Α（金刚烷）氨基膦酸及其制备方法和用途.pdf

摘要
申请专利号：	CN201210428543.4	申请日：	2012.11.01
公开号：	CN102942590A	公开日：	2013.02.27
当前法律状态：	终止	有效性：	无权
法律详情：	未缴年费专利权终止IPC(主分类):C07F 9/38申请日:20121101授权公告日:20151216终止日期:20161101\|\|\|授权\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07F 9/38申请日:20121101\|\|\|公开
IPC分类号：	C07F9/38; C07F9/655; C07F9/58; C07F9/6553; A61P31/16	主分类号：	C07F9/38
申请人：	武汉三聚生物技术有限公司
发明人：	邱国福; 鄢永琪; 鄢娟; 张瑜婷; 邱千; 王阳
地址：	430074 湖北省武汉市东湖开发区光谷大道凌家山南路1号湖北华科项目基地
优先权：
专利代理机构：	武汉凌达知识产权事务所(特殊普通合伙) 42221	代理人：	宋国荣
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内容摘要

本发明涉及α-（金刚烷）氨基膦酸，其结构式如下：其中，R=H或Ar。α-（金刚烷）氨基膦酸的合成方法为：在对甲苯磺酸催化下，以甲苯为溶剂，采用油水分离器回流带水，将金刚烷胺和芳香醛转化成相应的席夫碱，再加入亚磷酸二乙酯继续回流得到相应的α-（金刚烷）氨基膦酸二乙酯；最后在稀盐酸的条件下水解得到相应的α-（金刚烷）氨基膦酸。本发明具有较好的抗病毒效果，所述α-（金刚烷）氨基膦酸可用作病毒剂。

权利要求书

权利要求书α‑（金刚烷）氨基膦酸，其结构式如下：

其中，R=H或 Ar；Ar为苯基、对甲基苯基、对硝基苯基、对溴苯基、对氟苯基、对二甲氨基苯基、对三氟甲基苯基、对氯苯基、对氰基苯基、邻氯苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对甲氧基苯基、邻羟基苯基、间羟基苯基、3‑羟基‑4‑甲氧基苯基、4‑羟基‑3‑甲氧基苯基、2‑呋喃基、3‑噻吩基、2‑吡啶基或3‑吡啶基。
权利要求1所述α‑（金刚烷）氨基膦酸的合成方法，其特征在于：在对甲苯磺酸催化下，以甲苯为溶剂，回流反应，并采用油水分离器带水，将金刚烷胺和甲醛或芳香醛转化成相应的席夫碱，所述芳香醛中的芳基为苯基、对甲基苯基、对硝基苯基、对溴苯基、对氟苯基、对二甲氨基苯基、对三氟甲基苯基、对氯苯基、对氰基苯基、邻氯苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对甲氧基苯基、邻羟基苯基、间羟基苯基、3‑羟基‑4‑甲氧基苯基、4‑羟基‑3‑甲氧基苯基、2‑呋喃基、3‑噻吩基、2‑吡啶基或3‑吡啶基；再加入亚磷酸二乙酯继续回流得到相应的α‑（金刚烷）氨基膦酸二乙酯；最后在稀盐酸的条件下水解得到权利要求1所述α‑（金刚烷）氨基膦酸。
权利要求1所述α‑（金刚烷）氨基膦酸在制备抗病毒剂中的应用。

说明书

说明书α‑（金刚烷）氨基膦酸及其制备方法和用途
技术领域
    本发明涉及一种α‑（金刚烷）氨基膦酸及其制备方法和用途。属于医药化工和有机合成技术领域。
背景技术
金刚烷胺作为第一个抗流感病毒的药物，在临床上广泛地使用，主要用于预防治疗流行性感冒等病毒性疾病，已载入美国药典、英国药典、日本药典以及中国药典。另外金刚烷胺还能通过间接促进多巴胺能神经末梢释放DA，以增加CNS的DA含量，直接作用于多巴胺受体，抗胆碱能作用，通过阻断谷氨酸兴奋性神经毒性作用，从而保护神经元。所以还应用于帕金森氏病的治疗，以及老年痴呆的防治。α‑氨基膦酸和α‑氨基酸的结构非常相似，有些也有良好的生物活性，作为药物在临床上也得到了一定的应用。
发明内容
    本发明所要解决的问题是提供一种α‑（金刚烷）氨基膦酸及其制备方法和用途，所得α‑（金刚烷）氨基膦酸具有较好的抗病毒效果。
   本发明提供的技术方案是：
α‑（金刚烷）氨基膦酸，其结构式如下：

其中，R=H或Ar；Ar为苯基、对甲基苯基、对硝基苯基、对溴苯基、对氟苯基、对二甲氨基苯基、对三氟甲基苯基、对氯苯基、对氰基苯基、邻氯苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对甲氧基苯基、邻羟基苯基、间羟基苯基、3‑羟基‑4‑甲氧基苯基、4‑羟基‑3‑甲氧基苯基、2‑呋喃基、3‑噻吩基、2‑吡啶基或3‑吡啶基。
上述α‑（金刚烷）氨基膦酸的合成方法：在对甲苯磺酸催化下，以甲苯为溶剂，回流反应，并采用油水分离器带水，将金刚烷胺和甲醛或芳香醛转化成相应的席夫碱，所述芳香醛中的芳基为苯基、对甲基苯基、对硝基苯基、对溴苯基、对氟苯基、对二甲氨基苯基、对三氟甲基苯基、对氯苯基、对氰基苯基、邻氯苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对甲氧基苯基、邻羟基苯基、间羟基苯基、3‑羟基‑4‑甲氧基苯基、4‑羟基‑3‑甲氧基苯基、2‑呋喃基、3‑噻吩基、2‑吡啶基或3‑吡啶基；再加入亚磷酸二乙酯继续回流得到相应的α‑（金刚烷）氨基膦酸二乙酯；最后再稀盐酸的条件下水解得到上述α‑（金刚烷）氨基膦酸。
本发明所述α‑（金刚烷）氨基膦酸在制备抗病毒剂中的应用。
本发明具有较好的抗病毒效果。实验表明本发明的抗甲型流感病毒的效果比金刚烷胺好。

