应。适当保护基将由本领域技术人员以及参考标准教科书而明了，例如T.W.Greene et al，Protective Groups in Organic Synthesis(1991)，Wiley，New York。
当任何变量(例如芳基、杂环、R2等)在任何组成或式(I)中出现超过一次时，其在各处出现的定义与其在每一个其它出现的定义无关，除非另有指明。
本发明化合物的前体药物与溶剂合物，亦意欲被涵盖于本文。前体药物的讨论系提供于T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems(1987)A.C.S.论集系列之14，以及Bioreversible Carriers in DrugDesign，(1987)Edward B.Roche编著，美国医药协会与Pergamon出版社。″前体药物″一词意指会在体内转变而产生嘧啶酮衍生物或此化合物的药学可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物(例如药物前体)。此转变可通过各种机制(例如通过代谢或化学过程)发生，例如在血液中经过水解作用。前体药物用途的讨论提供于T.Higuchi and W.Stella，“Pro-drugs asNovel Delivery Systems，”，A.C.S.论集系列的第14卷，以及BioreversibleCarriers in Drug Design，Edward B.Roche编著，美国医药协会与Pergamon出版社，1987。
例如，若嘧啶酮衍生物或此化合物的药学可接受的盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能基，则前体药物可包括通过以一种基团置换该酸基的氢原子所形成的酯，该基团例如(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)-氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基，及哌啶子基-、吡咯烷基-或吗啉代(C2-C3)烷基等。
同样地，若嘧啶酮衍生物含有醇官能基，则前体药物可通过以一种基团置换该醇基的氢原子而形成，该基团例如(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、α-氨基(C1-C4)亚烷基-芳基、芳基酰基及α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中各α-氨基酰基独立地选自天然生成的L-氨基酸类、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由于移除碳水化合物半缩醛形式的羟基所形成的基团)等。
若嘧啶酮衍生物并入胺官能基，则前体药物可通过以一种基团置换该胺的基团中的氢原子而形成，该基团例如R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R与R′各自独立地为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或R-羰基为天然α-氨基酰基、-C(OH)C(O)OY1，其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基，-C(OY2)Y3，其中Y2为(C1-C4)烷基，且Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基，-C(Y4)Y5，其中Y4为H或甲基，且Y5为单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。
一种或多种本发明化合物可以未溶剂化以及与药学可接受的溶剂的溶剂化形式存在，该溶剂例如水、乙醇等，且本发明意欲包含溶剂化的与未溶剂化的形式两者。″溶剂合物″意指本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合作用。此物理缔合作用涉及不同程度的离子键与共价键，包括氢键。在某些情况中，溶剂合物能够被分离，例如，当一个或多个溶剂分子被并入结晶性固体的晶格中时。″溶剂合物″涵盖溶液相与可分离的溶剂合物。溶剂合物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。″水合物″为溶剂合物，其中溶剂分子为H2O。
一种或多种本发明化合物可任选被转化成溶剂合物。溶剂合物的制备一般是已知的。因此，例如M.Caira et al，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述抗真菌剂氟康唑在乙酸乙酯中以及来自水的溶剂合物的制备。溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备由E.C.vanTonder et al，AAPS PharmSciTech.，5(1)，论文12(2004)；与A.L.Binghamet al，Chem.Commun.，603-604(2001)描述。一种典型的、非限制方法涉及使本发明化合物在高于环境温度下溶于所要量的所要溶剂(有机的或水或其混合物)中，并使溶液在足以形成结晶的速率下冷却，然后通过标准方法分离。分析技术，例如I.R.光谱学，显示溶剂(或水)存在于结晶中，作为溶剂合物(或水合物)。
嘧啶酮衍生物可形成盐，其亦在本发明的范围内。在本文中指称嘧啶酮衍生物，应理解为包括指称其盐，除非另有指出。当在本文中采用时，″盐″一词表示以无机和/或有机酸类形成的酸性盐，以及以无机和/或有机碱类形成的碱性盐。此外，当嘧啶酮衍生物包含碱性基团部分，例如但不限于吡啶或咪唑，与酸性基团部分，例如但不限于羧酸两者时，可形成两性离子(″内盐″)，且被包含在如本文中使用的″盐″一词内。药学可接受(意即无毒性、生理学上可接受)的盐是优选的，尽管其它盐亦可使用。式(I)化合物的盐可以下述方式形成，例如使嘧啶酮衍生物与一定量例如等量的酸或碱在例如盐会沉淀于其中的介质中或在水性介质中反应，接着冷冻干燥。
举例的酸加成盐，包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、酸性硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、反丁烯二酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲烷磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、柳酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(亦称为甲苯磺酸盐(tosylate))等。此外，一般认为适用于从碱性医药化合物形成药学上可使用盐的酸类例如讨论于P.Stahl et al，Camille G.(eds.)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge et al，Journal of PharmaceuticalSciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson et al，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；以及The Orange Book(Food & DrugAdministration，Washington，D.C.，在其网站上)。这些公开内容并入本文供参考。
举例的碱性盐，包括铵盐，碱金属盐例如钠、锂及钾盐，碱土金属盐例如钙与镁盐，与有机碱的盐(例如有机胺类)例如二环己基胺、叔丁基胺的盐，以及与氨基酸的盐，该氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等。碱性含氮基团可以用试剂四级化，该试剂例如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、二烷基硫酸盐(例如二甲基、二乙基及二丁基硫酸盐)、长链卤化物(例如癸基、月桂基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基与苯乙基溴化物)及其它。
所有此种酸盐与碱盐意欲成为本发明范围内的药学可接受的盐，且对本发明的目的而言，所有酸与碱盐被认为相当于相应化合物的游离形式。
本发明化合物的药学可接受酯类包括下列组群：(1)通过羟基化合物的羟基的酯化作用所获得的羧酸酯类，其中酯基团群的羧酸部分的非羰基基团部分选自直链或支链烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、仲丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如，苯基，任选被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代)；(2)磺酸酯类，例如烷基-或芳烷基磺酰基(例如甲烷磺酰基)；(3)氨基酸酯类(例如L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)磷酸酯类，及(5)单-、二-或三磷酸酯类。磷酸酯类可进一步被例如C1-20醇或其反应性衍生物酯化，或被2，3-二(C6-24)酰基甘油酯化。
非对映异构体混合物可以其物理化学差异为基础，通过本领域技术人员公知的方法，例如通过色谱法和/或分级结晶，被分离成其单个的非对映异构体。对映异构体可通过使对映异构体混合物转化成非对映异构混合物而被分离，其方式是与适当光学活性化合物(例如手性辅助剂，例如手性醇或Mosher氏酰氯)反应，分离非对映异构体，及使单个非对映异构体转化(例如水解)成其相应的纯对映异构体。立体化学纯的化合物亦可利用手性起始物质制备，或通过采用盐拆分技术制备。一些嘧啶酮衍生物亦可为阻转异构体(例如取代的联芳基类)，且被认为是本发明的一部分。对映异构体亦可利用手性HPLC柱分离。
嘧啶酮衍生物亦可以不同互变异构形式存在，且所有此类形式被包含在本发明的范围内。例如，此类化合物的所有酮-烯醇与亚胺-烯胺形式亦被包含在本发明中。
本发明的化合物(包括此类化合物的盐、溶剂合物、酯及前体药物以及前体药物的盐、溶剂合物及酯)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)，例如可由于不同取代基上的不对称碳所致而存在的那些，包括对映异构形式(其甚至可在不对称碳不存在的情况下存在)、旋转异构形式、阻转异构体及非对映异构体形式，意欲涵盖在本发明的范围内，位置异构体(例如4-吡啶基与3-吡啶基)亦然。(例如，若嘧啶酮衍生物并入双键或稠合环，则顺式-与反式-形式两者以及混合物被包含在本发明的范围内。例如，化合物的所有酮-烯醇与亚胺-烯胺形式亦被包含在本发明内)。
本发明化合物的单个立体异构体可例如基本上不含其它异构体，或可例如经混合成为外消旋物，或与所有其它或其它经选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如由IUPAC 1974建议所定义的S或R构型。″盐″、″溶剂合物″、″酯″、″前体药物″等术语的使用，意欲同样地适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋物或前体药物的盐、溶剂合物、酯及前体药物。
本发明亦包含以同位素方式标识的本发明化合物，它们与本文所述的那些相同，但以下情况除外，即一个或多个原子被一个具有原子质量或质量数不同于通常在自然界所发现的原子质量或质量数的原子所置换。可被并入本发明化合物中的同位素，其实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。
某些以同位素方式标识的嘧啶酮衍生物(例如以3H与14C所标识的)可使用于化合物和/或底物组织分布检测中。经氚化(意即3H)与碳-14(意即14C)同位素是特别优选的，因其易于制备与可检测性。再者，以较重的同位素例如氘(意即2H)取代，可提供由于较大的代谢稳定性所造成的某些治疗益处(例如，增加体内半生期或降低剂量需要量)，且因此在一些情况中可能是优选的。以同位素方式标识的嘧啶酮衍生物一般可使用类似本文中关于制备式(I)化合物所揭示的合成化学程序制备，其方式是以适当同位素方式标识的起始物质或试剂取代未以同位素方式标识的起始物质或试剂。
嘧啶酮衍生物的多晶形式，以及嘧啶酮衍生物的盐、溶剂合物、水合物、酯及前体药物的多晶形式，欲意被包含于本发明中。
下列缩写被用于下文，且具有下述含义：Ac为乙酰基，AcOH为乙酸，Boc或BOC为-C(O)O-(叔丁基)，n-BuLi为正丁基锂，t-丁基为叔丁基，DAST为三氟化二乙氨基硫，dba为二苯亚甲基丙酮，DCE为二氯乙烷，DCM为二氯甲烷，DIAD为偶氮二甲酸二异丙酯，DIEA或DIPEA为二异丙基乙胺，DMEM为Dulbecco氏改良Eagle培养基，DMF为N，N-二甲基甲酰胺，DMSO为二甲亚砜，dppf为1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁，EtOAc为乙酸乙酯，EtOH为乙醇，Et3N为三乙胺，EtNH2为乙胺，HOBt为1-羟基-苯并三唑，i-Pr为异丙基，LCMS为液相色谱法质谱法，LDA为二异丙基酰胺锂，mCPBA为间-氯过氧苯甲酸，MeOH为甲醇，MP-TsOH为大孔聚苯乙烯磺酸，NaOEt为乙醇钠，Na(OAc)3BH为三乙酰氧基硼氢化钠，NaOtBu为叔丁醇钠，NMM为N-甲基吗啉，NMR为核磁共振，PCC为氯铬酸吡啶鎓，Pd/C为钯/碳，Ph为苯基，PhMe为甲苯，PS-EDC为以EDC-1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺官能基化的聚苯乙烯-可得自Polymer Laboratories，PS-DIEA为以二异丙基乙胺官能基化的聚苯乙烯，PS-NCO为基于聚苯乙烯的异氰酸酯树脂，PS-缓血酸胺为基于聚苯乙烯的缓血酸胺树脂，TBAF为氟化四-正丁基-铵，THF为四氢呋喃，以及TLC为薄层色谱法。
式(I)嘧啶酮衍生物
本发明提供了式(I)嘧啶酮衍生物：
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及其药学可接受的盐、溶剂合物、酯类及前体药物，其中R、R1、R2、R3、R4、R10、R11及R12均在上文针对式(I)化合物所定义。
在一项实施方案中，R为不存在。
在另一项实施方案中，R为氧。
在一项实施方案中，R1为-H。
在另一项实施方案中，R1为烷基。
在另一项实施方案中，R1为-N(R9)2。
在又另一项实施方案中，R1为-OR9。
在又再另一项实施方案中，R1为-SR9。
在一项实施方案中，R1为-NH2。
在另一项实施方案中，R1为-NH-烷基。
在另一项实施方案中，R1为-N(烷基)2。
在又另一项实施方案中，R1为-O-烷基。
在进一步实施方案中，R1为-S-烷基。
在另一项实施方案中，R1为芳基。
在又另一项实施方案中，R1为环烷基。
在又再另一项实施方案中，R1为环烯基。
在进一步实施方案中，R1为杂环烷基。
在另一项实施方案中，R1为杂环烯基。
在另一项实施方案中，R1为杂芳基。
在另一项实施方案中，R1为-亚烷基-芳基。
在又另一项实施方案中，R1为-亚烷基-环烷基。
在又再另一项实施方案中，R1为-亚烷基-环烯基。
在进一步实施方案中，R1为-亚烷基-杂环烷基。
在另一项实施方案中，R1为-亚烷基-杂环烯基。
在另一项实施方案中，R1为-亚烷基-杂芳基。
在又另一项实施方案中，R1为卤烷基。
在另一项实施方案中，R1为氟甲基。
在另一项实施方案中，R1为二氟甲基。
在另一项实施方案中，R1为三氟甲基。
在进一步实施方案中，R1为环丙基。
在另一项实施方案中，R1为烯基。
在另一项实施方案中，R1为炔基。
在又再另一项实施方案中，R1为丙炔基。
在一项实施方案中，R1为甲基。
在另一项实施方案中，R1为乙基。
在另一项实施方案中，R1为正丙基。
在又另一项实施方案中，R1为异丙基。
在进一步实施方案中，R1为苄基。
在另一项实施方案中，R1为苯基。
在一项实施方案中，R2为芳基。
在另一项实施方案中，R2不为H。
在另一项实施方案中，R2为杂芳基。
在又另一项实施方案中，R2为烷基。
在另一项实施方案中，R2为苄基。
在又再另一项实施方案中，R2为环烷基。
在另一项实施方案中，R2为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在另一项实施方案中，R2为杂环烷基。
在进一步实施方案中，R2为-C(O)-芳基。
在另一项实施方案中，R2为-亚烷基-芳基。
在另一项实施方案中，R2为-亚烷基-O-芳基。
在另一项实施方案中，R2为-亚烷基-O-烷基。
在又另一项实施方案中，R2为甲基。
在另一项实施方案中，R2为苯基。
在又再另一项实施方案中，R2为4-三氟甲基-苯基。
在一项实施方案中，R2为4-氟苯基。
在另一项实施方案中，R2为2-(4-氟苯基)乙基。
在另一项实施方案中，R2为吡啶基。
在又另一项实施方案中，R2为2-吡啶基。
在另一项实施方案中，R2为-C(O)NH2。
在另一项实施方案中，R2为-C(O)OR5。
在另一项实施方案中，R2为-C(O)N(R9)2。
在又另一项实施方案中，R2为三氟甲基。
在又再另一项实施方案中，R2为环丙基。
在又另一项实施方案中，R2为环丁基。
在另一项实施方案中，R2为环戊基。
在一项实施方案中，R2为环己基。
在另一项实施方案中，R2为-亚烷基-N(R9)2。
在另一项实施方案中，R2为-CH2-O-苯基。
在一项实施方案中，R3为芳基。
在另一项实施方案中，R3为杂芳基。
在又另一项实施方案中，R3为烷基。
在另一项实施方案中，R3为苄基。
在又再另一项实施方案中，R3为环烷基。
在另一项实施方案中，R3为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在另一项实施方案中，R3为杂环烷基。
在进一步实施方案中，R3为-C(O)-芳基。
在另一项实施方案中，R3为-亚烷基-芳基。
在另一项实施方案中，R3为-亚烷基-O-芳基。
在另一项实施方案中，R3为-亚烷基-O-烷基。
在又另一项实施方案中，R3为甲基。
在另一项实施方案中，R3为苯基。
在又再另一项实施方案中，R3为4-三氟甲基-苯基。
在一项实施方案中，R3为4-氟苯基。
在另一项实施方案中，R3为2-(4-氟苯基)乙基。
在另一项实施方案中，R3为吡啶基。
在又另一项实施方案中，R3为2-吡啶基。
在另一项实施方案中，R3为-C(O)NH2。
在另一项实施方案中，R3为-C(O)OR5。
在另一项实施方案中，R3为-C(O)N(R9)2。
在又另一项实施方案中，R3为三氟甲基。
在又再另一项实施方案中，R3为环丙基。
在又另一项实施方案中，R3为环丁基。
在另一项实施方案中，R3为环戊基。
在一项实施方案中，R3为环己基。
在另一项实施方案中，R3为-亚烷基-N(R9)2。
在另一项实施方案中，R3为-CH2-O-苯基。
在一项实施方案中，R4为H。
在另一项实施方案中，R4为烷基。
在另一项实施方案中，R4为-S(O)qR7。
在另一项实施方案中，R4为-C(O)R5。
在又另一项实施方案中，R4为-亚烷基-O-烷基。
