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1、10申请公布号CN104045580A43申请公布日20140917CN104045580A21申请号201410287035822申请日20140625C07C237/46200601C07C231/2420060171申请人上海华震科技有限公司地址200237上海市徐汇区梅陇路130号348信箱72发明人宁方红厉留柱李大芦刘爽杨超男74专利代理机构上海申汇专利代理有限公司31001代理人俞宗耀俞昉54发明名称一种碘普罗胺脱色纯化工艺57摘要本发明碘普罗胺的脱色纯化工艺，要解决收率不高以及废水环境污染等技术问题，属于化学合成分离纯化技术领域。其特征在于称取纯度为9598的碘普罗胺粗品，去离子。
2、水中搅拌溶解，使其浓度为100250MG/ML，过滤去杂；再以14倍柱体积每小时的流速连续流过大孔聚苯乙烯二乙烯苯微球树脂作为层析填料的色谱柱，树脂的体积L和样品的重量G比为110180；用去离子水为流动相洗脱，收集纯度大于99的洗脱液用纳滤膜浓缩、喷雾干燥。本发明的有益效果是所述层析填料具有吸附量大，选择性好等优点，无离子水洗脱，一次操作可以得到碘普罗胺产品的纯度达99、收率90以上，具有工艺简单，效率高，容易工业化生产，环境污染小等优点。51INTCL权利要求书1页说明书3页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书3页10申请公布号CN104045580ACN1。
3、04045580A1/1页21一种碘普罗胺脱色纯化工艺，其特征在于，依次包括下列步骤1）色谱柱平衡采用大孔聚苯乙烯二乙烯苯微球树脂为层析填料，装入色谱柱作为固定相，装柱完成后，用两倍柱体积去离子水以14倍柱体积/每小时的流速平衡色谱柱；2）样品制备称取纯度为9598的碘普罗胺粗品，加入到去离子水中搅拌溶解完全，使碘普罗胺粗品的浓度为100250MG/ML，用滤纸过滤去杂得到样品液备用；3）上样将所述样品液以14倍柱体积/每小时的流速连续流过色谱柱，所用树脂的体积L和样品的重量G之比为110180；4）标的物洗脱上样结束后用去离子水为流动相，以14倍柱体积/每小时流速洗脱,洗脱1倍柱体积后，每洗。
4、脱05倍柱体积用高效液相色谱仪测定一次纯度，将纯度大于99的洗脱液合并得到收集液；所述收集液再用纳滤膜浓缩、经喷雾干燥得到纯度大于99的碘普罗胺。2根据权利要求1所述碘普罗胺脱色纯化工艺，其特征在于，步骤1）所述大孔聚苯乙烯二乙烯苯微球树脂为HZPS系列大孔聚苯乙烯二乙烯苯微球树脂。3根据权利要求1所述碘普罗胺脱色纯化工艺，其特征在于，步骤3）中样品液上样优选以1倍柱体积/每小时流速连续流过色谱柱。4根据权利要求1所述碘普罗胺脱色纯化工艺，其特征在于，步骤4）所述去离子水洗脱的流速优选以2倍柱体积每小时。5根据权利要求1所述碘普罗胺脱色纯化工艺，其特征在于，步骤4）所述纳滤膜为GEDK系列纳滤。
5、膜。权利要求书CN104045580A1/3页3一种碘普罗胺脱色纯化工艺技术领域0001本发明涉及一种医用非离子型含碘造影剂碘普罗胺的脱色纯化工艺，属于医药合成产品的分离纯化技术领域。背景技术0002碘普罗胺是由德国先灵公司最先研发的非离子型含碘造影剂，化学名称N，N双2，3二羟丙基2，4，6三碘52甲氧基乙酰基氨基N甲基苯基1，3甲酰胺，结构式如式I所示。现已被临床医学广泛用于X射线的造影剂。0003式I碘普罗胺由化学合成而来，由于合成会产生一些杂质及色泽问题，为满足相关药典标准，除了改进合成工艺，还须进行后处理纯化，以得到高纯度高收率的产品。目前对碘普罗胺脱色纯化工艺主要有结晶法和离子交换。
