24ΒD吡喃阿洛糖苷苯基2,3二氢喹啉41H和242,3,4,6四苄基ΒD吡喃阿洛糖苷苯基2,3二氢苯并吡喃制备方法和应用.pdf

摘要
申请专利号：	CN201110383579.0	申请日：	2011.11.28
公开号：	CN102492004A	公开日：	2012.06.13
当前法律状态：	撤回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07H 15/26申请公布日:20120613\|\|\|著录事项变更IPC(主分类):C07H 15/26变更事项:发明人变更前:陈超李颖尹述凡变更后:尹述凡陈超李颖\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07H 15/26申请日:20111128\|\|\|公开
IPC分类号：	C07H15/26; C07H1/00; A61K31/7048; A61K31/706; A61P25/20; A61P25/08	主分类号：	C07H15/26
申请人：	四川大学
发明人：	陈超; 李颖; 尹述凡
地址：	610064 四川省成都市九眼桥望江路29号四川大学化学学院有机教研室
优先权：
专利代理机构：		代理人：
PDF下载：	PDF下载

内容摘要

2-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢喹啉-4(1H)①和2-(4-(2,3,4,6-四苄基)-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢苯并吡喃②制备方法和应用，发明公开了具有改善中枢神经系统功能的豆腐果苷类衍生物，及其制备方法。该类化合物具有良好的镇静、安眠、抗惊厥作用。目前已以药品名“神衰果素片”被收入2000年版《中国药典》。该类豆腐果苷类衍生物新药具有如图化学式①和②：?①②，其中，式①和②中R1可以是氢、乙酰基；R2可以为氨基脲、羟胺、甲氧基胺。本发明所提供的豆腐果苷类衍生物是以具有镇静、安眠、抗惊厥活性的植物活性单体豆腐果苷为母体化合物，根据药物构效分子学的原理进行结构修饰，设计并制备的对改善中枢神经系统功能具有高活性的化合物。

权利要求书

1： 2-(4-β-D - 吡喃阿洛糖苷 - 苯基 )-2,3- 二氢喹啉 -4(1H ) ①和 2-(4-(2,3,4,6- 四苄基 )-β-D- 吡喃阿洛糖苷 - 苯基 )-2,3- 二氢苯并吡喃②制备方法和应用，其结构如式① 和②， ① ② 其中，式①和②中 R 1 可以是氢、乙酰基； R2 可以为氨基脲、羟胺、甲氧基胺。2：根据权力要求书 1 所述，以化学式①和②为代表的化合物的合成方法，其特征是① 通过豆腐果苷与邻氨基苯乙酮在 L- 脯氨酸的催化下合成 2-(4-β-D - 吡喃阿洛糖苷 - 苯基 )-2,3- 二氢喹啉 -4(1H )- 酮，再分别与乙酰基、氨基脲、羟胺、甲氧基胺合成得到； ②通过豆腐果苷首先与苄溴反应得到 2-4-(2,3,4,6- 四苄基 )-β-D- 吡喃阿洛糖苷 - 苯甲醛， 2-4-(2,3,4,6- 四苄基 )-β-D- 吡喃阿洛糖苷 - 苯甲醛与邻氨基苯已酮在乙醇和四氢呋喃的氢氧化钠溶液中发生 Shimdt-Claisen 缩合得到 α,β- 不饱和酮，再将 α,β- 不饱和酮在乙酸钠的催化下发生 Michael 加成而得 2-(4-(2,3,4,6- 四苄基 )-β-D- 吡喃阿洛糖苷 - 苯基 )-2,3- 二氢苯并吡喃 -4- 酮，最后 2-(4-(2,3,4,6- 四苄基 )-β-D- 吡喃阿洛糖苷 - 苯基 )-2,3- 二氢苯并吡喃 -4- 酮分别与氨基脲、羟胺、甲氧基胺合成得到。3：根据权力要求书 1 所述，本发明化合物可以做成片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂以及注射剂或其它临床可以接受的适宜剂型。

