白色三烯的拮抗药制备方法 “过敏性的缓慢作用物质”（SRS-A）已表明是一种高度有效的支气管收缩物质，它主要是基于抗原免疫试验而从肥大细胞和嗜碱细胞中释放出来的。有人提出SRS-A是人类气喘中的主要介体。SRS-A除了它已明确的对肺组织的作用外，还在皮肤中产生渗透率的变化，并可用在急性皮肤过敏反应中，此外，SRS-A已显示出抑制毛细管收缩的作用，并能加强组胺对心血管的作用。
发现天然存在的白色三烯以及它们与SRS-A的关系增加了对SRS-A和其它花生酯代谢物的兴趣。由小鼠、大鼠、鼠和人得到的SRS-A都是以白色三烯C4（LTC4），白色三烯-D4（LTD4），和白色三烯-E4（LTE4）的混合物为特征的，它们的结构式由下表示：
r-Glu
LTC4R″＝CYS-GLY
CO2H LTD4R″＝CYS-GLY
LTE4R″＝CYS
由于拮抗LTC4，LTD4和LTE4或其它在末端器官，如导气管平滑肌处有药理作用的介体的作用，所以本发明的化合物以及它的药物组合物在治疗象气喘这样的白色三烯是主要问题的疾病中是很有价值地。
发明的详细描述
本发明化合物是由以下的一般结构式（Ⅰ）
表示的，其中m是1或2;n是1，2或3;R1是氢或甲基;R是由
选出的一个基团，其中的R1是C3至C的烷基，C7至C12的烷氧基，C7至C12的硫代烷基，C10至C12的1-炔基，11-十二炔基，1-反式-十二烯基，5-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙苯氧基）五氧，2（Z），5（Z）-十一烯氧基，苯基-C4至C10烷基，苯基-C3至C9烷氧基，三氟甲基-C7至C12烷基，环己基-C4至C10烷基或
其中每个q是0，1，2或3，但两个q之和不超过3，R2是氢，溴，氯，甲基，三氟甲基，羟基，甲羟基或硝基;或者R1是氢，溴，氯，甲基，三氟甲基，羟基，甲氧基或硝基而R2是C8至C13烷基，C7至C12烷氧基，C7至C12硫代烷基，C10至C12的1-炔基，11-十二炔基，1-反式-十二烯基，5-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙苯氧基）五氧，2（Z），5（Z）-十一烯氧基，苯基-C4至C10烷基，苯基-C3至C9烷氧基，三氟甲基-C7至C12烷基，环己基-C4至C10烷基或
其中每个q是0，1，2或3，但两个q之和不超过3，p是0或1，但必须R不是噻吩基团而且上面的R1和R2中的任一个在p为1时不是硫代烷基;以及它在药物上可接受的盐。
本发明化合物一个特别的类是结构式（Ⅰ）当R1是氢，R是苯基基团时的取代的苯二酸同型物，这类化合物可由结构式（Ⅱ）
来表示，其中m，n，R1和R2与前述一样。
这类化合物的具体成员是由结构式（Ⅱ）在R1从C8至C13烷基，C7至C12烷氧基，C7至C12硫代烷基，C10至C12的1-炔基，11-十二炔基，1-反式-十二烯基，5-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙苯氧基）-五氧，2（Z），5（Z）-十一烯氧基，苯基-C4至C10烷基，苯基-C3至C9烷氧基，三氟甲基-C7至C12烷基，环己基-C4至C10烷基以及
中选出的基团，R2是氢，溴，氯，甲基，三氟甲基，羟基，甲氧基或硝基而m，n和q与前述的一样时表示的。
这些化合物的一个下属类是由以下的一般结构式（Ⅲ）
表示的4，6-二噻壬二酸的衍行物，其中R3是从C8至C13烷基，C7至C12烷氧基，C7至C12硫代烷基，C10至C12的1-炔基，11-十二炔基，1-反式-十二烯基，5-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙苯氧基）-五氧，2（Z），5（Z）-十一烯氧基，苯基-C4至C10烷基，苯基-C3至C9烷氧基，三氟甲基-C7至C12烷基，环己基-C4至C10烷基以及
中选出，R4是氢，溴，氯，甲基，三氟甲基，羟基，甲氧基或硝基，而q与前述一样。
结构式（Ⅲ）在R4为氢时的化合物可由以下各类化合物作为例子：
（A）当R3是包括8至13碳原子的烷基基团时：
（1）4，6-二噻-5-（2-十二烷苯基）壬二酸;
（2）4，6-二噻-5-（2-癸苯基）壬二酸;及
（3）4，6-二噻-5-（2-辛苯基）壬二酸;
（B）当R3是包含7至12碳原子的烷氧基基团时：
（1）4，6-二噻-5-（2-十一烷氧苯基）壬二酸;及
（2）4，6-二噻-5-（2-壬烷氧苯基）壬二酸;
（C）当R3是包含7至12碳原子的硫代烷基基团或包含10至12碳原子的1-炔基基团时：
（1）4，6-二噻-5-（2-十一烷硫苯基）壬二酸;及
（2）4，6-二噻-5-（2-（1-十二-1-炔基）苯基〕壬二酸;
（D）当R3是2（Z），5（Z）-十一烯氧基基团时：
4，6-二噻-5-〔2（Z），5（Z）-十一烯氧基）苯基〕壬二酸;
（E）当R3是苯基-C4至C10烷基基团，苯基-C3至C9烷基基团或环己基-C4基C10烷基基团时：
（1）4，6-二噻-5-〔2-（8-苯辛基）苯基〕壬二酸;
（2）4，6-二噻-5-〔2-（6-苯己氧基）苯基〕壬二酸;和
（3）4，6-二噻-5-〔2-（8-环己辛基）苯基〕壬二酸;
（F）当R3是三氟甲基-C7至C12烷基基团时：
4，6-二噻-5-〔2-（12，12，12-三氟十二烷基）苯基〕壬二酸;
（G）当R3是
4，6-二噻-5-〔2-（4-（4-丁苯基）苯基〕壬二酸;
（H）当R3是11-十二烷基时：
4，6-二噻-5-〔2-（11-十二烷基）苯基〕壬二酸;
（I）当R3是1-反式-十二烯基时：
4，6-二噻-5-（2-（1-反式-十二烯基）苯基〕壬二酸;和
（J）当R3是5-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙苯氧基）-五氧时：
4，6-二噻-5-〔2-（5-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙苯氧基）-五氧〕壬二酸。
结构式（Ⅲ）当R4是溴，氯，甲基，三氟甲基，羟基，甲氧基或硝基时的化合物可由以下化合物作为例子：
