《一种卡培他滨的合成方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种卡培他滨的合成方法.pdf（5页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410682286.6 (22)申请日 2014.11.24 C07H 19/06(2006.01) C07H 1/00(2006.01) (71)申请人 苏州乔纳森新材料科技有限公司 地址 215400 江苏省苏州市高新区向阳路 198号5栋5层 (72)发明人 李卓才 李苏杨 (54) 发明名称 一种卡培他滨的合成方法 (57) 摘要 本发明提供一种卡培他滨 的合成方法，合成路线如下： 包括 以下步骤 ：(1) 原料 1 与 HMDS 反应生成化合物 2 ； (2)化合物2与化合物3反应生成化合物4 ；(3)化 合物 4 与氯甲。
2、酸正戊酯反应生成化合物 5 ；(4) 化 合物5羟基脱保护生成化合物6。本发明的卡培他 滨的合成方法至少具有以下有益效果 ：操作步骤 简单，反应条件温和，产品易于提取分离，收率高， 大大降低了生产成本，有利于产业化生产。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3页 (10)申请公布号 CN 104478975 A (43)申请公布日 2015.04.01 CN 104478975 A 1/1 页 2 1.一种卡培他滨的合成方法，其特征在于，合成路线如下 ： 包括以下步骤 ： (1) 原料 1 与 HMDS 反应生成化合物 2 。
3、； (2) 化合物 2 与化合物 3 反应生成化合物 4 ； (3) 化合物 4 与氯甲酸正戊酯反应生成化合物 5 ； (4) 化合物 5 羟基脱保护生成化合物 6。 2.根据权利要求1所述卡培他滨的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中溶剂为二氧 六环，其含水量小于 0.3。 3.根据权利要求 1 所述卡培他滨的合成方法，其特征在于，所述步骤 (1) 中原料 1 为 1eq 时，HMDS 为 1.1 1.5eq。 4.根据权利要求1所述卡培他滨的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中偶联试剂为 四氯化锡。 5.根据权利要求1所述卡培他滨的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中所用碱为吡 啶或。
4、 DIPEA。 6.根据权利要求1所述卡培他滨的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)中羟基脱保护 所用试剂为质量分数 5 10的氢氧化钠水溶液。 权 利 要 求 书CN 104478975 A 1/3 页 3 一种卡培他滨的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及一种原料药的合成方法，具体地说涉及一种卡培他滨的合成方法。 背景技术 0002 卡培他滨 (capecitabine) 化学名为 5,- 脱氧 -5- 氟 -N-( 戊氧基 ) 羰基 胞嘧 啶核苷，结构式如化合物 6 所示。 0003 该药由瑞士 Hoffmann-LaRoche 公司研发，1998 年首次在瑞士上市，是一种新型口 服。
5、氟尿嘧啶氨甲酸酯类抗肿瘤药物。卡培他滨无细胞毒性，口服后经酶促反应，在肿瘤细胞 内降解为 5- 氟尿嘧啶，发挥高度选择性的抗肿瘤作用，具有很强的细胞靶向性，对多种实 体肿瘤有较强的活性。临床上主要用于治疗晚期乳腺癌、结 / 直肠癌以及其他实体瘤 安 富荣，戈升荣，祝德秋。卡培他滨的药理特征及临床应用进展 J。中国新药与临床杂志， 2002，21(8):503-507。近年来的研究表明，卡培他滨联合伊立替康治疗晚期大肠癌疗效较 好，不良反应比较少，可用于转移性大肠癌的治疗赵保平，韩光乡，姜祖光.伊立替康联合 卡培他滨治疗晚期大肠癌近期疗效观察 J。临床医学，2008，28(8):58-59。 发。
6、明内容 0004 本发明提供一种卡培他滨的合成方法，合成路线如下 ： 0005 0006 包括以下步骤 ： 0007 (1) 原料 1 与 HMDS 反应生成化合物 2 ； 0008 (2) 化合物 2 与化合物 3 反应生成化合物 4 ； 0009 (3) 化合物 4 与氯甲酸正戊酯反应生成化合物 5 ； 0010 (4) 化合物 5 羟基脱保护生成化合物 6。 0011 进一步地，步骤 (1) 中溶剂为二氧六环，其含水量小于 0.3。 0012 进一步地，步骤 (1) 中原料 1 为 1eq 时，HMDS 为 1.1 1.5eq。 0013 进一步地，步骤 (2) 中偶联试剂为四氯化锡。 。