说明书

2-(4-β-D - 吡喃阿洛糖苷 - 苯基 )-2,3- 二氢喹啉 -4(1H ) 和 2-(4-(2,3,4,6- 四苄基 )-β-D- 吡喃阿洛糖苷 - 苯基 )-2,3- 二氢苯并吡喃制备方法和应用
    技术领域本发明是对具有镇静、安眠活性的植物活性单体豆腐果苷进行结构修饰，得到一系列疗效更好的豆腐果苷的衍生物。
     背景技术
     豆腐果苷即 4- 甲酰苯基 -β-D- 吡喃阿洛糖苷 (4-fornylphenl-β-D-Allosupra noside) 是陈维新等在 Liebigs.Ann.Chem.,1981,(10) 中首次报道从我国云南山龙眼科植物萝卜树 (Helicia Nilagirica Beed，异名 Helicia Erratica Hook) 的果实中提取出的有效成分，其结构如所示：目前，将豆腐果苷做为制剂的报道较多，且以申请专利。在公开号为 CN1535690 中，报道了豆腐果苷软胶囊及其制备方法；公开号为 CN1535691 中提供一种豆腐果苷粉针剂及其制备方法；公开号为 CN1586494 中公开了一种适用于缓解神经官能症的头痛、头昏及睡眠障碍，辅助治疗原发性头痛的豆腐果苷口腔崩解片；公开号为 CN1596903 中提供一种豆腐果苷软胶囊；公开号为 CN1640410 中公开了一种豆腐果苷胶囊；公开号为 CN1478482 中提供了一种采用缓、控释技术制得豆腐果素的缓、控释制剂；公开号为 CN1454600 中提供了一种神衰果素速释片剂及其制备方法。　已有很多关于豆腐果苷药理作用的报道。如陈肇熙等 “豆腐果甙镇痛作用的初步探讨” (<< 第一军医大学学报 >>， 1985， 5[3]) ；沙静姝等 “新药评价：豆腐果甙 ( 昆明神衰果素 )” (<< 药学通报 >>， 1987， 22[1]) ；钟裕国等 “” (<< 四川医学院学报 >>， 1984,15[1]) 刘苹等 “豆腐果苷对大鼠仔代的早期神经行为毒性” (<< 中成药 >>， 2002， 24[4]) ；汤甫琴等 “神衰果素片治疗神经衰弱症候群的临床观察” (<< 中国中西医结合杂志 >>， 1998， 18[3]) ；李健等 “豆腐果甙的神经行为致畸效应” (<< 卫生毒理学杂志 >>， 2001， 15[2]) ；韩喻美等 “中药对兴奋性神经递质谷氨酸的影响” (<< 江西医学院学报 >>， 1996， 36[1])。
     豆腐果苷与具备作用敏锐、半衰期短、疗效好、副反应少、尤其不影响患者精神活动记忆等优秀催眠镇静药的评价标准尚有一定差距，如：吴德雨等 “催眠药的进展” （科学技术与工程 2005,5(17),1286），也影响了该药物在临床的推广应用。发明内容
     本发明的目的之一是以豆腐果苷为先导化合物，对其结构修饰从而合成一系列新的具有更好药理活性的镇静安眠、抗惊厥类药物。使医生和病员在对疾病的防治时能增加对可供使用药物的选择。
     本发明以豆腐果苷为先导化合物，对其结构修饰合成的化合物，其结构式如式① 和②所示：① ② 其中，式①和 ②中 R1 可以是氢、乙酰基； R2 可以为氨基脲、羟胺、甲氧基胺。在以豆腐果苷为原料合成本发明上述化合物①和 ②时，可采用下面的方法制备。
     步骤： ① (1) 豆腐果苷的醛基与邻氨基苯乙酮反应，得到 3a。 (2) 3a 分别与甲氧基胺、羟胺、氨基脲反应合成了 3b-3d;3a 与乙酸酐反应合成 (3) 4a 分别与甲氧基胺、羟胺、氨基脲反应合成了 4b-4d。44a。
     CN 102492004 A
     说明书3/10 页② (1) 豆腐果苷与苄溴反应合成 3。 (2) 3 与邻氨基苯乙酮反应合成了 α,β- 不饱和酮 2a。(3)α,β- 不饱和酮 2a 在乙酸钠的催化下反应生成了 5a。(4)5a 分别与甲氧基胺、羟胺、氨基脲反应合成了 5b-5d。由上述内容可以理解，采用上述的合成方式制备本发明所说的化合物①，路线十分简单，成本较低，产物的收率较高，能适合于工业化和扩大生产的需要。
     实例 1 ： 2-(4-β-D - 吡喃阿洛糖苷 - 苯基 )-2,3- 二氢喹啉 -4(1H )- 酮 (3a) 的合成在 50mL 的圆底烧瓶中， 0.6mmol L- 脯氨酸溶于 20mL 绝对无水甲醇，然后依次加入豆腐果苷 2mmol、邻氨基苯乙酮 2mmol 后在室温下搅拌反应 5 天。反应结束后的粗品经柱层析 ( 二氯甲烷 : 甲醇 =8:1) 分离纯化得黄绿色固体 3a。产率 : 60%, m.p. 115-117℃ ; H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ : 6.61~7.59(m, 8H), 5.15(d, J =8.0 Hz, 1H), 5.07(d, J =6.4 Hz, 1H), 4.95(d, J =3.6 Hz, 1H), 4.65~4.71(m, 2H), 4.49(t, J =4.0 Hz, 1H), 3.66~3.92(m, 3H), 3.36~3.47(m, 4H), 2.59~2.85(m, 2H); IR (KBr) ν : 3382, 2920, 1657, 1609, 1507, 1479, 1329, 1082,1037, 912, 836, 763; HRMS (ESI) calcd for C21H23NO7 [M+H]+: 402.1547, found 402.1562; [M+Na]+: 424.1367, found 424.1368. 实例 2 ： 2-(4-β -D - 吡喃阿洛糖苷 - 苯基 )-2,3- 二氢喹啉 -4(1H )- 甲氧基胺 (3b) 的合成125mL 的圆底烧瓶中加入 3a 2mmol 溶于 10mL 的乙醇中，然后在搅拌下加入甲氧基胺盐酸盐 ( 加入前用稀 NaOH 溶液中和成中性 )2mmol，加完后回流 2h。反应停止后旋去溶剂，溶于乙酸乙酯 , 用水洗涤，萃取液用无水 Na2SO4 干燥，旋蒸除去溶剂，粗品经柱层析 ( 二氯甲烷 : 甲醇 = 8:1) 分离纯化得黄色固体 3b，产率 : 90%, m.p. 114-116℃ ; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.64(d, J =8.0 Hz, 1H), 7.35(d, J =8.4 Hz, 2H), 7.10(t, J =8.0 Hz, 1H), 7.00(d, J =8.0 Hz, 2H), 6.77(d, J =8.0 Hz, 1H), 6.59(t, J =8.0 Hz, 1H), 6.40(s, 1H), 5.07~5.12(m, 2H), 4.95(d, J=2.0 Hz, 1H), 4.66(d, J =7.6 Hz, 1H), 4.49(t, J =5.6 Hz, 1H), 4.31(m, 1H), 3.92(d, J =2.0 Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.66(m, 2H), 3.36~3.47(m, 4H), 3.10(m, 1H); IR (KBr) ν: 3370, 2930, 2810, 1614, 1509, 1478, 1420, 1324, 1230, 1083, 1041, 914, 876, 834, 756; HRMS (ESI) calcd for C22H26N2O7 [M+H]+: 431.1813, found 431.1813; [M+Na]+: 453.1632, found453.1634. 实例 3 ： 2-(4-β -D - 吡喃阿洛糖苷 - 苯基 )-2,3- 二氢喹啉 -4(1H )- 羟基胺 (3c) 的合成25mL 的圆底烧瓶中加入 3a 2mmol 溶于 10mL 的乙醇中，然后在搅拌下加入羟胺盐酸盐 ( 加入前用稀 NaOH 溶液中和成中性 )2mmol，加完后回流 2h。反应停止后旋去溶剂，溶于乙酸乙酯 , 用水洗涤，萃取液用无水 Na2SO4 干燥，旋蒸除去溶剂，粗品经柱层析 ( 二氯甲烷 : 甲醇 = 8:1) 分离纯化得黄色固体 3c, 产率 : 80%, m.p. 118~120℃ ; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ : 10.86(s, 1H), 7.64(d, J =8.0 Hz, 1H), 7.35(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.06(t, J =7.6 Hz, 1H), 7.00(d, J =8.2 Hz, 2H), 6.76(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.59(t, J =7.6 Hz, 1H), 6.31(s, 1H), 5.07~5.12(m, 2H), 4.97(s, 1H), 4.68(d, J =7.2 Hz, 1H), 4.49~4.51(m, 1H), 4.27~4.30(m, 1H), 3.92(s, 1H), 3.66(d, J =8.4 Hz, 2H), 3.39~3.7(m, 4H,OH), 3.10(d, J =16.4 Hz, 1H) ); IR (KBr) ν : 3378, 2925, 1627, 1509, 1480, 1417, 1324, 1230, 1084, 1036, 940, 835, 758; HRMS (ESI) calcd for C21H24N2O7 [M+H]+: 417.1656 , found 417.1666; [M+K]+: 455.1215, found 455.1197. 实例 4:2-(4-β -D - 吡喃阿洛糖苷 - 苯基 )-2,3- 二氢喹啉 -4(1H )- 氨基脲 (3d) 的合成25mL 的圆底烧瓶中加入 3a 2mmol 溶于 10mL 的乙醇中，然后在搅拌下加入氨基脲盐酸盐 ( 加入前用稀 NaOH 溶液中和成中性 )2mmol，加完后回流 2h。