（A）4，6-二噻-5-（5-甲氧基-2-十一烷氧苯基）壬二酸;
（B）4，6-二噻-5-（5-溴-2-十一烷氧苯基）壬二酸;
（C）4，6-二噻-5-（5-硝基-2-十一烷氧苯基）壬二酸;
（D）4，6-二噻-5-（5-羟基-2-十一烷氧苯基）壬二酸;及
（E）4，6-二噻-5-〔2-（8-苯辛基）-5-三氟甲苯基）壬二酸。
结构式（Ⅱ）化合物的另外一些例子是m和n都为1的3，5-二噻庚二酸的衍生物，其中m和n二者都为1;m是2n是3的4，6-二噻癸二酸衍生物;以及m是1n是2的3，5-二噻辛二酸的衍生物。结构式（Ⅱ）的3，5-二噻庚二酸衍生物可由3，5-二噻-4-（2-十二烷苯基）庚二酸作为例子。
这种第一类化合物的其它成员可以由当R1是氢，溴，氯，甲基，三氟甲基，羟基，甲氧基或硝基;R2是从C8至C13烷基，C7至C12烷氧基，C7至C12硫代烷基，C10至C12的1-炔基，11-十二炔基，1-反式-十二烯基，5-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙苯氧基）-五氧，2（Z），5（Z）-十一二烯氧基，苯基-C4至C10烷基，苯基-C3至C9烷氧基，三氟甲基-C7至C12烷基，环己基-C4至C10烷基及
中选出，而m，n和q如前述一样时的结构式（Ⅱ）表示的那些化合物。
这些化合物的一个下属类是由下面的一般结构式（Ⅳ）
表示的4，6-二噻壬二酸衍生物，其中R5是氢，溴，氯，甲基，三氟甲基，羟基，甲氧基或硝基而R6是从C8至C13烷基，C7至C12烷氧基，C7至C12硫代烷基，C10至C12的1-炔基，11-十二炔基，1-反式-十二烯基，5-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙苯氧）-五氧，2（Z），5（Z）-十一二烯氧基，苯基-C4至C10烷基，苯基-C3至C9烷氧基，三氟甲基-C7至C12烷基，环己基-C4至C10烷基及
中选出，而q与前述一样。
结构式（Ⅳ）当R5）是氢时的化合物可以由以下的这些化合物作为例子，在这些化合物中，R6是包含7至12碳原子的烷氧基团：
（A）4，6-二噻-5-（3-十一烷氧苯基）壬二酸;及
（B）4，6-二噻-5-（3-壬烷氧苯基）壬二酸。
结构式（Ⅳ）的化合物还可由4，6-二噻-5-〔3-（2（Z）5（Z）-十一二烯氧）苯基〕壬二酸以及4，6-二噻-5-〔3-（8-苯辛基）苯基〕壬二酸作为例子。
本发明的第二类化合物是结构式（Ⅰ）当R′是氢、R是噻吩基基团时的取代的噻吩二酸同型物，并可用结构式（Ⅴ）
来表示，其中m，n，R1和R2与前述一样。4，6-二噻-5-（3-十二烷基-2-噻吩基）壬二酸〔m和n都为2，R1是十二烷基而R2是氢时的结构式（Ⅴ）〕及4，6-二噻-5-（4-十二烷基-2-噻吩基）壬二酸〔m和n都为2，R1是氢而R2是十二烷基时的结构式（Ⅴ）〕是这第二类化合物的例子。
本发明另一类化合物是结构式（Ⅰ）当R′是甲基时的化合物。]这类化合物的例子是4，6-二噻-5-甲基-5-（2-十一烷氧苯基）壬二酸〔m和n都是2，R′是甲基而R是2-十一烷氧苯基时的结构式（Ⅰ）〕。
本发明还有一类化合物是结构式（Ⅰ）当p是1时的化合物。5-（2-十二烷苯基）-4-亚磺酰基-6-噻壬二酸〔m和n都为2，R′是氢、R是2-十二烷苯基而p为1时的结构式（Ⅰ）〕是这类化合物的例子。
本发明化合物是酸性的，因而能够按照该技术中心公知步骤与药物上可以接受的碱形成盐。这些药物上可允许的碱包括象氨，有机氨和碱金属碱这样的有机和无机碱。
结构式（Ⅰ）当p为0的化合物可以方便地通过利用相应的巯基链烷酸形成下面的结构式（Ⅵ）
RR′CO （Ⅵ）
的醛或酮的二硫缩醛衍生物或二硫酮衍生物来制取，其中R和R′与前述的一样。结构式（Ⅵ）化合物与两个当量的巯基链烷酸反应是在惰性溶剂里、在酸性条件下或在过量巯基链烷酸条件下、在适当的低温下完成的。这样的惰性溶剂包括象二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷这样的氯化烃类。酸性条件由象氯化氢酸和硫酸这样的无机酸或者象醚合三氟化硼这样的路易斯酸产生的，反应温度可以从-40℃到环境温度内变化。
结构式（Ⅲ）和（Ⅳ）当p为零时的化合物可通过将3-巯基丙酸与结构式（Ⅵ）相应的醛起反应来制取，相似地，用巯基乙酸能够制取结构式（Ⅰ）当m和n都为1而p为零时的化合物。为了制取结构式（Ⅰ）在m不等于n而p为零时的化合物，采用相应的巯基酸混合物，接着分离和析出所需的化合物。
为制取结构式（Ⅰ）在p为1时的化合物，相应的二噻酸产品或者用偏-氯过苯甲酸，或者当R1或R2包含不饱和现象时，用高碘化钠氧化，不论哪一种氧化剂都用一个当量。
结构式（Ⅵ）的醛和酮是公知的，可利用下面说明的一般步骤很容易地被制取。
结构式（Ⅱ）当R1例如是包含8至13碳原子的烷基基团时的醛的前体由相应的2-甲氧苯基-4，4-二甲噁唑啉制取〔见Meyers等人.J.Org.Chem.，431372（1978）〕。
结构式（Ⅱ）当R1或R2例如是包含7至12碳原子的烷氧基团或者是一个2（Z），5（Z）-十一二烯氧基基团时的化合物的醛的前体可由相应的2或3羟苯醛与相应的烷基化剂的O-烷基化制取。
结构式（Ⅱ）当R2或R1是包含10至12碳原子的1-炔基基团的化合物的醛的前体可通过将2或3取代的卤化苯醛与相应的1-炔基在存在碘化亚铜和（pφ3）2Pdcl2下结合起来而被制取。〔见Hagihara等人，Synthesis，627（1980）〕这些含炔基的前体在标准条件下的催化加氢作用就提供了结构式（Ⅱ）在R1或R2是烷基或苯烷基基团时的化合物的醛的前体。
结构式（Ⅴ）在R1或R2是含8至13碳原子的烷基基团时化合物的醛的前体通过相应的3-噻吩与磷酰氯/二甲基甲酰胺的羰基化而制取。
结构式（Ⅱ）化合物的含硫代烷基醛的前体通过适当取代了的卤化硫代烷苯与镁和二甲基甲酰胺反应制取。
