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1、(10)申请公布号 CN 102804333 A (43)申请公布日 2012.11.28 C N 1 0 2 8 0 4 3 3 3 A *CN102804333A* (21)申请号 201180009957.7 (22)申请日 2011.02.13 12/707,731 2010.02.18 US H01L 21/00(2006.01) A61B 10/04(2006.01) A61B 5/00(2006.01) (71)申请人安派科生物医学科技有限公司 地址英属维尔京群岛托尔托拉 (72)发明人俞昌 (74)专利代理机构北京航忱知识产权代理事务 所(普通合伙) 11377 代理人张华 (。
2、54) 发明名称 微器件的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了制备应用于生物与医疗领域的 新型微器件的方法。这些方法利用了微电子工艺 技术和新工艺流程来制备微器件，该微器件在微 观水平具有更好的性能、灵活性和检测和治疗疾 病的能力。与现有的医疗方法中的传统疗法和设 备相比，这些微器件降低了成本。应用本发明的纳 米技术制备的微器件在许多领域相对于现有的传 统方法有显著改善。这些改善包括但不仅限于，降 低总体成本、疾病早期检测/诊断、靶向给药、靶 向治疗疾病和降低治疗过程中的侵袭性。与现有 的、传统的方法相比，本发明的方法更微观、更灵 敏、更精确、更准确、更灵活、更有效。这个新颖的 方法和现有方。
3、法相比能够达到更好的治疗效果。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2012.08.17 (86)PCT申请的申请数据 PCT/US2011/024672 2011.02.13 (87)PCT申请的公布数据 WO2011/103041 EN 2011.08.25 (51)Int.Cl. 权利要求书7页 说明书10页 附图21页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 7 页 说明书 10 页 附图 21 页 1/7页 2 1.一种利用微电子工艺来制备应用于生物与医疗领域的微器件的方法，所述方法包 括： 使用至少一种可动材料和至少一种结构材料；形。
4、成至少一个部件，该部件受力或接收 能量后能够运动。 2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述可动材料和结构材料之外，还使用至 少一种空间材料。 3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述空间材料用于产生至少一个空间区 域。 4.一种利用微电子工艺来制备应用于生物与医疗领域的微器件的方法，包括以下步 骤： 提供带有表面区域的衬底材料； 在所述的衬底材料的表面区域增加淀积材料； 使用光刻和/或刻蚀工艺，实现淀积材料的图形化，以形成至少部分的凹陷区域； 将材料S淀积至上述淀积材料的表面区域，并填入上述的凹陷区域； 通过化学机械抛光工艺将材料S从表面区域去除，在凹陷区域留下足够多的材料S，并。
5、 与所述淀积材料的上表面齐平； 将材料C淀积至材料S及之前所述的淀积材料表面； 使用光刻和/或刻蚀工艺，实现材料C的图形化； 至少刻蚀部分材料S以形成空心的容器； 给器件装配喷嘴和贮有所需化合物的容器； 加力使化合物材料通过喷嘴进入上述容器，并通过刻蚀贮存器使其从喷嘴上脱落，形 成带有微容器的微器件，微容器中贮存了所需的化合物。 5.一种利用微电子工艺来制备应用于生物与医疗领域的微器件的方法，包括如下步 骤： 提供带有表面区域的衬底材料； 在所述的衬底材料的表面区域增加淀积材料； 使用光刻和/或刻蚀工艺，实现淀积材料的图形化； 工艺加工形成至少部分的凹陷区域； 将材料S淀积至上述淀积材料的表面。
6、区域，并填入上述的凹陷区域； 通过化学机械抛光工艺将材料S从表面区域去除，在凹陷区域留下足够多的材料S，并 与所述淀积材料上表面齐平； 将材料C淀积至材料S及之前所述的淀积材料表面； 使用光刻和/或刻蚀工艺，实现材料C的图形化，该过程对材料S具有选择性； 刻蚀材料S以形成空心的容器，该过程对衬底、淀积材料和材料C具有选择性； 向容器中填入所需化合物；以及 在材料C的表面以及填入化合物的微容器表面加上一层薄膜材料，以形成带贮有所需 化合物的微器件。 6.一种利用微电子工艺来制备应用于生物与医疗领域的微器件的方法，包括如下步 骤： 权 利 要 求 书CN 102804333 A 2/7页 3 提供。