反应停止后旋去溶剂，溶于乙酸乙酯 , 用水洗涤，萃取液用无水 Na2SO4 干燥，旋蒸除去溶剂，粗品经柱层析 ( 二氯甲烷 : 甲醇 = 8:1) 分离纯化得白色固体 3d, 产率： 80%, m.p. 126~128℃ ; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ : 9.18(s, 1H), 7.96(d, J =7.2 Hz, 1H), 7.37(d, J =8.2 Hz, 2H), 7.00~7.07(m, 3H), 6.75(d, J =8.0 Hz, 1H), 6.60(t, J =7.6 Hz, 1H), 6.42(s, 2H), 6.31(s, 1H), 5.08~5.13(m, 2H), 4.96(s, 1H), 4.66(d, J =5.6 Hz, 1H), 4.50(m, 1H), 4.30~4.33(m, 1H), 3.92(s, 1H), 3.66~3.68(m. 2H), 3.41~3.47(m, 4H), 3.0~3.03(m, 1H); IR (KBr) ν : 3352, 2922, 1672, 1615, 1572, 1508, 1477, 1418, 1326, 1231, 1082, 1037,909, 836, 759; HRMS (ESI) calcd for C 22H26N4O7 [M+H]+: 459.1874 , found 459.1870: [M+Na]+: 481.1694, found 481.1686. 实例 5:2-(4-(2,3,4,6- 四乙酰基 )-β-D- 吡喃阿洛糖苷 - 苯基 )-2,3- 二氢喹啉 -4(1H )- 酮 (4a) 的合成在 25mL 的圆底烧瓶中， 3a 2.5mmol 及三乙胺 12mmol 溶于 2mL DMF 中 , 在冰浴搅拌下缓慢加入乙酸酐 (2mmol, 在冰浴下反应一段时间后升至室温，搅拌过夜。反应停止后，反应液倒入 50mL 的冰水中，立即有固体析出，过滤 , 用水洗涤即得黄绿色固体 4a。产 1 率 : 98%, m.p. 112~114℃ ; H NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.87(dd, J =1.2 Hz, J =8.0 Hz, 1H), 7.30~7.45(m, 3H), 7.02~7.10(m, 2H), 6.80(t, J =8.0 Hz, 1H), 6.71(d, J =8.2 Hz, 1H), 5.75(t, J =2.8 Hz, 1H), 5.37(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.17(dd, J =3.2 Hz, J =8.0 Hz, 1H), 5.02~5.10(m, 1H), 4.73(dd, J =4.0 Hz, J=13.2 Hz, 1H), 4.49(s, 1H), 4.20~4.30(m, 3H), 2.70~2.90(m, 2H), 2.02~2.20(m, 12H); IR (KBr) ν : 3473, 3350, 2958, 1752, 1672, 1609, 1507, 1482, 1372, 1223, 1090, 1044, 949, 911, 764; HRMS (ESI) calcd for C29H31NO11 [M+H]+: 570.1970, found 570.1965; [M+Na]+: 592.1789, found 592.1802. 实例 6: 2-(4-(2,3,4,6- 四乙酰基 )-β-D- 吡喃阿洛糖苷 - 苯基 )-2,3- 二氢喹啉 -4(1H )- 甲氧基胺 (4b) 的合成25mL 的圆底烧瓶中加入 3a 2mmol 溶于 10mL 的乙醇中，然后在搅拌下加入甲氧基胺盐酸盐 ( 加入前用稀 NaOH 溶液中和成中性 )2mmol，加完后回流 2h。反应停止后旋去溶剂，溶于乙酸乙酯 , 用水洗涤，萃取液用无水 Na2SO4 干燥，旋蒸除去溶剂，粗品经柱层析 ( 丙酮 : 石油醚 = 1:4) 分离纯化得黄色固体 4b，产率 : 93%, m.p. 88~89 ℃ ; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.89(d, J =7.2 Hz, 1H), 7.38(d, J =8.4 Hz, 2H), 7.14~7.18(m, 1H), 7.03(d, J =8.4 Hz, 2H), 6.78(m, 1H), 6.64(d, J =7.2 Hz, 1H), 5.75(t, J =2.8 Hz, 1H), 5.36(dd, J=1.6 Hz, J =8.0 Hz, 1H), 5.16(dd, J =2.8 Hz, J=8.0 Hz, 1H), 5.05~5.08(m, 1H), 4.35(dd, J =3.6 Hz, J =12 Hz, 1H), 4.22~4.26(m, 3H), 3.95(s, 3H), 3.36(dd, J =3.6 Hz, J =16.8, 1H), 2.50~2.53(m, 1H), 2.03~2.17(m, 12H); IR (KBr) ν : 3425, 2933, 1753, 1615, 1509, 1480, 1372, 1224, 1092, 1046, 948, 909, 757; HRMS (ESI) calcd for C30H34N2O11 [M+H]+: 599.2235 , found 599.2234. 实例 7: 2-(4-(2,3,4,6- 四乙酰基 )-β-D- 吡喃阿洛糖苷 - 苯基 )-2,3- 二氢喹啉 -4(1H )- 羟胺 (4c) 的合成25mL 的圆底烧瓶中加入 3a 2mmol 溶于 10mL 的乙醇中，然后在搅拌下加入羟胺盐酸盐 ( 加入前用稀 NaOH 溶液中和成中性 )2mmol，加完后回流 2h。反应停止后旋去溶剂，溶于乙酸乙酯 , 用水洗涤，萃取液用无水 Na2SO4 干燥，旋蒸除去溶剂，粗品经柱层析 ( 丙酮 : 石油醚 = 1:2) 分离纯化得白色固体 4c，产率 : 81%, m.p. 104~106 ℃ ; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.82(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.39(d, J =8.4 Hz, 2H), 7.16~7.20(m, 1H), 7.05(d, J =8.4 Hz, 2H), 6.76~6.79(m, 1H), 6.65(d, J =7.6 Hz, 1H), 5.75(t, J =2.8 Hz, 1H), 5.37(dd, J=1.2 Hz, J =8.4 Hz, 1H), 5.17(dd, J =3.2 Hz, J=8.0 Hz, 1H), 5.05~5.08(m, 1H), 4.39(dd, J =3.6 Hz, J =12.4 Hz, 1H), 4.26~4.27(m, 3H), 3.46(dd, J =3.6 Hz, J =12.4 Hz, 1H), 2.53~2.64(m, 1H), 2.03~2.17(m, 12H); IR (KBr) ν : 3369, 1752, 1606, 1510, 1481, 1429, 1373, 1224, 1092, 1043, 943, 835, 757; HRMS (ESI) calcd for C29H32N2O11 [M+H]+: 585.2079 , found 585.2081 ； [M+Na]+: 607.1898, found 607.1894. 实例 8: 2-(4-(2,3,4,6- 四乙酰基 )-β-D- 吡喃阿洛糖苷 - 苯基 )-2,3- 二氢喹啉 -4(1H )- 氨基脲 (4d) 的合成25mL 的圆底烧瓶中加入 3a 2mmol 溶于 10mL 的乙醇中，然后在搅拌下加入氨基脲盐酸盐 ( 加入前用稀 NaOH 溶液中和成中性 )2mmol，加完后回流 2h。反应停止后旋去溶剂，溶于乙酸乙酯 , 用水洗涤，萃取液用无水 Na2SO4 干燥，旋蒸除去溶剂，粗品经柱层析 ( 二氯甲烷 : 甲醇 : 石油醚 = 5:0.5:5) 分离纯化得白色固体 4d，产率 : 80%, m.p. 1 124~126℃ ; H NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.91(d, J =8.0 Hz, 1H), 7.38(d, J =8.6 Hz, 2H), 7016~7.20(m, 1H), 7.06(d, J =8.6 Hz， 2H), 6.79~6.83(m, 1H), 6.66(d, J =8.1 Hz, 1H), 5.75(t, J =2.8 Hz, 1H), 5.38(d, J =8.0 Hz, 1H), 5.17(dd, J=3.1 Hz, J=8.0 Hz, 1H), 5.05~5.09(m, 1H), 4.43(dd, J =2.8 Hz, J =11.6 Hz, 1H), 4.21~4.3(m, 3H), 2.88~2.98(m, 1H), 2.43~2.59(m, 1H), 2.10~2.20(m, 12H); IR (KBr) ν : 3466, 3363, 3194, 2920, 1752, 1690, 1615, 1577, 1509, 1479, 1435, 1372, 1225, 1093, 1043, 948, 911, 836, 760; HRMS (ESI) calcd for C30H34N4O11 [M+H]+: 627.2297 , found 627.2300 ； [M+K]+: 665.1856, found 665.1890. 实例 9:2-(4-(2,3,4,6- 四苄基 )-β-D- 吡喃阿洛糖苷 - 苯基 )-2,3- 二氢黄酮 (5a)的合成 (1) 4-(2,3,4,6- 四苄氧基 )-β-D- 吡喃阿洛糖苷 - 苯甲醛 3 的合成在 50mL 的圆底烧瓶中加入 7mmol 的豆腐果苷溶于 20mLDMF, 在冰浴下搅拌并慢慢加入 30mmolNaH，搅拌 1 小时后 , 在冰浴搅拌下加入 28mmol 苄溴，反应结束后用乙酸乙酯萃取，有机层用无水 Na2SO4 干燥，旋蒸除去溶剂，粗品经柱层析 ( 乙酸乙酯 : 石油醚 = 1:6) 分离纯化得白色固体 3，产率 70%。 (2) E -4-(2,3,4,6- 四苄氧基 )-β-D- 吡喃阿洛糖苷 - 苯乙烯基 -2- 羟基苯酮 (2a) 的合成在 50mL 的圆底烧瓶中依次加入 10mL 的 THF、 3 1mmol、邻羟基苯乙酮 1mmol，室温搅拌下，滴加 10mmolNaOH(40%) 水溶液，然后加入 10mL 乙醇，在 40 ℃搅拌 12h。反应结束后冷却到室温，用 30% 盐酸调节 pH 至 6，用乙酸乙酯萃取三次，无水 Na2SO4 干燥，旋干即得粗产物，并用 V( 乙醇 ):V( 乙醚 )=1:4 重结晶得黄色固体 2a。产率： 70%, m.p. 111-113℃ ; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ : 6.93~7.94(m, 30H), 5.57(d, J =8.0 Hz, 1H), 4.49~4.91(m, 8H), 4.24~4.28(m, 1H), 4.19(t, J =2.4 Hz, 1H), 3.54~3.84(m, 4H); IR (KBr) ν : 3441， 3029， 2874， 1639， 1577， 1508， 1489， 1449， 1372， 1344， 1240， 1201， 1156， 1098， 1060， + 1023， 978， 913， 833, 743, 697, 664; HRMS (ESI) calcd for C49H46O8 [M+H] : 763.3265, found 763.3281; [M+Na]+: 785.3085, found 785.3107. (3) 2-(4-(2,3,4,6- 四苄基 )-β-D- 吡喃阿洛糖苷 - 苯基 )-2,3- 二氢黄酮 (5a) 的合成100mL 的圆底烧瓶中， 2a 1.3mmol、无水乙酸钠 13mmol 溶于 15mL 乙醇，搅拌回流 6h, 反应结束后，旋去乙醇，溶于乙酸乙酯，用水洗涤 3 次，有机层用无水 Na2SO4 干燥，旋蒸除去溶剂，粗品经柱层析 ( 乙酸乙酯 : 石油醚 =1:8) 分离纯化得黄色固体 5a。产率 : 65%, m.p. 48-50℃ ; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.90~7.96(m, 1H), 7.02~7.55(m, 27H), 5.50~5.57(m, 1H), 5.42(dd, J =2.8 Hz, J =13.6 Hz, 1H), 4.35~4.95(m, 8H), 4.20~4.27(m, 1H), 4.18(t, J =2.4 Hz, 1H), 3.80(dd, J =1.6 Hz, J =10.8 Hz, 1H), 3.70(dd, J=4.8 Hz, J =9.6 Hz, 1H), 3.52~3.60(m, 2H), 3.05~3.15(m, 1H), 2.8~2.9(m, 1H); IR (NaCl) ν : 3030, 2903, 1689, 1607, 1511, 1464, 1368, 1228, 1094, 908, 828, 736; HRMS (ESI) calcd for C 49H46O8 [M+Na]+: 785.3085, found 785.3076.实例 10: 2-(4-(2,3,4,6- 四苄基 )-β-D- 吡喃阿洛糖苷 - 苯基 )-2,3- 二氢苯并吡喃 -4- 甲氧基胺 (5b) 的合成25mL 的圆底烧瓶中加入 5a 2mmol 溶于 10mL 的乙醇中，然后在搅拌下加入甲氧基胺盐酸盐 ( 加入前用稀 NaOH 溶液中和成中性 )2mmol，加完后回流 2h。反应停止后旋去溶剂，溶于乙酸乙酯 , 用水洗涤，萃取液用无水 Na2SO4 干燥，旋蒸除去溶剂，粗品经柱层析 ( 乙酸乙酯 : 石油醚 = 1:7) 分离纯化得黄色固体 5b，产率 : 95%, m.p.44-46 ℃ ; 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.90~7.98(m, 1H), 7.09~7.41(m, 25H), 6.96(t, J =7.8 Hz, 2H), 5.53(dd, J =1.6 Hz, J =7.6 Hz, 1H), 5.02(dd, J =2.8 Hz, J =12.0 Hz, 1H), 4.36~4.96(m, 8H), 4.14~4.26(m, 2H), 3.99(s, 3H), 3.79(d, J =10.1, 1H), 3.69(dd, J =4.8 Hz, J =10.8 Hz, 1H), 3.50~3.60(m, 2H), 3.28~3.45(m, 1H), 2.60~2.75(m, 1H); IR (NaCl) ν : 3062, 3030, 2927, 1735, 1614, 1570, 1511, 1456, 1369, 1230, 1098, 918, 886, 737; HRMS (ESI) calcd for C50H49NO8 [M+H]+: 792.3531, found 792.3541; [M+Na]+: 814.3350, found 814.3330. 实例 11 ： 2-(4-(2,3,4,6- 四苄基 )-β-D- 吡喃阿洛糖苷 - 苯基 )-2,3- 二氢苯并吡喃 -4- 羟胺 (5c) 的合成25mL 的圆底烧瓶中加入 5a 2mmol 溶于 10mL 的乙醇中，然后在搅拌下加入羟胺盐酸盐 ( 加入前用稀 NaOH 溶液中和成中性 )2mmol，加完后回流 2h。反应停止后旋去溶剂，溶于乙酸乙酯 , 用水洗涤，萃取液用无水 Na2SO4 干燥，旋蒸除去溶剂，粗品经柱层析 ( 乙酸乙酯 : 石油醚 = 1:7) 分离纯化得白色固体 5c, 产率 : 90%, m.p. 53~54℃ ; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.87(d, J =8.4 Hz, 1H), 7.15~7.45(m, 23H), 7.12(d, J =8.4 Hz, 2H), 6.94~7.00(m, 2H), 5.53(d, J =8.0 Hz, 1H), 5.05(dd, J =2.8 Hz, J =12.4 Hz, 1H), 4.35~4.95(m, 8H), 4.15~4.28(m, 2H), 3.80(d, J =10.8 Hz, 1H), 3.70(dd, J =4.8 Hz, J =10.4 Hz, 1H), 3.45~3.60(m, 3H), 2.75(dd, J =12.8 Hz, J=17.2 Hz, 1H); IR (KBr) ν : 3432, 2918, 1629, 1511, 1456, 1312, 1115, 903, 821, 733, 696; HRMS (ESI) calcd for C49H47NO8 [M+Na]+: 785.3085, found 785.3076. 实例 12 ： 2-(4-(2,3,4,6- 四苄基 )-β-D- 吡喃阿洛糖苷 - 苯基 )-2,3- 二氢苯并吡喃 -4- 氨基脲 (5d) 的合成25mL 的圆底烧瓶中加入 5a 2mmol 溶于 10mL 的乙醇中，然后在搅拌下加入氨基脲盐酸盐 ( 加入前用稀 NaOH 溶液中和成中性 )2mmol，加完后回流 2h。反应停止后旋去溶剂，溶于乙酸乙酯 , 用水洗涤，萃取液用无水 Na2SO4 干燥，旋蒸除去溶剂，粗品经柱层析 ( 乙酸乙酯 : 石油醚 = 1:7) 分离纯化得白色固体 5d, 产率 : 85%, m.p. 88~89℃ ; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.88~7.95(m, 1H), 7.35~7.40(m, 23H), 7.09(d, J =8.8 Hz, 2H), 6.94~7.05(m, 2H), 5.53(d, J =8.0 Hz, 1H), 4.95~5.10(m, 1H), 4.35~4.95(m, 8H), 4.15~4.25(m, 2H), 3.81(d, J=10.8 Hz, 1H), 3.70(dd, J=4.4 Hz, J=10.8 Hz, 1H), 3.45~3.60(m, 2H), 3.10(t, J =16.0 Hz, 1H), 2.60~2.75(m, 1H); IR (KBr) ν : 3468, 3205, 2901, 1693, 1614, 1573, 1512, 1456, 1416, 1310, 1096, 909, 826, 736; HRMS (ESI) calcd for C50H49N3O8 [M+H]+: 820.3592, found 820.3609 ； [M+Na]+: 842.3412, found 842.3406. 实例 13 ：生物活性试验实验方法取健康昆明种小鼠 90 只，按性别、体重随机分为 15 组，每组 6 只，雌雄各半。给药前将各组小鼠分别放置于自发活动记录装置的盒内，使其适应环境 5min，然后开始记录时间，观察并记录 5min 数码管上显示的数字，作为给药前小鼠自发活动次数的对照值。全部小鼠测定完成后，分组给药。阴性组每鼠灌胃给予 0.05%CMC 0.4ml/20g，安定组（阳性对照组）以 0.05% 安定溶液给小鼠腹腔注射 0.4ml/20g，其余各组小鼠均按所配 1.0% 混悬液给予小鼠灌胃 0.4ml/20g。各组各鼠给药一次，给药后 40min、 50min、 60min 及 80min，同法测定各组小鼠 5min 的自发活动次数，所得数据用 spss.13 软件进行统计处理，并比较组间的显著差异。
     生物活性测试结果见表 1。结果显示 3b-3d、 4b-4d、 5c 明显抑制小鼠的自发活动次数、与对照组比较具有显著和非常显著性差别；与母体化合物豆腐果甙相比较， 4c 和 5 以缩短了药物的起效时间 , 进一步深入研究正在进行中。
     表 1 目标化合物对小鼠自发活动测定结果12