具体实施方式
实施实例
一、        系列α‑（金刚烷）氨基膦酸的合成
实例一：α‑（金刚烷）氨基苯甲膦酸（样品1）

称取金刚烷胺（MW151）0.5g，苯甲醛（MW106）0.318g,于单口瓶中，加30mL甲苯做溶剂，另加3mg对甲苯磺酸做催化剂。单口瓶上加油水分离器和回流冷凝管，于120℃下加热回流反应；当再没有水生成时，加亚磷酸二乙酯（MW138）1.38g，0.01mol，保持该温度继续反应，当TLC检测席夫碱消耗完全，减压蒸去溶剂，残留物经硅胶柱层析（EA：PE=1：1）纯化，得白色固体α‑（金刚烷）氨基苯甲膦酸二乙酯0.56g。产率70%。
向所得的膦酸二乙酯中加入10%盐酸10ml，加热到50‑60℃2小时，浓缩，残留物,20ml水溶解，用3%氨水调节pH值为4.0，浓缩结晶，得α‑（金刚烷）氨基苯甲膦酸0.28g.
IR(KBr)：3296，2997，2913，2848,1490,1450，1387,1238，1035,961cm‑1
1H‑NMR(ppm，D2O):1.97(S,3H)，1.4‑1.6（m,12H），4.28(d,J=24.9,1H)，7.2‑7.42(m,5H).
31PNMR(ppm,D2O):40.51.
实例二α‑（金刚烷）氨基‑对甲基苯甲膦酸（样品2）

称取金刚烷胺（MW151）0.5g，对甲基苯甲醛（MW120）0.41g，按实施实例一的操作步骤得到α‑（金刚烷）氨基对甲苯甲膦酸0.24g.
IR(KBr，cm‑1)：3300,2976,2910,2845,1529,1455,1359,1239,1035,968
1H‑NMR(ppm,D2O):7.31(d,J=8.1Hz,2H),7.11(d,J=7.8Hz,2H),4.24(d,J=24.8Hz,1H),2.33(d,4J= 1.7Hz, 3H),1.97(s,3H),1.61–1.34(m,12H).
31PNMR(ppm,D2O):41.05.
实例三α‑（金刚烷）氨基‑对硝基苯甲膦酸（样品3）

称取金刚烷胺（MW151）0.5g，对硝基苯甲醛（MW151）0.5g,按实施实例一的操作步骤得到α‑（金刚烷）氨基‑对硝基苯甲膦酸0.30g.
IR(KBr)：3299,2984,2904,2850,1594,1514,1343,1289,1026,970cm‑1
1HNMR(ppm,D2O):8.18(d,2H),7.67(dd,,2H),4.42(d,J=25.8Hz,1H),1.93(s,3H),1.80–1.37(m,12H).
31PNMR(ppm,D2O):40.31.
实例四α‑（金刚烷）氨基‑对溴苯甲膦酸（样品4）

称取金刚烷胺（MW151）0.5g，对溴苯甲醛（MW185）0.62g,按实施实例一的操作步骤得到α‑（金刚烷）氨基对溴苯甲膦酸0.18g.
IR(cm‑1)：3301,2981,2900,2846,1483,1289,,1099,1032,969
1HNMR(ppm,D2O):7.43(d,J=8.1Hz,2H),7.34(d,J=7.1Hz,2H),4.25(d,J=25.1Hz,1H),1.97(s,3H),1.65–1.38(m,12H).
31PNMR(ppm,D2O):40.70.
实例五α‑（金刚烷）氨基‑对氟苯甲膦酸（样品5）

称取金刚烷胺（MW151）0.5g，对氟苯甲醛（MW124）0.41g,按实施实例一的操作步骤得到α‑（金刚烷）氨基对氟苯甲膦酸0.41g.
IR(cm‑1)：3314,2964,2902,2847,1602,1510,1236,1064,1033,972
1HNMR(ppm,D2O):7.47–7.38(m,2H), 7.00(t,J=8.6Hz,2H), 4.27(d,J=24.8Hz,1H), 1.97(s,3H), 1.64–1.40(m,12H).
31PNMR(ppm,D2O):40.61
实例六α‑（金刚烷）氨基‑对二甲氨基苯甲膦酸（样品6）

称取金刚烷胺（MW151）0.5g，对二甲氨基苯甲醛（MW124）0.493g,按实施实例一的操作步骤得到α‑（金刚烷）氨基‑对二甲氨基苯甲膦酸0.17g.
IR(cm‑1)：3445,2940,2914,2834,1612,1521,1354,1236,1024,963
1HNMR(ppm,D2O):7.31–7.27(m,2H),6.69(t,J=11.0Hz,2H),4.20–4.16(d,1H),2.95(d,J=7.6Hz,6H), 1.96(s,3H),1.63–1.43(m,12H).
31PNMR(ppm,D2O):40.33
实例七α‑（金刚烷）氨基‑对三氟甲基苯甲膦酸（样品7）