在又再另一项实施方案中，R4为-亚烷基-O-芳基。
在另一项实施方案中，R4为-亚烷基-S-烷基。
在另一项实施方案中，R4为-亚烷基-S-芳基。
在另一项实施方案中，R4为-亚烷基-NH-烷基。
在又再另一项实施方案中，R4为-亚烷基-NH-芳基。
在进一步实施方案中，R4为C(O)OR5。
在另一项实施方案中，R4为-C(O)N(R6)2。
在另一项实施方案中，R4为-亚烷基-芳基。
在另一项实施方案中，R4为-亚烷基-环烷基。
在又另一项实施方案中，R4为-亚烷基-环烯基。
在又再另一项实施方案中，R4为-亚烷基-杂环烷基。
在进一步实施方案中，R4为-亚烷基-杂环烯基。
在另一项实施方案中，R4为-亚烷基-杂芳基。
在另一项实施方案中，R4为芳基。
在另一项实施方案中，R4为环烷基。
在又另一项实施方案中，R4为环烯基。
在又再另一项实施方案中，R4为杂环烷基。
在进一步实施方案中，R4为杂环烯基。
在另一项实施方案中，R4为杂芳基。
在另一项实施方案中，R4为-CH(烷基)-芳基。
在另一项实施方案中，R4为-CH(烷基)-环烷基。
在又另一项实施方案中，R4为-CH(烷基)-环烯基。
在又再另一项实施方案中，R4为-CH(烷基)-杂环烷基。
在进一步实施方案中，R4为-CH(烷基)-杂环烯基。
在另一项实施方案中，R4为-CH(烷基)-杂芳基。
在另一项实施方案中，R4为-CH(CH3)-芳基。
在另一项实施方案中，R4为-CH(CH3)-环烷基。
在又另一项实施方案中，R4为-CH(CH3)-环烯基。
在又再另一项实施方案中，R4为-CH(CH3)-杂环烷基。
在进一步实施方案中，R4为-CH(CH3)-杂环烯基。
在另一项实施方案中，R4为-CH(CH3)-杂芳基。
在另一项实施方案中，R4为-亚烷基-苯基。
在另一项实施方案中，R4为-CH(CH3)-苯基。
在又另一项实施方案中，R4为-CH2-芳基。
在另一项实施方案中，R4为-CH2-杂芳基。
在又另一项实施方案中，R4为苯基。
在另一项实施方案中，R4为苄基。
在一项实施方案中，每次出现的R10为H。
在另一项实施方案中，每次出现的R11为H。
在另一项实施方案中，每次出现的R10与R11为H。
在另一项实施方案中，一个出现的R10或R11不为氢。
在又再另一项实施方案中，至少一个出现的R10或R11为烷基。
在又另一项实施方案中，至少一个出现的R10或R11为甲基。
在另一项实施方案中，R4为-苄基，其中苄基的苯环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在另一项实施方案中，R4为-CH(CH3)-苯基，其中苄基的苯环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在又另一项实施方案中，R4为：
![]()
在又再另一项实施方案中，R4为：
![]()
在一项实施方案中，R4为-CH2-杂芳基。
在另一项实施方案中，R4为-CH2-噻吩基或-CH2-苯并噻吩基。
在一项实施方案中，R4为-CH(CH3)-杂芳基。
在另一项实施方案中，R4为：
![]()
在一项实施方案中，一个或多个出现的n为1。
在另一项实施方案中，一个或多个出现的n为0。
在另一项实施方案中，一个或多个出现的p为0。
在又另一项实施方案中，一个或多个出现的p为1。
在又再另一项实施方案中，一个或多个出现的p为2。
在一项实施方案中，一个或多个出现的q为1。
在另一项实施方案中，一个或多个出现的q为2。
在另一项实施方案中，R2与R3各为芳基。
在又再另一项实施方案中，R2与R3各为杂芳基。
在另一项实施方案中，R2与R3各为苯基。
在另一项实施方案中，R2为芳基，且R3为杂芳基。
在又另一项实施方案中，R2为苯基，且R3为杂芳基。
在又再另一项实施方案中，R2为苯基，且R3为吡啶基。
在进一步实施方案中，R2为苯基，且R3为2-吡啶基。
在另一项实施方案中，R2为苯基，且R3为4-氟苯基。
在另一项实施方案中，R2与R3各为4-三氟甲基苯基。
在另一项实施方案中，R2与R3各为4-氯苯基。
在一项实施方案中，R2与R3各为4-氟苯基。
在另一项实施方案中，R2为芳基，且R3为环烷基。
在又另一项实施方案中，R2为苯基，且R3为环烷基。
在进一步实施方案中，R2为苯基，且R3为环戊基。
在另一项实施方案中，R2为苯基，且R3为环丁基。
在另一项实施方案中，R2为苯基，且R3为环丙基。
在另一项实施方案中，R2为苯基，且R3为环己基。
在又再另一项实施方案中，R2为苯基，且R3为嘧啶基。
在又另一项实施方案中，R2为苯基，且R3为噻吩基。
在另一项实施方案中，R1为烷基，R2为芳基，且R3为杂芳基。
在又另一项实施方案中，R1为烷基，R2为苯基，且R3为杂芳基。
在又再另一项实施方案中，R1为烷基，R2为苯基，且R3为吡啶基。
在另一项实施方案中，R1为烷基，R2为苯基，且R3为2-吡啶基。
在另一项实施方案中，R1为烷基，R2为苯基，且R3为4-氟苯基。
在进一步实施方案中，R1为烷基，且R2与R3各为芳基。
在另一项实施方案中，R1为烷基，且R2与R3各为杂芳基。
在又再另一项实施方案中，R1为烷基，且R2与R3各为苯基。
在另一项实施方案中，R1为烷基，且R2与R3各为4-三氟甲基苯基。
在进一步实施方案中，R1为烷基，且R2与R3各为4-氯苯基。
在一项实施方案中，R1为烷基，且R2与R3各为4-氟苯基。
在另一项实施方案中，R1为甲基，R2为芳基，且R3为杂芳基。
在又另一项实施方案中，R1为甲基，R2为苯基，且R3为杂芳基。
在又再另一项实施方案中，R1为甲基，R2为苯基，且R3为吡啶基。
在另一项实施方案中，R1为甲基，R2为苯基，且R3为2-吡啶基。
在另一项实施方案中，R1为甲基，R2为苯基，且R3为4-氟苯基。
在进一步实施方案中，R1为甲基，且R2与R3各为芳基。
在另一项实施方案中，R1为甲基，且R2与R3各为杂芳基。
在又再另一项实施方案中，R1为烷基，且R2与R3各为苯基。
在另一项实施方案中，R1为甲基，且R2与R3各为苯基。
在另一项实施方案中，R1为甲基，且R2与R3各为4-三氟甲基苯基。
在进一步实施方案中，R1为甲基，且R2与R3各为4-氯苯基。
在另一项实施方案中，R1为甲基，且R2与R3各为4-氟苯基。
在另一项实施方案中，R1为-NH2，R2为芳基，且R3为杂芳基。
在又另一项实施方案中，R1为-NH2，R2为苯基，且R3为杂芳基。
在又再另一项实施方案中，R1为-NH2，R2为苯基，且R3为吡啶基。
在另一项实施方案中，R1为-NH2，R2为苯基，且R3为2-吡啶基。
在另一项实施方案中，R1为-NH2，R2为苯基，且R3为4-氟苯基。
在进一步实施方案中，R1为-NH2，且R2与R3各为芳基。
在另一项实施方案中，R1为-NH2，且R2与R3各为杂芳基。
在又再另一项实施方案中，R1为-NH2，且R2与R3各为苯基。
在另一项实施方案中，R1为-NH2，且R2与R3各为4-三氟甲基苯基。
在进一步实施方案中，R1为-NH2，且R2与R3各为4-氯苯基。
在一项实施方案中，R1为-NH2，且R2与R3各为4-氟苯基。
在一项实施方案中，R1为烷基；R2与R3独立地选自苯基、吡啶基及4-氟苯基；且R4为-亚烷基-芳基，其中-亚烷基-芳基的芳基环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在另一项实施方案中，R1为甲基或乙基；R2与R3独立地选自苯基、吡啶基及4-氟苯基；且R4为-亚烷基-芳基，其中-亚烷基-芳基的芳基环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在另一项实施方案中，R1为-N(R9)2；R2与R3独立地选自苯基、吡啶基及4-氟苯基；且R4为-亚烷基-芳基，其中-亚烷基-芳基的芳基环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在又另一项实施方案中，R1为-NH2；R2与R3独立地选自苯基、吡啶基及4-氟苯基；且R4为-亚烷基-芳基，其中-亚烷基-芳基的芳基环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在一项实施方案中，R1为烷基；R2与R3独立地选自苯基、吡啶基及4-氟苯基；且R4为-亚烷基-杂芳基，其中-亚烷基-杂芳基的杂芳基环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自烷基与卤基。
在另一项实施方案中，R1为甲基或乙基；R2与R3独立地选自苯基、吡啶基及4-氟苯基；且R4为-亚烷基-杂芳基，其中-亚烷基-杂芳基的杂芳基环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自烷基与卤基。
在另一项实施方案中，R1为-N(R9)2；R2与R3独立地选自苯基、吡啶基及4-氟苯基；且R4为-亚烷基-杂芳基，其中-亚烷基-杂芳基的杂芳基环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自烷基与卤基。
在又另一项实施方案中，R1为-NH2；R2与R3独立地选自苯基、吡啶基及4-氟苯基；且R4为-亚烷基-杂芳基，其中-亚烷基-杂芳基的杂芳基环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自烷基与卤基。
在一项实施方案中，R1为烷基；R2与R3各为苯基；且R4为-亚烷基-芳基，其中-亚烷基-芳基的芳基环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在另一项实施方案中，R1为甲基或乙基；R2与R3各为苯基；且R4为-亚烷基-芳基，其中-亚烷基-芳基的芳基环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在另一项实施方案中，R1为-N(R9)2；R2与R3各为苯基；且R4为-亚烷基-芳基，其中-亚烷基-芳基的芳基环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在又另一项实施方案中，R1为-NH2；R2与R3各为苯基；且R4为-亚烷基-芳基，其中-亚烷基-芳基的芳基环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在一项实施方案中，R1为烷基；R2与R3各为苯基；且R4为-亚烷基-杂芳基，其中-亚烷基-杂芳基的杂芳基环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自烷基与卤基。
在另一项实施方案中，R1为甲基或乙基；R2与R3各为苯基；且R4为-亚烷基-杂芳基，其中-亚烷基-杂芳基的杂芳基环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自烷基与卤基。
在另一项实施方案中，R1为-N(R9)2；R2与R3各为苯基；且R4为-亚烷基-杂芳基，其中-亚烷基-杂芳基的杂芳基环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自烷基与卤基。
在又另一项实施方案中，R1为-NH2；R2与R3各为苯基；且R4为-亚烷基-杂芳基，其中-亚烷基-杂芳基的杂芳基环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自烷基与卤基。
在一项实施方案中，R1为烷基；R2与R3各为4-氟苯基；且R4为-亚烷基-芳基，其中-亚烷基-芳基的芳基环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在另一项实施方案中，R1为甲基或乙基；R2与R3各为4-氟苯基；且R4为-亚烷基-芳基，其中-亚烷基-芳基的芳基环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在另一项实施方案中，R1为-N(R9)2；R2与R3各为4-氟苯基；且R4为-亚烷基-芳基，其中-亚烷基-芳基的芳基环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在又另一项实施方案中，R1为-NH2；R2与R3各为4-氟苯基；且R4为-亚烷基-芳基，其中-亚烷基-芳基的芳基环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在一项实施方案中，R1为烷基；R2与R3各为4-氟苯基；且R4为-亚烷基-杂芳基，其中-亚烷基-杂芳基的杂芳基环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自烷基与卤基。
在另一项实施方案中，R1为甲基或乙基；R2与R3各为4-氟苯基；且R4为-亚烷基-杂芳基，其中-亚烷基-杂芳基的杂芳基环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自烷基与卤基。
在另一项实施方案中，R1为-N(R9)2；R2与R3各为4-氟苯基；且R4为-亚烷基-杂芳基，其中-亚烷基-杂芳基的杂芳基环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自烷基与卤基。
在又另一项实施方案中，R1为-NH2；R2与R3各为4-氟苯基；且R4为-亚烷基-杂芳基，其中-亚烷基-杂芳基的杂芳基环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自烷基与卤基。
在一项实施方案中，R1为烷基；R2为苯基；R3为4-氟苯基；且R4为-亚烷基-芳基，其中-亚烷基-芳基的芳基环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在另一项实施方案中，R1为甲基或乙基；R2为苯基；R3为4-氟苯基；且R4为-亚烷基-芳基，其中-亚烷基-芳基的芳基环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在另一项实施方案中，R1为-N(R9)2；R2为苯基；R3为4-氟苯基；且R4为-亚烷基-芳基，其中-亚烷基-芳基的芳基环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在又另一项实施方案中，R1为-NH2；R2为苯基；R3为4-氟苯基；且R4为-亚烷基-芳基，其中-亚烷基-芳基的芳基环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在一项实施方案中，R1为烷基；R2为苯基；R3为4-氟苯基；且R4为-亚烷基-杂芳基，其中-亚烷基-杂芳基的杂芳基环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自烷基与卤基。
在另一项实施方案中，R1为甲基或乙基；R2为苯基；R3为4-氟苯基；且R4为-亚烷基-杂芳基，其中-亚烷基-杂芳基的杂芳基环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自烷基与卤基。
在另一项实施方案中，R1为-N(R9)2；R2为苯基；R3为4-氟苯基；且R4为-亚烷基-杂芳基，其中-亚烷基-杂芳基的杂芳基环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自烷基与卤基。
在又另一项实施方案中，R1为-NH2；R2为苯基；R3为4-氟苯基；且R4为-亚烷基-杂芳基，其中-亚烷基-杂芳基的杂芳基环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自烷基与卤基。
在一项实施方案中，R1为烷基；R2为吡啶基，且R3为苯基；及R4为-亚烷基-芳基，其中-亚烷基-芳基的芳基环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在另一项实施方案中，R1为甲基或乙基；R2为吡啶基，且R3为苯基；及R4为-亚烷基-芳基，其中-亚烷基-芳基的芳基环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在另一项实施方案中，R1为-N(R9)2；R2为吡啶基，且R3为苯基；及R4为-亚烷基-芳基，其中-亚烷基-芳基的芳基环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在又另一项实施方案中，R1为-NH2；R2为吡啶基，且R3为苯基；及R4为-亚烷基-芳基，其中-亚烷基-芳基的芳基环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在一项实施方案中，R1为烷基；R2为吡啶基，且R3为苯基；及R4为-亚烷基-杂芳基，其中-亚烷基-杂芳基的杂芳基环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自烷基与卤基。
在另一项实施方案中，R1为甲基或乙基；R2为吡啶基，且R3为苯基；及R4为-亚烷基-杂芳基，其中-亚烷基-杂芳基的杂芳基环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自烷基与卤基。
在另一项实施方案中，R1为-N(R9)2；R2为吡啶基，且R3为苯基；及R4为-亚烷基-杂芳基，其中-亚烷基-杂芳基的杂芳基环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自烷基与卤基。
在又另一项实施方案中，R1为-NH2；R2为吡啶基，且R3为苯基；及R4为-亚烷基-杂芳基，其中-亚烷基-杂芳基的杂芳基环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自烷基与卤基。
在一项实施方案中，R1为烷基；R2与R3独立地选自苯基、吡啶基及4-氟苯基；且R4为-苄基，其中苄基的苯环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在另一项实施方案中，R1为甲基或乙基；R2与R3独立地选自苯基、吡啶基及4-氟苯基；且R4为-苄基，其中苄基的苯环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在另一项实施方案中，R1为-NH2；R2与R3独立地选自苯基、吡啶基及4-氟苯基；且R4为-苄基，其中苄基的苯环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在一项实施方案中，R1为烷基；R2与R3独立地选自苯基、吡啶基及4-氟苯基；且R4为-CH(CH3)-苯基，其中苄基的苯环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在另一项实施方案中，R1为甲基或乙基；R2与R3独立地选自苯基、吡啶基及4-氟苯基；且R4为-CH(CH3)-苯基，其中苄基的苯环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在另一项实施方案中，R1为-NH2；R2与R3独立地选自苯基、吡啶基及4-氟苯基；且R4为-CH(CH3)-苯基，其中苄基的苯环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在一项实施方案中，R1为烷基；R2与R3独立地选自苯基、吡啶基及4-氟苯基；且R4为：