7、带有表面区域的衬底材料； 在所述的衬底材料的表面区域增加淀积材料； 使用光刻和/或刻蚀工艺，实现淀积材料的图形化； 工艺加工形成至少部分的凹陷区域； 将材料S淀积至上述淀积材料的表面区域，并填入上述的凹陷区域； 通过化学机械抛光工艺将材料S从表面区域去除，在凹陷区域留下足够多的材料S，并 与上述淀积材料的上表面齐平； 将材料C淀积至材料S及之前所述的淀积材料表面； 将材料D淀积至材料C的表面区域之上； 实现材料C和D的图形化，该过程对材料S具有选择性； 刻蚀材料S、完全去除剩余材料S以形成空心的容器，该刻蚀对淀积材料、衬底、材料C 和D具有选择性； 容器内填入所需化合物； 在材料D表面加上一层。
8、薄膜材料以密封上述容器； 对材料D和薄膜材料进行图形化，以形成带微容器的微器件且微容器内贮有化合物， 该图形化过程对材料C具有选择性。 7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述薄膜材料由可生物降解的材料组成， 可溶解在各种溶剂中。 8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述薄膜材料由可生物降解的材料组成， 可溶解在各种溶剂中。 9.一种利用微电子工艺来制备应用于生物与医疗领域的微器件的方法，包括如下步 骤： 提供带有表面区域的衬底材料； 在所述的衬底材料的表面区域增加淀积材料； 使用光刻和刻蚀工艺对淀积材料进行图形化，以形成推柄，从而可选择地，在注射过程 中推动注射器底板； 将材料S。
9、1淀积至淀积材料表面区域； 通过化学机械抛光工艺对材料S1进行平坦化； 将材料C淀积至淀积材料S1表面； 通过光刻与刻蚀工艺对材料C图形化，以形成注射器的底板； 将材料S2淀积至淀积材料C和材料S1表面； 通过化学机械抛光工艺对材料S2进行平坦化； 淀积材料J1至材料S2表面的平坦区域； 通过光刻与刻蚀工艺对材料J1、S2及S1进行图形化，该过程对材料C和衬底具有选择 性； 将材料K1淀积至整个单元及衬底的上表面； 通过化学机械抛光工艺对材料K1的上表面进行平坦化； 将材料L淀积至淀积材料K1表面； 将材料K2淀积至淀积材料L表面； 权 利 要 求 书CN 102804333 A 3/7页 4。
10、 通过光刻与刻蚀工艺对材料K1、L及K2进行图形化，该过程对材料J1具有选择性 通过光刻与刻蚀工艺对材料J1进行图形化，使J1上形成小的开口； 从结构的内部，对材料S1和S2进行刻蚀； 将材料J2淀积至材料J1的表面，并填入材料K2、L、K1组成的薄膜堆叠结构间的空隙； 通过化学机械抛光工艺对材料J2进行平坦化； 将材料M淀积至材料J2的表面； 对材料M图形化，该过程对材料J2具有选择性； 刻蚀材料J2，该刻蚀过程对材料K2和M具有选择性； 刻蚀材料K2以形成空心的容器，该刻蚀过程对材料L、J2和M具有选择性； 刻蚀材料J2以去除小部分J2，该刻蚀过程对材料L、K2和M具有选择性； 向容器内填。
11、入所需化合物； 在材料M表面加上薄膜材料以密封容器；以及 对材料M和薄膜材料进行图形化，以形成整合了微注射器与微容器的微器件，且微容 器中贮有所需化合物，该图形化过程对材料J2有选择性。 10.一种利用微电子工艺来制备应用于生物与医疗领域的微器件的方法，包括以下步 骤： 提供带有表面区域的衬底材料； 在所述的衬底材料的表面区域增加淀积材料； 使用光刻和刻蚀工艺对淀积材料进行图形化，以形成推柄，从而可选择地，在注射过程 中推动注射器底板； 将材料S1淀积至淀积材料表面区域； 通过化学机械抛光工艺对材料S1进行平坦化； 将材料C淀积至淀积材料S1表面； 通过光刻与刻蚀工艺对材料C图形化，以形成注射。
12、器的底板； 将材料S2淀积至淀积材料C和材料S1表面； 通过化学机械抛光工艺对材料S2进行平坦化； 淀积材料J1至材料S2表面的平坦区域； 通过光刻与刻蚀工艺对材料J1，S2及S1进行图形化，该过程对材料C和衬底具有选择 性； 淀积一薄层材料S3至整个单元表面及衬底上表面； 淀积材料K1至整个单元表面及材料S3上表面； 通过化学机械抛光工艺对材料K1的上表面进行平坦化； 淀积材料L至材料K1表面； 淀积材料K2至材料L表面； 通过光刻与刻蚀工艺对材料K1、L及K2图形化，该过程对J1具有选择性； 通过光刻与刻蚀工艺对材料J1图形化，使J1上形成小的开口； 从结构内部对材料S1、S2、S3进行刻。