称取金刚烷胺（MW151）0.5g，对三氟甲基苯甲醛（MW174）0.58g,按实施实例一的操作步骤得到α‑（金刚烷）氨基‑对三氟甲基苯甲膦酸0.10g.
IR(cm‑1)：3306,2989,2926,2852,1615,1450,1330,1243,1110,967,963
1HNMR(ppm,D2O):7.68–7.54(m,4H),4.38(d,J=25.4Hz,1H),4.14(m,2Hz,1H),2.00(m,3H)1.65–1.40(m,12H).
31PNMR(ppm,D2O):40.23（d）.
实例八α‑（金刚烷）氨基‑对氯苯甲膦酸（样品8）

称取金刚烷胺（MW151）0.5g对氯苯甲醛（MW140）0.47g,按实施实例一的操作步骤得到α‑（金刚烷）氨基对氯苯甲膦酸0.32g.
IR(KBr)：3301,2979,2901,2847,1487,1238,1099,1062,971cm‑1
1HNMR(ppm,D2O):7.40(dd,J=8.5,2.2Hz,2H),7.27(d,J=2.3Hz,2H),4.26(d,J=25.0Hz,1H),1.97(s,3H),1.64–1.36(m,12H).
31PNMR(ppm,D2O):40.05.
实例九α‑（金刚烷）氨基‑对氰基苯甲膦酸（样品9）

称取金刚烷胺（MW151）0.5g，对氰基苯甲醛（MW131）0.43g,按实施实例一的操作步骤得到α‑（金刚烷）氨基对氰基苯甲膦酸0.45g.
IR(KBr)：3303,2981,2851,2223,1605,1239,1099,937cm‑1
1HNMR(ppm,D2O):7.65(s,3H),7.27(s,1H),4.36(d,J=25.8Hz,1H),4.20–4.12(m,2H),1.98(s,3H), 1.64–1.36(m,12H).
13CNMR(ppm,D2O):40.58.
实例十α‑（金刚烷）氨基‑邻氯苯甲膦酸（样品10）

称取金刚烷胺（MW151）0.5g， 2‑氯苯甲醛（MW140）0.47g,按实施实例一的操作步骤得到α‑（金刚烷）氨基‑邻氯苯甲膦酸0.37g.
IR(cm‑1)：3307,2983,2907,2846,1504,1477,1444,1380,1233,1100,973
1HNMR(ppm,D2O):7.70(d,J=7.7Hz,1H),7.39–7.30(m,2H),7.18(t,J=7.6Hz,3H),4.88(d,J=25.4Hz, 1H), 1.97(s,3H),1.54(m,12H).
31PNMR(ppm,D2O):40.56.
实例十一α‑（金刚烷）氨基‑邻硝基苯甲膦酸（样品11）

称取金刚烷胺（MW151）0.5g，2‑硝基苯甲醛（MW151）0.5g,按实施实例一的操作步骤得到α‑（金刚烷）氨基‑邻硝基苯甲膦酸0.22g.
IR(KBr)：3325,2977,2919,2852,1528,1477,1360,1233,1099,973cm‑1
1HNMR(ppm,D2O):7.99(d,J=7.9Hz,1H),7.86(d,J=8.1Hz,1H),7.60(t,J=7.6Hz,1H),7.37(dd,J=16.7,8.9Hz,1H),5.54(d,J=26.6Hz,1H),2.00(s,3H),1.69–1.45(m,12H).
31PNMR(ppm,D2O): 41.06.
实例十二α‑（金刚烷）氨基‑间硝基苯甲膦酸（样品12）

称取金刚烷胺（MW151）0.5g，间硝基苯甲醛（MW151）0.5g,按实施实例一的操作步骤得到α‑（金刚烷）氨基‑间硝基苯甲膦酸0.29g.
IR(cm‑1)：3347,3069,2975,2849,1523,1389,1235,1099,1020,955
1HNMR(ppm,D2O):8.37(d,J=1.9Hz,1H),8.16–8.06(m,1H),7.89–7.78(m,1H),7.50(t,J=7.9Hz,1H), 4.43(d,J=25.3Hz,1H),1.99(s,3H),1.66–1.39(m,12H)
31PNMR(ppm,D2O):40.19.
实例十三α‑（金刚烷）氨基‑对甲氧基苯甲膦酸（样品13）

称取金刚烷胺（MW151）0.5g，大茴香醛（MW136）0.45g,按实施实例一的操作步骤得到α‑（金刚烷）氨基‑对甲氧基苯甲膦酸0.24g.
1HNMR(ppm,D2O):7.35(d,2H),6.85(d,1H),4.20–4.09(m,1H),3.80(s,3H),1.97(s,3H),1.66–1.39(m, 12H).
31PNMR(ppm,D2O):40.89.
实例十四α‑（金刚烷）氨基‑2‑呋喃甲膦酸（样品14）

称取金刚烷胺（MW151）0.5g，糠醛（MW96）0.32g,按实施实例一的操作步骤得到α‑（金刚烷）氨基‑2‑呋喃苯甲膦酸0.27g.
1HNMR(ppm,D2O):7.37(s,1H),6.31(dd,J=11.0,7.9Hz,2H),4.32(t,J=18.3Hz,1H),2.00(s,3H),1.54(m,12H).
31PNMR(ppm,D2O):40.65.
实例十五α‑（金刚烷）氨基‑间羟基苯甲膦酸（样品15）