本发明化合物对白色三烯的拮抗活性是通过该化合物抑制白色三烯引起在玻璃试管内的豚鼠气管组织收缩的能力以及抑制白色三烯在豚鼠体内引起支气管收缩的能力来衡量。在试管中采用以下的方法：一些尺寸约为2至3毫米横向宽度，3.5毫米长度的豚鼠（成熟的雄性白化的Hartley种）的气管螺旋条被沉浸在10毫升装套的组织容器中的改进的克雷伯斯（Krebs）缓冲剂中，并不断地通入95%O2、5%CO2气体，这些组织经过丝线缝合被连到记录等容张力的力位移传感器上。这些组织被平衡1小时，用甲氯灭酸（1μM）预先处理15分钟以去除内在的前列腺素的响应，然后用试验化合物或者载体对照物预先处理另外30分钟。通过逐次增加浴器中LTD4的浓度得到一式三份的累积浓度-响应曲线。为了使组织之间的差异性减至最小，由LTD4引起的收缩被标准化为一个基准兴奋剂，碳酰胆碱（10μM）得到的最大响应的百分比。
计算：在存在和不存在试验化合物二种情形下的三份LTD4浓度-响应线的平均值被画在对数座标图上，测量为得到由碳酰胆碱引起收缩的30%所需要的LTD4的浓度，并被定义为EC30，试验化合物的-logKB值可由以下等式来确定：
1. (EC30(存在试验化合物）)/(EC30（存在载体对照物）) ＝剂量比＝X
2.KB＝试验化合物的浓度/（X-1）
在活体中采用以下方法：在BuXCO肺机计算机上监控被麻醉的、自发呼吸的豚鼠（成熟的雄性白体化的Hartley种）。计算机由利用了差压传感器测量气流和透肺压的信号、根据等容点处一次次的呼吸计算出气道气阻（R1）的变化。动物通过颈静脉接受试验化合物或者载体对照物，然后将LTD4注入颈静脉，由气道气阻相对于注入试验化合物或载体对照物之前得到的基准值变化30%来反映支气管的收缩，每个豚鼠不是接受载体对照物就是接受试验化合物。
计算：每次处理的3至6只动物的平均值通过利用对照动物和试验化合物处理过的动物肺参量的%变化被计算出来，再由以下等式计算出试验化合物的平均百分比抑制作用：
％抑制作用＝ (R1（载体对照物）－R1（试验化合物）)/(R1（载体对照物）) ×100
本发明化合物对，主要是D4具有有生物意义的拮抗活性。本发明有代表性的化合物的拮抗活性被列在下面，它们的-logKB值和RL值也根据上面的试验办法被算出。
结构式（Ⅱ）的化合物 在活体中
在试管里 浓度 RL的%抑
mn R2-logKB（mg/kg） 制作用
22-C12H25H 6.2 5 96.5
22-C10H21H 6.5 5 60.7
22-C8H17H 5.2 - -
22-OC11H23H 6.4 10 89.4
22-OC9H19H 5.8
22-OCH2-CH＝CHCH2-CH
＝CHO5H11H 6.0 -
22-OC11H23CH3O 5.9 -
22-OC11H23Br 6.0 -
22-OC11H23NO26.1 -
22-SC11H23H 6.0 -
22-C≡C-C10H21H 6.1 -
11-C12H25H 5.9 -
22-OC6H12苯基 H 5.3 10 26.4
22-C8H16苯基 H 6.5 （1）5 100
（2）5 95.3
22-C11H22CF3H 6.2 5 30.4
22-C8H16环己基 H 5.5 -
22-（CH2）4--C4H9H 5.6 -
22-CH＝CH-C10H21（反式） H 5.8 -
22-OC11H23OH 6.0 -
22-C10H20C≡CH H 6.4 -
22-C8H16苯基 CF36.6 -
22-OC5H10（4-乙酰基-3-羟基-
2-丙苯氧基） H 6.6 -
结构式（Ⅱ）的化合物
在试管里
mnR1R2-logKB
22H -OC11H236.1
22H -OC9H195.9
22H -OCH2CH＝CHCH2CH＝ 6.1
CHC5H11
22H -C8H16苯基 6.0
结构式（Ⅴ）的化合物
在试管中
mn R1R2-logKB
22 C12H25H 5.9
22 H C12H255.5
化合物4，6-二噻-5-甲基-5-（2-十一烷氧苯基）壬二酸显示了5.3的-logKB值，而化合物5-（2-十二烷苯基）-4-亚磺酰基-6-噻壬二酸显示5.8的-logKB值。
本发明许多化合物拮抗活性的专一性由对于象氯化钾，碳酰胆碱，组胺和PGF22这样的兴奋剂具有较低的拮抗作用而被证明。
本发明的一种化合物，也就是4，6-二噻-5-〔2-（8-苯辛基）苯基〕壬二酸证明通过局部用，皮下注射和口服对小鼠由花生酸诱发的发炎起消炎作用（口服ED50＝104.8毫克/公斤）。这种化合物以100毫克/公斤口服后还显示出对小鼠的甬叉菜腹膜炎有作用。这些结果表明这种化合物还令与LTB4拮抗或抑制脂肪氧合酶的活性。
本发明的药物组合物包括有一个药物载体或稀释剂以及一定量的一个结构式（Ⅰ）的化合物或一个象它的碱金属这样的在药物上能够接受的盐，其量足以抑制象气喘和其它过敏性疾病的症状这样的白色三烯的作用。
当药物组合物采用溶液或悬浮液形式时，适当的药物载体或稀释剂的例子对水溶液是水，对非水溶液系统包括乙醇、甘油、丙烯甘醇、玉米油、棉籽油、芝麻油、花生油、液态石蜡;对固体系统是乳糖，高岭土和甘露醇;对气体系统是二氯二氟甲烷和被压缩的二氧化碳。而且，除了药物载体或稀释剂外，配制好的组合物还可包括其它成份，象稳定剂，抗毒剂，防腐剂，润滑剂，悬浮剂，粘度调节剂等，只要这些附加成份对配制好的药物的治疗作用没有损害作用。
组合物和药剂载体或稀释剂的性质当然取决于预期的服药方式，即非肠道方式，局部方式或吸入方式。
通常，特别对气喘的预防性治疗，组合物是以适于吸入服用的方式，这样的组合物包括有在水中的有效成份的悬浮液或溶液，以便用普通的喷雾方式服药。另一种可能的选择是该组合物包括有在普通的液化了的发射剂中或在压缩气体中的有效成份，以便从压缩气体容器中服用。
组合物还包括用固体稀释剂稀释了的固体有效成份以便经粉末吸入装置服用。在上面这些组合物中，载体或稀释剂的量可以是变化的，但最好占有效成份悬浮液或溶液的主要部分。当稀释剂是固体时，它可以以小于、等于或大于固态的有效成份的量存在。
对于非肠道服用时，药物组合物是乳油或软膏形式。
通常，结构式（Ⅰ）的一个化合物是以包括了足以对过敏反应症产生有抑制作用的无毒量的组合物给实验动物服用的，在采用这种方式时，组合物的剂量选在每次服用的有效成份在350至700毫克。为了方便起见，每天服用1至4次相等的药量，每天剂量范围选在350毫克左右到2800毫克左右。
这里描述的药物制剂是根据药剂师适合于所需的最终产品的一般方法制作的。