13、蚀，在材料J1层下形成部分空间，并在材料J1和 K1之间形成一个空间以便于注射器的运动； 淀积材料J2至材料J1的表面，并填入由材料K2、L、K1组成的薄膜堆叠结构之间的空 权 利 要 求 书CN 102804333 A 4/7页 5 间； 通过化学机械抛光工艺对材料J2进行平坦化； 淀积材料M至材料J2表面； 对材料M图形化，该过程对材料J2具有选择性； 对材料J2进行刻蚀，该过程对材料K2和M具有选择性； 对材料K2进行刻蚀，以形成空心的容器，该过程对材料L、J2和M具有选择性； 对材料J2进行刻蚀，以去除小部分J2，该过程对材料L、K2和M具有选择性； 向容器内填入所需化合物； 在材料M。
14、表面加上薄膜材料以密封容器； 对材料M和薄膜材料进行图形化，形成整合了微注射器与微容器的微器件，且微容器 中贮有所需化合物，该过程对材料J2具有选择性。 11.一种利用微电子工艺来制备应用于生物与医疗领域的微器件的方法，包括以下步 骤： 制备具有逻辑和记忆功能的集成电路，以实现数据存储、数据分析、数据比较、数据处 理与判断等功能； 制备微注射器； 制备微容器； 制备信号接收器； 制备信号发生器； 制备微型传感器； 制备微动装置，包含微型马达、微型推进器和微型步进器； 制备微型定位传感器。 12.一种利用微电子工艺来制备应用于生物与医疗领域的微器件的制备方法，包括以 下步骤： 制备具有逻辑和记忆。
15、功能的集成电路，以实现数据存储、数据分析、数据比较、数据处 理与判断等功能； 制备微注射器；以及 制备微容器。 13.根据权利要求12所述的方法进一步包括，可选择地，制备信号接收器。 14.根据权利要求12所述的方法进一步包括，可选择地，制备信号发生器。 15.根据权利要求12所述的方法进一步包括，可选择地，制备微型传感器。 16.根据权利要求12所述的方法进一步包括，可选择地，制备微动装置，包含微型马 达、微型推进器和微型步进器。 17.根据权利要求12所述的方法进一步包括，可选择地，制备微型定位传感器。 18.根据权利要求11所述的方法进一步包括： 制备具有逻辑和记忆功能的集成电路，以实现。
16、数据存储、数据分析、数据比较、数据处 理与判断等功能； 制备微注射器； 制备微容器； 权 利 要 求 书CN 102804333 A 5/7页 6 制备信号接收器； 制备信号发生器； 制备微型传感器； 制备微动装置，包含微型马达、微型推进器和微型步进器； 制备微型定位传感器。 19.根据权利要求1、4、5、6、9、10或11所述的方法，其特征在于，所述工艺包括但不限 于薄膜淀积、光刻、湿法刻蚀、干法刻蚀、清洗、湿法处理、扩散、离子注入、退火和化学机械 抛光工艺。 20.根据权利要求1、4、5、6、9、10或11所述的方法，进一步包括，对微电子工艺的全新 排列组合，这些工艺包括薄膜淀积、光刻、湿。
17、法刻蚀、干法刻蚀、清洗、湿法处理、扩散、离子 注入、退火和化学机械抛光工艺 21.根据权利要求1、2、3、4、5、6、9、10或11所述的方法，其特征在于，所述微器件制备 于晶片衬底上，衬底可以根据每个最终封装模块上所需微器件的数量与组合类型，进行切 割与封装。 22.根据权利要求1、2、3、4、5、6、9、10或11所述的方法，其特征在于，所述空间区域、运 动部件、微容器和微注射器的器件尺寸范围为0.1微米到1厘米，最小特征尺寸范围为0.01 微米到0.5微米。 23.根据权利要求4、5、6、9、10或11所述的方法，其特征在于，所述微注射器的功能是 通过液压、电学、机电学、电磁学、电容、微。
18、机电和压电力方式实现的。 24.根据权利要求4、5、6、9、10或11所述的方法，其特征在于，所述的集成电路制造技 术包括互补金属氧化物半导体（CMOS）和双极型互补金属氧化物半导体（BiCMOS）技术。 25.根据权利要求4、5、6、9、10或11所述的方法，其特征在于，所述空间区域、运动部 件、微容器和微注射器的单个器件的最优尺寸范围为0.05微米到5毫米，最小特征尺寸范 围为0.01微米到20微米 26.根据权利要求4、5、6、9、10或11所述的方法，其特征在于，所述每个注射器都可被 选中进行注射活动、释放化合物，并能够可选择地连接于微器件的集成电路。 27.根据权利要求4、5、6、9。