资源描述

《24ΒD吡喃阿洛糖苷苯基2,3二氢喹啉41H和242,3,4,6四苄基ΒD吡喃阿洛糖苷苯基2,3二氢苯并吡喃制备方法和应用.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《24ΒD吡喃阿洛糖苷苯基2,3二氢喹啉41H和242,3,4,6四苄基ΒD吡喃阿洛糖苷苯基2,3二氢苯并吡喃制备方法和应用.pdf（12页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。

1、(10)申请公布号 CN 102492004 A (43)申请公布日 2012.06.13 C N 1 0 2 4 9 2 0 0 4 A *CN102492004A* (21)申请号 201110383579.0 (22)申请日 2011.11.28 C07H 15/26(2006.01) C07H 1/00(2006.01) A61K 31/7048(2006.01) A61K 31/706(2006.01) A61P 25/20(2006.01) A61P 25/08(2006.01) (71)申请人四川大学地址 610064 四川省成都市九眼桥望江路 29号四川大学化学学院有机教研室。

2、 (72)发明人陈超李颖尹述凡 (54) 发明名称 2-(4-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢喹啉-4(1H)和2-(4-(2,3,4,6-四苄基)-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢苯并吡喃制备方法和应用 (57) 摘要 2-(4-D -吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢喹啉-4(1H)和2-(4-(2,3,4,6-四苄基)-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢苯并吡喃制备方法和应用，发明公开了具有改善中枢神经系统功能的豆腐果苷类衍生物，及其制备方法。该类化合物具有良好的镇静、安眠、抗惊厥作用。目前已以药品名“神衰果素片”被收入2000年版中国药典。该类豆。

3、腐果苷类衍生物新药具有如图化学式和：，其中，式和中R 1 可以是氢、乙酰基；R 2 可以为氨基脲、羟胺、甲氧基胺。本发明所提供的豆腐果苷类衍生物是以具有镇静、安眠、抗惊厥活性的植物活性单体豆腐果苷为母体化合物，根据药物构效分子学的原理进行结构修饰，设计并制备的对改善中枢神经系统功能具有高活性的化合物。 (51)Int.Cl. 权利要求书1页说明书10页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书 1 页说明书 10 页 1/1页 2 1. 2-(4-D -吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢喹啉-4(1H) 和2-(4-(2,3,4,6-四苄基)。

4、-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢苯并吡喃制备方法和应用，其结构如式和，其中，式和中R 1 可以是氢、乙酰基；R 2 可以为氨基脲、羟胺、甲氧基胺。 2.根据权力要求书1所述，以化学式和为代表的化合物的合成方法，其特征是通过豆腐果苷与邻氨基苯乙酮在L-脯氨酸的催化下合成2-(4-D -吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮，再分别与乙酰基、氨基脲、羟胺、甲氧基胺合成得到；通过豆腐果苷首先与苄溴反应得到2-4-(2,3,4,6-四苄基)-D-吡喃阿洛糖苷-苯甲醛， 2-4-(2,3,4,6-四苄基)-D-吡喃阿洛糖苷-苯甲醛与邻氨基苯已酮在乙醇和四氢呋喃的氢氧化。

5、钠溶液中发生Shimdt-Claisen缩合得到,-不饱和酮，再将,-不饱和酮在乙酸钠的催化下发生Michael加成而得2-(4-(2,3,4,6-四苄基)-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢苯并吡喃-4-酮，最后2-(4-(2,3,4,6-四苄基)-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢苯并吡喃-4-酮分别与氨基脲、羟胺、甲氧基胺合成得到。 3.根据权力要求书1所述，本发明化合物可以做成片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂以及注射剂或其它临床可以接受的适宜剂型。权利要求书CN 102492004 A 1/10页 3 2-(4-D - 吡喃阿洛糖苷 - 苯基 )-2,3- 二氢喹啉。

6、 -4(1H) 和 2-(4-(2,3,4,6- 四苄基 )-D- 吡喃阿洛糖苷 - 苯基 )-2,3- 二氢苯并吡喃制备方法和应用技术领域 0001 本发明是对具有镇静、安眠活性的植物活性单体豆腐果苷进行结构修饰，得到一系列疗效更好的豆腐果苷的衍生物。背景技术 0002 豆腐果苷即4-甲酰苯基-D-吡喃阿洛糖苷(4-fornylphenl-D-Allosupra noside)是陈维新等在Liebigs.Ann.Chem.,1981,(10)中首次报道从我国云南山龙眼科植物萝卜树(Helicia Nilagirica Beed，异名Helicia Erratica Hook)的果实。

7、中提取出的有效成分，其结构如所示：目前，将豆腐果苷做为制剂的报道较多，且以申请专利。在公开号为CN1535690中，报道了豆腐果苷软胶囊及其制备方法；公开号为CN1535691中提供一种豆腐果苷粉针剂及其制备方法；公开号为CN1586494中公开了一种适用于缓解神经官能症的头痛、头昏及睡眠障碍，辅助治疗原发性头痛的豆腐果苷口腔崩解片；公开号为CN1596903中提供一种豆腐果苷软胶囊；公开号为 CN1640410中公开了一种豆腐果苷胶囊；公开号为CN1478482中提供了一种采用缓、控释技术制得豆腐果素的缓、控释制剂；公开号为CN1454600中提供了一种神衰果素速释片剂及其制。

8、备方法。已有很多关于豆腐果苷药理作用的报道。如陈肇熙等“豆腐果甙镇痛作用的初步探讨” (，1985，53)；沙静姝等“新药评价：豆腐果甙(昆明神衰果素)”(，1987，221)；钟裕国等“”(，1984,151) 刘苹等“豆腐果苷对大鼠仔代的早期神经行为毒性” (，2002，244)；汤甫琴等 “神衰果素片治疗神经衰弱症候群的临床观察”(，1998，183)；李健等“豆腐果甙的神经行为致畸效应” (，2001，152)；韩喻美等 “中药对兴奋性神经递质谷氨酸的影响”(，1996，361)。 0003 豆腐果苷与具备作用敏锐、半衰期短、疗效好、副反应少、尤其不影响患者精神活动记忆等优。