称取金刚烷胺（MW151）0.5g，间羟基苯甲醛（MW122）0.41g,按实施实例一的操作步骤得到α‑（金刚烷）氨基‑间羟基苯甲膦酸0.15g.
1HNMR(ppm,D2O):7.69(s,1H),7.19–7.01(m,2H),6.93–6.60(m,2H),4.24(dd,J=13.4,6.6Hz,1H)，1.96(S,3H),1.62–1.43(m,12H).
31PNMR(ppm,D2O):40.97.
实例十六α‑（金刚烷）氨基‑4‑羟基‑3‑甲氧基苯甲膦酸（样品16）

称取金刚烷胺（MW151）0.5g，香兰素（MW152）0.51g,按实施实例一的操作步骤得到α‑（金刚烷）氨基‑4‑羟基‑3‑甲氧基苯甲膦酸0.20g.
1HNMR(ppm,D2O):7.41(d,1H),7.04(d,1H),6.86(q,J=8.2Hz,1H),4.26(d,J=27.6Hz,1H),3.8(s,3H),1.97(s,3H),1.52(dt,J=21.3,12.6Hz,12H).
31PNMR(ppm,D2O):40.49.
实例十七α‑（金刚烷）氨基‑3‑羟基‑4‑甲氧基苯甲膦酸（样品17）

称取金刚烷胺（MW151）0.5g，异香兰素（MW152）0.51g,按实施实例一的操作步骤得到α‑（金刚烷）氨基‑3‑羟基‑4‑甲氧基苯甲膦酸0.18g.
1HNMR(ppm,D2O):7.37(d,1H),7.08(d,1H),6.95(q,J=8.2Hz,1H),,4.25(d,J=27.6Hz,1H),3.85(s,3H),1.94(s,3H),1.49(dt,12H).
31PNMR(ppm,D2O):40.53.
实例十八α‑（金刚烷）氨基‑2‑吡啶甲膦酸（样品18）

称取金刚烷胺（MW151）0.5g，2‑吡啶甲醛（MW107）0.35g,按实施实例一的操作步骤得到α‑（金刚烷）氨基‑2‑吡啶苯甲膦酸0.33g.
1HNMR(ppm,D2O):8.55(d,J=4.5Hz,1H),7.64(t,J=7.6Hz,1H),7.50(d,J=7.8Hz,1H),7.16(t,J=5.8Hz,1H),4.24–4.09(m,1H),1.96(s,3H),1.64–1.42(m,12H).
31PNMR(ppm,D2O):40.06.
实例十九α‑（金刚烷）氨基‑3‑吡啶甲膦酸（样品19）

称取金刚烷胺（MW151）0.5g， 3‑吡啶甲醛（MW107）0.35g,按实施实例一的操作步骤得到α‑（金刚烷）氨基‑3‑吡啶苯甲膦酸0.35g.
1HNMR(ppm,D2O):8.70(d,1H),7.74(t,1H),7.53(d,1H),7.14(t,1H),4.24–4.09(m,1H),1.96(s,3H), 1.64–1.42(m,12H).
31PNMR(ppm,D2O):40.06.
实例二十α‑（金刚烷）氨基‑3‑噻吩甲膦酸（样品20）

称取金刚烷胺（MW151）0.5g，3‑噻吩苯甲醛（MW112）0.37g,按实施实例一的操作步骤得到α‑（金刚烷）氨基‑3‑噻吩苯甲膦酸0.15g.
1HNMR(ppm,D2O)δ:7.68(s,1H),7.07(s,1H),6.96(s,1H),4.55(d,J=24.7Hz,1H),2.00(s,3H),1.69–1.46(m,12H).
31PNMR(ppm,D2O):40.21.
二、        α‑（金刚烷）氨基苯甲膦酸体外抗病毒活性评价
（一）抗病毒评价材料
MDCK细胞生长液含10%小牛血清和青霉素，链霉素，庆大霉素和多粘菌素B及NaHCO3的Eagle’s溶液。稀释液为常规配制的不含小牛血清而含终浓度为1g/L胰酶的Eagle’s溶液，冲洗液为Hank’s液。
流感病毒甲型A/PR/8/34，按常规接种9‑11d胚龄鸡胚的尿囊腔，收集其尿囊液，测定红细胞凝集活性，其血凝滴度≥160，细菌培养阴性，‑20℃保存待用。
α‑（金刚烷）氨基苯甲膦酸浓度5g/L，使用前用lmol/LNaOH将其pH值调到7.4，煮沸灭菌，置4℃保存待用。以金刚烷胺原料药做对照，用维持液配成5/L。并用NaHCO3调pH为7.4左右。
（二）抗病毒评价的方法
经病毒和药液不同处理的MDCK细胞，37℃培养3天后在显微镜下观察细胞病理变化(CPE)，培养液中红细胞凝集活性(HA)通过测定红细胞凝集效价来评价:用干净的毛细管，从实验的细胞管中吸出3滴培养液，加入大孔塑料板中，加入等容量配制好的1%鸡红细胞悬液，混均后，置室温30min后，观察HA，分别算出各组CPE及HA的TCIDS。
鉴于金刚烷胺抗病毒的作用机制是阻断病毒吸附宿主细胞。故评价实验是采用MDCK细胞先用药物处理后再攻击病毒。即先用50pg/mL的α‑（金刚烷）氨基苯甲膦酸药液，37℃处理细胞，孵育24h。用稀释液将病毒稀释成10‑1‑10‑8，分别加入相应的试管中，每个浓度接种2管。对照管(细胞对照，病毒对照和阳性药物对照)加入维持液。37℃孵育72h后，观察CPE及HA。
（三）抗病毒实验的实验结果
按照上述实验方法评价21种α‑（金刚烷）氨基苯甲膦酸化合物对甲型流感病毒的抑制作用。一病毒滴度为指标，评价抗病毒效果如下：