19、、10或11所述的方法，其特征在于，所述微容器可以通过定 时的方式释放所存贮的化合物。 28.根据权利要求27所述的方法，其特征在于，所述释放化合物的定时方式选自以下 方法实现： 在微容器的表面使用可生物降解的覆盖层，覆盖层具有所需厚度； 接收同一微器件上的集成电路发出的指令； 用于接收计算机发出的无线信号的方法。 29.根据权利要求4、5、6、9、10或11所述的方法，其特征在于，所述微容器可以在独立 的隔间内，同时贮存多种类型的化合物。 30.根据权利要求29所述的方法，其特征在于，所述多种类型的化合物可以被同时释 放，也可以按照指定的时间间隔每次释放一种或至少一种化合物。 31.根据权利。
20、要求4、5、6、9、10或11所述的方法，其特征在于，所述微容器携带一种或 多种以下化合物：癌症杀伤药物，癌症杀伤蛋白质，癌症杀伤信号，模拟人体免疫系统对抗 权 利 要 求 书CN 102804333 A 6/7页 7 癌症的信号，免疫系统警示信号、带有电信号的物质，破坏癌细胞及系统反应的试剂，以及 抑制癌细胞、蛋白质、组织、信号和反应的试剂。 32.根据权利要求4、5、6、9、10或11所述的方法，其特征在于，所述微容器携带一种或 多种以下化合物以增进疗效：激素、催化剂、信使核糖核酸、受体、天然或合成的人类细胞、 能够杀死肿瘤或触发抗癌症细胞的天然或合成的蛋白质，如T毒素细胞（CD8T细胞）。
21、，自然 杀伤细胞（NK）、型干扰素、铂基抗癌药物、sirt1酶、白藜芦醇和肿瘤坏死因子（TNFs）。 33.根据权利要求4、5、6、9、10或11所述的方法，其特征在于，所述衬底最好是硅衬底。 34.根据权利要求4、5、6、9、10或11所述的方法，其特征在于，所述淀积材料最好是多 晶硅、氮化硅、氮氧化硅和碳化硅 35.根据权利要求4、5、6、9或10所述的方法，其特征在于，所述材料S、S1、S2和S3最 好是二氧化硅。 36.根据权利要求4、5、6、9或10所述的方法，其特征在于，所述材料C选自以下材料： 多晶硅、碳化硅和氮化硅 37.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述湿法刻蚀使用稀。
22、释的氢氟酸溶液， 所述气相刻蚀使用携带了刻蚀气体的氧气。 38.根据权利要求9或10所述的方法，其特征在于，所述淀积材料（推柄）由压电材料 组成，压电材料在加电压后膨胀，因此向上推动微注射器的底板，从而进行注射动作和释放 化合物。 39.根据权利要求9或10所述的方法，其特征在于，所述衬底材料最好由硅制成。 40.根据权利要求9或10所述的方法，其特征在于，所述淀积材料选自以下材料：多晶 硅、氮化硅、碳化硅和压电材料。 41.根据权利要求9或10所述的方法，其特征在于，所述材料S1、S2和S3最好由二氧 化硅组成。 42.根据权利要求9或10所述的方法，其特征在于，所述材料C最好选自以下材料：。
23、多 晶硅、氮化硅、铝、钼和钨。 43.根据权利要求9或10所述的方法，其特征在于，所述材料J1和J2选自以下材料: 氧化铝、氮氧化硅和碳化硅。 44.根据权利要求9或10所述的方法，其特征在于，所述材料K1和K2最好由多晶硅组 成。 45.根据权利要求9或10所述的方法，其特征在于，所述材料L选自以下材料:氮化硅 和碳化硅。 46.根据权利要求9或10所述的方法，其特征在于，所述的材料M最好选自以下材料： 氮化硅和氮氧化硅。 47.根据权利要求9或10所述的方法，其特征在于，所述薄膜材料最好为具有生物兼容 性的薄膜材料。 48.根据权利要求1、2、3、4、5、6、9、10或11所述的方法，进一。
24、步包括以下序列：(a)在 所需衬底上通过微电子工艺制备包含记忆存储与逻辑判断功能的互补金属氧化物半导体 （CMOS）或双极型互补金属氧化物半导体(BiCMOS)集成电路；(b)通过微电子工艺将一种或 多种以下部件制备到上述集成电路周围：微容器、微注射器、微型信号接收器、微型信号发 权 利 要 求 书CN 102804333 A 7/7页 8 生器、传感器、定位器件、机动化推进器 49.根据权利要求1、2、3、4、5、6、9、10或11所述的方法，其特征在于，所述微器件及被 释放的化合物被设计为实现以下至少一种功能：模拟免疫反应和免疫系统，抑制病变细胞、 蛋白质、信号、组织向身体的其他部位转移，。