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在另一项实施方案中，R1为甲基或乙基；R2与R3独立地选自苯基、吡啶基及4-氟苯基；且R4为：
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在另一项实施方案中，R1为-NH2；R2与R3独立地选自苯基、吡啶基及4-氟苯基；且R4为：
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在一项实施方案中，R1为烷基；R2与R3独立地选自苯基、吡啶基及4-氟苯基；且R4为
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在另一项实施方案中，R1为甲基或乙基；R2与R3独立地选自苯基、吡啶基及4-氟苯基；且R4为
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在另一项实施方案中，R1为-NH2；R2与R3独立地选自苯基、吡啶基及4-氟苯基；且R4为
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在一项实施方案中，R1为烷基；R2与R3独立地选自苯基、吡啶基及4-氟苯基；且R4为-CH2-杂芳基。
在另一项实施方案中，R1为甲基或乙基；R2与R3独立地选自苯基、吡啶基及4-氟苯基；且R4为-CH2-杂芳基。
在另一项实施方案中，R1为-NH2；R2与R3独立地选自苯基、吡啶基及4-氟苯基；且R4为-CH2-杂芳基。
在一项实施方案中，R1为烷基；R2与R3独立地选自苯基、吡啶基及4-氟苯基；且R4为-CH(CH3)-杂芳基。
在另一项实施方案中，R1为甲基或乙基；R2与R3独立地选自苯基、吡啶基及4-氟苯基；且R4为-CH(CH3)-杂芳基。
在另一项实施方案中，R1为-NH2；R2与R3独立地选自苯基、吡啶基及4-氟苯基；且R4为-CH(CH3)-杂芳基。
在一项实施方案中，R1为烷基；R2与R3独立地选自苯基、吡啶基及4-氟苯基；且R4为
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在另一项实施方案中，R1为甲基或乙基；R2与R3独立地选自苯基、吡啶基及4-氟苯基；且R4为
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在另一项实施方案中，R1为-NH2；R2与R3独立地选自苯基、吡啶基及4-氟苯基；且R4为
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在一项实施方案中，R1为烷基；R2与R3各为苯基；且R4为-苄基，其中苄基的苯环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在另一项实施方案中，R1为甲基或乙基；R2与R3各为苯基；且R4为-苄基，其中苄基的苯环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在另一项实施方案中，R1为-NH2；R2与R3各为苯基；且R4为-苄基，其中苄基的苯环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在一项实施方案中，R1为烷基；R2与R3各为苯基；且R4为-CH(CH3)-苯基，其中苄基的苯环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在另一项实施方案中，R1为甲基或乙基；R2与R3各为苯基；且R4为-CH(CH3)-苯基，其中苄基的苯环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在另一项实施方案中，R1为-NH2；R2与R3各为苯基；且R4为-CH(CH3)-苯基，其中苄基的苯环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在一项实施方案中，R1为烷基；R2与R3各为苯基；且R4为：
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在另一项实施方案中，R1为甲基或乙基；R2与R3各为苯基；且R4为：
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在另一项实施方案中，R1为-NH2；R2与R3各为苯基；且R4为：
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在一项实施方案中，R1为烷基；R2与R3各为苯基；且R4为
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在另一项实施方案中，R1为甲基或乙基；R2与R3各为苯基；且R4为
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在另一项实施方案中，R1为-NH2；R2与R3各为苯基；且R4为
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在一项实施方案中，R1为烷基；R2与R3各为苯基；且R4为-CH2-杂芳基。
在另一项实施方案中，R1为甲基或乙基；R2与R3各为苯基；且R4为-CH2-杂芳基。
在另一项实施方案中，R1为-NH2；R2与R3各为苯基；且R4为-CH2-杂芳基。
在一项实施方案中，R1为烷基；R2与R3各为苯基；且R4为-CH(CH3)-杂芳基。
在另一项实施方案中，R1为甲基或乙基；R2与R3各为苯基；且R4为-CH(CH3)-杂芳基。
在另一项实施方案中，R1为-NH2；R2与R3各为苯基；且R4为-CH(CH3)-杂芳基。
在一项实施方案中，R1为烷基；R2与R3各为苯基；且R4为
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在另一项实施方案中，R1为甲基或乙基；R2与R3各为苯基；且R4为
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在另一项实施方案中，R1为-NH2；R2与R3各为苯基；且R4为
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在一项实施方案中，R1为烷基；R2与R3各为4-氟苯基；且R4为-苄基，其中苄基的苯环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在另一项实施方案中，R1为甲基或乙基；R2与R3各为4-氟苯基；且R4为-苄基，其中苄基的苯环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在另一项实施方案中，R1为-NH2；R2与R3各为4-氟苯基；且R4为-苄基，其中苄基的苯环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在一项实施方案中，R1为烷基；R2与R3各为4-氟苯基；且R4为-CH(CH3)-苯基，其中苄基的苯环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在另一项实施方案中，R1为甲基或乙基；R2与R3各为4-氟苯基；且R4为-CH(CH3)-苯基，其中苄基的苯环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在另一项实施方案中，R1为-NH2；R2与R3各为4-氟苯基；且R4为-CH(CH3)-苯基，其中苄基的苯环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在一项实施方案中，R1为烷基；R2与R3各为4-氟苯基；且R4为：
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在另一项实施方案中，R1为甲基或乙基；R2与R3各为4-氟苯基；且R4为：
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在另一项实施方案中，R1为-NH2；R2与R3各为4-氟苯基；且R4为：
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在一项实施方案中，R1为烷基；R2与R3各为4-氟苯基；且R4为
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在另一项实施方案中，R1为甲基或乙基；R2与R3各为4-氟苯基；且R4为
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在另一项实施方案中，R1为-NH2；R2与R3各为4-氟苯基；且R4为
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在一项实施方案中，R1为烷基；R2与R3各为4-氟苯基；且R4为-CH2-杂芳基。
在另一项实施方案中，R1为甲基或乙基；R2与R3各为4-氟苯基；且R4为-CH2-杂芳基。
在另一项实施方案中，R1为-NH2；R2与R3各为4-氟苯基；且R4为-CH2-杂芳基。
在一项实施方案中，R1为烷基；R2与R3各为4-氟苯基；且R4为-CH(CH3)-杂芳基。
在另一项实施方案中，R1为甲基或乙基；R2与R3各为4-氟苯基；且R4为-CH(CH3)-杂芳基。
在另一项实施方案中，R1为-NH2；R2与R3各为4-氟苯基；且R4为-CH(CH3)-杂芳基。
在一项实施方案中，R1为烷基；R2与R3各为4-氟苯基；且R4为
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在另一项实施方案中，R1为甲基或乙基；R2与R3各为4-氟苯基；且R4为
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在另一项实施方案中，R1为-NH2；R2与R3各为4-氟苯基；且R4为
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在一项实施方案中，R1为烷基；R2为苯基；R3为吡啶基；且R4为-苄基，其中苄基的苯环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在另一项实施方案中，R1为甲基或乙基；R2为苯基；且R3为吡啶基；及R4为-苄基，其中苄基的苯环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在另一项实施方案中，R1为-NH2；R2为苯基；R3为吡啶基；且R4为-苄基，其中苄基的苯环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在一项实施方案中，R1为烷基；R2为苯基；R3为吡啶基；且R4为-CH(CH3)-苯基，其中苄基的苯环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在另一项实施方案中，R1为甲基或乙基；R2为苯基；R3为吡啶基；且R4为-CH(CH3)-苯基，其中苄基的苯环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在另一项实施方案中，R1为-NH2；R2为苯基；R3为吡啶基；且R4为-CH(CH3)-苯基，其中苄基的苯环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在一项实施方案中，R1为烷基；R2为苯基；R3为吡啶基；且R4为：
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在另一项实施方案中，R1为甲基或乙基；R2为苯基；R3为吡啶基；且R4为：
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在另一项实施方案中，R1为-NH2；R2为苯基；R3为吡啶基；且R4为：
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在一项实施方案中，R1为烷基；R2为苯基；R3为吡啶基；且R4为
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在另一项实施方案中，R1为甲基或乙基；R2为苯基；R3为吡啶基；且R4为
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在另一项实施方案中，R1为-NH2；R2为苯基；R3为吡啶基；且R4为
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在一项实施方案中，R1为烷基；R2为苯基；R3为吡啶基；且R4为-CH2-杂芳基。
在另一项实施方案中，R1为甲基或乙基；R2为苯基；R3为吡啶基；且R4为-CH2-杂芳基。
在另一项实施方案中，R1为-NH2，R2为苯基；R3为吡啶基；且R4为-CH2-杂芳基。
在一项实施方案中，R1为烷基；R2为苯基；R3为吡啶基；且R4为-CH(CH3)-杂芳基。
在另一项实施方案中，R1为甲基或乙基；R2为苯基；R3为吡啶基；且R4为-CH(CH3)-杂芳基。
在另一项实施方案中，R1为-NH2；R2为苯基；R3为吡啶基；且R4为-CH(CH3)-杂芳基。
在一项实施方案中，R1为烷基；R2为苯基；R3为吡啶基；且R4为
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在另一项实施方案中，R1为甲基或乙基；R2为苯基；R3为吡啶基；且R4为
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在另一项实施方案中，R1为-NH2；R2为苯基；R3为吡啶基；且R4为
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在一项实施方案中，R1为烷基；R2为苯基；R3为4-氟苯基；且R4为-苄基，其中苄基的苯环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在另一项实施方案中，R1为甲基或乙基；R2为苯基；且R3为4-氟苯基；及R4为-苄基，其中苄基的苯环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在另一项实施方案中，R1为-NH2；R2为苯基；R3为4-氟苯基；且R4为-苄基，其中苄基的苯环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在一项实施方案中，R1为烷基；R2为苯基；R3为4-氟苯基；且R4为-CH(CH3)-苯基，其中苄基的苯环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在另一项实施方案中，R1为甲基或乙基；R2为苯基；R3为4-氟苯基；且R4为-CH(CH3)-苯基，其中苄基的苯环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在另一项实施方案中，R1为-NH2；R2为苯基；R3为4-氟苯基；且R4为-CH(CH3)-苯基，其中苄基的苯环可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自：卤基、卤烷基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-S-卤烷基或-NO2。
在一项实施方案中，R1为烷基；R2为苯基；R3为4-氟苯基；且R4为：
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在另一项实施方案中，R1为甲基或乙基；R2为苯基；R3为4-氟苯基；且R4为：
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在另一项实施方案中，R1为-NH2；R2为苯基；R3为4-氟苯基；且R4为：
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在一项实施方案中，R1为烷基；R2为苯基；R3为4-氟苯基；且R4为
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在另一项实施方案中，R1为甲基或乙基；R2为苯基；R3为4-氟苯基；且R4为
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在另一项实施方案中，R1为-NH2；R2为苯基；R3为4-氟苯基；且R4为
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在一项实施方案中，R1为烷基；R2为苯基；R3为4-氟苯基；且R4为-CH2-杂芳基。
在另一项实施方案中，R1为甲基或乙基；R2为苯基；R3为4-氟苯基；且R4为-CH2-杂芳基。
在另一项实施方案中，R1为-NH2R2为苯基；R3为4-氟苯基；且R4为-CH2-杂芳基。
在一项实施方案中，R1为烷基；R2为苯基；R3为4-氟苯基；且R4为-CH(CH3)-杂芳基。
在另一项实施方案中，R1为甲基或乙基；R2为苯基；R3为4-氟苯基；且R4为-CH(CH3)-杂芳基。
在另一项实施方案中，R1为-NH2；R2为苯基；R3为4-氟苯基；且R4为-CH(CH3)-杂芳基。
在一项实施方案中，R1为烷基；R2为苯基；R3为4-氟苯基；且R4为
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在另一项实施方案中，R1为甲基或乙基；R2为苯基；R3为4-氟苯基；且R4为
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在另一项实施方案中，R1为-NH2；R2为苯基；R3为4-氟苯基；且R4为
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在一项实施方案中，关于式(I)化合物，变量R、R1、R2、R3、R4、R10、R11及R12是互相独立地选择的。
在一项实施方案中，式(I)化合物呈纯化的形式。
式(I)嘧啶酮衍生物的非限制性实例包括如下文所描绘的化合物1-352：
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及其药学可接受的盐、溶剂合物、酯类及前体药物。
制备式(I)化合物的方法
可用于制备式(I)嘧啶酮衍生物的方法是在下文实施例中提出的，以及在方案1-7中一般性概述的。
方案1显示了一种可用于制备化合物C的方法，该化合物为可用于制备嘧啶酮衍生物的有用中间体。
方案1