抑制由介体释放而引起的过敏性反应的方法也被包括在本公开部分的范围之中。这种方法包括以在治疗上产生抑制这种过敏作用的有效量给实验动物服用结构式（Ⅰ）的一种化合物。服用方法可以在适当的时间间隔上以一定的剂量单位服用或者以单独一次所需要的药量来服用。通常在专门需要解除过敏性症状时使用这种方法，但是，作为不断地或预防性的治疗，执行这种服法也很有用。用常惯的实验，根据上面指出的剂量范围，考虑到要治疗的过敏情况的严重程度这样一些因素来确定要服用的有效剂量是该技术领域中的一般技能之中的事情。
以下的例子显示了本发明化合物以及将它结合到药物组合物中去的制备方法，但这些例子不能认为是对后面权项中提出发明的限制。
例1
4，6-二噻-5-（2-十二烷苯基）壬二酸的制备
（a）2-（2-十二烷苯基）-4，4-二甲噁唑啉
对蒸馏过的四氢呋喃（50毫升）中的新鲜制备的溴化十二烷基镁（由30.13摩尔的溴化十二烷和26.20摩尔的镁得出的）加入在四氢呋喃（30毫升）中的2-（2-甲氧苯基）-4，4-二甲噁唑啉〔A.I.Meyers等人，J.Org.Chem.，43，1372（1978）〕（17.88摩尔）。结果产生的黄色溶液在氩气下、在环境温度下搅拌20小时，溶液在冰水浴器中被冷却并用氯化氨水溶液（100毫升）骤冷，反应产物被萃取到二乙醚（100毫升）中，用饱和氯化钠溶液（50毫升）清洗有机溶液相，然后在无水硫酸镁上脱水，蒸发掉有机溶液得到一个无色的油，它可在硅胶上用闪蒸色层分离法、用在己烷中5%的醋酸乙酯作提洗剂而被提纯，得出浅黄色的所需产品。
对C23H37NO分析：计算：C，80.41;H，10.85;N，4.08。结果是：C，80.22;H，10.56，N，3.87。
（b）碘化（2-（2-十二烷苯基）-3，4，4-三甲噁唑啉
在碘化甲烷（20毫升）中的例1（a）的化合物（17.2摩尔）溶液在氩气下回流18小时，在真空下去掉挥发物，固体残留物用醋酸乙酯研制给出白色结晶体的所需产品（熔点78-84℃）。
（c）2-十二烷基苯醛
在15分钟里小份小份地将氢化硼钠（10.0摩尔）加入到在甲醇（50毫升）中的例1（b）的化合物（10.0摩尔）的冰冷溶液中，反应混合物继续搅拌30分钟，然后用5%的氢氧化钠（50毫升）骤冷，反应混合物用二乙醚（2×50毫升）萃取，萃取物用盐水（50毫升）清洗，并在无水硫酸镁上脱水，蒸发掉萃取剂，得出一个油，它被溶解在丙酮（50毫升）中，并加入3N的氯化氢酸（10毫升）。用氩气冲洗混合物并在环境温度下搅拌16小时，真空下去除挥发物，残留物被分隔在二乙醚（50毫升）和水（50毫升）之间。水溶液部分用另外的二乙醚（50毫升）萃取，合併的有机相用盐水（50毫升）清洗并在无水硫酸镁上脱水，蒸发掉有机部份得出一个油，它在硅胶上通过用己烷中2%的醋酸乙酯作为提洗剂的闪蒸色层分离法被提纯，给出无色油状的所需产物。
对C19H30O分析：计算：C，83.15;H，11.02.结果是：C，82.59;H，10.65。
（d）4，6-二噻-5-（2-十二烷苯基）壬二酸
对在二氯甲烷（25毫升）中的例1（c）的化合物（4.23摩尔）和3-巯基丙酸（9.3摩尔）的冰冷溶液滴入蒸馏过的醚合三氟化硼（4.23摩尔），15分钟后混合物被溶解在二乙醚（100毫升）中，并用水（5×100毫升）清洗，有机部分在无水硫酸镁上脱水，在真空下去除挥发物后得出无色的油，在氩气下贮藏在冰箱里，它慢慢地结晶，得出白色固体（熔点34-38℃）的所需产品。对C25H40O4S2分析：计算：C，64.04;H，8.60;S，13.68。结果是：C，64.19;H，8.47;S，13.63.
由2-（2-甲氧苯基）-4，4-二甲噁唑啉和相应的卤化烷按上面描述的一般方法可以制取以下的化合物：
4，6-二噻-5-（2-十二烷苯基）壬二酸（熔点66-69.5℃）;
4，6-二噻-5-（2-辛烷苯基）壬二酸（61-64℃）;以及
3，5-二噻-4-（2-十二烷苯基）庚二酸（熔点80-81.5℃）。
相似地，由相应的反应物利用例1中的一般方法可以制备以下的结构式（Ⅱ）的化合物：
m n R1R2
1 1 C10H21Br
1 1 C8H7OCH3
例2
4，6-二噻-5-（2-十一烷氧苯基）壬二酸的制备
（a）2-十一烷氧基苯醛
对搅拌着的在分子筛脱水的二甲基甲酰胺（10毫升）中的预先用汽油醚清洗过的氢化钠（10.0摩尔）悬浮液滴入在二甲基甲酰胺（1毫升）中的水杨醛（10.1摩尔），然后在反应混合物中加入溴化十一烷（10.0摩尔）。在环境温度下、在氮气下搅拌混合物16小时，反应混合物被溶解在己烷（50毫升）中并用10%的氢氧化钠（2×50毫升）和饱和氯化钠（50毫升）清洗，有机部分在无水硫酸镁和活性炭上脱水，蒸发掉挥发物得到无色液体，它在硅胶上通过用在己烷中2%的醋酸乙酯作为提洗剂的闪蒸色层分离被提纯，得出一个所需的油状产品。
分析C18H28O2：计算：C，78.21;H，10.21。结果是C，77.92;H，9.95。
（b）4，6-二噻-5-（2-十一烷氧苯基）壬二酸
用例1（d）的一般方法，将例2（a）的化合物（3.62摩尔）与3-巯基丙酸（8.03摩尔）反应，产生白色结晶固体的所需产品（熔点76-78.5℃）。
分析C24H38O5S2：计算：C，61.24;H，8.14;S，13.62。结果是C，61.56;H，8.08;S，13.51。
按上述的一般方法，由适当取代的羟苯醛和相应的卤化烷可制取以下的化合物：
4，6-二噻-5-（2-壬氧苯基）壬二酸（熔点76-78.5℃）;
4，6-二噻-5-〔2-（2（Z），5（Z）-十一烷二烯氧基）苯基〕壬二酸（油）;
4，6-二噻-5-（5-溴-2-十一烷氧苯基）壬二酸（熔点79-81℃）;
4，6-二噻-5-（5-硝基-2-十一烷氧苯基）壬二酸（熔点99-101℃）;
4，6-二噻-5-（5-羟基-2-十一烷氧苯基）壬二酸（熔点102-105℃）;
4，6-二噻-5-（3-十一烷氧苯基）壬二酸（熔点59-60.5℃）;
4，6-二噻-5-（3-壬氧苯基）壬二酸（熔点78-79℃）以及
4，6-二噻-5-〔3-（2（Z），5（Z）-十一二烯氧基）苯基〕壬二酸（油）