25、协助疾病治疗，干扰来自患病单元、系统和信号 的反应，增加身体对疾病的抵抗力。 50.根据权利要求1、2、3、4、5、6、9、10或11所述的方法，其特征在于，所述微器件携带 如下化合物的一种或多种组合：癌症杀伤药物、癌症杀伤蛋白质、癌症杀伤信号、模拟免疫 系统对抗癌症的信号、免疫系统的警示信号、带有电信号的物质、终止来自癌细胞和系统的 反应的试剂，抑制癌细胞、蛋白质、组织、信号和反应的试剂，和病毒。 51.根据权利要求50所述的方法，其特征在于，所述病毒可以锁定和杀死病变区域和 细胞。 52.根据权利要求50所述的方法，其特征在于，所述病毒将会和至少一种从微器件释 放的化合物发生反应，优先吸附。
26、于病变区域和细胞，杀死病变区域和细胞。 53.根据权利要求1、2、3、4、5、6、9、10或11所述的方法，其特征在于，所述微容器携带 以下一种或多种药物的组合以增进疗效：天然或合成的人类细胞、能够杀死肿瘤或触发抗 癌症细胞的天然或合成的蛋白质，如T毒素细胞（CD8T细胞），自然杀伤细胞（NK）,型干 扰素，铂基抗癌药物，sirt1酶，白藜芦醇和肿瘤坏死因子（TNFs）。 54.根据权利要求1、2、3、4、5、6、9、10或11所述的方法，其特征在于，所述微器件最好 有生物降解的功能和能力。 55.根据权利要求1、2、3、4、5、6、9、10或11所述的方法，其特征在于，所述微器件最好 能够分。
27、解，并分解成尺寸小于1微米的小碎片。 权 利 要 求 书CN 102804333 A 1/10页 9 微器件的制备方法 0001 与该申请相关的交叉文献：无 0002 联邦政府资助的研究：否。 背景技术 0003 尽管过去几十年现代生物科学与药物领域取得了一定进展，但是在很大程度上， 基本方法、途径和仪器设备仍然基本没有太大变化。这导致在重大疾病的早期检测（即癌 症），有效的靶向给药以及有效的疾病治疗等关键领域缺乏重大突破。例如，对于癌症、心脏 病和糖尿病来说，可选择的治疗方案仍然是有限的。 0004 例如，已开发的各种成像技术，如核磁共振（NMR）和电脑断层扫描（CT），通过高分 辨率以更好。
28、地诊断疾病。最近，在癌症检测领域出现了一种新的检测手段，涉及一种具有组 织特异性基因表达的免疫方法，用以识别靶向进程，这一手段得益于微机电系统（MEMS）技 术。见K.Patel,et al.,nature reviews,Vol.8,pp329(2008)。然而，这些技术仍然过于 宏观，缺乏对许多重大疾病，如癌症早期检测的高灵敏度和高效性。这些技术充其量应用于 人体的某一种疾病或某一具体部位，并且仅限于疾病的中晚期。虽然上文提到的利用免疫 方法和组织特异性基因表达识别靶向过程的方法正在试图改进测试样品尺度、速度和灵敏 度，但是在临床上它们都不能对某种确定疾病进行高灵敏度、高特异性的早期检测。。
29、这些技 术大多需要使用复杂的样品富集系统、化学标志物系统以及校准和数据处理系统。 0005 在重大疾病，如癌症疾病治疗领域，目前许多治疗技术往往缺乏有效性、选择性和 特异性。与此同时，许多治疗方法会导致副作用。具体来说，治疗癌症最常见的方法包括放 疗、化疗、手术和上述技术的组合，而对于某些类型的中晚期癌症，这些技术没有疗效、有重 大副作用、并且对癌变区域和细胞缺乏特异性。此外，癌症治疗往往非常昂贵。某些情况下， 起初，治疗是有效果的，但是癌细胞常常会产生抗药性（尤其是对铂基抗癌药物），和/或扩 散（转移）到其它位置如肝和肺。最近的实验中，血管生成抑制剂治疗，热疗，生物治疗和靶 向治疗(详见B.。
30、Zahorowska et al.,J.Cancer Res Clin Oncol,published online(June 17,2009),作为靶向治疗的参考)利用纳米粒子传输药物，利用分子调控、靶向所需药物和 物质的方法为癌症的治疗带来了希望。然而，迄今为止，上面提的这些方法没有一种进行了 大样本的临床试验。这些方法常常带来各种额外的副作用，如造成免疫系统损害。 0006 对重大疾病，如癌症治疗的主要挑战之一是，药物往往不能有效地传递到其预 定的目标和/或被目标癌细胞充分吸收。即便药物已达到其预定目标，并证明对那些 病变器官、组织和细胞是有效的，但是多数药物缺乏治疗的选择性，会对正常的。
31、器官，组 织，细胞造成损害由此产生不良副作用。近年来，人们提出利用大小不等的纳米粒子 （从100纳米到几微米）进行药物传输，并对给药效果进行了评估。(详见S.D.Smedt,J. Am.Chem.Soc.130,pp.14480-14482(2008);生物材料A.L.Z.Lee等人的文章 30,pp.919-927(2009);T.Desai,Nano Lett.9,pp.716-720(2009);R.O.Esenaliev,美国专 利号6,165,440;P.S.Kumar等人的美国专利号7,182,894;C.J.OConner,等人的美国专利 申请号20020068187;S.A.H。