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式A的4-氧代-N-苄基哌啶基化合物可使用Pd/C，通过催化氢化作用去除保护，得到4-氧代-哌啶基化合物B。然后，可使用BOC-酐与三乙胺，使化合物B的环状胺基团再保护成其N-叔丁氧羰基(BOC)衍生物，得到中间体化合物C。
方案2显示了一种制备式H中间体哌啶盐酸盐化合物的方法，该化合物为可用于制备嘧啶酮衍生物的有用中间体。
方案2
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其中R1、R2及R3均在上文针对式(I)化合物所定义。
可使化合物C与式D盐酸脒化合物反应，得到式E吡啶并嘧啶化合物，然后，可使其与式F化合物于碳酸盐碱存在下反应，得到式G的取代的嘧啶酮化合物。接着，可使用HCl移除式G化合物的BOC保护基，得到式H哌啶盐酸盐化合物。
方案3显示了一种使式H中间体化合物转化成嘧啶酮衍生物的方法，其中R4通过亚甲基结合。
方案3
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其中R1、R2及R3均在上文针对式(I)化合物所定义，且CH2Ra为如关于式(I)化合物所定义，通过亚甲基连接的所有R4取代基的代表例。
可使式H胺盐酸盐化合物与式Ra-CHO与NaBH(OAc)3醛反应，得到式J化合物，其相应于式(I)化合物，其中R4为通过亚甲基所连接的取代基。
方案4显示了一种使式H中间体化合物转化成嘧啶酮衍生物的方法，其中R4通过-SO2-基团结合。
方案4
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其中R1、R2及R3均在上文针对式(I)化合物所定义，且-SO2Ra为如关于式(I)化合物所定义，通过-S(O)2-基团连接的所有R4取代基的代表例。
可使式H胺盐酸盐化合物与式Ra-SO2Cl磺酰氯，于非亲核性碱例如Et3N存在下反应，得到式K化合物，其相应于式(I)化合物，其中R4为通过-S(O)2-基团所连接的取代基。
方案5显示了一种使式H中间体化合物转化成嘧啶酮衍生物的方法，其中R4通过-C(O)NH-基团结合。
方案5
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其中R1、R2及R3均在上文针对式(I)化合物所定义，且-C(O)NHRa为如关于式(I)化合物所定义，通过-C(O)NH-基团连接的所有R4取代基的代表例。
可使式H胺盐酸盐化合物与式Ra-NCO异氰酸酯，于非亲核性碱例如Et3N存在下反应，得到式L化合物，其相应于式(I)化合物，其中R4为通过-C(O)NH-基团所连接的取代基。
方案6显示了一种使式H中间体化合物转化成嘧啶酮衍生物的方法，其中R4通过-C(O)-基团结合。
方案6
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其中R1、R2及R3均在上文针对式(I)化合物所定义，且-C(O)Ra为如关于式(I)化合物所定义，通过-C(O)-基团连接的所有R4取代基的代表例。
可使式H胺盐酸盐化合物与式Ra-C(O)Cl酰氯或适当混合酐，于非亲核性碱例如Et3N存在下反应，得到式M化合物，其相应于式(I)化合物，其中R4为通过-C(O)-基团所连接的取代基。
方案7显示了一种使式H中间体化合物转化成嘧啶酮衍生物的方法，其中R4通过-C(O)O-基团结合。
方案7
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其中R1、R2及R3均在上文针对式(I)化合物所定义，且-C(O)ORa为如关于式(I)化合物所定义，通过-C(O)O-基团连接的所有R4取代基的代表例。
可使式H胺盐酸盐化合物与式Ra-OC(O)Cl氯甲酸酯，于非亲核性碱例如Et3N存在下反应，得到式N化合物，其相应于式(I)化合物，其中R4为通过-C(O)O-基团所连接的取代基。
方案1-7中所描述的起始物质与试剂是可得自市售供货商例如Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)与Acros Organics Co.(Fair Lawn，NJ)的，或者可使用有机合成领域公知的方法制备。
本领域技术人员理解，式(I)化合物的合成可能需要保护某些官能基(意即衍化作用，以达到与特定反应条件的化学兼容性的目的)。关于式(I)化合物的各种官能基的适当保护基，以及其装入与移除的方法，可参见Greene et al.，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley-Interscience，New York，(1999)。
具体实施方式
实施例
下述实施例是举例说明本发明化合物的说明性实施例，而不应解释为限制本公开内容的范围。在本发明范围内的替代机制途径与类似结构，对本领域技术人员而言是显而易见的。
一般方法
市购可得的溶剂、试剂及中间体是以刚收到时的情况使用。不能市购取得的试剂与中间体是以下文所述的方式制备。1H NMR光谱是在Gemini AS-400(400MHz)上获得，且是以距Me4Si低磁场的ppm报告，并有以括号方式显示的质子数、多重性及偶合常数(以赫兹表示)。在提供LC/MS数据的情况下，分析是使用Applied Biosystems API-100质谱仪与Shimadzu SCL-10A LC柱进行：Altech铂C18，3微米，33毫米x7毫米内径；梯度液流量：0分钟-10％CH3CN，5分钟-95％CH3CN，7分钟-95％CH3CN，7.5分钟-10％CH3CN，9分钟-停止。给出保留时间与所观测的母离子。
实施例1
化合物25的制备
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步骤1-化合物1B的合成
使1-苄基-3-乙氧羰基-4-哌啶酮盐酸盐(1A)(10.0g，33.6mmol)在乙醇(800mL)与Pd/C(1.0g，10％w/w)中的溶液于1大气压及室温下氢化约15小时。在反应完成后，将三乙胺(19mL，134.3mmol)与(BOC)2O(8.0g，36.9mmol)添加至混合物中。将所形成的溶液于室温下搅拌16小时，并通过经过![]()
过滤移除催化剂。在真空中浓缩滤液，使所形成的残余物溶于二氯甲烷中，且通过以水洗涤而被萃取。分离有机相，并以Na2SO4干燥，再在真空中浓缩，得到化合物1B(9.1g，100％)。
步骤2-化合物1C的合成
向乙脒盐酸盐(3.8g，40.3mmol)在水(18mL)与甲醇(70mL)中的溶液内，添加碳酸钾(7.03g，50.9mmol)与化合物1B(9.1g，33.6mmol)。将反应物在60℃下搅拌约15小时，然后冷却至室温，以1N HCl中和，并以二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液以MgSO4干燥，过滤，再以己烷研磨。将所形成的沉淀物过滤并收集，得到化合物1C(5.5g，61％)。
步骤3-化合物25的合成
向化合物1C(5.64g，21.3mmol)在THF(50mL)中的溶液内，添加溴化二苯甲烷(5.57g，22.4mmol)，接着为Cs2CO3(10.4g，31.9mmol)，并将所形成的反应物加热至回流，且将其在此温度下搅拌约15小时。使反应混合物冷却至室温，并以水稀释。以EtOAc萃取所形成的溶液，再使有机物以MgSO4干燥，过滤，再在真空中浓缩，得到粗制物质，将其使用硅胶柱色谱法纯化(20％丙酮/己烷)，得到化合物25(3.96g，43％)。
实施例2
化合物1的制备
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步骤1-化合物1的盐酸盐的合成
向化合物25(1.1g，2.5mmol)在EtOAc(11.0mL)中的溶液内，添加二氧杂环己烷中的4N HCl(3.0mL)。将溶液于室温下搅拌约15小时。产物从溶液中沉淀析出，为白色固体。过滤此悬浮液，得到化合物1的盐酸盐(0.90g，98％)。
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步骤2-化合物1的合成
将化合物1的盐酸盐(0.25g，0.68mmol)以1N NaOH处理，并以二氯甲烷萃取数次。将有机物合并，以MgSO4干燥，过滤，再在真空中浓缩，得到化合物1(0.225g，100％)。
实施例3
化合物4的制备
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将化合物1的盐酸盐(0.010g，0.027mmol)、对-三氟甲基溴化苄(0.01mL，0.054mmol)及三乙胺(0.01mL，0.081mmol)在DMF(0.75mL)中的溶液于密封管中加热至45℃，历经约15小时。在真空中浓缩溶剂，并将EtOAc与水添加至所形成的残余物中。以EtOAc萃取(3x)所形成的溶液，且将合并的有机物以水洗涤，以MgSO4干燥，过滤，再在真空中浓缩，得到粗制残余物，将其使用制备型层色谱法纯化(5％MeOH/二氯甲烷)，得到化合物4(0.008g，60％)。
实施例4
化合物136的制备
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使化合物1(0.058g，0.18mmol)溶于二氯乙烷中的1％乙酸(3.5mL)内，并添加2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(0.048g，0.23mmol)，接着为三乙酰氧基硼氢化钠(0.067g，0.32mmol)。将反应物于室温下搅拌约15小时，然后以二氯甲烷稀释，以NaHCO3洗涤，以MgSO4干燥，过滤，再在真空中浓缩。将所获得的粗制残余物使用制备型层色谱法纯化(5％MeOH/二氯甲烷)，得到化合物136(0.053g，55％)。
实施例5
化合物26的制备
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向化合物1的盐酸盐(0.025g，0.068mmol)与三乙胺(0.03mL，0.20mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液内，添加氯甲酸异丙酯(0.08mL，0.075mmol)，并将反应物在室温下搅拌约15小时。以饱和NH4Cl水溶液使反应混合物淬灭，然后以二氯甲烷萃取，再在真空中浓缩。将所得的残余物使用制备型层色谱法纯化(5％MeOH/二氯甲烷)，得到化合物26(0.020g，71％)。
实施例6
化合物271的制备
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步骤1-化合物270的合成
化合物270是使用实施例4中所述的方法，并以4-乙酰基苯甲醛取代2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛，从化合物1制备。
步骤2-化合物271的合成
使化合物270(0.025g，0.054mmol)在MeOH(1mL)中的溶液于N2下冷却至0℃，并以固体添加硼氢化钠(0.006g，0.16mmol)。在搅拌1.5小时后，在真空中浓缩反应混合物，并将所得的残余物以二氯甲烷与水稀释。以二氯甲烷萃取混合物，且将合并的有机物以MgSO4干燥，过滤，再在真空中浓缩，得到粗制残余物，将其使用制备型层色谱法纯化(5％MeOH/二氯甲烷)，得到化合物271(0.018g，70％)。
实施例7
化合物284的制备
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步骤1-化合物216的合成
化合物216是使用实施例4中所述的方法，并以4-羟基苯甲醛取代2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛，从化合物1制备。
步骤2-化合物7A的合成
向化合物216(0.080g，0.18mmol)在CH3CN(9mL)中的溶液内，添加三乙胺(0.05mL)与N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(0.121g，0.33mmol)。将反应物在室温下搅拌约15小时，然后以EtOAc稀释，并将有机相以饱和NaHCO3水溶液与盐水相继洗涤。然后，使有机物以MgSO4干燥，过滤，再在真空中浓缩，得到粗制物质，将其使用硅胶柱色谱法，以20％丙酮/己烷纯化，得到化合物7A(0.090g，88％)。
步骤2-化合物284的合成
向化合物7A(0.090g，0.16mmol)在三乙胺(2mL)中的溶液内，添加亚磷酸二乙酯(0.03mL，0.024mmol)与肆(三苯膦)钯(0)(0.018g)。将反应物加热至120℃，并将其在此温度下，于微波炉(Biotage Optimizer微波，在高吸收下操作)中搅拌40分钟。然后，以水使反应淬灭，以1N HCl中和，再以EtOAc萃取。将合并的有机物以盐水洗涤，以MgSO4干燥，过滤，再在真空中浓缩，得到粗制物质，将其使用制备型层色谱法纯化(5％MeOH/二氯甲烷)，得到化合物284(0.019g，21％)。
实施例8
化合物285的制备
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于密封管中，将2-氯苯并噁唑(0.015g，0.100mmol)逐滴添加至化合物1的盐酸盐(0.035g，0.095mmol)在DMF(1.5mL)与三乙胺(0.05mL，0.48mmol)中的经搅拌溶液内。将反应物加热至100℃，并将其在此温度下搅拌约15小时。使反应物冷却至室温，以饱和NH4Cl水溶液使反应淬灭，然后以二氯甲烷萃取(3x)。使合并的有机物以MgSO4干燥，过滤，再在真空中浓缩，得到粗制物质，将其使用制备型层色谱法纯化(20％丙酮/己烷)，得到化合物285(0.011g，24％)。
实施例9
化合物292的制备
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将化合物1(0.037g，0.094mmol)、异丙醇钛(0.1mL，0.27mmol)及4′-(三氟甲基)苯乙酮(0.040g，0.21mmol)的混合物加热至75℃，并将其在此温度下搅拌5.5小时。使反应物冷却至室温，并添加EtOH(0.6mL)，接着为硼氢化钠(0.028g，0.74mmol)，并将所形成的反应物于室温下搅拌。2小时后，以水使反应淬灭，并过滤所形成的悬浮液，再以二氯甲烷洗涤数次。在真空中浓缩滤液，得到粗制物质，将其使用制备型层色谱法纯化(20％丙酮/己烷)，得到化合物292(0.005g，7％)。
实施例10
化合物287的制备
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将化合物1(0.048g，0.15mmol)、1-溴乙苯(0.04mL，0.29mmol)、碳酸钾(0.046g，0.33mmol)及碘化钾(0.058g，0.35mmol)在乙腈(2.0mL)中的混合物加热至回流，并将其在此温度下搅拌约15小时。使反应物冷却至室温，并过滤，再在真空中浓缩滤液。将所形成的残余物使用硅胶快速色谱法纯化(20％丙酮/己烷)，得到化合物287(0.041g，63％)。
实施例11
化合物286的制备
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将化合物1(0.23g，0.68mmol)、化合物19C(0.25g，0.91mmol)、碳酸钾(0.19g，1.36mmol)及碘化钾(0.24g，1.46mmol)在乙腈(29mL)中的混合物加热至回流，并将其在此温度下搅拌约15小时。使反应物冷却至室温，并过滤，再在真空中浓缩滤液。将所形成的残余物使用硅胶快速色谱法纯化(20％丙酮/己烷)，得到化合物286，为外消旋混合物(0.113g，35％)，将其使用下文实施例22中所述的方法，分离成其对映异构体。
实施例12
关于制备式12A的氨基甲酸酯类的化合物库程序
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储备溶液通过使化合物1的盐酸盐(0.280g，0.76mmol)溶解于二氯乙烷(35.0mL)中而制备。然后，将此储备溶液(1.0mL，0.022mmol)添加至深孔聚丙烯微滴定板的32-孔中，接着，将PS-DIEA(3.51mmol/g，0.042g)添加至各孔中。随后，将不同氯甲酸酯的1M储备溶液(1.0M，在二氯乙烷中，2.0当量，0.05mL)添加至孔中，然后，将其密封，并于25℃下振荡20小时。使反应混合物分别地通过聚丙烯玻璃料过滤至含有PS-异氰酸酯树脂(3当量，0.066mmol)与PS-缓血酸胺树脂(6当量，0.132mmol)的第二个微滴定板中。在以MeCN(0.5mL/孔)洗涤顶板后，移除板，将底部微滴定板密封，接着于25℃下振荡16小时。使溶液经过聚丙烯玻璃料过滤至32-孔收集板中。然后，以MeCN(0.5mL/孔)洗涤顶板的孔，并移除板。将收集板中所形成的溶液转移至小玻瓶，并且在真空中使用SpeedVac移除溶剂，得到式12A化合物。所形成的试样通过LCMS评估，并使＞70％纯度的接受进一步分析。
实施例13
关于制备式13A的苄基胺类的化合物库程序
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以叔胺树脂(二乙氨基甲基聚苯乙烯)使化合物1的盐酸盐(0.885g，2.41mmol)中和，并制备储备溶液。将胺(1mL，0.024mmol)在二氯乙烷(1％AcOH)中的此储备溶液添加至四个Bohdan MiniBlockTM合成器(Mettler Toledo公司，Columbia，MD)中的96管内。然后，添加各个醛类(R′CHO)与酮类(R′COR″)在二氯乙烷(0.120mL，0.120mmol)中的1M储备溶液，接着为三乙酰氧基硼氢化钠(0.026g，0.120mmol)。然后，将MiniBlocks密封，并于25℃下振荡约20小时。将甲醇(0.5mL)添加至各管中，且使MiniBlocks振荡10分钟。接着，将MP-TsOH树脂(～0.15g)添加至各管中，并使板块于25℃下振荡2小时。使管排干，且将树脂各以二氯甲烷，然后以MeOH洗涤三次，每次振荡2分钟，以移除未反应的试剂。接着，将MeOH中的氨(2N，1.5mL)添加至各管中，并使MiniBlocks于25℃下振荡40分钟。将MeOH滤液收集至2达兰(dram)小玻瓶中，再以MeOH(2x0.5mL)洗涤树脂数次。然后，使得自各管的合并滤液于SpeedVac浓缩器上蒸发至干，历经约15小时，得到式13A化合物。所形成的试样通过LCMS评估，且使＞70％纯度的接受进一步分析。
实施例14
中间体14D的制备
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步骤1-化合物14B的合成
将3-氟-4-甲基苯甲酸14A(3.00g，19.5mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(8.00g，44.8mmol)及过氧化二苯甲酰(0.24g，1.00mmol)在四氯化碳(40mL)中的溶液加热至回流，历经约15小时。使反应物冷却至室温，并滤出固体，再以四氯化碳洗涤。合并滤液与洗液，并且在真空中浓缩，得到化合物14B(6.0g，100％)。
步骤2-化合物14C的合成