4，6-二噻-5-（2-十一噻吩基）壬二酸〔R3是-SC11H23而R4是H的结构式（Ⅲ）〕是由2-（十一烷硫代）苯醛制取的，并以油的形式被获得。
分析C24H38O4S3：计算：C，59.22;H，7.87;S，19.76。结果是C，58.90;H，7.91;S，19.06，18.92。
结构式（Ⅰ）在R′是甲基时的以下化合物可由相应取代的烷氧乙酰苯按上述的一般方法制取：
4，6-二噻-5-甲基-5-（2-十一烷氧苯基）壬二酸（不定形固体）。
分析C25H40O5S：计算：C，61.95;H，8.32。结果是：C，61.15;H，8.22。
相似地，利用例2的一般方法由相应的反应物可制取结构式（Ⅱ）的以下化合物
m n R1R2
1 1 OC11H23H
1 1 OC9H19Br
1 1 H OC11H23
例3
烷氧苯醛中间体另外的制备法
（a）2-十一烷氧苯醛
在二甲基甲酰胺（10毫升）中的水杨醛（10.15摩尔），溴化十一烷（10.3摩尔）和碳酸钾（11.7摩尔）的混合物加热到100℃达1小时，然后被冷却，用己烷溶解反应混合物，并用5%的氢氧化钾和盐水清洗，在用无水硫酸镁和木炭处理后，真空下去除挥发物，用闪蒸色层分离法提纯残余物得出所需产品。
例4
4，6-二噻-5-〔2-（1-十二炔-1-基）苯基〕壬二酸的制备
（a）2-（1-十二炔-1-基）苯醛
在新鲜蒸馏过的三乙胺（30毫升）中的2-溴苯醛（10.05摩尔），1-十二炔（12.03摩尔），碘化亚铜（0.11摩尔）和氯化双（三苯膦）钯（0.20摩尔）的混合物被回流加热1小时，产生白色沉淀，冷却反应混合物并过滤，减压下将滤液蒸发至干燥，然后用二乙醚溶解，并用盐水（50毫升）清洗，在用无水硫酸镁和木炭处理后，溶液被蒸发，得出一个深色的油，它通过闪蒸色层分离法（2%Et2O/己烷）得到所需产品。
（b）4，6-二噻-5-〔2-（1-十二炔-1-基）苯基〕壬二酸
利用例1（d）的一般方法，将例4（a）化合物（2.26摩尔）与巯基丙酸（4.93摩尔）反应产生一个浅黄色液体的所需产品
分析C25H36O4S2：计算：C，64.62;H，7.81;S，13.80。结果是C，63.90;H，7.72;S，13.76。
例5
4，6-二噻-5-（4-十二烷基-2-噻嗯基）壬二酸的制备
（a）3-十二烷噻吩
在环境温度下、在氩气下，对在无水二乙醚（100毫升）中新鲜制取的溴化十二烷基镁（由45摩尔的溴化十二烷和45摩尔的镁得出）加入在二乙醚（25毫升）中的3-溴噻吩（45摩尔），然后加双-（1，2-二苯膦）乙烷氯化镍（Ⅱ）（0.25克）。反应混合物在环境温度下搅拌一整夜，然后用冰和饱和的氯化氨溶液水解，用二乙醚（3×25毫升）萃取水溶液层，将有机部分合併用水（3×25毫升）清洗，在无水硫酸镁上脱水，并在真空中浓缩。这种粗品经真空中蒸馏及然后的闪蒸色层分离提纯给出所需的产品。
（b）3-十二烷基-2-噻吩羧醛〔5（b）1〕与4-十二烷基-2-噻吩羧醛〔5（b）（2）〕
对冷的磷酰氯（30.3摩尔）和N1N-二甲基甲酰胺（30.3摩尔）溶液在氩气和搅拌下加入在二甲基甲酰胺中的例5（a）的化合物（20.2摩尔），溶液升至室温，然后一整夜被加热到60℃，反应混合物被倒进冰水（75毫升），然后用二乙醚（3×25毫升）萃取，合併醚萃取物，用水（3×25毫升）清洗，在无水硫酸镁上脱水、并浓缩得出5（b）（1）和5（b）（2）化合物混合物的粗品，它由预先准备的高压液相色层分离法提纯。
（c）4，6-二噻-5-（4-十二烷基-2-噻嗯基）壬二酸
利用例1（d）的一般方法，将5（b）（2）化合物（4，6摩尔）与3-巯基丙酸（10.7摩尔）反应得到白色结晶固体的所需产品（熔点90-92℃）
分析C23H38O4S3：计算：C，58.19;H，8.06。结果是C，58.16;H，8.04。
相似地，由化合物5（b）（1）可制取4，6-二噻-5-（3-十二烷基-2-噻嗯基）壬二酸。
分析C23H38O4S3：计算：C，58.19;H，8.06。结果是C，57.90;H，8.03。
例6
4，6-二噻-5-〔2-（6-苯己氧基）-苯基〕壬二酸的制备
（a）2-（6-苯己氧基）苯醛
在分子筛脱水的四氢呋喃（5毫升）中的6-苯己酸（19.8摩尔）溶液在0℃下用在四氢呋喃中的乙硼烷（30毫升，29.1摩尔）还原4小时，得出6-苯己醇。对在二氯甲烷（50毫升）中的这种己醇（Ca.19.8摩尔）和四溴化碳（21.98摩尔）的冰冷溶液加入在二氯甲烷（50毫升）中的三苯（22.30摩尔），结果得到的溶液被搅拌2.5小时，蒸发掉挥发物，用醚（100毫升）溶解残留物，在冰中冷却、过滤、蒸发和蒸馏滤液得出一个油状的溴化（6-苯己烷）。该溴化物（8.00摩尔）、水杨醛（8.19摩尔）和碳酸钾（9.33摩尔）在二甲基甲酰胺（10毫升）中的混合物被加热到100℃并在该温度上维持1小时，冷却后的反应混合物被溶解在己烷（50毫升）中，并用氢氧化钠（50毫升）和饱和氯化钠（50毫升）清洗。有机相在无水硫酸镁和木炭上脱水，蒸发后得出一个无色的油，它在用己烷中5%的醋酸乙酯作为提洗剂的硅胶上经闪蒸色层分离提纯，得出油状的所需产品。
分析C19H22O2：计算：C，80.82;H，7.85。结果是：C，80.62;H，7.72。
（b）4，6-二噻-5-〔2-6-苯己氧基）苯基〕壬二酸
利用例1（d）的一般方法，将例6（a）的化合物（5.35摩尔）与3-巯基丙酸（11.47摩尔）反应得出白色固体的所需产品（熔点71-74℃）。
分析C25H32O5S2：计算：C，63.00;H，6.77;S，13.45。结果是C，62.88;H，6.74;S，13.40。
例7
4，6-二噻-5-〔2-（8-苯辛基）苯基〕壬二酸的制备
（a）2-（8-苯辛基）苯醛
遵照例1（a），（b）和（c）的步骤，对蒸馏过的四氢呋喃（40毫升）中的溴化8-苯辛基镁（由24.25摩尔的溴化8-苯辛烷与21.27摩尔的镁得出）加入在四氢呋喃（20毫升）中的2-（2-甲氧苯基）-4，4-二甲基嗯唑啉（17.10摩尔）〔溴化8-苯辛烷是象例6（a）中叙述过的那样由二氯甲烷中的8-苯辛醇，四溴化碳和三苯膦制取的〕。搅拌24小时后，反应混合物被相似地处理得出2-〔2-（8-苯辛基）苯基〕-4，4-二甲噁唑啉。在碘化甲烷（20毫升）中的这种噁唑啉（11.58摩尔）溶液在氩气下回流18小时，去除挥发物就得出白色固体的相应的碘化3，4，4-三甲嗯唑啉（熔点76.5-78℃）。