32、erweck等人的美国专利申请号20040236278;H.Hirata,等人的 说 明 书CN 102804333 A 2/10页 10 美国专利申请号20070243401;G.S.Yi等人的美国专利申请号2009008146)。 0007 大多数上文提到的利用纳米粒子的方法具有如下局限性：第一、药物到达靶位的 路径和方式不可控，第二、缺乏到达预定靶位（如癌细胞）的选择性和特异性，第三、在到达 靶位的过程中缺乏对环境的抗干扰能力，第四、在微观层面缺乏可控的释放机制（例如，只 对特定的细胞给药，而不是其周边区域），第五、纳米粒子使用之后缺乏生物降解能力。很 少有人考虑到对治疗部位具有选择性的。
33、方法。A.Chauhan等人公开了一种带有隐形镜头 的给药系统，利用这个系统将药物封装在纳米粒子中。（见美国专利申请号20040096477）。 J.S.Minor,等人（见美国专利申请号20060040390）提出利用生物“关键”分子来识别靶位。 A.Manganaro,等人提出一种方法，（见美国专利申请号20080279764）利用纳米载体表面的 抗坏血酸与细胞产生的超级氧化物作用，以增强载体中抗癌药物与癌细胞的反应。虽然上 面提到的技术试图进行靶向治疗，但是适用性相对狭窄，缺乏靶向大范围的细胞、组织、器 官和疾病的能力。而且，上文提到的纳米粒子表面的“关键”分子和抗坏血酸很可能会随着 生。
34、物体环境的变化而变化，这就很难以原来的形式到达靶位。 0008 以上列举的方法与传统方法相比存在一些潜在的优点，但是他们还没有从根本上 解决给药的可控性，选择性和特异性问题。例如，表面带有特定药物的纳米粒子在到达靶位 的过程中没有阻止药物和周围生化系统的相互作用，同时，在体内纳米粒子本身缺乏选择 性输运到病变器官、组织和区域的能力。 0009 近年来，像MEMS这种类型的微芯片已被用于一些生物医疗相关领域。然而，这 些应用中大多数涉及结构简单、功能有限的微芯片，仅局限于生物医学领域。这些应用主 要限于成像（例如，Durack，美国专利号7,590,221）、遥感（例如，Liu等人的美国专利号 。
35、7,661,319）以及基因组关联分析和映射（例如，Harris等人的美国专利号7,635,562）。本 发明中公开的使用微电子加工工艺制造用于生物医疗领域的新型器件的制造工艺，在独特 的工艺流程、利用最先进的微电子加工技术、高集成度、制备具有良好功能性和灵活性的器 件的能力等方面，与上述现有技术明显不同。 0010 为了克服上述长期悬而未决的问题，本发明公开了一种新型的制备方法，即利用 当前的纳米技术制备一系列功能强大的微器件，这些微器件在微观水平功能独特、灵活性 高、成本低、性能好，可应用于生物科学及医疗领域。应用本发明的纳米技术制备的微器件 在许多领域相对于现有的传统方法有显著改善。这些。
36、改善包括但不仅限于，降低总体成本、 疾病早期检测、靶向给药、靶向治疗疾病和降低治疗过程中的侵袭性。与现有的、传统的方 法相比，本发明的方法更微观、更灵敏、更精确、更准确、更灵活、更有效。这个新颖的方法和 现有方法相比能够达到更好的治疗效果。 0011 在过去的几十年，微电子工艺虽然已被用于制造集成电路（“IC”）器件，如微处理 器、数字信号处理器（DSP）和存储器芯片，但还没有应用到生物科学和医学的大部分领域。 虽然有一些微芯片已经应用于实验室诊断检测，例如，基因/DNA图谱和疾病潜在性测试， 但是在体外疾病检测、药物输送、疾病治疗等有意义的领域，微电子工艺的应用目前尚未实 现甚至还不存在。 。
37、发明内容 0012 本发明公开了一种制备应用于生物与医疗领域的新型微器件的新方法。这种新方 说 明 书CN 102804333 A 10 3/10页 11 法采用微电子工艺技术以及新型工艺流程制备微器件，这些微器件性能好、灵活性强、能够 在微观层面进行疾病检测和治疗。在现有医疗模式下，这种器件相比于传统方法成本较低。 0013 上文提到的微器件包括但不仅限于美国专利申请号12,416,280和12,498,698中 公开的用于药物传输和疾病治疗的微容器和微注射器。相关的微电子工艺技术的概念见 Stanley Wolf的著作“硅超大规模集成电路工艺时代”第1卷（Lattice出版社，2000）。。
