一种氮杂环丁烷类药物中间体的制备方法 【技术领域】
本发明涉及一种药物中间体的制备方法，尤其是涉及一种氮杂环丁烷类药物中间体的制备方法。
背景技术
氮杂环丁烷类化合物作为医药中间体，近年来通过不同地化学修饰，成功的制备并试验了大量新化合物，其中许多化合物具有良好的药物活性。
1-二苯甲基-3-氨基氮杂环丁烷和1-二苯甲基-3-羟基-3-氨甲基氮杂环丁烷是两种氮杂环丁烷类的重要的药物中间体，近年来已经在一些抗菌性，抗抑郁类药物合成中被应用。Arthurg等人报道的方法，用甲基磺酰氯取代，再用氰化钠取代，最后用氢气与氢氧化钯将氰基还原得到类似的氮杂环丁烷，产率较低，并且用到剧毒物质氰化钠，过程操作复杂。
【发明内容】
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种操作简单、成本低、产率高的氮杂环丁烷类药物中间体的制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：一种氮杂环丁烷类药物中间体的制备方法，其特征在于，该方法采用1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷作为反应的起始原料，进行取代反应或加成反应，然后还原，制得1-二苯甲基-3-氨基氮杂环丁烷(I)或1-二苯甲基-3-羟基-3-氨甲基氮杂环丁烷(II)。
所述的1-二苯甲基-3-氨基氮杂环丁烷(I)的制备是将摩尔比为1∶0.8～2.0的1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷与对甲苯磺酰氯，加入溶剂和碱性调节剂，在10～35℃下反应得到1-二苯甲基-3-对甲苯磺酰氮杂环丁烷，然后将摩尔比为1∶3～8的1-二苯甲基-3-对甲苯磺酰氮杂环丁烷与叠氮钠，在50～80℃下反应得到1-二苯甲基-3-叠氮基氮杂环丁烷，将1-二苯甲基-3-叠氮基氮杂环丁烷用还原剂在10～35℃下还原得到产物1-二苯甲基-3-氨基氮杂环丁烷(I)，所述的1-二苯甲基-3-叠氮基氮杂环丁烷与还原剂的摩尔比为1∶2～5。
所述的1-二苯甲基-3-羟基-3-氨甲基氮杂环丁烷(II)的制备是将1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷用琼斯试剂在-5～15℃下加入调节剂氧化得到1-二苯甲基氮杂环丁酮，然后将摩尔比为1∶0.8～2的1-二苯甲基氮杂环丁酮与三甲基氰基硅在10～35℃下在羰基位发生加成反应得到化合物1-二苯甲基-3-三甲基硅氧基-3-氰基氮杂环丁烷，最后将1-二苯甲基-3-三甲基硅氧基-3-氰基氮杂环丁烷用还原剂还原得到化合物1-二苯甲基-3-氨基氮杂环丁烷，所述的1-二苯甲基-3-三甲基硅氧基-3-氰基氮杂环丁烷与还原剂的摩尔比为1∶2～6。
所述的还原剂为三苯基膦或氢化锂铝。
所述的1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1∶1.2，反应温度为25℃；所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或四氯甲烷，所述的碱性调节剂为三乙胺、吡啶或二乙胺；所述的1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1∶6，反应温度为70℃；所述的1-二苯甲基-3-叠氮基氮杂环丁烷与还原剂的摩尔比为1∶3，还原温度为25℃。
所述的还原剂为三苯基膦或氢化锂铝。
所述的1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷与琼斯试剂的反应温度为在0℃；所述的调节剂为三乙胺、吡啶或氢氧化钠；所述的1-二苯甲基氮杂环丁酮与三甲基氰基硅的摩尔比为1∶1.2，反应温度为25℃；所述的1-二苯甲基-3-三甲基硅氧基-3-氰基氮杂环丁烷与还原剂的摩尔比为1∶4。
与现有技术相比，本发明采用1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷作为反应的起始原料，先用OTs取代羟基，然后叠氮化，进而将叠氮基还原为氨基，得到目标产物1-二苯甲基-3-氨基氮杂环丁烷；或者对于1-二苯甲基-3-羟基-3-氨甲基氮杂环丁烷采用三甲基氰基硅]对羰基进行加成，再进一步将氰基还原为氨甲基，利用本发明置得的两种氮杂环丁烷可以应用在抗肿瘤，消炎等药物合成中，成为合成中间体。反应条件操作简单，成本降低，产率提高。
【具体实施方式】
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
本发明是通过下述技术条件实现的：