对在甲醇（35毫升）中的这种碘化物（9.46摩尔）的冰冷溶液以几份加入氢硼化钠（9.2摩尔），象例1（c）一样处理反应混合物，分离出油状的所需产品。
分析C21H26O：计算：C，85.67;H，8.90。结果是：C，85.12，85.22;H，8.94，8.96。
（b）2-（8-苯辛基）苯醛的另一种制备法
在氩气下，在吡啶（150毫升）中的5-己醇（102摩尔）被冷却到0℃，并加入对-甲苯磺酰氯（204摩尔），反应混合物在4℃左右被保护18小时，倒进冰水，然后溶解在醚中，用冷的10%氯化氢酸、水和盐水清洗醚萃取物，有机层被脱水并在真空中缩缩得出5-己基对-甲苯磺酰酯，在含微量三苯甲烷的四氢呋喃（200毫升）中的苯乙炔（97摩尔）被冷却到0℃，然后滴入n-丁基锂（37.3毫升在己烷中2.6摩尔）;结果得到的溶液在0℃被搅拌10分钟，再滴入己甲磷酰胺（21毫升）。搅拌10分钟后，加进在四氢呋喃（200毫升）中的5-己基对-甲苯磺酰酯（97.1摩尔）。反应混合物被搅拌18小时，用醚稀释，有机层用水和盐水清洗，脱水后的有机溶液被浓缩，产物经闪蒸色层分离法提纯给出1-苯辛-1，7-二炔。这种化合物（43摩尔），2-溴苯醛（35.8摩尔），碘化亚铜（0.5摩尔）和氯化双（三甲膦），钯（0.7摩尔）在三乙胺（100毫升）中的混合物在一个油浴器（95℃）中加热1小时，反应混合物被冷至0℃，过滤、浓缩滤液，残留物被溶解在醚中，用10%的氯化氢酸，水和盐水清洗，有机层脱水、浓缩给出产品，它通过闪蒸色层分离法被提纯，给出2-（8-苯辛二炔-1，7-基）苯醛。这种化合物（24.1摩尔）在醋酸乙酯中的溶液在室温下被加氢（每平方英吋40磅）15分钟，滤出催化剂，将滤液浓缩得出2-（8-苯辛基）苯醛。
（c）4，6-二噻-5-〔2-8-苯辛基）苯基〕壬二酸
对在二氯甲烷（32毫升）中的例7（a）或7（b）得到的醛（5.94摩尔）和3-巯基丙酸（12.97摩尔）的冰冷溶液滴入醚合三氟化硼（5.94摩尔），15分钟后用醚（100毫升）稀释反应混合物，并用水（5×100毫升）清洗，有机部分在无水硫酸镁和木炭上脱水，蒸发掉挥发物得到一个油，它再被结晶成白色固体的所需产品（熔点56-50℃）。
分析C27H36O4S2：计算：C，66.36;H，7.42;S，13.12。结果是：C，66.16;H，7.34;S，13.16。
例8
4，6-二噻-5-〔2-（12，12，12-三氟十二烷基）苯基〕壬二酸的制备
（a）2-（12，12，12-三氟十二烷基）苯醛
遵照例1（a），（b）和（c）的步骤，将溴化12，12，12-三氟十二烷基镁（由29.19摩尔的溴化12，12，12-三氟十二烷与25.71摩尔的镁得出）与在四氢吡喃中的2-（2-甲氧苯基）-4，4-二甲噁唑啉（20.17摩尔）反应得出2-〔2-（12，12，12-三氟十二烷基）苯基〕-4，4-二甲噁唑啉。这种噁唑啉（14.39摩尔）被转换成其甲碘化盐，然后用氢硼化钠（13.43摩尔）还原得到油状所需产品。
分析：C19H27F3O：计算：C，69.49;H，8.29。结果是：C，69.04，69.14;H，8.26，8.31。
〔在压力下、在125℃下，通过将12-溴代十二酸与过量的四氟化硫反应10小时得出溴化12，12，12-三氟十二烷〕
（b）4，6-二噻-5-〔2-（12，12，12-三氟十二烷基）苯基〕壬二酸
对在二氯甲烷（40毫升）中的由例8（a）得到的醛（8.65摩尔）和3-巯基丙酸（18.93摩尔）的冰冷溶液滴入醚合三氟化硼（8.62摩尔），15分钟后将反应混合物溶解在醚（150毫升）中，并用水（5×150毫升）清洗，有机部分在无水硫酸镁和木炭上脱水，然后蒸发留下一个油，它冷却结晶得出白色固体的所需产品，在用己烷/醋酸乙酯/甲酸作提洗剂的硅胶上经闪蒸色层分离提纯得出产品（熔点42-44.5℃）。
分析C25H37F3O4S2：计算：C，57.45;H，7.13;S，12.27。结果是：C，57.54;H，7.07;S，12.24。
例9
5-（2-十二烷苯基）-4-磺酰基-6-噻壬二酸的制备
将在二氯甲烷（25毫升）中的偏-氯过苯甲酸（28.1摩尔）在15分钟里滴入到在二氯甲烷（25毫升）中的由例1（d）制取的4，6-二噻-5-（2-十二烷苯基）壬二酸（2.82摩尔）的冰冷溶液中，溶液在0℃下搅拌45分钟，用蒸发去除挥发物，固体残留物在用醋酸乙酯/己烷/甲酸作提洗剂的硅胶柱上经闪蒸色层分离提纯得到油状所需产品。
分析C25H40O5S2·1/2H2O：
计算：C，60.82;H，8.37;S，12.99。结果是：C，60.89;H，8.18;S，12.86。
例10
4，6-二噻-5-〔2-（8-环己辛基）苯基〕壬二酸的制备
（a）2-（8-环己辛基）-苯醛
对包含微量三苯甲烷的新鲜蒸馏过的四氢呋喃（50毫升）中的1-己烷（49.6摩尔）的冰冷溶液滴入在己烷中的n-丁基锂（49.5摩尔）。停止加入后10分钟加入分子筛脱水的己甲磷酰胺（57.5摩尔），搅拌溶液10分钟，加入在四氢呋喃（10毫升）中的溴化2-环己烷（51.3摩尔）溶液，反应溶液被搅拌3小时，温度随之升至室温。混合物被溶解在醚（100毫升）中，并用水（3×100毫升）和氯化钠溶液（100毫升）清洗，有机部分在硫酸镁上脱水，蒸发后留下一个油，它通过闪蒸色层分离法提纯，得出1-环己辛-3-炔。这种化合物（20.8摩尔）用在丙烯胼中的氢化钾（36.8摩尔）处理，得到油状异构的8-环己辛-1-炔。2-溴苯醛（12.59）摩尔），8-环己辛-1-炔（14.87摩尔），碘化亚铜（0.17摩尔）和氯化双-（三苯膦）钯（0.26摩尔）在三乙胺（35毫升）中的混合物在氩气下回流1.5小时，冷却反应混合物并过滤、蒸发滤液，得到的残留物溶解在醚（100毫升）中，用3N的氯化氢酸（50毫升）和饱和氯化钠溶液（50毫升）清洗，然后在无水硫酸镁和木炭上脱水，蒸发掉溶液得到一个油，它通过闪蒸色层分离法（2%醚/己烷）被提纯，得出油状的2-（8-环己-1-辛炔）苯醛。这种苯醛（10.22摩尔）用10%在木炭上的钯在醋酸乙酯中进行加氢，在色层分离（3%醚/己烷）后，给出油状的所需产品。