7、0014 进一步地，步骤 (3) 中所用碱为吡啶或 DIPEA。 0015 进一步地，步骤 (4) 中羟基脱保护所用试剂为质量分数 5 10的氢氧化钠水溶 液。 0016 与现有技术相比，本发明的卡培他滨的合成方法至少具有以下有益效果 ：操作步 说 明 书CN 104478975 A 2/3 页 4 骤简单，反应条件温和，产品易于提取分离，收率高，大大降低了生产成本，有利于产业化生 产。 具体实施方式 0017 以下将对本发明进行详细描述。但这些实施方式并不限制本发明，本领域的普通 技术人员根据这些实施方式所做出的方法上的变换均包含在本发明的保护范围内。 0018 实施例 1 ： 0019 向。
8、四口瓶中加入 100g 原料 1、150g HMDS(1.2eq)、600ml 二氧六环 ( 原料 1 水分 0.3二氧六环水分0.3)，升温回流6-8h，体系澄清后降温至70，减压回收溶剂至剩 余体积约 200ml，有白色固体析出，剩余液中加入甲苯 300ml，减压回收溶剂至剩余体积约 300ml，剩余液中加入石油醚600ml，搅拌析晶2h，T10，过滤，滤饼石油醚50ml洗涤，产物 50烘干 3h，得白色产品，137.8g 化合物 2，收率 88.4。 0020 实施例 2 ： 0021 向四口瓶中加入 141.1g 化合物 3、120g 化合物 2(1.1eq)、720ml DCM( 化。
9、合物 3 水 分0.3DCM水分0.3)搅拌，降温至-55，滴加SnCl 4 169.4g(1.2eq)，控制T0， 由浑浊渐澄清，移至 20反应 2h，液相检测原料 210，配制体系 NaHCO 3 329g，水 98g，DCM 710ml，搅拌，将 4 缓慢倒入 5 中，控制 CO 2 放出速度，加完，搅拌至无气泡产生，继续搅拌体 系由浓稠至稀松，约 2-3h，抽滤，滤饼用 DCM 200ml 洗涤，滤液 5 NaCl 100ml 溶液洗涤，分 液，有机相旋蒸，剩余少量的 DCM，加入乙醇 240ml 置换，旋蒸至出现固体，0-10冷却析出 大量固体，加入正庚烷 470ml 搅拌 2-3h。
10、，过滤，滤饼用 100ml 溶液 ( 乙醇 / 正庚烷 1:5) 洗 涤，50烘干得白色产品，166.8g 化合物 4，收率 93，纯度 99.8。 0022 实施例 3 ： 0023 向四口瓶中加入 160g 化合物 4，78.5g 吡啶 (2.0eq)，960ml DCM( 吡啶水分 0.5 )，搅拌溶解，降温至 0，滴加氯甲酸正戊酯 131.7g，1.8eq，控制 T0，由澄清渐 浑浊，生成吡啶盐酸盐，移至 20反应 2h，液相检测原料 40.5，向体系中加入 5 NaCl 溶液800ml洗涤，搅拌15min，分液得有机相，40旋蒸至无溶剂带出，加入EA 80ml，0-10 冷却约 0.。
11、5h 析出固体，加入正庚烷 480ml，搅拌 2h，抽滤，滤饼用 80ml 溶液 (EA/ 正庚烷 1:8) 洗涤，50烘干得白色产品 182g，收率 84.5，纯度 99.5 0024 实施例 4 ： 0025 向四口瓶中加入160g化合物5，960ml乙醇，降温至T0(产物未全溶)，滴加8 NaOH 溶液 396.9g，2.2eq，控制 T0，滴完 T0下反应 0.5-1h，液相检测化合物 50.2， 3N HCl 220ml 调节 pH 至 6-7，搅拌 15min，40旋蒸体系，至出现浑浊，剩余液中加入 DCM 400ml，搅拌 2-3h，分液得有机相，旋蒸去 DCM，用 EA 200。
12、ml 带出 DCM，至出现固体，0-10冷 却析晶2h，加入正庚烷480ml，搅拌1.5h，抽滤，滤饼用80ml溶液(EA/正庚烷1:4)洗涤， 50烘干得白色产品 105g，收率 80，纯度 99.9。1HNMR(DMSO，300Hz) ：0.88(3H,t),1 .24-1.34(7H,m),1.61(2H,m),3.68(1H,q),3.88(1H,m),4.06-4.09(3H,m),5.06(1H,d),5. 41(1H,d),5.67(1H,d),8.02(1H,brs),10.54(1H,brs)。 0026 应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一 个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说 说 明 书CN 104478975 A 3/3 页 5 明书作为一个整体，各实施方式中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可 以理解的其他实施方式。 0027 上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说 明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式 或变更均应包含在本发明的保护范围之内。 说 明 书CN 104478975 A 。