6、法，这些方法普遍存在操作复杂，收率偏低等问题。如中国专利文献（公开号CN102964269A）报道，碘普罗胺合成液经使用阳离子交换柱和阴离子交换柱、减压完全蒸去水、乙醇重结晶，过滤得白色碘普罗胺固体，HPLC（即高效液相色谱检测）得到纯度99的碘普罗胺，但收率只有82，而且要使用大量的酸碱溶液产生废水污染环境。发明内容0004为解决现有技术碘普罗胺脱色纯化工艺操作复杂、收率不高以及废水环境污染等技术问题，本发明的目的是提供一种工艺简单成本低，产品不仅纯度高、而且收率也高的碘普罗胺脱色纯化新工艺。0005为达到上述目的，本发明的技术方案是采用大孔聚苯乙烯二乙烯苯微球树脂作为层析填料，使用无离子水。
7、作为流动相，实现对碘普罗胺的脱色纯化。0006一种碘普罗胺脱色纯化工艺，其特征在于，依次包括下列步骤1）色谱柱平衡采用大孔聚苯乙烯二乙烯苯微球树脂为层析填料，装入色谱柱作为固定相，装柱完成后，用两倍柱体积去离子水以14倍柱体积每小时的流速平衡色谱柱；2）样品制备称取纯度为9598的碘普罗胺粗品，加入到去离子水中搅拌溶解完全，使碘普罗胺粗品的浓度为100250MG/ML，用滤纸过滤去杂得到样品液备用；3）上样将所述样品液以14倍柱体积/每小时的流速连续流过色谱柱，所用树脂说明书CN104045580A2/3页4的体积L和样品的重量G之比为110180；4）标的物洗脱上样结束后用去离子水为流动相，。
8、以14倍柱体积/每小时流速洗脱,洗脱1倍柱体积后，每洗脱05倍柱体积用高效液相色谱仪测定一次纯度，将纯度大于99的洗脱液合并得到收集液；所述收集液再用纳滤膜浓缩、经喷雾干燥得到纯度大于99的碘普罗胺。0007最后，色谱柱再生再用14倍柱体积，体积百分浓度为4060的甲醇水溶液为流动相，以流速为14倍柱体积每小时洗脱再生树脂。0008步骤1）所述大孔聚苯乙烯二乙烯苯微球树脂为HZPS系列大孔聚苯乙烯二乙烯苯微球树脂；其中步骤3）样品液上样优选以1倍柱体积每小时流速连续流过色谱柱。0009其中步骤4）中所述去离子水洗脱流速优选以2倍柱体积每小时；所述纳滤膜为市售GEDK系列纳滤膜。0010本发明技。
9、术方案的有益效果是大孔聚苯乙烯二乙烯苯微球树脂作为层析填料，具有吸附量大，选择性好等优点，无离子水洗脱，一次操作可以得到碘普罗胺产品的纯度达99、收率90以上，具有工艺简单，效率高，容易工业化生产，环境污染小等优点。具体实施方式0011下面通过实施例更详细的说明本发明，但本发明的范围不限于这些实施例。0012实施例中，色谱柱采用49460MMC18玻璃柱，由市售华东理工大学上海华震科技有限公司生产的HZPS20SS、或HZPS818、或HZPS835大孔聚苯乙烯二乙烯苯微球树脂为层析填料，装柱体积800ML。0013纯度检测方法为高效液相色谱法，具体为高效液相色谱仪为安捷伦1260,35UM，。
10、46MM10MMC18柱，流动相甲醇水1486，检测波长254NM，流速06ML/MIN，柱温30OC。每洗脱05倍柱体积，用高效液相色谱仪测定一次，将纯度大于99的洗脱液合并得到收集液；所述收集液再用市售GEDK系列纳滤膜浓缩、经喷雾干燥，得到色泽良好、高纯度、高回收率碘普罗胺产品。0014在再生树脂阶段使用的甲醇水溶液浓度为体积百分浓度。0015实施例1样品制备称取40G碘普罗胺粗品纯度95，加入到200ML去离子水中，搅拌使样品溶解完全，后用滤纸过滤备用。0016碘普罗胺脱色纯化采用HZPS20SS树脂为层析填料的色谱柱，用两倍柱体积去离子水以每小时1倍柱体积流速平衡色谱柱；取配置好的上。