使化合物14B(6.0g，19.5mmol)溶于EtOH(50mL)中，并将所形成的溶液加热至50℃。将热水(11mL)中的硝酸银(6.8g，39.9mmol)逐滴添加至经温热的溶液中，历经5分钟。将反应物于50℃下搅拌50分钟，然后冷却至室温。将反应混合物倾倒在1N HCl(25mL)上，并过滤固体，再以乙醇洗涤。使滤液在真空中浓缩至约30mL，再以EtOAc萃取数次。将有机物以盐水洗涤，以MgSO4干燥，过滤，接着在真空中浓缩，得到化合物14C(3.0g，92％)。
步骤3-化合物14D的合成
向化合物14C(0.25g，1.49mmol)在DMF(4.5mL)中的溶液内，添加氢化钠(60％，于油中，0.069g，1.73mmol)。将反应物放置在N2下，搅拌30分钟，然后添加碘甲烷(0.11mL，1.74mmol)，并将反应物于室温下搅拌约15小时。接着，将反应混合物倾倒在1N HCl上，再以EtOAc萃取数次。将有机物以盐水洗涤，以MgSO4干燥，过滤，再在真空中浓缩，得到化合物14D，为潮湿残余物，将其静置固化(0.23g，85％)。
实施例15
化合物15B的制备
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将4-羧基苯甲醛(15A)(0.255g，1.69mmol)、溴乙烷(0.25mL，3.33mmol)及碳酸钾(0.446g，3.23mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物于密封管中加热至100℃，并将其在此温度下搅拌约15小时。使反应物冷却至室温，并且在真空中移除溶剂。将醚添加至残余物中，并将有机物相继以稀NaOH、水及盐水洗涤，然后以MgSO4干燥，过滤，再在真空中浓缩，得到化合物15B(0.290g，98％)，其未经进一步纯化即被使用。
实施例16
化合物16A的制备
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将4-羧基苯甲醛(15A)(0.35g，2.1mmol)在甲苯(9mL)中的溶液加热至回流，并添加N，N-二甲基甲酰胺二-叔丁基-缩醛(3.8mL，16.0mmol)，历经25分钟。在添加完成后，将反应物于回流下再搅拌一小时，然后冷却至室温。将反应混合物相继以水、5％NaHCO3水溶液及盐水洗涤。分离有机相，以MgSO4干燥，过滤，再在真空中浓缩，得到化合物16A，其未经进一步纯化即被使用(0.37g，45％)。
实施例17
化合物17A的制备
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向4-羧基苯甲醛(15A)(0.21g，1.4mmol)、2-丙醇(0.4mL，5.3mmol)及N，N-二甲基氨基吡啶(0.16g，1.3mmol)在二氯甲烷(2.5mL)中的0℃溶液内，添加N，N′-二环己基碳化二亚胺(0.55g，2.7mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液，其亦在0℃下。使反应物温热至室温，然后于N2下搅拌约15小时。使反应混合物经过![]()
过滤，并以EtOAc洗涤。在真空中浓缩滤液，得到粗制物质，将其使用制备型层色谱法纯化(15％EtOAc/己烷)，得到化合物17A(0.1g，74％)。
实施例18
化合物18C的制备
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步骤1-化合物18B的合成
向4-(三氟甲基)环己烷甲酸18A(0.25g，1.3mmol)在THF(2.5mL)中的0℃溶液内，逐滴添加硼烷-硫化二甲烷复合物(0.55mL，5.2mmol)，并使反应物温热至室温。然后，将反应物搅拌96小时，添加MeOH，且将所形成的溶液加热至回流，并将其在此温度下搅拌3小时。使反应混合物在真空中浓缩，并在所形成的残余物中，添加冰水。以EtOAc萃取(3x)所形成的溶液，并将合并的有机物以1N HCl，接着以盐水洗涤，以MgSO4干燥，过滤，再在真空中浓缩，得到化合物18B(0.20g，86％)，其未经进一步纯化即被使用。
步骤2-化合物18C的合成
向化合物18B(0.20g，1.06mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液内，添加PCC(0.46g，2.11mmol)，并将所形成的反应物在室温下搅拌20小时。然后，使反应物经过FLORISIL过滤，再以醚洗涤。使滤液在真空中浓缩成化合物18C(0.14g，72％)，其未经进一步纯化即被使用。
实施例19
化合物19C的制备
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步骤1-化合物19B的合成
使4′-(三氟甲基)苯乙酮(19A)(0.507g，2.69mmol)溶于乙醇(27mL)中，并在所形成的溶液中，添加硼氢化钠(0.120g，3.17mmol)。将反应物于室温下搅拌约15小时，然后在真空中浓缩，得到残余物，使其溶于二氯甲烷中。将有机相以水洗涤数次，以MgSO4干燥，过滤，再在真空中浓缩，得到化合物19B(0.359g，71％)，其未经进一步纯化即被使用。
步骤2-化合物19C的合成
向化合物19B(0.329g，1.73mmol)在二氯甲烷(4mL)中的0℃溶液内，添加三乙胺(0.48mL，3.46mmol)，接着为甲磺酰氯(0.17mL，2.25mmol)。将反应物搅拌30分钟，然后，以水使反应淬灭。以二氯甲烷萃取反应混合物，并将有机物相继以水、1N HCl、饱和NaHCO3及盐水洗涤，接着以MgSO4干燥，过滤，再在真空中浓缩，得到化合物19C(0.460g，99％)，其未经进一步纯化即被使用。
实施例20
化合物297与298的制备
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使化合物286(90mg)溶于己烷/异丙醇(95/5)的混合物中，并注射至Chiralpak AD制备型HPLC柱(5cmx50cm)上，且以己烷中的2.5％异丙醇，在50mL/分钟下洗脱。于254nm下检测。获得27mg化合物297(异构体1，保留时间＝42.8分钟)与24mg化合物298(异构体2，保留时间＝49.1分钟)。
实施例21
中间体化合物21B的制备
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向双-(4-氯苯基)-甲醇(21A，2.53g，10mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液内，在0℃下添加二溴化亚硫酰(12mL，15mmol)。30分钟后，移除冰浴，并将反应物于室温下搅拌4小时，然后在真空中移除溶剂。将所获得的粗制油以二氯甲烷稀释，再以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤数次。使合并的有机级分干燥(MgSO4)，过滤，再在真空中浓缩，得到化合物21B，其未经进一步纯化即被使用。
实施例22
化合物10的制备
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步骤1-化合物22B的合成
向1A(10.0g，33.6mmol)在20mL甲醇中的溶液内，添加乙脒盐酸盐(3.8g，40.3mmol)、碳酸钾(6.96g，50.4mmol)及水(75mL)。将反应物在60℃下搅拌16小时，然后，以1N HCl使其中和，接着以二氯甲烷萃取。使有机级分干燥(硫酸镁)，过滤，再在真空中浓缩。以己烷处理粗产物，并将所形成的白色固体过滤，得到22B(5.3g，55％产率)。
步骤2-化合物10的合成
化合物10是根据实施例1步骤3中所述的方法，通过使化合物21B与化合物22B反应而制备。
实施例23
化合物23B的制备
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步骤1-化合物23A的合成
向化合物22B(1.0g，3.92mmol)在乙醇与甲醇的1∶1混合物(100mL)中的溶液内，添加10％Pd/C。使反应物在1大气压下氢化16小时，然后，使其经过硅藻土过滤。在真空中浓缩滤液，得到化合物23A，其未经进一步纯化即被使用。
步骤2-化合物23B的合成
向化合物23A(0.32g，1.95mmol)在15mL甲醇中的溶液内，添加4-(三氟甲基)苯甲醛(0.51g，2.93mmol)、乙酸(0.2mL)及氰基硼氢化钠(0.18g，2.93mmol)，并将反应物在室温下搅拌3小时。在真空中移除溶剂后，将粗产物以乙酸乙酯稀释，再以水洗涤。使有机级分干燥(硫酸镁)，过滤，再在真空中浓缩，且将所得的残余物使用柱色谱法纯化(5％甲醇在二氯甲烷中)，得到化合物23B(0.46g，74％产率)。
实施例24
化合物24A的制备
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化合物24A是使用实施例23步骤2中所述的方法，并以4-甲酰苯甲酸甲酯取代4-(三氟甲基)苯甲醛而制备。
实施例25
中间体化合物25B的制备
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向吡啶-2-甲醛(25A，1.07g，10mmol)在50mL无水THF中的0℃溶液内，添加苯基溴化镁(3M，在醚中，5mL，15mmol)。使反应物温热至室温，然后搅拌3小时。以乙酸乙酯稀释反应混合物，并以饱和氯化铵溶液使反应淬灭。分离有机层，以水与盐水洗涤，以MgSO4干燥，过滤，再在真空中浓缩。将所形成的残余物使用柱色谱法纯化(50％乙酸乙酯在己烷中)，得到化合物25B(75％)。
实施例26
化合物288与289的制备
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化合物26A是根据实施例1步骤3中所述的方法，通过使化合物23B与化合物25C(使用实施例21中所述的方法，制自化合物25B)反应而制
化合物26A使用Chiralpak OD柱(洗脱剂12％异丙醇在己烷中)的拆分，得到化合物288与289。
实施例27
化合物165的制备
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步骤1-化合物27A的合成
化合物27A是使用实施例1与实施例2步骤1中所述的方法，且通过以丙脒盐酸盐取代实施例1步骤2中的乙脒盐酸盐而制备。
步骤2-化合物165的合成
化合物165是使用实施例4中所述的方法，自化合物27A与4-三氟甲基苯甲醛合成。
实施例28
化合物166的制备
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化合物166是使用实施例3中所述的方法，并以4-三氟甲基-2-氟溴化苄取代对-三氟甲基溴化苄，自化合物27A合成。
实施例29
化合物29A的制备
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向4′-溴苯乙酮(0.60g，3.0mmol)在THF(15mL)中的溶液内，添加NaBH4(0.15g，4.5mmol)。将所形成的反应物加热至40℃，并将其在此温度下搅拌1小时，冷却至室温，然后以醚与1N NaHCO3分配。分离有机相，以MgSO4干燥，再在真空中浓缩。将所得的黄色油残余物(0.30g，1.5mmol)与SOCl2(0.33mL，4.5mmol)及一滴DMF合并。将所形成的反应物加热至40℃，且将其在此温度下搅拌1小时，冷却至室温，接着以醚研磨。过滤所形成的悬浮液，并在真空中浓缩滤液，得到化合物29A，为无色油。
实施例30
化合物30A的制备
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使用实施例29中所述的方法，并以2′-氟-4′-(三氟甲基)苯乙酮取代4′-溴苯乙酮，获得化合物30A，为黄色油。
实施例31
化合物301的制备
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步骤A-化合物31A的合成
向化合物1B(0.81g，3.0mmol)在EtOH(5mL)中的溶液内，添加28％氨(2.0mL，30mmol)。将所形成的反应物搅拌18小时，然后在真空中浓缩。将所形成的残余物以EtOAc与水分配，并收集有机相，以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，再在真空中浓缩，得到化合物31A，为黄色油。
步骤B-化合物31B的合成
在密封管中，使化合物31A(0.27g，1.0mmol)、异氰酸二苯甲酯(1.19g，4.0mmol)及Et3N(0.05mL，0.5mmol)溶于甲苯(5mL)中。将所形成的反应物加热至100℃，并将其在此温度下搅拌18小时，然后过滤。在真空中浓缩滤液，并将所形成的残余物使用制备型层色谱法纯化，得到化合物31B，为白色固体。
步骤C-化合物301的合成
向NaH(60％，在油中，0.019g，0.50mmol)在EtOH中的溶液内，添加化合物31B(0.12g，0.25mmol)。将所形成的反应物加热至50℃，并将其在此温度下搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温，然后，以二氧杂环己烷中的4M HCl中和。在真空中浓缩中性溶液，且将所得的残余物使用制备型层色谱法纯化，得到化合物301，为白色固体。
实施例32
化合物300的制备
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步骤A-化合物32A的合成
向化合物301(0.60g，1.4mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液内，添加二氧杂环己烷中的4.0M HCl(10mL，40mmol)。将所形成的反应物搅拌3小时，然后在真空中浓缩，得到化合物32A，为黄色固体。
步骤B-化合物300的合成
使化合物32A(0.060g，0.16mmol)、DIPEA(0.12mL，0.6mmol)及4-溴-2-氟溴化苄(0.043g，0.16mmol)溶于DMF(1.00mL)中。将所形成的反应物加热至90℃，并将其在此温度下搅拌18小时。然后，使反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，且将所得的残余物使用制备型层色谱法纯化，得到化合物300，黄色固体。
实施例33
化合物28的制备
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使用实施例32步骤B中所述的方法，并以溴化苄取代4-溴-2-氟溴化苄，制备化合物28。
实施例34
化合物29的制备
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使用实施例35步骤C中所述的方法，并以化合物28取代化合物35B，得到化合物29，为无色薄膜。
实施例35
化合物31的制备
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步骤A-化合物35A的合成
向化合物31A(2.50g，9.3mmol)在二氯甲烷(30mL)中的0℃溶液内，添加NMM(1.1mL，10mmol)，接着为硫代光气(0.92mL，12mmol)。将所形成的反应物于0℃下搅拌3小时，然后在真空中浓缩。将所形成的残余物以醚(30mL)稀释，并过滤所形成的溶液，再在真空中浓缩。以乙腈(40mL)稀释所得的残余物，并在所形成的溶液中，添加二苯甲胺(2.4mL，13mmol)。将所形成的溶液加热至回流，并将其在此温度下搅拌1小时，接着冷却至室温，过滤。使已收集的固体在真空下干燥，得到化合物35A，为白色固体。
步骤B-化合物35B的合成
向化合物35A(0.50g，1.0mmol)在二氧杂环己烷(30mL)中的溶液内，添加NaO-tBu(0.15g，1.5mmol)。将反应物加热至60℃，并将其在此温度下搅拌45分钟，然后冷却至室温，再以乙酸中和。以EtOAc萃取所形成的溶液，并将有机相以1N NaHCO3，接着以盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，再在真空中浓缩。将所得的残余物使用制备型层色谱法纯化，得到化合物35B，为黄色固体。
步骤C-化合物35C的合成
向化合物35B(0.43g，0.96mmol)在THF(4.0mL)中的溶液内，添加K2CO3(0.16g，1.1mmol)，接着为碘甲烷(0.04mL，1.1mmol)。将所形成的反应物搅拌18小时，过滤，然后在真空中浓缩，得到化合物35C，为黄色固体。
步骤D-化合物31的合成
向化合物35C(0.20g，0.43mmol)与K2CO3(0.12g，0.9mmol)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液内，添加mCPBA(70％，0.15g，0.9mmol)。将所形成的反应物搅拌2小时，然后在真空中浓缩。将所得的白色固体残余物以2.0M NH3/异丙醇(4.0mL，8.0mmol)稀释。并将所形成的反应物置于密封管中，加热至80℃，且使其在此温度下保持8小时。接着，使反应混合物冷却至室温，再在真空中浓缩，得到粗制残余物，将其使用制备型层色谱法纯化，得到化合物31，为白色固体。
实施例36
化合物32的制备
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步骤A-化合物36A的合成
使用实施例32步骤A中所述的方法，使化合物31转化成化合物36A。
步骤B-化合物32的合成
向化合物36A(0.035g，0.010mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液内，添加2-氟-4-三氟甲基苯甲醛(0.024g，0.12mmol)、Et3N(0.026mL，0.2mmol)及Na(OAc)3BH(0.10g，0.49mmol)。将所形成的反应物搅拌3小时，然后在真空中浓缩，且将所得的残余物使用制备型层色谱法纯化，得到化合物32，为黄色固体。
实施例37
化合物34的制备
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使用实施例5中所述的方法，并以氯甲酸甲酯取代氯甲酸异丙酯，使化合物36A转化成化合物34。将所获得的粗产物使用制备型层色谱法纯化，得到化合物34，为白色固体。
实施例38
化合物35的制备
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向化合物36A(0.050g，0.15mmol)在乙腈(4.0mL)中的溶液内，添加K2CO3(0.03g，0.2mmol)、KI(0.01g，0.6mmol)及4-(1-氯乙基)溴苯(0.05g，0.2mmol)。将所形成的反应物加热至80℃，并将其在此温度下搅拌18小时，然后在真空中浓缩。将所得的残余物使用制备型层色谱法纯化，得到化合物35，为白色固体。
实施例39
化合物36的制备