38、微 电子加工工艺包括但不仅限于，薄膜淀积、光刻、刻蚀（湿法和干法）、清洗、湿法处理、扩散、 离子注入和化学机械抛光（CMP）。这些工艺过程利用多种新型方法可制备最小特征尺寸为 0.1微米的微器件。上文提到的微器件具有一种或多种功能，其尺寸在亚微米到几个毫米之 间。随着微电子技术的进步，也可充分预见到在不远的将来，能够制备的微器件特征尺寸更 小（即特征尺寸小于10纳米）。 0014 这种新型方法的一方面体现在制备微容器的工艺流程使用了微电子工艺流程。另 一方面体现在微注射器的制备流程。这两者既可以用于药物传输、疾病诊断和预防（例如用 于生物体内传输有用的生物制剂，如信使RNA、激素或催化剂），也。
39、可以用于其它疾病治疗。 本发明的另一方面是将微容器和微注射器整合到一个微器件中的制备工艺，以实现控制、 精确和灵活地释放化合物。注射动作可由外力引发，外力包括但不仅限于对电学、电磁学、 液压学、电机械、微机电、电容和压电性质的控制。本发明的另一个创新点在于将微容器和 微注射器等微器件的制备流程与集成电路以及其他器件整合在一起，这些器件包括但不仅 限于微型传感器、信号接收器、信号发射器、定位器及微动装置（例如微型马达或微型推进 器），这些器件能够携带所需药物，进行定位（例如，利用马达推进器）、传感、接收和发送无 线信号、进行逻辑处理和判断、选择性地锁定病变区域并注射所需药物至目标区域。这些工 艺。
40、流程将互补金属氧化物半导体（CMOS）器件、双极-互补金属氧化物半导体(BiCMOS)器 件及其它多种器件（比如微容器、微注射器和微推进器）整合在一起。本发明的另一创新点 是：通过执行微器件内集成电路预先编程的指令或主机内的菜单命令，选定相应的微注射 器件，进而选定相应的微容器释放化合物。本发明的另一个创新是利用微容器和微注射器 进行药物传输，其效率高、选择性好、特异性高、可减轻对病人的副作用以及降低成本。本发 明的另一个创新点是，除了药物之外，微容器和微注射器还能够携带和传输对疾病预防和 控制有重要作用的生物成分，这些生物成分包括但不仅限于细胞、蛋白质、激素、催化剂、信 使RNA、与受体相关。
41、的G蛋白以及任何所需的生物、化学和电学物质。更具体地说，对于癌症 的治疗，本发明考虑到，除了杀死癌细胞的合成药物，微容器还可以携带能杀死和引发抑制 肿瘤细胞的天然或合成人体细胞和/或蛋白质，例如，CD8T细胞、NK细胞、型干扰素、肿瘤 坏死因子，并输运到特定位置或细胞，以增强治疗效果。 0015 下面将讨论一些定义。本发明利用新的微电子工艺方法制备的微器件应用于生物 领域和医疗领域，该微器件常常需要有至少一个可动部件在受力或能量的应用下活动（例 如，从微器件的表面引出一个探头，给这个探头加一个电压以探测其周围区域）。此外，作为 可选项，在微器件内部至少提供一个空间区域以供一个部件移动（例如，微。
42、注射器底板可以 在微容器下方的一个开放区域移动）。最后，在整个微器件中，有各种材料制作的永久性结 构（例如，微器件的衬底）。制备具有上述功能的微器件，在工艺过程中需要多种材料。基于 各种材料在器件功能上所起的作用（可动部件、永久结构、空间区域），将所需材料分为“可 动材料”、“结构材料”和“空间材料”。“可动材料”用于形成在微器件受力或接收能量时能 说 明 书CN 102804333 A 11 4/10页 12 够移动的一种部件。 0016 有时，微器件制备以后，可动材料中一部分是可动的，而另一部分是不可动的。“结 构材料”（至少部分）将永久地留在微器件中。“空间材料”起初用于占据和确定空间，。
43、然后 在后序工艺过程中，它将被完全去除，以形成所需空间。 0017 本文中“化合物”是指一个微容器携带的一种物质或几种物质的组合。它们可以 是药物、酶、信使RNA、液态化学品或其他类似流体成分。 0018 通常情况下，在蚀刻过程中，需要蚀刻一种材料（例如，淀积在衬底B上的材料A）， 而保留另一种材料（在这个例子中，衬底B）。为了达到这种效果，在刻蚀过程中一种材料的 刻蚀速率(材料A)要明显高于另一种材料（衬底B）。通常说材料A相对材料B具有刻蚀选 择性，也可以说刻蚀工艺对材料A的选择性高于材料B。 0019 接下来要讨论另一个关键问题。采用本发明中提到的新颖工艺制备的微器件即可 用于体内也可用。