分析：C21H32O 计算：C，83.94;H，10.73。结果是：C，82.70，82.53;H，10.49，10.68。
（b）4，6-二噻-5-〔2-（8-环己辛基）苯基〕壬二酸
利用例1（d）的一般方法，将例10（a）的化合物（4.33摩尔）与在二氯甲烷中的3-巯基丙酸（9.52摩尔）反应，在色层分离（己烷/醋酸乙酯/甲酸）后得出白色固体的所需产品（熔点61-63.5℃）。
分析C27H42O4S2：计算：C，65.55;H，8.56;S，12.96。结果是C，65.72;H，8.50;S，12.72。
例11
4，6-二噻-5-〔2-4-（4-丁苯基）丁基）苯基〕壬二酸的制备
（a）2-〔4-（4-丁苯基）丁基〕苯醛
在七分钟里分几份将氯化铝（0.25摩尔）加到冷却至0℃左右的在二氯甲烷（100毫升）中的丁苯烯（0.10摩尔）和丁二酰酐（0.11摩尔）的混合物中，30分钟后，反应混合物被倒入冰冷的3N的氯化氢酸（250毫升），然后用醋酸乙酸（2×100毫升）萃取，用饱和氯化钠（100毫升）清洗萃取物，在硫酸镁上脱水，蒸发后得出4-4-丁苯基）-4-氧丁酸（熔点107-111.5℃）。这种酸（31.63摩尔、硫酸（0.5毫升）及10%的在木炭（755毫克）上的钯在醋酸乙酯中的混合物在每平方英吋50磅下被摆晃15分钟得到被还原的产品4-（4-丁苯基）丁酸（熔点56-58℃）。在分子筛脱水的四氢呋喃（25毫升）中的这种酸（27.05摩尔）的溶液用在四氢呋喃中冰冷的乙硼烷（30摩尔）还原1.5小时，得出油状的4-（4-丁苯基）丁醇。对在二氯甲烷（50毫升）中冰冷的丁醇（27摩尔）和四溴化碳（32.56摩尔）溶液在15分钟里加入在二氯甲烷（50毫升）中的三苯膦（32.75摩尔），搅拌反应混合物45分钟，然后蒸发挥发物，得到的油用己烷（2×100毫升）研制，过滤、蒸发滤液并进行色层分离，得出油状的溴化4-（4-丁苯基）丁烷。
遵照例1（a），（b）和（c）的步骤，对蒸馏过的四氢呋喃（35毫升）中的溴化4-（4-丁苯基）丁基镁（由21.47摩尔的溴化4-（4-丁苯基）丁烷与18.96摩尔的镁得出）加入在四氢呋喃（15毫升）中的2-（2-甲氧苯基）-4，4-二甲噁唑啉（16.32摩尔），处理反应混合物得出一个油状的2-〔2-（4-（4-丁苯基）丁基）苯基〕-4，4-二甲噁唑啉。这种噁唑啉（14.41摩尔）在碘化甲烷（20毫升）中的溶液在氩气下回流18小时，去除挥发物得到相应的碘化3，4，4-三甲噁唑啉的白色固体（熔点91-94℃）。对甲醇中的这种碘化物（14.07摩尔）的冰冷溶液分几份加入溴氢化钠（14.30摩尔），对反应混合物作类似处理就分离出油状的所需苯醛产品。
分析C21H26O：计算：C，85.67;H，8.90。结果是：C，86.06;H，9.19。
（b）4，6-二噻-5-〔2-（4-（4-丁苯基）丁基）苯基〕壬二酸
对在二氯甲烷（30毫升）中的例11（a）得到的醛（5.03摩尔）和3-巯基丙酸（10.90摩尔）的冰冷溶液滴入醚合三氟化硼（5.04摩尔）。7分钟后反应混合物被溶解在醚（100毫升）中，并用水（5×100毫升）清洗，用硫酸镁和木炭处理，接着蒸发，留下一个油，它通过闪蒸色层分离（硅胶和2∶1的己烷/醋酸乙酯0.5%甲酸作为提洗剂）被提纯，给出所需产品。
分析C27H36O4S2·3/4克分子的醋酸乙酯：
计算：C，64.95;H，7.63;S，11.56。结果是：C，64.74;H，7.31;S，11.85。
例12
4，6-二噻-5-〔2-（1-反式-十二烯基）苯基〕壬二酸的制备
（a）2-（1-反式-十二烯基）苯醛
在氩气下对在四氢呋喃（30毫升）中冷至0℃的氢化锂铝（22.2摩尔）的悬浮液在搅拌下滴入在四氢呋喃（10毫升）中由例4（a）制取的2-（1-十二-1-炔基）苯醛。在升至室温后反应溶液回流18小时，然后反应混合物被冷至0℃。加入冰，接着加醚和稀释的氯化氢酸，将液层分开，有机层用水和盐水清洗，脱水后的溶液被浓缩，从乙腈中重结晶后给出2-（1-反式-十二烯基）苯甲酰醇。这种醇（0.080摩尔）在氩气下被溶解在醋酸乙酯（10毫升）中，并加入二氧化锰（12.6摩尔），反应混合物在室温下搅拌18小时，过滤，浓缩滤液，得出油状的所需产品
（b）4，6-二噻-5-〔2-（1-反式-1-十二烯基）苯基〕壬二酸
利用例1（d）的一般方法，将例12（a）化合物（0.771摩尔）与巯基丙酸（1.7摩尔）反应，产生熔点为37-40℃的白色固体的所需产品。
分析C25H38O4S2：计算：C，64.34;H，8.21。结果是：C，64.52;H，8.20。
例13
4，6-二噻-5-（2-（11-十二炔基）苯基〕壬二酸的制备
（a）2-（11-十二炔基）苯醛
在氩气下对冷至-15℃的在四氢呋喃（25毫升）中的三甲硅烷基乙炔（66.6摩尔）溶液滴入n-丁基锂（25.6毫升在己烷中的2.6摩尔）。得到的溶液被搅拌15分钟，并加入己甲磷酰胺（25毫升），搅拌15分钟后，将溶液进一步冷至-78℃并马上加入在四氢呋喃（150毫升）中的二溴化癸烷（66.6摩尔），允许反应混合物升至室温，然后倒进冰水/醚，有机层用水和饱和氯化钠溶液清洗、脱水，浓缩，残留物用闪蒸色层分离法（硅柱，用己烷提洗）提纯，给出溴化三甲硅烷基11-十二炔。在四氢呋喃（50毫升）中的这种化合物（26.15摩尔）被加入镁屑（22.35摩尔），并对产生的格利雅（Grignard）反应物加入在四氢呋喃（30毫升）中的2-（2-甲氧苯基）-4，4-二甲噁唑啉（14.9摩尔），在氩气和室温下搅拌溶液18小时，冷却并滴入氯化氨溶液，有机层被脱水蒸发得到产品，再经闪蒸色层分离提纯，得出2-（三甲硅烷基11-十二炔苯基）-4，4-二甲噁唑啉。这种化合物（7.36摩尔）在碘化甲烷（25毫升）中的溶液回流15小时，真空下去除挥发物，得出半固体的碘化2-（三甲硅烷基11-十二炔苯基）-3，4，4-三甲噁唑啉。对甲醇（30毫升）中的这种化合物（6.96摩尔）的冷溶液以几分方式加进硼氢化钠（7.30摩尔），搅拌反应混合物30分钟，然后用5%的氢氧化钠溶液骤冷。产物被萃取到醚中，脱水后的萃取物被浓缩，得到一个油，它被溶于丙酮（50毫升）中，加入氯化氢酸（10毫升，3N），在室温下搅拌混合物18小时，真空中除去丙酮，残留物被分隔在水和醚之间。将有机层脱水并浓缩，给出产品，它用闪蒸色层分离法提纯，给出一个油状的2-（三甲硅烷基11-十二炔基）苯醛。这种化合物（2.86摩尔）在氩气下被溶解在甲醇（10毫升）中，并加入碳酸钾（100毫克），在室温下搅拌混合物18小时，并在真空下去除溶剂，残留物被溶于二氯甲烷中，并用5%的碳酸氢钠溶液，水和盐水清洗，脱水的溶液被浓缩，给出油状的所需的2-（11-十二炔基）苯醛。