从病毒滴度差可以看出，α‑（金刚烷）氨基苯甲膦酸的抗甲型流感病毒的效果要比金刚烷胺好。

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1、(10)申请公布号 CN 102942590 A (43)申请公布日 2013.02.27 C N 1 0 2 9 4 2 5 9 0 A *CN102942590A* (21)申请号 201210428543.4 (22)申请日 2012.11.01 C07F 9/38(2006.01) C07F 9/655(2006.01) C07F 9/58(2006.01) C07F 9/6553(2006.01) A61P 31/16(2006.01) (71)申请人武汉三聚生物技术有限公司地址 430074 湖北省武汉市东湖开发区光谷大道凌家山南路1号湖北华科项目基地 (72)发明人邱国福。

2、鄢永琪鄢娟张瑜婷邱千王阳 (74)专利代理机构武汉凌达知识产权事务所 (特殊普通合伙) 42221 代理人宋国荣 (54) 发明名称 -（金刚烷）氨基膦酸及其制备方法和用途 (57) 摘要本发明涉及-（金刚烷）氨基膦酸，其结构式如下：其中，R=H或Ar。-（金刚烷）氨基膦酸的合成方法为：在对甲苯磺酸催化下，以甲苯为溶剂，采用油水分离器回流带水，将金刚烷胺和芳香醛转化成相应的席夫碱，再加入亚磷酸二乙酯继续回流得到相应的-（金刚烷）氨基膦酸二乙酯；最后在稀盐酸的条件下水解得到相应的-（金刚烷）氨基膦酸。本发明具有较好的抗病毒效果，所述-（金刚烷）氨基膦酸可用作病毒剂。。

3、(51)Int.Cl. 权利要求书1页说明书11页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书 1 页说明书 11 页 1/1页 2 1.-（金刚烷）氨基膦酸，其结构式如下：其中，R=H或 Ar；Ar为苯基、对甲基苯基、对硝基苯基、对溴苯基、对氟苯基、对二甲氨基苯基、对三氟甲基苯基、对氯苯基、对氰基苯基、邻氯苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对甲氧基苯基、邻羟基苯基、间羟基苯基、3-羟基-4-甲氧基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、2-呋喃基、3-噻吩基、2-吡啶基或3-吡啶基。 2.权利要求1所述-（金刚烷）氨基膦酸的合成方法，其特征在于：在对甲苯磺酸催化。

4、下，以甲苯为溶剂，回流反应，并采用油水分离器带水，将金刚烷胺和甲醛或芳香醛转化成相应的席夫碱，所述芳香醛中的芳基为苯基、对甲基苯基、对硝基苯基、对溴苯基、对氟苯基、对二甲氨基苯基、对三氟甲基苯基、对氯苯基、对氰基苯基、邻氯苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对甲氧基苯基、邻羟基苯基、间羟基苯基、3-羟基-4-甲氧基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、2-呋喃基、3-噻吩基、2-吡啶基或3-吡啶基；再加入亚磷酸二乙酯继续回流得到相应的-（金刚烷）氨基膦酸二乙酯；最后在稀盐酸的条件下水解得到权利要求1所述 -（金刚烷）氨基膦酸。 3.权利要求1所述-（金刚烷）氨基膦酸在制备抗病毒剂中的应用。权。

5、利要求书CN 102942590 A 1/11页 3 -（金刚烷）氨基膦酸及其制备方法和用途技术领域 0001 本发明涉及一种-（金刚烷）氨基膦酸及其制备方法和用途。属于医药化工和有机合成技术领域。背景技术 0002 金刚烷胺作为第一个抗流感病毒的药物，在临床上广泛地使用，主要用于预防治疗流行性感冒等病毒性疾病，已载入美国药典、英国药典、日本药典以及中国药典。另外金刚烷胺还能通过间接促进多巴胺能神经末梢释放DA，以增加CNS的DA含量，直接作用于多巴胺受体，抗胆碱能作用，通过阻断谷氨酸兴奋性神经毒性作用，从而保护神经元。所以还应用于帕金森氏病的治疗，以及老年痴呆的防。

6、治。-氨基膦酸和-氨基酸的结构非常相似，有些也有良好的生物活性，作为药物在临床上也得到了一定的应用。发明内容 0003 本发明所要解决的问题是提供一种-（金刚烷）氨基膦酸及其制备方法和用途，所得-（金刚烷）氨基膦酸具有较好的抗病毒效果。 0004 本发明提供的技术方案是： -（金刚烷）氨基膦酸，其结构式如下：其中，R=H或Ar；Ar为苯基、对甲基苯基、对硝基苯基、对溴苯基、对氟苯基、对二甲氨基苯基、对三氟甲基苯基、对氯苯基、对氰基苯基、邻氯苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对甲氧基苯基、邻羟基苯基、间羟基苯基、3-羟基-4-甲氧基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、2-呋喃基、3-噻吩基。