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使用实施例38中所述的方法，并以4-(1-氯乙基)-3-氟-三氟甲基苯取代4-(1-氯乙基)溴苯，制备化合物36，为白色固体。
实施例40
化合物40A的制备
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将3-(N-Boc-N-(2-乙氧羰基乙基)氨基)丁酸乙酯(9.8g，42mmol)与钠(0.82g，36mmol)及乙醇(0.10mL)在对-二甲苯(40mL)中合并。将反应物加热至138℃，并将其在此温度下搅拌，然后冷却至室温，再以冰水稀释，且使用HOAc使所形成的溶液酸化。以醚萃取，以MgSO4干燥，浓缩，并于硅胶上层析，获得酮基-酯，为黄色油。
实施例41
化合物40与41的制备
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步骤A-化合物41A的合成
使用实施例31步骤A中所述的方法，使化合物40A转化成化合物41A。
步骤B-化合物41B的合成
使用实施例35步骤A中所述的方法，使化合物41A转化成化合物41B。
步骤C-化合物41C的合成
使用实施例35步骤B中所述的方法，使化合物41B转化成化合物41C。
步骤D-化合物41D的合成
使用实施例35步骤C中所述的方法，使化合物41C转化成化合物41D。
步骤E-化合物41E的合成
使用实施例35步骤D中所述的方法，使化合物41D转化成化合物41E。
步骤F-化合物41F的合成
使用实施例32步骤A中所述的方法，使化合物41E转化成化合物41F。
步骤G-化合物40与41的合成
使用实施例39步骤A中所述的方法，使化合物41F转化成非对映异构体化合物40与41的混合物，将其使用制备型层色谱法分离，得到单个的非对映异构体化合物40与41，各为黄色固体。
实施例42
化合物302、303、304、305、306及307的制备
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步骤A-化合物42A的合成
向60％ NaH(1.27g，31.70mmol)在THF(40mL)中的悬浮液内，在-5℃下，添加N-苄基-4-哌啶酮(3.0g，15.85mmol)。将所形成的溶液搅拌1小时后，逐滴添加碘甲烷(1.98mL，31.70mmol)，同时保持浴温为0℃。将反应物于0℃下搅拌1小时，然后在室温下3小时，于此段时间后，以饱和氯化铵水溶液使其淬灭，并以乙酸乙酯萃取。使有机相以MgSO4干燥，再在真空中浓缩，得到粗制黄色油，将其在硅胶上使用快速柱色谱法纯化(20％EtOAc在己烷中)，得到1.7g化合物42A，为黄色油。
步骤B-化合物42B、302及303的合成
向化合物42A(1.0g，4.61mmol)在THF(40mL)中的溶液内，在0℃下添加LHMDS(5.76mL，1M，在THF中，5.76mmol)。于搅拌40分钟后，使反应物冷却至-78℃，并添加HMPA(0.81mL，4.61mmol)，接着为CNCO2Et(0.58mmol，5.76mmol)。将反应物在-78℃下搅拌30分钟，然后，使反应混合物温热至0℃，并于此温度下搅拌2小时。接着，以饱和氯化铵水溶液使反应淬灭，再以乙酸乙酯萃取。使合并的有机相干燥，再在真空中浓缩，得到化合物42B。化合物302与303是使用实施例1中所述的方法，自化合物42B(通过化合物42C)合成。
步骤C-化合物42E、304、305、306及307的合成
向化合物42C(0.36g，1.27mmol)在5mL MeOH与0.15mL乙酸中的溶液内，添加10％Pd-C(50mg)。然后，使所形成的溶液在1大气压力下氢化16小时。接着，以三乙胺(1.25mL，8.91mmol)与二碳酸二-叔丁酯(540mg，2.5mmol)处理反应混合物，将其再搅拌3小时，然后经过硅藻土过滤。将滤液以饱和氯化铵水溶液洗涤，再在真空中浓缩，得到粗制黄色油，将其在硅胶上使用快速柱色谱法纯化(5％ MeOH在二氯甲烷中)，得到0.27g化合物42D。按实施例1与2中所述，化合物42D以溴化二苯甲烷的N-烷基化作用，接着为BOC去除保护，得到化合物42E。
化合物304与307是使用实施例4中所述的方法，通过以其相应醛类的还原胺化作用，制自化合物42E。
化合物305与306是使用实施例11中所述的方法，通过化合物42E以其相应甲烷磺酸酯的N-烷基化作用而制备。
实施例43
化合物308的制备
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化合物308是使用用于制备化合物307的实施例42中所述的方法，自化合物43A(按McCombie et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，1375中所述制备)合成。
实施例44
化合物309的制备
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化合物44B是使用用于合成化合物42B的实施例42中所述的方法，自市购可得的化合物44A开始而合成。化合物309是使用实施例1中所述的方法，自化合物44B合成。
实施例45
化合物315的制备
向化合物314(35mg，0.069mmol)在0.5mL乙醇与0.5mL THF中的溶液内，添加氢氧化锂(15mg，0.35mmol)，并将所形成的反应物在室温下搅拌20小时。然后，将10％KHSO4水溶液添加至反应混合物中，再以乙酸乙酯萃取所形成的溶液。使有机相以MgSO4干燥，过滤，再在真空中浓缩，得到粗制残余物，将其以3mL DMF稀释，并于所形成的溶液中，添加22mg HOBT与0.05mL异丙醇，接着为30mg EDCI。将所形成的反应物搅拌20小时，然后，以水使反应淬灭，并以乙酸乙酯萃取，且使有机相以MgSO4干燥，过滤，再在真空中浓缩。将所获得的粗制残余物使用快速柱色谱法纯化(20％丙酮在己烷中)，得到化合物315。
实施例46
化合物317的制备
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步骤A-化合物46B的合成
化合物46A按美国专利4994471，1991中所述合成。按实施例14步骤D中所述，化合物46A的羟基使用NaH与碘甲烷的甲基化作用，得到化合物46B。
步骤B-化合物46D的合成
向化合物46B(0.5g，1.89mmol)在丙酮(20mL)与水(1mL)中的溶液内，添加p-TsOH·H2O(0.9g，4.72mmol)。将所形成的反应物加热至回流，并将其在此温度下搅拌6小时，然后，使其冷却，以1N NaOH碱化，再以醚萃取，且使合并的有机级分在真空中浓缩。将所获得的粗产物使用快速柱色谱法纯化(50％乙酸乙酯在己烷中)，得到酮46C(80％产率)。使用关于合成42B的实施例42中所述的方法，使化合物46C转化成化合物46D。
步骤C-化合物317的合成
化合物317是使用实施例1中所述的方法，自化合物46D合成。
实施例47
化合物318的制备
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步骤A-化合物47B的合成
向N-乙基-4-哌啶酮(0.76g，6.0mmol)在6mL丙酮中的溶液内，逐滴添加碘甲烷。将反应物在环境温度下搅拌5小时，然后，使其冷却至0℃，并再搅拌30分钟。将所形成的黄色悬浮液过滤，并以10mL己烷与3mL丙酮洗涤固体。使黄色固体于高真空下干燥，且在冷冻库中储存20小时，然后，将其使用于下一步骤。
向(S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙胺(0.89g，4.68mmol)在10mL乙醇中的溶液内，添加K2CO3(1.36g，9.88mmol)在1.5mL水中的溶液。将溶液加热至90℃，然后添加化合物47A(1.4g，5.2mmol)在5mL水中的溶液，历经10分钟。将反应物于90℃下搅拌2小时，接着冷却至室温，再在真空中浓缩，得到粗制残余物，将其以二氯甲烷稀释，并将有机层以水与盐水洗涤，然后以MgSO4干燥，过滤，再在真空中浓缩。将所形成的残余物于硅胶上使用快速柱色谱法纯化(30％乙酸乙酯在己烷中)，得到1.05g化合物47B，为淡黄色固体。
步骤B-化合物47C的合成
使用实施例42中所述的方法，使化合物47B转化成化合物47C。使用实施例1中所述的方法，使化合物47CN-烷基化。
步骤C-化合物47C的合成
47C以47D(使用Tetrahedron 1999，55，10155中所述的方法制备)的N-烷基化作用，接着使用TBAF/THF的TBS去除保护，得到化合物318。
实施例48
化合物319的制备
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步骤A-化合物48B的合成
向化合物48A(90mg，0.32mmol)在7mL MeOH中的溶液内，添加甲酸铵(200mg，3.2mmol)与Pd(OH)2(70mg)。将所形成的反应物加热至回流，并将其在此温度下搅拌2小时，然后冷却至室温，并经过硅藻土过滤。在真空中浓缩滤液，并将所获得的粗制残余物以10mL二氯甲烷稀释，并在所形成的溶液中，添加邻-氟-对-三氟甲基苯甲醛(0.19g，0.96mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.2g，0.96mmol)及乙酸(0.06mL，0.96mmol)。将所形成的反应物搅拌16小时，接着在真空中浓缩，并将所获得的粗制残余物使用制备型TLC纯化(20％丙酮在己烷中)，得到化合物48B。
步骤B-化合物319的合成
使用实施例1中所述的方法，使化合物48B转化成化合物319。
实施例49
化合物329的制备
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步骤A-化合物49B的合成
向化合物49A(3.74g，26mmol)在DMF(40mL)中的溶液内，添加三氟乙醇(20.6g，206mmol)与NaO-tBu(0.60g，6.2mmol)。将所形成的反应物加热至100℃，并将其在此温度下搅拌18小时，然后冷却至室温，再以醚与水分配。使醚层以MgSO4干燥，过滤，再在真空中浓缩，得到化合物49B，为黄色油。
步骤B-化合物49C的合成
向化合物49B(2.54g，11.5mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液内，在0℃下，添加MsCl(1.58g，13.8mmol)与Et3N(1.40g，13.8mmol)，并将所形成的反应物于0℃下搅拌1小时。使反应物以醚与水分配，且使醚层以MgSO4干燥，过滤，再在真空中浓缩。将所形成的油状残余物以i-PrOH中的2N NH3稀释，并将所形成的溶液置于密封管中，将其放置在80℃浴液中，且使其静置18小时。使反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，以醚与水分配，再以1N HCl萃取。使萃取液碱化，以醚萃取，并将醚相以MgSO4干燥，过滤，再在真空中浓缩，得到化合物49C，为黄色油。
步骤C-化合物329的合成
使用实施例35中所述的方法，使化合物49C转化成化合物329。
实施例50
化合物336的制备
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使用实施例35中所述的方法，使(S)-1-氨基-1-苯基-2-甲氧基乙烷转化成化合物50A。然后，使用实施例38中所述的方法，使化合物50A转化成化合物336。
实施例51
化合物344的制备
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步骤A-化合物51B的合成
将化合物51A(5.00g，22.3mmol)逐滴添加至Mg旋屑(0.70g，29mmol)与醚中的催化用碘(30mL)中。将混合物搅拌1小时，冷却至0℃，并以苯甲醛(2.08g，20.0mmol)处理。1小时后，添加饱和NH4Cl(100mL)。将混合物以Et2O萃取，干燥(MgSO4)，浓缩，留下粗制醇。将CH2Cl2中的此物质(40mL)以PCC(12.0g，55mmol)处理，搅拌4小时，以己烷(30mL)处理，过滤，分离己烷层，浓缩，得到51B，为黄色固体。
步骤B-化合物51C的合成
将化合物51B(2.8g，14mmol)与甲酸(20mL)及甲酰胺(50mL)合并。将混合物于150℃下加热4小时，使其冷却，以Et2O萃取，干燥(MgSO4)，浓缩。将残余物与浓HCl(30mL)在回流下加热1小时，浓缩。使残余物于醚与水之间分配，以NaOH使水溶液碱化，以醚萃取，干燥(MgSO4)，再在真空中浓缩，得到化合物51C，为无色油。
步骤C-化合物344的合成
使用实施例35中所述的方法，使化合物51C转化成51D。使用实施例11中所述的方法，使化合物51D转化成化合物344。
实施例52
化合物325的制备
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使化合物36A(0.40g，11mmol，按实施例36中所述制备)悬浮于水(3mL)与丙酮(2.0当量)中，并使所形成的溶液冷却至0℃，并添加KCN(2.0当量)。使混合物温热至室温，搅拌1小时，然后以DMF(2mL)稀释，且再搅拌18小时。将水(15mL)添加至反应混合物中，并收集所形成的悬浮固体，再以水洗涤。接着，使固体溶于THF(2mL)中，以PhMgBr(3.0当量，在醚中)处理，并将所形成的反应物搅拌72小时。然后，以饱和NH4Cl稀释反应混合物，再以EtOAc萃取。使有机相以MgSO4干燥，过滤，再在真空中浓缩，得到化合物325，为白色固体。
实施例53
化合物348与349的制备
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步骤A-化合物53B的合成
向1-环丁基-1-苯基甲醇53A(4.1g，25.27mmol，市购可得)在醚(45.0mL)中的溶液内，添加吡啶(1.0mL)，并使所形成的溶液冷却至-10℃，且将其在此温度下搅拌15分钟。然后，将PBr3(3.18mL，33.87mmol)逐滴添加至反应混合物中，并将所形成的反应物于0℃下搅拌1小时。接着，将反应混合物倾倒在冰上，再以醚萃取。将有机相以饱和NaHCO3与盐水相继洗涤，以K2CO3干燥，再在真空中浓缩，得到化合物53B(～3.5g粗制物)，其未经进一步纯化即被使用。
步骤B-化合物348与349的合成
化合物348与349是分别使用实施例11与20中所述的方法，自化合物53B合成。
实施例54
化合物352的制备
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将硼氢化锂(10mg，0.22mmol)添加至54A(30mg，0.060mmol，使用实施例10中所述的方法制备)在THF(2mL)中的溶液内，并将所形成的反应物于室温下搅拌20小时。然后，以水使反应淬灭，并以EtOAc萃取。收集有机相，以MgSO4干燥，过滤，再在真空中浓缩，得到粗制残余物，将其使用制备型薄层色谱法纯化(5％ MeOH/CH2Cl2)，得到化合物352(8mg，30％产率)。
实施例55
化合物321、322、323、324的制备
根据实施例36的方法，采用2-溴-1-苯基丙烷，使化合物36A转化成化合物321。以类似方式，使用1-氯-1-(4-三氟甲基苯基)乙烷，获得化合物322。使用1-氯-1-(4-三氟甲氧基苯基)乙烷，获得化合物323，且使用1-氯茚满，获得化合物324。
实施例56
化合物330与331的制备
采用实施例19步骤2的方法，使1-(4-氟-3-三氟甲基苯基)乙醇转化成甲烷磺酸酯，然后是实施例36的方法，获得化合物331。以类似方式，使1-(3-三氟甲基苯基)乙醇转化成其相应的三氟甲烷磺酸酯，接着转化成化合物330。
实施例57
化合物335、337、339、341及342的制备
采用实施例19的方法，使1-(3-氟-4-三氟甲基苯基)乙酮转化成醇甲烷磺酸酯，然后是实施例36的方法，获得化合物337。以类似方式，通过添加醚中的MeMgBr，使4-(三氟甲基硫基)苯甲醛转化成1-(4-三氟甲基硫苯基)乙醇，接着为实施例56的方法，获得化合物335。通过相同方法，使3-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛转化成化合物342。
按照关于化合物337的方法，但采用(S)-CBS还原剂，得到化合物339。
采用关于化合物337的方法，使1-(4-二氟甲基苯基)乙酮(通过Stille反应，得自4-(二氟甲基)溴苯与1-乙氧基乙烯基三丁基锡烷)转化成化合物341。
实施例58
化合物343的制备
使实施例57的1-(4-三氟甲基硫苯基)乙醇(0.096g，0.43mmol)以mCPBA(70％，0.128g，0.52mmol)在CH2Cl2(2mL)中氧化18小时。使经浓缩的混合物通过PLC纯化，获得亚砜，为黄色油，再以实施例36的方法得到化合物343。
实施例59
化合物326与327的制备
使化合物322于Chiralcel AD柱(10％异丙醇在环己烷中)上拆分，洗脱出化合物326，然后为化合物327。
实施例60
化合物333与334的制备
根据实施例2，使化合物329去除保护。根据实施例19步骤2(但无需纯化甲烷磺酸酯)，进行此胺与1-(4-三氟甲基苯基)乙醇的反应，然后以实施例36的方法，得到化合物333与334。
实施例61
化合物328的制备
使用实施例50中所述的方法，使(S)-2-氨基-1-甲氧基-3-苯基丙烷转化成化合物328。
实施例62
化合物332的制备
使用实施例50的方法，使1-氨基二环丁基甲烷转化成化合物332。
实施例63
化合物338的制备
使用实施例35的方法，使1-氨基-1-苯基环丁基甲烷转化成化合物338。
实施例64
化合物340的制备
采用关于实施例57中的化合物337的方法，使化合物338转化成化合物340。
实施例65
所选择的化合物的LCMS数据
所选择的嘧啶酮衍生物的LCMS数据在下文提供于表1中，其中化合物编号相应于上文本专利说明书中所提出的化合物编号。
表1
所选择的嘧啶酮衍生物的LCMS数据
化合物 LCMS[M+1] 化合物 LCMS[M+1]
22 518 188 466
23 450 189 467
24 508 190 467
25 432 191 470
26 418 192 470
27 447 193 470
化合物 LCMS[M+1] 化合物 LCMS[M+1]
28 423 194 472
29 437 195 473
30 605 196 473
31 432 197 474
32 508 198 474
33 NA 199 474
34 390 200 474
35 515 201 476
36 522 202 476
37 521 203 476
38 521 204 476
39 467 205 478
40 536 206 482
41 536 207 482
42 543 208 485
43 465 209 485
44 517 210 486
45 535 211 486
46 445 212 488
47 447 213 492
49 539 214 492
50 557 215 492
化合物 LCMS[M+1] 化合物 LCMS[M+1]