9、秀催眠镇静药的评价标准尚有一定差距，如：吴德雨等“催眠药的进展”（科学技术与工程 2005,5(17),1286），也影响了该药物在临床的推广应用。发明内容 0004 本发明的目的之一是以豆腐果苷为先导化合物，对其结构修饰从而合成一系列新说明书CN 102492004 A 2/10页 4 的具有更好药理活性的镇静安眠、抗惊厥类药物。使医生和病员在对疾病的防治时能增加对可供使用药物的选择。 0005 本发明以豆腐果苷为先导化合物，对其结构修饰合成的化合物，其结构式如式和所示：其中，式和中R 1 可以是氢、乙酰基；R 2 可以为氨基脲、羟胺、甲氧基胺。在以豆腐果苷为原料合成本发。

10、明上述化合物和时，可采用下面的方法制备。 0006 步骤： (1)豆腐果苷的醛基与邻氨基苯乙酮反应，得到3a。 0007 (2) 3a分别与甲氧基胺、羟胺、氨基脲反应合成了3b-3d;3a与乙酸酐反应合成 4a。 0008 (3) 4a分别与甲氧基胺、羟胺、氨基脲反应合成了4b-4d。说明书CN 102492004 A 3/10页 5 0009 (1)豆腐果苷与苄溴反应合成3。(2) 3与邻氨基苯乙酮反应合成了,-不饱和酮2a。(3),-不饱和酮2a在乙酸钠的催化下反应生成了5a。(4)5a分别与甲氧基胺、羟胺、氨基脲反应合成了5b-5d。由上述内容可以理解，采用上述的合成方式制。

11、备本发明所说的化合物，路线十分简单，成本较低，产物的收率较高，能适合于工业化和扩大生产的需要。 0010 实例1：2-(4-D -吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮(3a)的合成在50mL的圆底烧瓶中，0.6mmol L-脯氨酸溶于20mL绝对无水甲醇，然后依次加入豆腐果苷2mmol、邻氨基苯乙酮2mmol后在室温下搅拌反应5天。反应结束后的粗品经柱层析(二氯甲烷:甲醇=8:1)分离纯化得黄绿色固体 3a。产率: 60%, m.p. 115-117; 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) : 6.617.59(m, 8H), 5.15(d, J。

12、=8.0 Hz, 1H), 5.07(d, J=6.4 Hz, 1H), 4.95(d, J=3.6 Hz, 1H), 4.654.71(m, 2H), 4.49(t, J=4.0 Hz, 1H), 3.663.92(m, 3H), 3.363.47(m, 4H), 2.592.85(m, 2H); IR (KBr) : 3382, 2920, 1657, 1609, 1507, 1479, 1329, 1082,1037, 912, 836, 763; HRMS (ESI) calcd for C 21 H 23 NO 7 M+H + : 402.1547, found 402.1562; 。

13、M+Na + : 424.1367, found 424.1368. 实例2：2-(4-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢喹啉-4(1H)-甲氧基胺(3b)的合成 25mL的圆底烧瓶中加入3a 2mmol溶于10mL的乙醇中，然后在搅拌下加入甲氧基胺盐酸盐(加入前用稀NaOH溶液中和成中性)2mmol，加完后回流2h。反应停止后旋去溶剂，溶于乙酸乙酯, 用水洗涤，萃取液用无水Na 2 SO 4 干燥，旋蒸除去溶剂，粗品经柱层析(二氯甲烷:甲醇= 8:1)分离纯化得黄色固体 3b，产率: 90%, m.p. 114-116; 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) :。

14、 7.64(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.35(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.10(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.00(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.77(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.59(t, J=8.0 Hz, 1H), 6.40(s, 1H), 5.075.12(m, 2H), 4.95(d, J=2.0 Hz, 1H), 4.66(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.49(t, J=5.6 Hz, 1H), 4.31(m, 1H), 3.92(d, J=2.0 Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.66(m, 2H), 。

15、3.363.47(m, 4H), 3.10(m, 1H); IR (KBr) : 3370, 2930, 2810, 1614, 1509, 1478, 1420, 1324, 1230, 1083, 1041, 914, 876, 834, 756; HRMS (ESI) calcd for C 22 H 26 N 2 O 7 M+H + : 431.1813, found 431.1813; M+Na + : 453.1632, found 说明书CN 102492004 A 4/10页 6 453.1634. 实例3：2-(4-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢喹啉-4(1H)-。

16、羟基胺(3c)的合成 25mL的圆底烧瓶中加入3a 2mmol溶于10mL的乙醇中，然后在搅拌下加入羟胺盐酸盐 (加入前用稀NaOH溶液中和成中性)2mmol，加完后回流2h。反应停止后旋去溶剂，溶于乙酸乙酯, 用水洗涤，萃取液用无水Na 2 SO 4 干燥，旋蒸除去溶剂，粗品经柱层析(二氯甲烷: 甲醇= 8:1)分离纯化得黄色固体 3c, 产率: 80%, m.p. 118120; 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) : 10.86(s, 1H), 7.64(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.35(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.06(t, J=7.6 。

17、Hz, 1H), 7.00(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.76(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.59(t, J=7.6 Hz, 1H), 6.31(s, 1H), 5.075.12(m, 2H), 4.97(s, 1H), 4.68(d, J=7.2 Hz, 1H), 4.494.51(m, 1H), 4.274.30(m, 1H), 3.92(s, 1H), 3.66(d, J=8.4 Hz, 2H), 3.393.7(m, 4H,OH), 3.10(d, J=16.4 Hz, 1H) ); IR (KBr) : 3378, 2925, 1627, 1509, 1480, 。

18、1417, 1324, 1230, 1084, 1036, 940, 835, 758; HRMS (ESI) calcd for C 21 H 24 N 2 O 7 M+H + : 417.1656 , found 417.1666; M+K + : 455.1215, found 455.1197. 实例4:2-(4-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢喹啉-4(1H)-氨基脲(3d)的合成 25mL的圆底烧瓶中加入3a 2mmol溶于10mL的乙醇中，然后在搅拌下加入氨基脲盐酸盐(加入前用稀NaOH溶液中和成中性)2mmol，加完后回流2h。反应停止后旋去溶剂，溶于乙酸乙酯, 用。

19、水洗涤，萃取液用无水Na 2 SO 4 干燥，旋蒸除去溶剂，粗品经柱层析(二氯甲烷:甲醇= 8:1)分离纯化得白色固体 3d, 产率：80%, m.p. 126128; 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) : 9.18(s, 1H), 7.96(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.37(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.007.07(m, 3H), 6.75(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.60(t, J=7.6 Hz, 1H), 6.42(s, 2H), 6.31(s, 1H), 5.085.13(m, 2H), 4.96(s, 1H), 4.66(d。

20、, J=5.6 Hz, 1H), 4.50(m, 1H), 4.304.33(m, 1H), 3.92(s, 1H), 3.663.68(m. 2H), 3.413.47(m, 4H), 3.03.03(m, 1H); IR (KBr) : 3352, 2922, 1672, 1615, 1572, 1508, 1477, 1418, 1326, 1231, 1082, 1037,909, 836, 759; HRMS (ESI) calcd for C 22 H 26 N 4 O 7 M+H + : 459.1874 , found 459.1870: M+Na + : 481.1694, 。

21、found 481.1686. 实例5:2-(4-(2,3,4,6-四乙酰基)-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢喹说明书CN 102492004 A 5/10页 7 啉-4(1H)-酮(4a)的合成在25mL的圆底烧瓶中，3a 2.5mmol及三乙胺12mmol溶于2mL DMF中, 在冰浴搅拌下缓慢加入乙酸酐(2mmol, 在冰浴下反应一段时间后升至室温，搅拌过夜。反应停止后，反应液倒入50mL的冰水中，立即有固体析出，过滤, 用水洗涤即得黄绿色固体4a。产率: 98%, m.p. 112114; 1 H NMR (400MHz, CDCl 3 ) : 7.87(dd, 。