7、、2-吡啶基或3-吡啶基。 0005 上述-（金刚烷）氨基膦酸的合成方法：在对甲苯磺酸催化下，以甲苯为溶剂，回流反应，并采用油水分离器带水，将金刚烷胺和甲醛或芳香醛转化成相应的席夫碱，所述芳香醛中的芳基为苯基、对甲基苯基、对硝基苯基、对溴苯基、对氟苯基、对二甲氨基苯基、对三氟甲基苯基、对氯苯基、对氰基苯基、邻氯苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对甲氧基苯基、邻羟基苯基、间羟基苯基、3-羟基-4-甲氧基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、2-呋喃基、3-噻吩基、2-吡啶基或3-吡啶基；再加入亚磷酸二乙酯继续回流得到相应的-（金刚烷）氨基膦酸二乙酯；最后再稀盐酸的条件下水解得到上述-（金刚烷）。

8、氨基膦酸。说明书CN 102942590 A 2/11页 4 0006 本发明所述-（金刚烷）氨基膦酸在制备抗病毒剂中的应用。 0007 本发明具有较好的抗病毒效果。实验表明本发明的抗甲型流感病毒的效果比金刚烷胺好。 0008 具体实施方式 0009 实施实例一、系列-（金刚烷）氨基膦酸的合成实例一：-（金刚烷）氨基苯甲膦酸（样品1）称取金刚烷胺（MW151）0.5g，苯甲醛（MW106）0.318g,于单口瓶中，加30mL甲苯做溶剂，另加3mg对甲苯磺酸做催化剂。单口瓶上加油水分离器和回流冷凝管，于120下加热回流反应；当再没有水生成时，加亚磷酸二乙酯（MW138）1.38。

9、g，0.01mol，保持该温度继续反应，当TLC检测席夫碱消耗完全，减压蒸去溶剂，残留物经硅胶柱层析（EA：PE=1：1）纯化，得白色固体-（金刚烷）氨基苯甲膦酸二乙酯0.56g。产率70%。 0010 向所得的膦酸二乙酯中加入10%盐酸10ml，加热到50-602小时，浓缩，残留物,20ml水溶解，用3%氨水调节pH值为4.0，浓缩结晶，得-（金刚烷）氨基苯甲膦酸 0.28g. IR(KBr)：3296，2997，2913，2848,1490,1450，1387,1238，1035,961cm -1 1 H-NMR(ppm，D 2 O):1.97(S,3H)，1.4-1.6（m,12H。

10、），4.28(d,J=24.9,1H)， 7.2-7.42(m,5H). 31 PNMR(ppm,D 2 O):40.51. 实例二-（金刚烷）氨基-对甲基苯甲膦酸（样品2）称取金刚烷胺（MW151）0.5g，对甲基苯甲醛（MW120）0.41g，按实施实例一的操作步骤说明书CN 102942590 A 3/11页 5 得到-（金刚烷）氨基对甲苯甲膦酸0.24g. IR(KBr，cm -1 )：3300,2976,2910,2845,1529,1455,1359,1239,1035,968 1 H-NMR(ppm,D 2 O):7.31(d,J=8.1Hz,2H),7.11(d,J=7。

11、.8Hz,2H),4.24(d,J=24.8Hz,1H), 2.33(d,4J= 1.7Hz, 3H),1.97(s,3H),1.611.34(m,12H). 31 PNMR(ppm,D 2 O):41.05. 实例三-（金刚烷）氨基-对硝基苯甲膦酸（样品3）称取金刚烷胺（MW151）0.5g，对硝基苯甲醛（MW151）0.5g,按实施实例一的操作步骤得到-（金刚烷）氨基-对硝基苯甲膦酸0.30g. IR(KBr)：3299,2984,2904,2850,1594,1514,1343,1289,1026,970cm -1 1 HNMR(ppm,D 2 O):8.18(d,2H),7.67(。

12、dd,2H),4.42(d,J=25.8Hz,1H),1.93(s,3 H),1.801.37(m,12H). 31 PNMR(ppm,D 2 O):40.31. 实例四-（金刚烷）氨基-对溴苯甲膦酸（样品4）称取金刚烷胺（MW151）0.5g，对溴苯甲醛（MW185）0.62g,按实施实例一的操作步骤得到-（金刚烷）氨基对溴苯甲膦酸0.18g. IR(cm -1 )：3301,2981,2900,2846,1483,1289,1099,1032,969 1 HNMR(ppm,D 2 O):7.43(d,J=8.1Hz,2H),7.34(d,J=7.1Hz,2H),4.25(d,J=25.。

13、1Hz,1H),1 .97(s,3H),1.651.38(m,12H). 31 PNMR(ppm,D 2 O):40.70. 实例五-（金刚烷）氨基-对氟苯甲膦酸（样品5）说明书CN 102942590 A 4/11页 6 称取金刚烷胺（MW151）0.5g，对氟苯甲醛（MW124）0.41g,按实施实例一的操作步骤得到-（金刚烷）氨基对氟苯甲膦酸0.41g. IR(cm -1 )：3314,2964,2902,2847,1602,1510,1236,1064,1033,972 1 HNMR(ppm,D 2 O):7.477.38(m,2H), 7.00(t,J=8.6Hz,2H), 。

14、4.27(d,J=24.8Hz,1H), 1.97(s,3H), 1.641.40(m,12H). 31 PNMR(ppm,D 2 O):40.61 实例六-（金刚烷）氨基-对二甲氨基苯甲膦酸（样品6）称取金刚烷胺（MW151）0.5g，对二甲氨基苯甲醛（MW124）0.493g,按实施实例一的操作步骤得到-（金刚烷）氨基-对二甲氨基苯甲膦酸0.17g. IR(cm -1 )：3445,2940,2914,2834,1612,1521,1354,1236,1024,963 1 HNMR(ppm,D 2 O):7.317.27(m,2H),6.69(t,J=11.0Hz,2H),4.20 4。