44、于体外，这取决于器件的型号，微器件的封装材料与生物系统（例如血液、 组织、器官等）的生物兼容性是十分重要的。这种生物兼容的材料包括但不仅限于，化学惰 性的、不损害生物体的无机和高分子材料，天然或合成的生物材料。例如，无机材料，单晶 硅、多晶硅、氮化硅、氮氧化硅、碳化硅、二氧化硅放在生物体内都是化学惰性的。由于上述 无机材料也广泛应用于微电子工艺，所以它们是本发明中涉及的微器件制造工艺的理想材 料。此外，微器件将被密封在封装材料中，所以微器件中的材料不会暴露于生物体内，进一 步确保在体内使用这种微器件的安全。利用本发明中的新型微电子工艺制备的微器件，还 可以选择在生物体内使用之后，自我解体或定时。
45、解体成小于1微米的碎片。 附图说明 0020 通过对下面这些图片、图表的说明和描述，将有利于更好的理解本发明的特点和 优点: 0021 图1至图4（图1，图2，图3和图4）说明了一种制备可携带化合物、并应用于生物 医学领域的微容器的新型方法。 0022 图5显示了制备微容器的一种可选工艺流程。 0023 图6至图9（图6、图7、图8和图9）显示了另一种制备微容器的新型工艺。 0024 图10和图11显示了制备表面带有可生物降解保护层的、能够定时释放药物的微 容器的方法。 0025 图12至图26说明了一种新型方法和工艺流程，用于制备同一衬底上的集成微注 射器和微容器，并显示了集成微注射器的注射。
46、过程。 0026 图27和图28显示了带有微注射器的微容器阵列、和集成电路的微器件中微注射 器的选择和注射过程。其中集成电路用于控制选择注射器、触发注射行为和化合物释放。 0027 图29提供了一个集成了微容器、微注射器和集成电路的微器件的示意图。例如， 该集成电路可包含前端CMOS或BiCMOS集成电路，并可集成用于数据存储、数据分析、数据 处理、逻辑判断（提供指令）的存储器和逻辑处理功能，以及其他部件，如传感器、无线信号 发射器、无线信号接收器、定位传感器和微动装置（例如马达推进器）。 具体实施方式 说 明 书CN 102804333 A 12 5/10页 13 0028 尽管过去几十年里。
47、生物医疗领域有了很大的进步，但在一些关键领域，例如致命 病症（如癌症）的预防，早期检测和治疗，发展相对缓慢。例如，迄今为止，癌症的治疗方案 仍主要局限于化疗、放疗或两者的结合。另一方面，虽然在抗癌药物领域已经取得了一些进 展，包括靶向给药的方法，但是这些药物在临床试验的效果不如对动物试验的效果好。往 往，这些药物缺乏有效性、选择性和特异性，并且成本高、有副作用。因此，迫切需要一种解 决这些问题的方法和重大创新。本发明提供了一系列新型的工艺流程，利用微电子技术来 制备功能强大的微容器/微注射器，并将其与其他可选择的部件集成到集成电路上，从而 应用于药物和其他试剂的传输，增强了有效性、选择性和特异。
48、性，同时减少了副作用、降低 了成本。下文将进一步介绍这些器件。 0029 虽然微电子工艺技术已被广泛用来制造信息技术相关的产品，如存储器、微型处 理器、数字信号处理器，但相对来说，它在生物医疗领域的应用还处于起步阶段。到今天为 止，微电子工艺技术的应用仍主要限于芯片的实验室测试，如DNA扫描和某些特定疾病的 诊断。这种芯片包含集成化的微型探针，以加快测试和数据收集速度。然而，在很大程度上， 应用于更加复杂的生物医疗领域的特殊制造工艺还没有开发出来。 0030 本发明的另一个方面是一系列利用微电子工艺制备微器件的新型工艺流程，这些 微器件包括至少一个封闭空间和一个可将所加的力或能量转化为某种动作。
49、的微部件，而部 分封闭空间的侧墙也是所述微部件的一部分。微电子工艺包括但不仅限于，薄膜淀积、光 刻、湿法蚀刻、干法蚀刻、清洗、湿法处理、扩散、离子注入、退火和化学机械抛光。 0031 另一方面，发明提供了用来制备应用于生物医疗领域的微容器和微注射器的新型 制备方法，从而显著提高药剂传输的灵活性、选择性、特异性和有效性，同时减少了副作用、 降低了成本。 0032 本发明的另一个新颖的关键方面是，这个制备工艺流程能够集成微注射器和微容 器，使存放在微容器内的药物或试剂通过微注射器释放。 0033 本发明的另一个特点是，在同一微器件内集成了微容器、微注射器及其他器件，包 括但不仅局限于，传感器、定位器、信号发射器，信号接收器和微动装置（比如，马达推进器 和步进器）以及集成电路。这些特点得益于微电子加工技术，其中包括但不仅限于具有内存 和逻辑功能的CMOS或BiCMOS工艺技术。上述器件的集成，可以大大提高微器件的生物医 疗性能、机械能力，以及器件的动作、定位、信号检测、信号传输、数据存储、数据分析、数据 处理和逻辑判断能力。 0034 本发明的另一个创新点是，能够通过无线信号执行编程指令、微器件中集成电路 预设指令或主机指令，将指定微容器内的。