22、J=1.2 Hz, J=8.0 Hz, 1H), 7.307.45(m, 3H), 7.027.10(m, 2H), 6.80(t, J=8.0 Hz, 1H), 6.71(d, J=8.2 Hz, 1H), 5.75(t, J=2.8 Hz, 1H), 5.37(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.17(dd, J=3.2 Hz, J=8.0 Hz, 1H), 5.025.10(m, 1H), 4.73(dd, J=4.0 Hz, J=13.2 Hz, 1H), 4.49(s, 1H), 4.204.30(m, 3H), 2.702.90(m, 2H), 2.022.20(m, 12H)。

23、; IR (KBr) : 3473, 3350, 2958, 1752, 1672, 1609, 1507, 1482, 1372, 1223, 1090, 1044, 949, 911, 764; HRMS (ESI) calcd for C 29 H 31 NO 11 M+H + : 570.1970, found 570.1965; M+Na + : 592.1789, found 592.1802. 实例6: 2-(4-(2,3,4,6-四乙酰基)-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢喹啉-4(1H)-甲氧基胺(4b)的合成 25mL的圆底烧瓶中加入3a 2mmol溶于10mL的乙。

24、醇中，然后在搅拌下加入甲氧基胺盐酸盐(加入前用稀NaOH溶液中和成中性)2mmol，加完后回流2h。反应停止后旋去溶剂，溶于乙酸乙酯, 用水洗涤，萃取液用无水Na 2 SO 4 干燥，旋蒸除去溶剂，粗品经柱层析 (丙酮:石油醚= 1:4)分离纯化得黄色固体 4b，产率: 93%, m.p. 8889; 1 H NMR (400MHz, CDCl 3 ) : 7.89(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.38(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.147.18(m, 1H), 7.03(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.78(m, 1H), 6.64(d, J=7.2 Hz, 1。

25、H), 5.75(t, J=2.8 Hz, 1H), 5.36(dd, J=1.6 Hz, J=8.0 Hz, 1H), 5.16(dd, J=2.8 Hz, J=8.0 Hz, 1H), 5.055.08(m, 1H), 4.35(dd, J=3.6 Hz, J=12 Hz, 1H), 4.224.26(m, 3H), 3.95(s, 3H), 3.36(dd, J=3.6 Hz, J=16.8, 1H), 2.502.53(m, 1H), 2.032.17(m, 12H); IR (KBr) : 3425, 2933, 1753, 1615, 1509, 1480, 1372, 1224,。

26、 1092, 1046, 948, 909, 757; HRMS (ESI) calcd for C 30 H 34 N 2 O 11 M+H + : 599.2235 , found 599.2234. 实例7: 2-(4-(2,3,4,6-四乙酰基)-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢喹啉-4(1H)-羟胺(4c)的合成说明书CN 102492004 A 6/10页 8 25mL的圆底烧瓶中加入3a 2mmol溶于10mL的乙醇中，然后在搅拌下加入羟胺盐酸盐(加入前用稀NaOH溶液中和成中性)2mmol，加完后回流2h。反应停止后旋去溶剂，溶于乙酸乙酯, 用水洗涤，萃取液用。

27、无水Na 2 SO 4 干燥，旋蒸除去溶剂，粗品经柱层析(丙酮:石油醚= 1:2)分离纯化得白色固体 4c，产率: 81%, m.p. 104106; 1 H NMR (400MHz, CDCl 3 ) : 7.82(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.39(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.167.20(m, 1H), 7.05(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.766.79(m, 1H), 6.65(d, J=7.6 Hz, 1H), 5.75(t, J=2.8 Hz, 1H), 5.37(dd, J=1.2 Hz, J=8.4 Hz, 1H), 5.17(dd, J=3。

28、.2 Hz, J=8.0 Hz, 1H), 5.055.08(m, 1H), 4.39(dd, J=3.6 Hz, J=12.4 Hz, 1H), 4.264.27(m, 3H), 3.46(dd, J=3.6 Hz, J=12.4 Hz, 1H), 2.532.64(m, 1H), 2.032.17(m, 12H); IR (KBr) : 3369, 1752, 1606, 1510, 1481, 1429, 1373, 1224, 1092, 1043, 943, 835, 757; HRMS (ESI) calcd for C 29 H 32 N 2 O 11 M+H + : 585.2。

29、079 , found 585.2081； M+Na + : 607.1898, found 607.1894. 实例8: 2-(4-(2,3,4,6-四乙酰基)-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢喹啉-4(1H)-氨基脲(4d)的合成 25mL的圆底烧瓶中加入3a 2mmol溶于10mL的乙醇中，然后在搅拌下加入氨基脲盐酸盐(加入前用稀NaOH溶液中和成中性)2mmol，加完后回流2h。反应停止后旋去溶剂，溶于乙酸乙酯, 用水洗涤，萃取液用无水Na 2 SO 4 干燥，旋蒸除去溶剂，粗品经柱层析(二氯甲烷:甲醇:石油醚= 5:0.5:5)分离纯化得白色固体 4d，产率: 80%,。

30、 m.p. 124126; 1 H NMR (400MHz, CDCl 3 ) : 7.91(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38(d, J=8.6 Hz, 2H), 70167.20(m, 1H), 7.06(d, J=8.6 Hz，2H), 6.796.83(m, 1H), 6.66(d, J=8.1 Hz, 1H), 5.75(t, J=2.8 Hz, 1H), 5.38(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.17(dd, J=3.1 Hz, J=8.0 Hz, 1H), 5.055.09(m, 1H), 4.43(dd, J=2.8 Hz, J=11.6 Hz, 1H), 4。

31、.214.3(m, 3H), 2.882.98(m, 1H), 2.432.59(m, 1H), 2.102.20(m, 12H); IR (KBr) : 3466, 3363, 3194, 2920, 1752, 1690, 1615, 1577, 1509, 1479, 1435, 1372, 1225, 1093, 1043, 948, 911, 836, 760; HRMS (ESI) calcd for C 30 H 34 N 4 O 11 M+H + : 627.2297 , found 627.2300；M+K + : 665.1856, found 665.1890. 实例9:。

32、2-(4-(2,3,4,6-四苄基)-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢黄酮(5a) 说明书CN 102492004 A 7/10页 9 的合成 (1) 4-(2,3,4,6-四苄氧基)-D-吡喃阿洛糖苷-苯甲醛3的合成在50mL的圆底烧瓶中加入7mmol的豆腐果苷溶于20mLDMF,在冰浴下搅拌并慢慢加入 30mmolNaH，搅拌1小时后,在冰浴搅拌下加入28mmol苄溴，反应结束后用乙酸乙酯萃取，有机层用无水Na 2 SO 4 干燥，旋蒸除去溶剂，粗品经柱层析(乙酸乙酯:石油醚= 1:6)分离纯化得白色固体 3，产率70%。 (2) E-4-(2,3,4,6-四苄氧基)-D-。

33、吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-2-羟基苯酮(2a)的合成在50mL的圆底烧瓶中依次加入10mL的THF、3 1mmol、邻羟基苯乙酮 1mmol，室温搅拌下，滴加10mmolNaOH(40%)水溶液，然后加入10mL乙醇，在40搅拌12h。反应结束后冷却到室温，用30%盐酸调节pH至6，用乙酸乙酯萃取三次，无水Na 2 SO 4 干燥，旋干即得粗产物，并用V(乙醇):V(乙醚)=1:4重结晶得黄色固体 2a。产率：70%, m.p. 111-113; 1 H NMR (400MHz, CDCl 3 ) : 6.937.94(m, 30H), 5.57(d, J=8.0 Hz, 1H), 4。