15、.16(d,1H),2.95(d,J=7.6Hz,6H), 1.96(s,3H),1.631.43(m,12H). 31 PNMR(ppm,D 2 O):40.33 实例七-（金刚烷）氨基-对三氟甲基苯甲膦酸（样品7）称取金刚烷胺（MW151）0.5g，对三氟甲基苯甲醛（MW174）0.58g,按实施实例一的操作说明书CN 102942590 A 5/11页 7 步骤得到-（金刚烷）氨基-对三氟甲基苯甲膦酸0.10g. IR(cm -1 )：3306,2989,2926,2852,1615,1450,1330,1243,1110,967,963 1 HNMR(ppm,D 2 O):7.。

16、687.54(m,4H),4.38(d,J=25.4Hz,1H),4.14(m,2Hz,1H),2.00(m, 3H)1.651.40(m,12H). 31 PNMR(ppm,D 2 O):40.23（d）. 实例八-（金刚烷）氨基-对氯苯甲膦酸（样品8）称取金刚烷胺（MW151）0.5g对氯苯甲醛（MW140）0.47g,按实施实例一的操作步骤得到 -（金刚烷）氨基对氯苯甲膦酸0.32g. IR(KBr)：3301,2979,2901,2847,1487,1238,1099,1062,971cm -1 1 HNMR(ppm,D 2 O):7.40(dd,J=8.5,2.2Hz,2H),7.。

17、27(d,J=2.3Hz,2H),4.26(d,J=25.0Hz, 1H),1.97(s,3H),1.641.36(m,12H). 31 PNMR(ppm,D 2 O):40.05. 实例九-（金刚烷）氨基-对氰基苯甲膦酸（样品9）称取金刚烷胺（MW151）0.5g，对氰基苯甲醛（MW131）0.43g,按实施实例一的操作步骤得到-（金刚烷）氨基对氰基苯甲膦酸0.45g. IR(KBr)：3303,2981,2851,2223,1605,1239,1099,937cm -1 1 HNMR(ppm,D 2 O):7.65(s,3H),7.27(s,1H),4.36(d,J=25.8Hz,1H。

18、),4.20 4.12(m,2H),1.98(s,3H), 1.641.36(m,12H). 13 CNMR(ppm,D 2 O):40.58. 实例十-（金刚烷）氨基-邻氯苯甲膦酸（样品10）说明书CN 102942590 A 6/11页 8 称取金刚烷胺（MW151）0.5g， 2-氯苯甲醛（MW140）0.47g,按实施实例一的操作步骤得到-（金刚烷）氨基-邻氯苯甲膦酸0.37g. IR(cm -1 )：3307,2983,2907,2846,1504,1477,1444,1380,1233,1100,973 1 HNMR(ppm,D 2 O):7.70(d,J=7.7Hz,1H。

19、),7.397.30(m,2H),7.18(t,J=7.6Hz,3H),4.88 (d,J=25.4Hz, 1H), 1.97(s,3H),1.54(m,12H). 31 PNMR(ppm,D 2 O):40.56. 实例十一-（金刚烷）氨基-邻硝基苯甲膦酸（样品11）称取金刚烷胺（MW151）0.5g，2-硝基苯甲醛（MW151）0.5g,按实施实例一的操作步骤得到-（金刚烷）氨基-邻硝基苯甲膦酸0.22g. IR(KBr)：3325,2977,2919,2852,1528,1477,1360,1233,1099,973cm -1 1 HNMR(ppm,D 2 O):7.99(d,J=7。

20、.9Hz,1H),7.86(d,J=8.1Hz,1H),7.60(t,J=7.6Hz,1H),7. 37(dd,J=16.7,8.9Hz,1H),5.54(d,J=26.6Hz,1H),2.00(s,3H),1.691.45(m,12H). 31 PNMR(ppm,D 2 O): 41.06. 实例十二-（金刚烷）氨基-间硝基苯甲膦酸（样品12）称取金刚烷胺（MW151）0.5g，间硝基苯甲醛（MW151）0.5g,按实施实例一的操作步骤得说明书CN 102942590 A 7/11页 9 到-（金刚烷）氨基-间硝基苯甲膦酸0.29g. IR(cm -1 )：3347,3069,297。

21、5,2849,1523,1389,1235,1099,1020,955 1 HNMR(ppm,D 2 O):8.37(d,J=1.9Hz,1H),8.168.06(m,1H),7.89 7.78(m,1H),7.50(t,J=7.9Hz,1H), 4.43(d,J=25.3Hz,1H),1.99(s,3H),1.66 1.39(m,12H) 31 PNMR(ppm,D 2 O):40.19. 实例十三-（金刚烷）氨基-对甲氧基苯甲膦酸（样品13）称取金刚烷胺（MW151）0.5g，大茴香醛（MW136）0.45g,按实施实例一的操作步骤得到 -（金刚烷）氨基-对甲氧基苯甲膦酸0.24g. 1。

22、 H N M R ( p p m , D 2 O ) : 7 . 3 5 ( d , 2 H ) , 6 . 8 5 ( d , 1 H ) , 4 . 2 0 4.09(m,1H),3.80(s,3H),1.97(s,3H),1.661.39(m, 12H). 31 PNMR(ppm,D 2 O):40.89. 实例十四-（金刚烷）氨基-2-呋喃甲膦酸（样品14）称取金刚烷胺（MW151）0.5g，糠醛（MW96）0.32g,按实施实例一的操作步骤得到-（金刚烷）氨基-2-呋喃苯甲膦酸0.27g. 1 HNMR(ppm,D 2 O):7.37(s,1H),6.31(dd,J=11.0,7。