1、1-二苯甲基-3-氨基氮杂环丁烷的制备
化合物2合成时反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷，温度为10-35℃，优选温度为25℃。碱性调节剂为三乙胺、吡啶、二乙胺等。化合物1与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1∶0.8-2.0，优选摩尔比为1∶1.2。
化合物3合成时温度为50-80℃，优选温度为70℃。其中化合物2与叠氮钠的摩尔比为1∶3-1∶8，优选摩尔比为1∶6；
化合物4合成时反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷，温度为10-35℃，优选温度为25℃。其中化合物3与三苯基膦的摩尔比为1∶2-1∶5，优选摩尔比为1∶3。
2、1-二苯甲基-3-羟基-3-氨甲基氮杂环丁烷的制备
化合物5合成时温度为-5-15℃，优选温度为0℃。调节剂为三乙胺、吡啶、氢氧化钠等。
化合物6合成时反应溶剂为乙醚，温度为10-35℃，优选温度为25℃。化合物5与三甲基氰基硅的摩尔比为1∶0.8-2.0，优选摩尔比为1∶1.2。
化合物7合成时还原剂为LiAlH4，反应由水淬灭。化合物6与LiAlH4的摩尔比为1∶2-6，优选摩尔比为1∶4。
化合物8合成时反应溶剂为乙醚，温度为20-30℃，优选温度为25℃。
实施例1
1-二苯甲基-3-氨基氮杂环丁烷的制备
化合物10.448g(1mmol)，对甲苯磺酰氯0.21g(1.1mmol)，三乙胺0.2ml(1.2mmol)，以及2.5ml二氯甲烷。室温搅拌6h。反应结束后加10ml水将反应淬灭，用乙酸乙酯萃取，干燥，旋干，柱层析分离，产物为浅黄色固体2。
化合物20.3g(0.9mmol)，叠氮钠0.4g(6mmol)，DMF 20ml。升温至70，搅拌4h。反应结束后，加入30ml水稀释，用乙酸乙酯萃取，干燥，旋干，产物为黄色油状液体化合物3。上述所得化合物3(小于0.9mmol)，三苯基膦1g(4mmol)，二氯甲烷30ml。室温搅拌，有气泡产生。搅拌2h，向体系内加入20ml 28％的氨水，有固体析出，继续搅拌20h。反应结束后将产生的白色固体过滤除去，调pH值至3，用乙酸乙酯萃取过量三苯基磷及其副产物，萃取几次至水相没有三苯基膦存在。水相再用氢氧化钠溶液调pH值至9，用乙酸乙酯萃取产物，干燥，旋干。得化合物4。
表征数据如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.59(t，2H，J＝6.1，7.4Hz，CH2)，3.46(t，2H，J＝6.4，6.9Hz，CH2)，3.51-3.58(m，1H，CH)，4.22(s，1H，NCH)，7.08-7.33(m，10H，ArH)
实施例2
1-二苯甲基-3-羟基-3-氨甲基氮杂环丁烷的制备
三氧化铬1g，溶于1ml水中，加入0.86ml浓硫酸，制备琼斯试剂。0.5g化合物1，加入10ml乙酸乙酯，将上述琼斯试剂慢慢滴入该体系，滴加过程冰水浴冷却。滴完后室温搅拌4h，TLC跟踪。反应结束加入20ml饱和亚硫酸氢钠溶液洗涤，分液，取水相升温到50℃，冷却，用10N的氢氧化钠溶液调pH值至中性，再用乙酸乙酯萃取，合并有机层，再用饱和食盐水洗涤有机相。干燥，旋干，柱层析分离。
表征数据如下：
m.p.74.2℃(79-80℃[10])。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.26-7.47(m，10H，ArH)，4.60(s，1H，NCH)，4.01(s，4H，CH2，CH2)
化合物50.119g(0.5mmol)，用10mL乙醚溶解，加入三甲基氰基硅(TMSCN)0.05mL，碘化钾0.015g，反应3h后，有白色浑浊现象产生，再继续室温反应72h。TLC跟踪。反应结束后，用碳酸氢钠水溶液与饱和氯化钠水溶液洗涤，收集有机相，干燥，得到含有化合物6的乙醚溶液。取0.15g LiAlH4加入上述乙醚溶液中，开始有气泡产生，TLC跟踪，反应4h后结束。用少量水淬灭反应，过滤，收集滤液，得含有化合物7的无色乙醚溶液，干燥。向上述乙醚溶液中通入氯化氢气体，有白色沉淀产生，收集白色固体，得化合物8。
表征数据如下：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.22-7.40(m，10H，ArH)，4.38(s，1H，NCH)，3.36(d，2H，J＝7.2Hz，CH2)，3.11(d，2H，J＝7.2Hz，CH2)，2.71(d，2H，J＝8.7Hz，NCH2)。