34、.494.91(m, 8H), 4.244.28(m, 1H), 4.19(t, J=2.4 Hz, 1H), 3.543.84(m, 4H); IR (KBr) : 3441，3029，2874，1639，1577，1508，1489，1449，1372，1344，1240，1201，1156，1098，1060， 1023，978，913，833, 743, 697, 664; HRMS (ESI) calcd for C 49 H 46 O 8 M+H + : 763.3265, found 763.3281; M+Na + : 785.3085, found 785.3107. (3)。

35、 2-(4-(2,3,4,6-四苄基)-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢黄酮(5a)的合成 100mL的圆底烧瓶中，2a 1.3mmol、无水乙酸钠13mmol溶于15mL乙醇，搅拌回流 6h, 反应结束后，旋去乙醇，溶于乙酸乙酯，用水洗涤3次，有机层用无水Na 2 SO 4 干燥，旋蒸除去溶剂，粗品经柱层析(乙酸乙酯:石油醚=1:8)分离纯化得黄色固体 5a。产率: 65%, m.p. 48-50; 1 H NMR (400MHz, CDCl 3 ) : 7.907.96(m, 1H), 7.027.55(m, 27H), 5.505.57(m, 1H), 5.42(dd, J=2。

36、.8 Hz, J=13.6 Hz, 1H), 4.354.95(m, 8H), 4.204.27(m, 1H), 4.18(t, J=2.4 Hz, 1H), 3.80(dd, J=1.6 Hz, J=10.8 Hz, 1H), 3.70(dd, J=4.8 Hz, J=9.6 Hz, 1H), 3.523.60(m, 2H), 3.053.15(m, 1H), 2.82.9(m, 1H); IR (NaCl) : 3030, 2903, 1689, 1607, 1511, 1464, 1368, 1228, 1094, 908, 828, 736; HRMS (ESI) calcd for 。

37、C 49 H 46 O 8 M+Na + : 785.3085, found 785.3076. 说明书CN 102492004 A 8/10页 10 实例10: 2-(4-(2,3,4,6-四苄基)-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢苯并吡喃-4-甲氧基胺(5b)的合成 25mL的圆底烧瓶中加入5a 2mmol溶于10mL的乙醇中，然后在搅拌下加入甲氧基胺盐酸盐(加入前用稀NaOH溶液中和成中性)2mmol，加完后回流2h。反应停止后旋去溶剂，溶于乙酸乙酯, 用水洗涤，萃取液用无水Na 2 SO 4 干燥，旋蒸除去溶剂，粗品经柱层析(乙酸乙酯:石油醚= 1:7)分离纯化得黄色。

38、固体 5b，产率: 95%, m.p.44-46; 1 H NMR (400MHz, CDCl 3 ) : 7.907.98(m, 1H), 7.097.41(m, 25H), 6.96(t, J=7.8 Hz, 2H), 5.53(dd, J=1.6 Hz, J=7.6 Hz, 1H), 5.02(dd, J=2.8 Hz, J=12.0 Hz, 1H), 4.364.96(m, 8H), 4.144.26(m, 2H), 3.99(s, 3H), 3.79(d, J=10.1, 1H), 3.69(dd, J=4.8 Hz, J=10.8 Hz, 1H), 3.503.60(m, 2H),。

39、 3.283.45(m, 1H), 2.602.75(m, 1H); IR (NaCl) : 3062, 3030, 2927, 1735, 1614, 1570, 1511, 1456, 1369, 1230, 1098, 918, 886, 737; HRMS (ESI) calcd for C 50 H 49 NO 8 M+H + : 792.3531, found 792.3541; M+Na + : 814.3350, found 814.3330. 实例11：2-(4-(2,3,4,6-四苄基)-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢苯并吡喃-4-羟胺(5c)的合成 25mL的圆。

40、底烧瓶中加入5a 2mmol溶于10mL的乙醇中，然后在搅拌下加入羟胺盐酸盐 (加入前用稀NaOH溶液中和成中性)2mmol，加完后回流2h。反应停止后旋去溶剂，溶于乙酸乙酯, 用水洗涤，萃取液用无水Na 2 SO 4 干燥，旋蒸除去溶剂，粗品经柱层析(乙酸乙酯: 石油醚= 1:7)分离纯化得白色固体 5c, 产率: 90%, m.p. 5354; 1 H NMR (400MHz, CDCl 3 ) : 7.87(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.157.45(m, 23H), 7.12(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.947.00(m, 2H), 5.53(d, J=8.0 。

41、Hz, 1H), 5.05(dd, J=2.8 Hz, J=12.4 Hz, 1H), 4.354.95(m, 8H), 4.154.28(m, 2H), 3.80(d, J=10.8 Hz, 1H), 3.70(dd, J=4.8 Hz, J=10.4 Hz, 1H), 3.453.60(m, 3H), 2.75(dd, J=12.8 Hz, J=17.2 Hz, 1H); IR (KBr) : 3432, 2918, 1629, 1511, 1456, 1312, 1115, 903, 821, 733, 696; HRMS (ESI) calcd for C 49 H 47 NO 8 M。

42、+Na + : 785.3085, found 785.3076. 实例12：2-(4-(2,3,4,6-四苄基)-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢苯并吡喃-4-氨基脲 (5d)的合成说明书CN 102492004 A 10 9/10页 11 25mL的圆底烧瓶中加入5a 2mmol溶于10mL的乙醇中，然后在搅拌下加入氨基脲盐酸盐(加入前用稀NaOH溶液中和成中性)2mmol，加完后回流2h。反应停止后旋去溶剂，溶于乙酸乙酯, 用水洗涤，萃取液用无水Na 2 SO 4 干燥，旋蒸除去溶剂，粗品经柱层析(乙酸乙酯:石油醚= 1:7)分离纯化得白色固体 5d, 产率: 85%。

43、, m.p. 8889; 1 H NMR (400MHz, CDCl 3 ) : 7.887.95(m, 1H), 7.357.40(m, 23H), 7.09(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.947.05(m, 2H), 5.53(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.955.10(m, 1H), 4.354.95(m, 8H), 4.154.25(m, 2H), 3.81(d, J=10.8 Hz, 1H), 3.70(dd, J=4.4 Hz, J=10.8 Hz, 1H), 3.453.60(m, 2H), 3.10(t, J=16.0 Hz, 1H), 2.602.75(m。

44、, 1H); IR (KBr) : 3468, 3205, 2901, 1693, 1614, 1573, 1512, 1456, 1416, 1310, 1096, 909, 826, 736; HRMS (ESI) calcd for C 50 H 49 N 3 O 8 M+H + : 820.3592, found 820.3609；M+Na + : 842.3412, found 842.3406. 实例13：生物活性试验实验方法取健康昆明种小鼠90只，按性别、体重随机分为15组，每组6只，雌雄各半。给药前将各组小鼠分别放置于自发活动记录装置的盒内，使其适应环境5min，然后开始。

45、记录时间，观察并记录5min数码管上显示的数字，作为给药前小鼠自发活动次数的对照值。全部小鼠测定完成后，分组给药。阴性组每鼠灌胃给予0.05%CMC 0.4ml/20g，安定组（阳性对照组）以 0.05%安定溶液给小鼠腹腔注射0.4ml/20g，其余各组小鼠均按所配1.0%混悬液给予小鼠灌胃0.4ml/20g。各组各鼠给药一次，给药后40min、50min、60min及80min，同法测定各组小鼠5min的自发活动次数，所得数据用spss.13软件进行统计处理，并比较组间的显著差异。 0011 生物活性测试结果见表1。结果显示3b-3d、4b-4d、5c明显抑制小鼠的自发活动次数、与对照组比较具有显著和非常显著性差别；与母体化合物豆腐果甙相比较，4c和5以缩短了药物的起效时间, 进一步深入研究正在进行中。 0012 表1 目标化合物对小鼠自发活动测定结果说明书CN 102492004 A 11 10/10页 12 说明书CN 102492004 A 12 。

展开阅读全文