无定形头孢地嗪钠及其制备方法和含有该无定形的药物组合物 【技术领域】
本发明属于药物化合物的制备领域，特别涉及一种无定形头孢地嗪钠及其制备方法和含有该无定形的药物组合物。
背景技术
头孢地嗪是德国赫司特公司发明的，世界上第一个具有免疫增强功能的第三代头孢菌素。头孢地嗪对免疫应答有增强反应，在动物模型及人的体内外研究中显示该药可激活巨噬细胞，提高其吞噬活性及杀菌率。头孢地嗪与敏感菌中参与细胞壁合成的蛋白具有高度亲和力。头孢地嗪具有广泛的抗菌谱，包括大部分与临床有关的革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、需氧菌及压氧菌。
目前市售的头孢地嗪钠产品中乙醇残留很高，而且极难除去。对于制药领域普通技术人员来说，其通常认为化合物的无定形在干燥或离心时容易结成硬块，使其在过滤和离心中难于操作，所得到的无定形产品流动性差，将其应用于制剂时需要粉碎，增加了设备、动力及人力成本。而公认为化合物晶型能够克服上述缺点，因此目前对头孢地嗪钠的研究都集中在对头孢地嗪钠晶型进行研究上，如专利EP391393中保护了一种将头孢地嗪在加有碱性有机胺的含水乙醇中与钠供体制备结晶头孢地嗪钠的方法；专利DE19834876中保护了一种制备头孢地嗪钠球形颗粒结晶的方法。
目前还未见有对无定形头孢地嗪钠进行研究的报导，DE2614668中公开了采用特殊冻干法制备结晶头孢菌素类钠盐的方法，有人认为通过该专利所描述的特殊冻干法可以得到无定形头孢地嗪钠，本申请人通过实验研究发现不能实现，通过该法得到的不是无定形头孢地嗪钠。申请人通过对无定形头孢地嗪钠的深入研究，意外发现本发明的无定形头孢地嗪钠具有易操作、流动性好、有机残留低等优点。
【发明内容】
本发明的第一个目的在于提供一种无定形头孢地嗪钠，该无定形具有易操作、流动性好、乙醇残留低等优点。
本发明的另一目的在于提供一种所述无定形头孢地嗪钠的制备方法。
本发明的再一目的在于提供一种含有所述无定形头孢地嗪钠的药物组合物。
本发明的第一个目的通过下述技术方案实现：一种无定形头孢地嗪钠，其特征在于该无定形的X-射线衍射图中未出现X-射线衍射峰。
所述无定形头孢地嗪钠优选在差热分析图中，吸热峰位于57～68℃，放热峰位于250～258℃；优选吸热峰位于60～64℃，放热峰位于252～256℃。
所述无定形头孢地嗪钠优选在红外光谱图中，在3306cm-1，1763cm-1，1593cm-1，1533cm-1，1384cm-1，1284cm-1，1179cm-1，1041cm-1，691cm-1处有吸收峰。
所述无定形头孢地嗪钠中有机残留含量小于0.3％。
一种制备无定形头孢地嗪钠的方法，包括如下步骤：首先将头孢地嗪钠盐溶解于甲醇溶液中，然后加入与甲醇混溶的有机溶剂析出固体，过滤干燥得无定形头孢地嗪钠；所述与甲醇混溶的有机溶剂为乙醇、丙酮、乙酸乙酯或异丙醇中的一种或一种以上的混合溶剂。
上述制备无定形头孢地嗪钠的方法，具体包括如下步骤：首先将头孢地嗪钠盐溶解于甲醇溶液中，每克头孢地嗪钠盐溶解于4～10毫升甲醇中，然后加入体积为甲醇体积4～8倍的有机溶剂，在0～30℃下搅拌析出固体，过滤干燥得无定形头孢地嗪钠；所述与甲醇混溶的有机溶剂为乙醇、丙酮、乙酸乙酯或异丙醇中的一种或一种以上的混合溶剂。
所述头孢地嗪钠盐是头孢地嗪粗钠盐或纯度高于90％的头孢地嗪钠盐。
优选每克头孢地嗪钠盐溶解于4～8毫升甲醇中；优选在5～15℃下析出所述的无定形头孢地嗪钠固体。
所述搅拌时搅拌速度介于120～350转每分钟(rpm)为宜，优选搅拌速度为160～250rpm。
本发明加入的有机溶剂的体积为甲醇体积的4～8倍，优选加入体积为甲醇体积5～7倍的有机溶剂。有机溶剂的用量也可以更多，但是并没有特别的优点。有机溶剂或者其混合溶剂优选采用滴加的方式慢慢的加入头孢地嗪钠的甲醇溶液，这样不仅能改善固体的流动性，而且可以使得所得固体的纯度更高。
所述过滤优选抽滤；所述干燥优选真空干燥。
一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合物中含有无定形头孢地嗪钠。该组合物是无定形头孢地嗪钠与结晶的头孢地嗪钠的混合物或无定形头孢地嗪钠与一种或一种以上药学上可接受的载体的混合物。
上述药物组合物优选含有重量比为0.1％～99.5％的无定形头孢地嗪钠；更优选含有重量比为0.5％～95％的无定形头孢地嗪钠。
上述药物组合物可以采用常规药物制剂技术制备成常规药物剂型，这些剂型包括：注射剂如注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液等；口服剂如片剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、混悬剂等；外用剂如栓剂、软膏剂、滴剂、贴剂等；缓释剂、控释剂等。