51 517 216 438
56 493 217 496
57 390 218 500
58 404 219 500
59 418 220 500
60 422 221 501
61 428 222 502
62 432 223 502
63 432 224 502
64 NA 225 504
65 444 226 504
66 446 227 506
67 452 228 506
68 460 229 506
69 466 230 506
70 466 231 506
71 470 232 506
72 482 233 506
73 486 234 508
74 488 235 508
75 497 236 508
76 500 237 508
化合物 LCMS[M+1] 化合物 LCMS[M+1]
77 506 238 508
78 510 239 512
79 510 240 514
80 511 241 518
81 514 242 518
82 520 243 520
83 530 244 522
84 534 245 528
85 NA 246 528
86 490 247 530
87 491 248 533
88 505 249 538
89 423 250 542
90 416 251 545
91 428 252 550
92 428 253 556
93 436 254 558
94 436 255 561
95 436 256 578
96 440 257 471
97 440 258 582
98 442 259 468
化合物 LCMS[M+1] 化合物 LCMS[M+1]
99 446 260 480
100 447 261 488
101 447 262 492
102 450 263 522
103 450 264 441
104 450 265 518
105 452 266 588
106 452 267 457
107 452 268 505
108 456 269 522
109 456 270 464
110 456 271 466
111 458 272 494
112 458 273 508
113 458 274 529
114 458 275 548
115 458 276 540
116 458 277 526
117 458 278 512
118 462 279 430
119 462 280 515
120 464 281 465
化合物 LCMS[M+1] 化合物 LCMS[M+1]
121 464 282 496
122 466 283 496
123 466 284 558
124 472 285 449
125 472 286 504
126 474 287 436
127 478 288 491
128 480 289 491
129 480 290 442
130 490 291 514
131 490 292 522
132 490 293 436
133 490 294 462
134 490 295 522
135 490 296 558
136 508 297 504
137 526 298 504
138 501 302 450
139 501 303 468
140 524 304 518
141 474 305 532
142 524 306 550
化合物 LCMS[M+1] 化合物 LCMS[M+1]
143 524 307 536
144 467 308 538
145 448 309 434
146 488 310 418
147 490 311 540
148 429 312 540
149 488 313 486
150 488 314 504
151 507 315 518
152 606 316 402
153 489 317 452
154 481 318 458
155 471 319 538
156 474 320 484
157 423 321 451
158 487 322 505
159 465 323 521
160 499 324 449
161 436 325 451
162 509 326 505
163 479 327 505
164 498 328 487
化合物 LCMS[M+1] 化合物 LCMS[M+1]
165 504 329 469
166 522 330 505
167 505 331 523
168 523 332 461
169 479 333 447
170 500 334 541
171 499 335 523
172 518 336 473
173 479 337 537
174 501 338 411
175 518 339 523
176 536 340 483
177 450 341 487
178 450 342 523
179 450 343 553
180 454 344 525
181 454 345 461
182 454 346 461
183 454 347 461
184 456 348 482
185 462 349 482
186 464 350 522
化合物 LCMS[M+1] 化合物 LCMS[M+1]
187 465 351 522
352 452
实施例56
cAMP检测
本发明的说明性化合物活化GPR119及刺激cAMP含量增加的能力，是使用LANCETMcAMP试药盒(Perkin Elmer)测定。使表达人类GPR119的HEK293细胞在培养烧瓶中，于37℃/5％CO2下，保持在含有10％牛胎儿血清、100U/mL青霉素/链霉素及0.5mg/mL基因素(geneticin)的DMEM中。将培养基改变成Optimem，并将细胞在37℃/5％CO2下培养约15小时。然后，将Optimem吸出，并使用室温Hank氏平衡的盐水溶液(HBSS)自烧瓶移除细胞。接着，使用离心分离(1300rpm，7分钟，室温)使细胞粒化，接着于2.5x106个细胞/mL下，再悬浮于刺激缓冲剂(HBSS、0.1％BSA、5mM HEPES、15μM RO-20)中。然后，将Alexa Fluor 647-抗cAMP抗体(1∶100)添加至细胞悬浮液中，并培养30分钟。接着，将含有2％DMSO的刺激缓冲剂中的代表性式(I)化合物(6uL，在2X浓度下)添加至白色384孔Matrix板中。添加细胞悬浮液混合物(6uL)至各孔中，且与式(I)化合物一起培养30分钟。cAMP标准曲线亦在各检测中，根据试药盒试验方案产生。将刺激缓冲剂(6uL)中的标准浓度cAMP添加至白色384孔板中。接着，添加6uL 1∶100抗-cAMP抗体至各孔中。在30分钟培养期之后，添加12uL检测混合物(被包含在试药盒中)至所有孔中，并在室温下培养2-3小时。荧光是在板上使用Envision仪器检测的。然后，cAMP于各孔中的含量可从cAMP标准曲线通过外推法测得。
使用此项检测，关于本发明的各种说明性嘧啶酮衍生物的EC50值经计算，涵盖范围从约50nM至约14000nM。
实施例57
选择的化合物在口服葡萄糖耐量试验中的作用
使雄性C57B1/6NCrl小鼠(6-8周大)禁食过夜，且通过口腔灌食法(n＝8只小鼠/组)随机地服用无论是介质(20％羟丙基-β-环糊精)或本发明的代表性化合物(3、10或30mg/kg)。服药后30分钟，将葡萄糖投予动物(3g/kg口服)。血糖是在待测化合物与葡萄糖投药之前，以及在葡萄糖投药后20分钟时，使用手握式葡萄糖计(Ascensia Elite，Bayer)测量的。
使用上述方法，评估本发明的说明性嘧啶酮衍生物，结果显示本发明的嘧啶酮衍生物可用于降低响应葡萄糖激发的血糖含量。
实施例58
本发明化合物在糖尿病的动物模型中的作用
四周大雄性C57B1/6NCrl小鼠可按以前所述用以产生2型糖尿病的非遗传模型(Metabolism 47(6)：663-668，1998)。简言之，通过高脂肪喂食(60％的千卡是脂肪)使得小鼠成为胰岛素抗药性，且使用低剂量的链唑霉素(100mg/kg，腹膜腔内)诱发高血糖。于链唑霉素投药后八周，将小鼠置于接受下列治疗药品的4组(n＝13/gp)之一中：介质(20％羟丙基-β-环糊精，口服)、本发明的化合物(30mg/kg，口服)、格列吡嗪(20mg/kg，口服)或乙先素(exendin)-4(10ug/kg，腹膜腔内)。使小鼠每日服药一次，历经连续13天，可每日使用手握式葡萄糖计(Ascensia Elite，Bayer)测量血糖。
嘧啶酮衍生物的用途
嘧啶酮衍生物可用于人类与兽医医药中，以在患者中治疗或预防症状。根据本发明，嘧啶酮衍生物可被投予需要治疗或预防症状的患者。
肥胖与肥胖相关病症的治疗
嘧啶酮衍生物可在患者中用于治疗肥胖或肥胖相关病症。因此，在一项实施方案中，本发明提供了在患者中治疗肥胖或肥胖相关病症的方法，其中此方法包括对该患者投予有效量的一种或多种嘧啶酮衍生物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。
糖尿病的治疗
嘧啶酮衍生物可在患者中用于治疗糖尿病。因此，在一项实施方案中，本发明提供了一种在患者中治疗糖尿病的方法，其包括对该患者投予有效量的一种或多种嘧啶酮衍生物。
可使用嘧啶酮衍生物治疗或预防的糖尿病的实例包括但不限于I型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病)、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)、原发性I型糖尿病(1b型)、在成人中的潜伏自身免疫糖尿病、早发型2型糖尿病(EOD)、年轻人发生型非典型糖尿病(YOAD)、青春晚期糖尿病(MODY)、营养不良相关的糖尿病、妊娠糖尿病、自身免疫糖尿病、胰岛病、由于胰疾病所致的糖尿病、与其它内分泌疾病(例如Cushing氏综合征、肢端肥大病、亲铬细胞瘤、胰高血糖瘤、原发性醛甾酮过多症或生长激素释放抑制因子瘤)有关联的糖尿病、A型胰岛素抗药性综合征、B型胰岛素抗药性综合征、脂肪萎缩糖尿病及因β-细胞毒素引发的糖尿病。
糖尿病并发症的治疗
嘧啶酮衍生物可在患者中用于治疗糖尿病并发症。因此，在一项实施方案中，本发明提供了一种在患者中治疗糖尿病并发症的方法，其包括对该患者投予有效量的一种或多种嘧啶酮衍生物。
可使用嘧啶酮衍生物治疗或预防的糖尿病并发症的实例包括但不限于糖尿病性白内障、青光眼、视网膜病、神经病(例如糖尿病性神经病、多神经病、单神经病、自主神经病、微铝尿及进行性糖尿病性神经病)、肾病、脚的坏疽、免疫复征脉管炎、系统性红斑狼疮(SLE)、动脉粥样硬化性冠状动脉疾病、末梢动脉疾病、非酮性高血糖-渗透过速昏迷、脚部溃疡、关节问题、皮肤或黏膜并发症(例如感染、胫骨斑、念珠菌属感染或细胞坏死类脂糖尿苔肥胖)、高脂血症、白内障、高血压、胰岛素抗药性的综合征、冠状动脉疾病、真菌感染、细菌感染及心肌病。
代谢病症的治疗
嘧啶酮衍生物可在患者中用于治疗代谢病症。因此，在一项实施方案中，本发明提供了在患者中治疗代谢病症的方法，其中此方法包括对该患者投予有效量的一种或多种嘧啶酮衍生物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。
可治疗的代谢病症的实例包括但不限于代谢综合征(亦称为″X综合征″)、葡萄糖耐量降低、禁食葡萄糖降低、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酸酯血症、低HDL含量、高血压、苯丙酮酸尿症、食后脂血症、糖原储存疾病、Gaucher氏病、Tay-Sachs病、Niemann-Pick疾病、酮症及酸毒症。
在一项实施方案中，代谢病症为高胆固醇血症。
在另一项实施方案中，代谢病症为高脂血症。
在另一项实施方案中，代谢病症为高甘油三酸酯血症。
在又另一项实施方案中，代谢病症为代谢综合征。
在进一步实施方案中，代谢病症为低HDL含量。
心血管疾病的治疗
嘧啶酮衍生物可在患者中用于治疗心血管疾病。因此，在一项实施方案中，本发明提供了在患者中治疗心血管疾病的方法，其中此方法包括对该患者投予有效量的一种或多种嘧啶酮衍生物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。
可使用本发明方法治疗或预防的心血管疾病的实例包括但不限于动脉粥样硬化、充血性心力衰竭、循环性休克、冠状动脉疾病、左心室肥大、心绞痛、心肌病、心肌梗塞及心律失常。
在一项实施方案中，心血管疾病为动脉粥样硬化。
在另一项实施方案中，心血管疾病为充血性心力衰竭。
组合疗法
在一项实施方案中，本发明提供了在患者中治疗症状的方法，此方法包括对该患者投予一种或多种嘧啶酮衍生物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，以及至少一种不为嘧啶酮衍生物的其它治疗剂，其中所投予的量一起有效治疗或预防症状。
可用于本发明方法中以治疗或预防症状的其它治疗剂的非限制性实例包括抗肥胖剂、抗糖尿病剂、可用于治疗代谢综合征的任何药剂、可用于治疗心血管疾病的任何药剂、胆固醇生物合成抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸多价螯合剂、普罗布考衍生物、IBAT抑制剂、烟碱酸受体(NAR)激动剂、ACAT抑制剂、胆固醇酯转移蛋白质(CETP)抑制剂、低密度脂蛋白(LDL)活化剂、鱼油、水溶性纤维、植物甾醇、植物史坦醇(stanol)、植物史坦醇的脂肪酸酯类或两种或多种此类其它治疗剂的任何组合。
可用于本发明方法中以治疗症状的抗肥胖剂的非限制性实例包括CB1拮抗剂或逆激动剂，例如利莫那班(rimonabant)、神经肽Y拮抗剂、MCR4激动剂、MCH受体拮抗剂、组织胺H3受体拮抗剂或逆激动剂、代谢速率增强剂、营养物吸收抑制剂、来普汀、食欲抑制剂及脂肪酶抑制剂。
可用于本发明方法中以治疗或预防症状的食欲抑制剂的非限制性实例包括类大麻素受体1(CB1)拮抗剂或逆激动剂(例如利莫那班)；神经肽Y(NPY1、NPY2、NPY4及NPY5)拮抗剂；亲代谢性谷氨酸盐亚型5受体(mGluR5)拮抗剂(例如2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶与3[(2-甲基-1，4-噻唑-4-基)乙炔基]吡啶)；黑色素聚集激素受体(MCH1R与MCH2R)拮抗剂；褪黑激素受体激动剂(例如晒黑素-II与Mc4r激动剂)；血清素摄取抑制剂(例如右旋酚氟拉明与氟西汀)；血清素(5HT)输送抑制剂(例如帕罗西丁、氟西汀、芬氟拉明、氟戊肟胺(fluvoxamine)、舍曲林(Sertaline)及丙咪嗪)；去甲肾上腺素(NE)输送抑制剂(例如地昔帕明、苯噻丙胺(talsupram)及诺米吩辛(nomifensine))；葛瑞林(ghrelin)拮抗剂；来普汀或其衍生物；类阿片拮抗剂(例如纳美芬(nalmefene)、3-甲氧基纳曲酮、纳洛酮及纳曲酮(nalterxone))；阿立新拮抗剂；蛙皮素(bombesin)受体亚型3(BRS3)激动剂；缩胆囊肽-A(CCK-A)激动剂；睫状神经营养因子(CNTF)或其衍生物(例如布它宾代(butabindide)与阿索开(axokine))；单胺再摄取抑制剂(例如西布曲明)；似胰高血糖素肽1(GLP-1)激动剂；托吡酯(topiramat)；及植物医药(phytopharm)化合物57。
可用于本发明方法中以治疗或预防症状的代谢速率增强剂的非限制性实例包括乙酰基-CoA羧化酶-2(ACC2)抑制剂；β肾上腺素能受体3(β3)激动剂；二酰基甘油酰基转移酶抑制剂(DGAT1与DGAT2)；脂肪酸合成酶(FAS)抑制剂(例如浅蓝菌素)；磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(例如茶碱、己酮可可豆碱、苯氮嘌呤酮、西地那非、氨力农、米力农、环己喹酰胺、罗利普兰(rolipram)及西洛司特)；甲状腺激素β激动剂；解偶联蛋白质活化剂(UCP-1、2或3)(例如植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸及视黄酸)；酰基-雌激素(例如油酰基-雌酮)；类皮质糖拮抗剂；11-β羟基类固醇脱氢酶类型1(11βHSD-1)抑制剂；褪黑激素-3受体(Mc3r)激动剂；及硬脂酰基-CoA去饱和酶-1(SCD-1)化合物。
可用于本发明方法中以治疗或预防症状的营养物吸收抑制剂的非限制性实例包括脂肪酶抑制剂(例如奥利斯特(orlistat)、制脂菌素、四氢制脂素、茶叶皂苷及磷酸二乙基香豆素基酯)；脂肪酸输送抑制剂；二羧酸盐输送抑制剂；葡萄糖输送抑制剂；及磷酸盐输送抑制剂。
可用于本发明方法中以治疗或预防症状的胆固醇生物合成抑制剂的非限制性实例包括HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、角鲨烯环氧化酶抑制剂及其混合物。
可用于本发明方法中以治疗或预防症状的胆固醇吸收抑制剂的非限制性实例包括依泽替米贝。在一项实施方案中，胆固醇吸收抑制剂为依泽替米贝。
可用于本发明方法中以治疗或预防症状的HMG-CoA还原酶抑制剂，包括但不限于制菌素，例如洛伐它汀、普伐它汀、氟伐它汀、辛伐它汀、阿托伐它汀、西立伐它汀、CI-981、瑞苏伐它汀(resuvastatin)、利伐它汀、匹伐它汀、罗苏伐它汀或L-659,699((E，E)-11-[3′R-(羟基-甲基)-4′-氧代-2′R-环氧丙烷基]-3，5，7R-三甲基-2，4-十一碳二烯酸)。
可用于本发明方法中以治疗或预防症状的角鲨烯合成抑制剂，包括但不限于角鲨烯合成酶抑制剂；角鲨烯制菌素1；及角鲨烯环氧化酶抑制剂，例如NB-598((E)-N-乙基-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-3-[(3，3′-双噻吩-5-基)甲氧基]苯-甲胺盐酸盐)。
可用于本发明方法中以治疗或预防症状的胆汁酸多价螯合剂，包括但不限于消胆胺(苯乙烯-二乙烯基苯共聚物，含有能够结合胆汁酸类的季铵阳离子性基团，例如![]()
或QUESTRAN![]()
消胆胺，其可得自Bristol-Myers Squibb)、可列斯替保(colestipol)(二乙三胺与1-氯-2，3-环氧丙烷的共聚物，例如![]()
片剂，其可得自Pharmacia)、考来维仑(colesevelam)盐酸盐(例如![]()
片剂(以环氧氯丙烷交联，再以1-溴癸烷及(6-溴己基)-三甲基溴化铵烷基化的聚(烯丙基胺盐酸盐))，其可得自Sankyo)，水溶性衍生物，例如3，3-爱尔恩(ioene)、N-(环烷基)烷基胺类及聚氨葡糖(poliglusam)、不溶性四级化聚苯乙烯、皂角苷，及其混合物。适当无机胆固醇多价螯合剂包括柳酸铋加上蒙脱土、氢氧化铝及碳酸钙抗酸药。
可用于本发明方法中以治疗或预防症状的普罗布考衍生物，包括但不限于AGI-1067及其它揭示于美国专利案号6,121,319与6,147,250中的。
可用于本发明方法中以治疗或预防症状的IBAT抑制剂，包括但不限于苯并硫杂环庚烯类，例如包含2，3，4，5-四氢-1-苯并硫杂环庚烯1，1-二氧化物结构的治疗化合物，例如揭示于国际公报WO 00/38727中的。
可用于本发明方法中以治疗或预防症状的烟碱酸受体激动剂，包括但不限于具有吡啶-3-羧酸酯结构或吡嗪-2-羧酸酯结构的那些，包括可以得到的酸形式、盐、酯类、两性离子及互变异构体。可用于本发明方法中的烟碱酸受体激动剂的其它实例包括烟碱酸、烟酸戊四醇酯、烟碱呋喃糖及阿西莫司。适当烟碱酸产物的实例为![]()