11、样液，以每小时2倍柱体积流速连续流过色谱柱上样。上样结束后用去离子水为流动相，以2倍柱体积/每小时流速洗脱,洗脱1倍柱体积后，每洗脱05倍柱体积用高效液相色谱仪测定一次纯度，将纯度大于99的洗脱液合并得到收集液；本实施例中大部分碘普罗胺在2倍柱体积去离子水收集液中流出；所述收集液再用纳滤膜浓缩、经喷雾干燥，得到的碘普罗胺纯度为995，且色泽良好可满足要求，本实施例碘普罗胺回收率为93。0017最后用2倍柱体积40的甲醇水溶液以每小时2倍柱体积的流速洗脱再生树脂，大部分杂质及色素在此洗脱液中流出。说明书CN104045580A3/3页50018实施例2样品制备称取24G碘普罗胺粗品纯度965，加。
12、入到200ML去离子水中，搅拌使样品溶解完全，后用滤纸过滤备用。0019碘普罗胺脱色纯化采用HZPS818树脂为层析填料的色谱柱，用两倍柱体积去离子水以每小时一倍柱体积流速平衡色谱柱；取配置好的上样液，以每小时3倍柱体积流速连续流过色谱柱上样，上样结束后用去离子水为流动相，以3倍柱体积/每小时流速洗脱,洗脱1倍柱体积后，每洗脱05倍柱体积用高效液相色谱仪测定一次纯度，将纯度大于99的洗脱液合并得到收集液；本实施例中大部分碘普罗胺在总量为3倍柱体积去离子水收集液中流出；所述收集液再用纳滤膜浓缩、经喷雾干燥，得到碘普罗胺纯度为992，本次试验碘普罗胺回收率94，且色泽良好满足要求。0020最后用3。
13、倍柱体积50的甲醇水溶液以每小时3倍柱体积的流速洗脱再生树脂，大部分杂质及色素在此洗脱液中流出。0021实施例3样品制备称取64G碘普罗胺粗品纯度98，加入到400ML去离子水中，搅拌使样品溶解完全，后用滤纸过滤备用。0022碘普罗胺脱色纯化采用HZPS20SS树脂为层析填料的色谱柱，用两倍柱体积去离子水以每小时一倍柱体积流速平衡色谱柱；取配置好的上样液，以每小时4倍柱体积流速连续流过色谱柱上样，上样结束后用去离子水为流动相，以4倍柱体积/每小时流速洗脱,洗脱1倍柱体积后，每洗脱05倍柱体积用高效液相色谱仪测定一次纯度，将纯度大于99的洗脱液合并得到收集液；本实施例中大部分碘普罗胺在4倍柱体积。
14、洗脱液（收集液）中流出，所述收集液再用纳滤膜浓缩、经喷雾干燥，得到碘普罗胺纯度为991、且色泽良好，本实施例碘普罗胺回收率为91。0023最后用4倍柱体积60的甲醇水溶液以每小时4倍柱体积的流速洗脱再生树脂，大部分杂质及色素在此洗脱液中流出。0024实施例4样品制备称取50G碘普罗胺粗品纯度98，加入到200ML去离子水中，搅拌使样品溶解完全，后用滤纸过滤备用。0025碘普罗胺脱色纯化采用HZPS835树脂为层析填料的色谱柱，用两倍柱体积去离子水以每小时一倍柱体积流速平衡色谱柱；取配置好的上样液，以每小时一倍柱体积流速连续流过色谱柱上样，上样结束后用去离子水为流动相，以14倍柱体积/每小时流速洗脱,洗脱1倍柱体积后，每洗脱05倍柱体积用高效液相色谱仪测定一次纯度，将纯度大于99的洗脱液合并得到收集液；本实施例大部分碘普罗胺在2倍柱体积去离子水洗脱液（收集液）中流出；所述收集液再用纳滤膜浓缩、经喷雾干燥，得到最终产品碘普罗胺纯度为998，且色泽良好，本次试验碘普罗胺回收率达96。0026最后用2倍柱体积的50甲醇水溶液以每小时1倍柱体积的流速洗脱再生树脂，大部分杂质及色素在此洗脱液中流出。说明书CN104045580A。