所述制剂优选注射剂，更优选注射用无菌粉末。所述注射用无菌粉末为注射用冻干粉针或注射用粉针剂。
本发明与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果：
1本发明的无定形头孢地嗪钠干燥时不会结成硬块，容易操作，所得产品呈明显的颗粒状，流动性好。将其应用于制剂时无需粉碎，直接均质即可制剂，为工业化生产节约了设备、动力及人力成本，缩短了生产周期。
2市售头孢地嗪钠有机残留值很高。采用增长干燥时间以及提高干燥温度均不能有效地降低有机残留。本发明的无定形头孢地嗪钠有机残留低且符合国家的相关标准，而且其干燥条件简单易行，工业上极易满足。
3、含有无定形头孢地嗪钠的组合物，尤其是注射用无菌粉末，有机残留值低，降低了对机体的刺激性，提高了药物的安全性。
【附图说明】
图1是本发明的无定形头孢地嗪的X-射线衍射图谱。
图2是本发明的无定形头孢地嗪的差热分析图谱。
图3是本发明的无定形头孢地嗪的红外光谱图谱。
【具体实施方式】
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
实施例1
取5g头孢地嗪钠样品，加入30ml甲醇溶剂中，常温搅拌至溶解完全。然后将该溶液置于冰浴中，降温至15℃左右。缓慢的将200ml无水乙醇滴入上述溶液，同时以250rpm的搅拌速度搅拌至头孢地嗪钠固体完全析出，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤后真空干燥至恒重，得3.8g颗粒状无定型头孢地嗪钠产品。所得产品其X-射线衍射图谱如图1所示，其差热分析图谱如图2所示，其红外光谱图谱如图3所示。
将所得的颗粒状无定型头孢地嗪钠样品与市售头孢地嗪钠样品进行乙醇残留测试试验，气相色谱分析结果表明该无定型头孢地嗪钠样品中乙醇残留含量小于0.3％；而市售头孢地嗪钠样品中乙醇残留含量约为3.0％。从上述数据中可以看出无定型头孢地嗪钠样品中乙醇残留含量要远远低于市售头孢地嗪钠样品中乙醇残留含量，而且该乙醇残留数据是符合国家化学药物残留溶剂研究的技术指导原则所制定的标准(乙醇含量应低于0.5％)。
实施例2
取5g头孢地嗪钠样品，加入40ml甲醇溶剂中，常温搅拌至溶解完全。然后将该溶液置于冰浴中，降温至10℃左右。缓慢的将300ml丙酮滴入上述溶液，同时以200rpm的搅拌速度搅拌至头孢地嗪钠固体完全析出，抽滤，滤饼用丙酮洗涤后真空干燥至恒重，得3.6g颗粒状无定型头孢地嗪钠产品。所得产品其X-射线衍射图谱、差热分析图谱、红外光谱图谱与实施例1基本一致；丙酮残留含量小于0.3％，符合国家化学药物残留溶剂研究的技术指导原则所制定的标准(丙酮含量应低于0.5％)。
实施例3
取5g头孢地嗪钠样品，加入25ml甲醇溶剂中，常温搅拌至溶解完全。然后将该溶液置于冰浴中，降温至5℃左右。缓慢的将150ml乙酸乙酯滴入上述溶液，同时以160rpm的搅拌速度搅拌至头孢地嗪钠固体完全析出，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤后真空干燥至恒重，得3.5g颗粒状无定型头孢地嗪钠产品。所得产品其X-射线衍射图谱、差热分析图谱、红外光谱图谱与实施例1基本一致；乙酸乙酯残留含量小于0.3％，符合国家化学药物残留溶剂研究的技术指导原则所制定的标准(乙酸乙酯含量应低于0.5％)。
实施例4
取5g头孢地嗪钠样品，加入50ml甲醇溶剂中，常温搅拌至溶解完全。然后将该溶液置于冰浴中，降温至20℃左右。缓慢的将300ml异丙醇滴入上述溶液，同时以300rpm的搅拌速度搅拌至头孢地嗪钠固体完全析出，抽滤，滤饼用异丙醇洗涤后真空干燥至恒重，得3.5g颗粒状无定型头孢地嗪钠产品。所得产品其X-射线衍射图谱、差热分析图谱、红外光谱图谱与实施例1基本一致；异丙醇残留含量小于0.3％，符合国家化学药物残留溶剂研究的技术指导原则所制定的标准(异丙醇含量应低于0.5％)。
实施例5
取5g头孢地嗪钠样品，加入30ml甲醇溶剂中，常温搅拌至溶解完全。然后将该溶液置于冰浴中，降温至15℃左右。缓慢的将200ml无水乙醇和丙酮的混合溶剂(无水乙醇与丙酮的体积比为1∶1)滴入上述溶液，同时以200rpm的搅拌速度搅拌至头孢地嗪钠固体完全析出，抽滤，滤饼用无水乙醇和丙酮的混合溶剂洗涤后真空干燥至恒重，得3.5g颗粒状无定型头孢地嗪钠产品。所得产品其X-射线衍射图谱、差热分析图谱、红外光谱图谱与实施例1基本一致；乙醇与丙酮残留含量均小于0.3％，符合国家化学药物残留溶剂研究的技术指导原则所制定的标准。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。