(尼克酸缓释片剂)，其可得自Kos医药公司(Cranbury，NJ)。可用于本发明方法中以治疗或预防症状的其它烟碱酸受体激动剂，包括但不限于美国专利公报案号2006/0264489与2007/0066630，及美国专利申请案号11/771538中所揭示的化合物，其每一件均并入本文供参考。
可用于本发明方法中以治疗或预防症状的ACAT抑制剂，包括但不限于阿伐麦布(avasimibe)、HL-004、来西贝特(lecimibide)及CL-277082(N-(2，4-二氟苯基)-N-[[4-(2，2-二甲基丙基)苯基]-甲基]-N-庚基脲)。参阅P.Chang et al.，“Current，New and Future Treatments in Dyslipidaemia andAtherosclerosis”，Drugs 2000 Jul；60(1)；55-93，其并入本文供参考。
可用于本发明方法中以治疗或预防症状的CETP抑制剂，包括但不限于国际公报WO 00/38721与美国专利6,147,090中所揭示的，其并入本文供参考。
可用于本发明方法中以治疗或预防症状的LDL-受体活化剂，包括但不限于HOE-402，一种四氢咪唑基-嘧啶衍生物，其直接刺激LDL受体活性。参阅M.Huettinger et al.，“Hypolipidemic activity of HOE-402 isMediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway”，Arterioscler.Thromb.1993；13：1005-12。
可用于本发明方法中以治疗或预防症状的天然水溶性纤维包括但不限于叶虱蜡、瓜尔胶、燕麦及果胶。
可用于本发明方法中以治疗或预防症状的植物史坦醇的脂肪酸酯类，包括但不限于![]()
人造酪中所使用的二氢谷甾醇酯。
可用于本发明方法中以治疗症状的抗糖尿病剂的非限制性实例包括胰岛素敏化剂、β-葡萄糖苷酶抑制剂、DPP-IV抑制剂、胰岛素促分泌素、肝葡萄糖输出降低化合物、抗高血压剂、钠葡萄糖吸收输送子2(SGLT-2)抑制剂、胰岛素与含胰岛素的组合物及如上文所提出的抗肥胖剂。
在一项实施方案中，抗糖尿病剂为胰岛素促分泌素。在一项实施方案中，胰岛素促分泌素为磺酰脲。
可用于本发明方法中的磺酰基脲类的非限制性实例包括格列吡嗪、甲苯磺丁脲、优降糖、格列美脲、氯磺丙脲、醋磺环己脲、格列胺脲、格列齐特、格列喹酮、格列本脲及甲磺氮![]()
脲。美格列奈
在另一项实施方案中，胰岛素促分泌素为美格列奈。
可用于本发明方法中以治疗症状的美格列奈的非限制性实例包括瑞格列奈、米格列奈及那格列奈。
在又另一项实施方案中，胰岛素促分泌素为GLP-1或GLP-1拟似物。
可用于本发明方法中的GLP-1拟似物的非限制性实例包括Byetta-艾塞那肽(Byetta-Exanatide)、利拉鲁肽(Liraglutinide)、CJC-1131(ConjuChem，艾塞那肽-LAR(Amylin)、BIM-51077(Ipsen/LaRoche)、ZP-10(Zealand Pharmaceuticals)及揭示于国际公报WO 00/07617中的化合物。
可用于本发明方法中的胰岛素促分泌素的其它非限制性实例包括乙先素(exendin)、GIP及分泌活素。
在另一项实施方案中，抗糖尿病剂为胰岛素敏化剂。
可用于本发明方法中的胰岛素敏化剂的非限制性实例包括PPAR活化剂或激动剂，例如曲格列酮、罗格列酮、匹格列酮及恩格列酮；双缩胍，例如二甲双胍与苯乙双胍；PTP-1B抑制剂；及葡萄糖激酶活化剂。
在另一项实施方案中，抗糖尿病剂为β-葡萄糖苷酶抑制剂。
可用于本发明方法中的β-葡萄糖苷酶抑制剂的非限制性实例包括米格列醇、阿卡波糖及伏格列波糖。
在另一项实施方案中，抗糖尿病剂为肝葡萄糖输出降低剂。
可用于本发明方法中的肝葡萄糖输出降低剂的非限制性实例包括Glucophage与Glucophage XR。
在又再另一项实施方案中，抗糖尿病剂为胰岛素，包括胰岛素的所有配方，例如胰岛素的长效与短效形式。
可口服投药的胰岛素与含有胰岛素的组合物，其非限制性实例包括AL-401，得自AutoImmune，以及揭示于美国专利案号4,579,730；4,849,405；4,963,526；5,642,868；5,763,396；5,824,638；5,843,866；6,153,632；6,191,105；及国际公报WO 85/05029中的组合物，其每一件均并入本文供参考。
在另一项实施方案中，抗糖尿病剂为DPP-IV抑制剂。
可用于本发明方法中的DPP-IV抑制剂的非限制性实例包括西他列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)(JanuviaTM，Merck)、登那列汀(denagliptin)、维格列汀(vildagliptin)(GalvusTM，Novartis)、阿洛列汀(alogliptin)、阿洛列汀苯甲酸盐、ABT-279与ABT-341(Abbott)、ALS-2-0426(Alantos)、ARI-2243(Arisaph)、BI-A与BI-B(BoehringerIngelheim)、SYR-322(Takeda)、NP-513(Mitsubishi)、DP-893(Pfizer)、RO-0730699(Roche)或西他列汀/二甲双胍HCl的组合(JanumetTM，Merck)。
在进一步实施方案中，抗糖尿病剂为SGLT-2抑制剂。
可用于本发明方法中的SGLT-2抑制剂的非限制性实例包括达达格列嗪(dapagliflozin)与色格列嗪(sergliflozin)、AVE2268(Sanofi-Aventis)及T-1095(Tanabe Seiyaku)。
可用于本发明方法中以治疗症状的抗高血压剂的非限制性实例包括β-阻断剂与钙通道阻断剂(例如地尔硫![]()
维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平(amlopidine)及米贝拉地尔(mybefradil))、ACE抑制剂(例如卡托普利、赖诺普利、依那普利、螺普利、谢拉诺普利(ceranopril)、折诺普利(zefenopril)、福辛普利、西拉坐普利(cilazopril)及奎那普利)、AT-1受体拮抗剂(例如氯沙坦、依贝沙坦及缬沙坦)、肾素抑制剂及内皮肽受体拮抗剂(例如西塔生坦(sitaxsentan))。
在一项实施方案中，抗糖尿病剂为一种会减缓或阻断淀粉与某些糖类分解的药剂。
会减缓或阻断淀粉与某些糖类分解且适用于本发明组合物与方法中的抗糖尿病剂的非限制性实例包括α-葡萄糖苷酶抑制剂，及用于增加胰岛素生产的某些肽。α-葡萄糖苷酶抑制剂帮助身体降低血糖，其方式是延迟所摄取碳水化合物的消化，从而造成餐后血糖浓度上的较少上升。适当α-葡萄糖苷酶抑制剂的非限制性实例包括阿卡波糖；米格列醇；卡格列波糖；某些多胺类，如在WO 01/47528中所揭示的(并入本文供参考)；伏格列波糖。增加胰岛素生产的适当肽的非限制性实例包括安林肽(amlintide)(CAS登入号122384-88-7，得自Amylin；普拉林肽、乙先素(exendin)，某些具有似胰高血糖素肽-1(GLP-1)激动剂活性的化合物，如在国际公报WO 00/07617中所揭示的。
可用于本发明方法中以治疗或预防症状的其它特定其它治疗剂，包括但不限于利莫那班、2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶、3[(2-甲基-1，4-噻唑-4-基)乙炔基]吡啶、晒黑素-II、右旋酚氟拉明、氟西汀、帕罗西丁、芬氟拉明、氟戊肟胺(fluvoxamine)、舍曲林(sertaline)、丙咪嗪、地昔帕明、苯噻丙胺、诺米吩辛(nomifensine)、来普汀、纳美芬、3-甲氧基纳曲酮、纳洛酮、纳曲酮(nalterxone)、布它宾代(butabindide)、阿索开(axokine)、西布曲明、托吡酯(topiramat)、植物医药(phytopharm)化合物57、浅蓝菌素、茶碱、己酮可可豆碱、苯氮嘌呤酮、西地那非、氨力衣、米力农、环己喹酰胺、罗利普兰(rolipram)、西洛司特、植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸、视黄酸、油酰基-雌酮、奥利斯特、制脂菌素、四氢制脂素、茶叶皂苷及磷酸二乙基香豆素基酯。
在一项实施方案中，用于治疗或预防糖尿病的本发明组合疗法包括投予式(I)化合物、抗糖尿病剂和/或抗肥胖剂。
在另一项实施方案中，用于治疗或预防糖尿病的本发明组合疗法包括投予式(I)化合物与抗糖尿病剂。
在另一项实施方案中，用于治疗或预防糖尿病的本发明组合疗法包括投予式(I)化合物与抗肥胖剂。
在一项实施方案中，用于治疗或预防肥胖的本发明组合疗法包括投予式(I)化合物、抗糖尿病剂和/或抗肥胖剂。
在另一项实施方案中，用于治疗或预防肥胖的本发明组合疗法包括投予式(I)化合物与抗糖尿病剂。
在另一项实施方案中，用于治疗或预防肥胖的本发明组合疗法包括投予式(I)化合物与抗肥胖剂。
在一项实施方案中，用于治疗或预防代谢综合征的本发明组合疗法包括投予式(I)化合物，以及一种或多种其它治疗剂，选自：抗肥胖剂、抗糖尿病剂、可用于治疗代谢综合征的任何药剂、可用于治疗心血管疾病的任何药剂、胆固醇生物合成抑制剂、固醇吸收抑制剂、胆汁酸多价螯合剂、普罗布考衍生物、IBAT抑制剂、烟碱酸受体(NAR)激动剂、ACAT抑制剂、胆固醇酯转移蛋白质(CETP)抑制剂、低密度脂蛋白(LDL)活化剂、鱼油、水溶性纤维、植物甾醇、植物史坦醇(stanol)及植物史坦醇的脂肪酸酯类。
在一项实施方案中，该其它治疗剂为胆固醇生物合成抑制剂。在另一项实施方案中，胆固醇生物合成抑制剂为角鲨烯合成酶抑制剂。在另一项实施方案中，胆固醇生物合成抑制剂为角鲨烯环氧酶抑制剂。在又再另一项实施方案中，胆固醇生物合成抑制剂为HMG-CoA还原酶抑制剂。在另一项实施方案中，HMG-CoA还原酶抑制剂为制菌素。在又再另一项实施方案中，制菌素为洛伐它汀、普伐它汀、辛伐它汀或阿托伐它汀。
在一项实施方案中，该其它治疗剂为胆固醇吸收抑制剂。在另一项实施方案中，胆固醇吸收抑制剂为依泽替米贝。
在一项实施方案中，该其它治疗剂包括胆固醇吸收抑制剂与胆固醇生物合成抑制剂。在另一项实施方案中，该其它治疗剂包括胆固醇吸收抑制剂与制菌素。在另一项实施方案中，该其它治疗剂包括依泽替米贝与制菌素。在另一项实施方案中，该其它治疗剂包括依泽替米贝与辛伐它汀。
在一项实施方案中，用于治疗或预防代谢综合征的本发明组合疗法包括投予式(I)化合物、抗糖尿病剂和/或抗肥胖剂。
在另一项实施方案中，用于治疗或预防代谢综合征的本发明组合疗法包括投予式(I)化合物与抗糖尿病剂。
在另一项实施方案中，用于治疗或预防代谢综合征的本发明组合疗法包括投予式(I)化合物与抗肥胖剂。
在一项实施方案中，用于治疗或预防心血管疾病的本发明组合疗法包括投予一种或多种式(I)化合物，及另一种可用于治疗或预防心血管疾病的药剂。
当对需要此种投药的患者投予组合疗法时，在组合中的治疗剂，或包含该治疗剂的一种或多种医药组合物，可以任何顺序投予，例如相继地、共同地、一起、同时等。各种活性物质在此种组合疗法中的量可为不同量(不同剂量)或相同量(相同剂量)。
在一项实施方案中，一种或多种嘧啶酮衍生物是当另一种治疗剂施加其预防或治疗作用时的期间投予，或反之。
在另一项实施方案中，一种或多种嘧啶酮衍生物与另一种治疗剂，是以当此种药剂作为单一疗法用以治疗症状时所常用的剂量投予。
在另一项实施方案中，一种或多种嘧啶酮衍生物与另一种治疗剂是以低于当此种药剂是作为单一疗法用以治疗症状时所常用剂量的剂量投予。
在又再另一项实施方案中，一种或多种嘧啶酮衍生物与另一种治疗剂是增效地发生作用，且是以低于当此种药剂是作为单一疗法用以治疗症状时所常用剂量的剂量投予。
在一项实施方案中，一种或多种嘧啶酮衍生物与另一种治疗剂是存在于相同组合物中。在一项实施方案中，此组合物适用于口服投药。在另一项实施方案中，此组合物适用于静脉内投药。
一种或多种嘧啶酮衍生物与另一种治疗剂可加成地或增效地发生作用。增效组合可允许利用组合疗法的一种或多种药剂的较低剂量和/或一种或多种药剂的较不频繁投药。一种或多种药剂的较低剂量或较不频繁投药可降低疗法的毒性，而不会减少疗法的功效。
在一项实施方案中，一种或多种嘧啶酮衍生物与另一种治疗剂的投药可抑制症状对此类药剂的抗药性。
在一项实施方案中，当治疗患者糖尿病或糖尿病并发症时，另一种治疗剂为抗糖尿病剂，其不为嘧啶酮衍生物。在另一项实施方案中，另一种治疗剂为一种可用于减少嘧啶酮衍生物的任何可能副作用的药剂。此种可能副作用包括但不限于恶心、呕吐、头痛、发热、嗜睡、肌肉疼痛、腹泻、一般疼痛及在注射位置上的疼痛。
在一项实施方案中，另一种治疗剂是在其已知治疗有效剂量下使用。在另一项实施方案中，另一种治疗剂是在其正常处方剂量下使用。在另一项实施方案中，另一种治疗剂是在低于其正常处方剂量或其已知治疗有效剂量下使用。
使用于本发明组合疗法中以治疗或预防症状的其它药剂的剂量与剂量服用法，可由主治临床医师决定，考虑包装说明书中的批准剂量与剂量服用法；患者的年龄、性别及一般健康状态；及病毒感染或相关疾病或病症的类型与严重性。当合并投药时，用于治疗上文列示的疾病或症状的嘧啶酮衍生物与另一种药剂可同时或相继地投药。这特别可用于当组合的成份是在不同服用进度下给予时，例如一种成份每日一次，而另一种每六小时投予，或当优选医药组合物为不同时，例如一种为片剂，而一种为胶囊。包含分离的剂型的试药盒因此是有利的。
一般而言，一种或多种嘧啶酮衍生物与另一种治疗剂的总日服剂量，当以组合疗法投予时，可涵盖范围为每天约0.1至约2000mg，虽然偏差必定会发生，依治疗的靶标、患者及投药途径而定。在一项实施方案中，剂量为约0.2至约100mg/天，以单一剂量或以2-4个分离剂量投予。在另一项实施方案中，剂量为约1至约500mg/天，以单一剂量或以2-4个分离剂量投予。在另一项实施方案中，剂量为约1至约200mg/天，以单一剂量或以2-4个分离剂量投予。在又再另一项实施方案中，剂量为约1至约100mg/天，以单一剂量或以2-4个分离剂量投予。在又再另一项实施方案中，剂量为约1至约50mg/天，以单一剂量或以2-4个分离剂量投予。在进一步实施方案中，剂量为约1至约20mg/天，以单一剂量或以2-4个分离剂量投予。
组合物与投药
在一项实施方案中，本发明提供了组合物，其包含有效量的一种或多种式(I)化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，及药学可接受的载体。
对于从式(I)化合物制备医药组合物而言，惰性的药学可接受的载体可为是固体或液体。固体形式制剂包括粉末、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂及栓剂。粉末与片剂可包含约5至约95百分比的活性成份。适当固体载体是本领域已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、粉末、扁囊剂及胶囊可作为适于口服投药的固体剂型使用。药学可接受载体的实例及各种组合物的制法，可参阅A.Gennaro(ed.)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Edition，(1990)，MackPublishing Co.，Easton，PA。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液及乳液。以下述作为实例，可指出水或水-丙二醇溶液用于非经肠注射，或添加增甜剂与遮光剂，用于口服溶液、悬浮液及乳液。液体形式制剂亦可包括供鼻内投药的溶液。
适用于吸入的气溶胶制剂可包括溶液及呈粉末形式的固体，其可并用药学可接受的载体，例如惰性压缩气体，例如氮。
亦包括固体形式制剂，其意欲在使用之前不久被转化成液体形式制剂供口服或非经肠投药。此种液体形式包括溶液、悬浮液及乳液。
本发明化合物亦可以经皮方式传输。经皮组合物可采取乳膏、洗剂、气溶胶和/或乳液的形式，并可被包含在基质或储器型的经皮贴药中，这是本领域为此目的的常规方式。
在一项实施方案中，嘧啶酮衍生物是以口服方式投药。
在一项实施方案中，此医药制剂呈单位剂型。在此种形式中，制剂被再分成适当大小的单位剂量，含有适当量的活性成份，例如达到所要目的的有效量。
活性化合物在单位剂量制剂中的量为约0.1至约2000mg。偏差必定会发生，依治疗的靶标、患者及投药途径而定。在一项实施方案中，单位剂量服用量为约0.2至约1000mg。在另一项实施方案中，单位剂量服用量为约1至约500mg。在另一项实施方案中，单位剂量服用量为约1至约100mg/天。在又另一项实施方案中，单位剂量服用量为约1至约50mg。在又再另一项实施方案中，单位剂量服用量为约1至约10mg。
所采用的实际剂量可依患者的需要量及被治疗症状的严重性而改变。对于特定状况的适当剂量服法的确定是在本领域技术范围内。为方便起见，可将总日服剂量区分，并在一天期间内分次投予，按需要而定。
本发明化合物和/或其药学可接受的盐的投药量与频率根据主治临床医师的判断作调整，考虑的一些因素例如患者的年龄、症状及大小以及被治疗病征的严重性。对口服投药的典型建议每日剂量服法，可涵盖范围为约1mg/天至约300mg/天，优选为1mg/天至75mg/天，分成二至四份分离的剂量。
当本发明包括一种或多种嘧啶酮衍生物与另一种治疗剂的组合时，此两种活性成份可同时或相继地共同投予，或可投予单一医药组合物，其包含在药学可接受的载体中的一种或多种嘧啶酮衍生物与另一种治疗剂。组合的成份可分别或一起以任何常用剂型投予，例如胶囊、片剂、粉末、扁囊剂、悬浮液、溶液、栓剂、鼻喷雾剂等。另一种治疗剂的剂量可根据已发表的资料确定，并且可涵盖每剂量从约1至约1000mg的范围。在一项实施方案中，当使用于组合中时，单个成份的剂量水平低于所建议的单个剂量，这是由于组合的有利作用所致。
在一项实施方案中，组合治疗服用法的各成份将被同时投予，其可在有药学可接受载体的单一组合物中投予。
在另一项实施方案中，当组合治疗服用法的成份将分别或相继地投予时，其可在分离的组合物中被投予，各自含有药学可接受的载体。
组合疗法的成份可分别地或一起以任何常用剂型投予，例如胶囊、片剂、粉末、扁囊剂、悬浮液、溶液、栓剂、鼻喷雾剂等。
试药盒
在一方面，本发明提供一种试药盒，其包含有效量的一种或多种式(I)化合物，或该化合物的药学可接受的盐或溶剂合物，及药学可接受的载体、介质或稀释剂。
在另一方面，本发明提供了一种试药盒，其包含一定量的一种或多种嘧啶酮衍生物，或该化合物的药学可接受的盐或溶剂合物，以及一定量的至少一种上文列示的其它治疗剂，其中所组合的量有效治疗或预防患者中的糖尿病、糖尿病并发症、葡萄糖耐量降低或禁食葡萄糖降低。
当组合治疗服用法的成份是以超过一种组合物投予时，其可被提供于一种试药盒中，该试药盒在单一包装中包含一个或多个容器，每个容器包含在药学可接受的载体中的一种或多种嘧啶酮衍生物，而另一个容器包含在药学可接受的载体中的另一种治疗剂，其中各组合物的活性成份是以致使该组合为治疗有效的量存在。
本发明并不受限于实施例中所揭示的特殊实施方案，其意欲作为本发明少数方面的说明，在功能上相当的任何实施方案是在本发明的范围内。事实上，除了本文中所显示与所描述的以外，本发明的各种修饰对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且将落入所附权利要求的范围内。
已在本文中引用许多参考资料，其全部公开内容均并入本文供参考。