（b）4，6-二噻-5-（2-11-十二炔基）苯基〕壬二酸
利用例1（d）的一般方法，将例13（a）的化合物（2.73摩尔）与巯基丙酸（6.01摩尔）反应得出白色固体、熔点为34-38℃的产品。
分析C25H36O4S2：计算：C，64.62;H，7.81。结果是：C，64.51;H，7.80。
例14
4，6-二噻-5-〔2-（8-苯辛基）-5-三氟甲苯基）壬二酸的制备
（a）2-（8-苯辛基）-5-三氟甲苯醛
将二异丁基铝的氢化物（25摩尔，25毫升己烷）在氩气和室温下滴入到在二氯甲烷（50毫升）中的2-溴-5-三氟甲苯腈（20.16摩尔）溶液中。搅拌得到的溶液30分钟，用醚稀释反应混合物，在冰中冷却，并通过小心地加入氯化氢酸（50毫升，3N）来骤冷。移去冰浴器，有力地搅拌混合物15分钟，用盐水（50毫升）清洗有机层，用硫酸镁-木炭处理并蒸发，结果得到的油用分馏提纯给出在0.05毫米汞柱下沸点为50-55℃的2-溴-5-三氟甲基苯醛。这种化合物（16.24摩尔），1-苯辛-1，7-二炔（19.54摩尔，由例7b制取），碘化亚铜（0.19摩尔）和氯化双（三苯膦）钯在三乙胺（50毫升）中的混合物在氩气下被回流30分钟，冷却反应混合物并过滤、蒸发滤液，再溶解在醚（100毫升）中，用氯化氢酸（50毫升，3N）和氯化钠清洗，用硫酸镁-木炭处理，过滤和蒸发得到一个油，它通过闪蒸色层分离法（5%醚/己烷）提纯，得出一个油状的2-（8-苯辛二炔-1，7-基）-5-三氟甲苯醛。这种化合物（13.26摩尔）在醋酸乙酯（100毫升）中的溶液用木炭处理30分钟然后过滤，在每英吋50磅的氢下与10%在木炭（500毫克）上的钯摇晃90分钟左右，反应混合物的薄层色层分析法表明大约有50%的醛还原成为醇。为了再氧化醇，滤除钯催化剂，加入二氧化锰（20克），这种混合物在室温和氩气下搅拌18小时，过滤、蒸发后得到一个油，它经色层分离法（2%醚/己烷）提纯，给出油状的2-（8-苯辛基）-5-三氟甲苯醛。
（b）4，6-二噻-5-〔2-（8-苯辛基）-5-三氟甲苯基〕壬二酸
利用例1（d）的一般方法，将例14（a）的化合物（2.75摩尔）与巯基丙酸（5.97摩尔）起反应得到浅黄色液体的所需产品，它通过溶解在碳酸钾（15毫升，0.3M）并通过低压升华于燥法分离而转换成二钾盐。
分析C28H33F3O4S2K2：
计算：C，53.14;H，5.26。结果是：C，52.97;H，5.2。
相似地，遵循例14（a）和（b）的步骤，将3-溴十苯醛（5.13摩尔）与1-苯基辛-1，7-二炔（6.04摩尔）反应得到3-（8-苯辛二炔-1，7-基）苯醛，它被还原/氧化成3-（8-苯辛基）苯醛，而后者（1.87摩尔）再与巯基丙酸（4.02摩尔）作用得出4，6-二噻-5-〔3-（8-苯辛基）苯基〕壬二酸，熔点56-60℃。
例15
4，6-二噻-5-〔2-（5-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙苯氧基）-五氧）-苯基〕壬二酸的制备
（a）2-〔5-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙苯氧基）-五氧〕苯醛
在丙酮（50毫升）中的水杨醛（82摩尔）溶液被滴入正在回流的在丙酮（200毫升）中的1，5-二溴戊烷（90.2摩尔）、碳酸钾（90.2摩尔）和碘化钾（0.4克）溶液中。混合物回流18小时，过滤、浓缩滤液，用醚溶解残留物，并用冷的10%的氢氧化钠溶液、水和盐水清洗，有机层在硫酸镁上脱水并被浓缩，所得产品用闪蒸色层分离法（4%醋酸乙酯/己烷）提纯，给出2-（5-溴五氧）苯醛。这种化合物（11.1摩尔），4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯酚（11.62摩尔）和碳酸钾（5.55摩尔）在丙酮（30毫升）中的混合物被回流5天，在室温下搅拌2天，然后回流24小时，将该悬浮液冷至室温，过滤，浓缩滤液。残留物溶解在醋酸乙酯中，然后用冰冷的5%的氢氧化钠溶液、水和盐水清洗，脱水后的溶液被浓缩，产品经闪蒸色层分离后给出所需的产品。
（b）4，6-二噻-5-〔2-（5-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙苯氧基）-五氧）苯基〕壬二酸
利用例1（d）的一般方法，将例15（a）的化合物（2.6摩尔）与巯基丙酸（5.2摩尔）起反应得到黄色液体的所需产品，它经过溶解在碳酸钠（0.5M）并通过低压升华干燥法分离被转换成二钠盐，熔点146-148℃（dec.）
分析C29H36O8S2Na2·3/4H2O：
计算：C，54.75;H，5.94;S，10.08。结果是：C，54.51;H，5.80;S，10.12。
例16
作为本发明一个组合物的具体实例，一种有效成份，象例1（d）的化合物以0.4%的浓度被溶解在25mM的碳酸钠中，并由一个喷雾器使之气雾化，喷雾器以一个可调节的气流工作来传递所需的气雾化了的药量。
例17
作为本发明组合物的另一个具体实例，一种有效成份，象例2（b）的化合物与甘露糖醇以1.0%的浓度混合，并由一个可调节的粉末吸入装置服药，给出所需的药量。
补正 85100811
文件名称 页 行 补正前 补正后
说明书 3 3、4 R1是氢、溴、氯、甲基、羟 R1是氢
基、甲氧基或硝基
7 6、7 同上 同上
7 倒数3、4 R5是氢、溴、氯、甲基、羟
基、甲氧基或硝基 R5是氢
权利要求书 1 最末 R1是氢、溴、氯、甲基、羟
基、甲氧基或硝基 R1是氢
说明书摘要 1 最末 同上 同上