23、.9Hz,2H),4.32(t,J=18.3Hz,1H),2.0 0(s,3H),1.54(m,12H). 31 PNMR(ppm,D 2 O):40.65. 实例十五-（金刚烷）氨基-间羟基苯甲膦酸（样品15）说明书CN 102942590 A 8/11页 10 称取金刚烷胺（MW151）0.5g，间羟基苯甲醛（MW122）0.41g,按实施实例一的操作步骤得到-（金刚烷）氨基-间羟基苯甲膦酸0.15g. 1 H N M R ( p p m , D 2 O ) : 7 . 6 9 ( s , 1 H ) , 7 . 1 9 7 . 0 1 ( m , 2 H ) , 6 . 9 3 。

24、6.60(m,2H),4.24(dd,J=13.4,6.6Hz,1H)，1.96(S,3H),1.621.43(m,12H). 31 PNMR(ppm,D 2 O):40.97. 实例十六-（金刚烷）氨基-4-羟基-3-甲氧基苯甲膦酸（样品16）称取金刚烷胺（MW151）0.5g，香兰素（MW152）0.51g,按实施实例一的操作步骤得到 -（金刚烷）氨基-4-羟基-3-甲氧基苯甲膦酸0.20g. 1 HNMR(ppm,D 2 O):7.41(d,1H),7.04(d,1H),6.86(q,J=8.2Hz,1H),4.26(d,J=27.6Hz,1H ),3.8(s,3H),1.97(s,3。

25、H),1.52(dt,J=21.3,12.6Hz,12H). 31 PNMR(ppm,D 2 O):40.49. 实例十七-（金刚烷）氨基-3-羟基-4-甲氧基苯甲膦酸（样品17）称取金刚烷胺（MW151）0.5g，异香兰素（MW152）0.51g,按实施实例一的操作步骤得到 -（金刚烷）氨基-3-羟基-4-甲氧基苯甲膦酸0.18g. 1 HNMR(ppm,D 2 O):7.37(d,1H),7.08(d,1H),6.95(q,J=8.2Hz,1H),4.25(d,J=27.6Hz,1 说明书CN 102942590 A 10 9/11页 11 H),3.85(s,3H),1.94(s,。

26、3H),1.49(dt,12H). 31 PNMR(ppm,D 2 O):40.53. 实例十八-（金刚烷）氨基-2-吡啶甲膦酸（样品18）称取金刚烷胺（MW151）0.5g，2-吡啶甲醛（MW107）0.35g,按实施实例一的操作步骤得到-（金刚烷）氨基-2-吡啶苯甲膦酸0.33g. 1 HNMR(ppm,D 2 O):8.55(d,J=4.5Hz,1H),7.64(t,J=7.6Hz,1H),7.50(d,J=7.8Hz,1H),7. 16(t,J=5.8Hz,1H),4.244.09(m,1H),1.96(s,3H),1.641.42(m,12H). 31 PNMR(ppm,D 2 。

27、O):40.06. 实例十九-（金刚烷）氨基-3-吡啶甲膦酸（样品19）称取金刚烷胺（MW151）0.5g， 3-吡啶甲醛（MW107）0.35g,按实施实例一的操作步骤得到-（金刚烷）氨基-3-吡啶苯甲膦酸0.35g. 1 HNMR(ppm,D 2 O):8.70(d,1H),7.74(t,1H),7.53(d,1H),7.14(t,1H),4.24 4.09(m,1H),1.96(s,3H), 1.641.42(m,12H). 31 PNMR(ppm,D 2 O):40.06. 实例二十-（金刚烷）氨基-3-噻吩甲膦酸（样品20）说明书CN 102942590 A 11 10/1。

28、1页 12 称取金刚烷胺（MW151）0.5g，3-噻吩苯甲醛（MW112）0.37g,按实施实例一的操作步骤得到-（金刚烷）氨基-3-噻吩苯甲膦酸0.15g. 1 HNMR(ppm,D 2 O):7.68(s,1H),7.07(s,1H),6.96(s,1H),4.55(d,J=24.7Hz,1H),2.00 (s,3H),1.691.46(m,12H). 31 PNMR(ppm,D 2 O):40.21. 二、-（金刚烷）氨基苯甲膦酸体外抗病毒活性评价（一）抗病毒评价材料 MDCK细胞生长液含10%小牛血清和青霉素，链霉素，庆大霉素和多粘菌素B及NaHCO 3 的Eagles溶液。稀释。

29、液为常规配制的不含小牛血清而含终浓度为1g/L胰酶的Eagles 溶液，冲洗液为Hanks液。 0011 流感病毒甲型A/PR/8/34，按常规接种9-11d胚龄鸡胚的尿囊腔，收集其尿囊液，测定红细胞凝集活性，其血凝滴度160，细菌培养阴性，-20保存待用。 0012 -（金刚烷）氨基苯甲膦酸浓度5g/L，使用前用lmol/LNaOH将其pH值调到7.4，煮沸灭菌，置4保存待用。以金刚烷胺原料药做对照，用维持液配成5/L。并用NaHCO 3 调 pH为7.4左右。 0013 （二）抗病毒评价的方法经病毒和药液不同处理的MDCK细胞，37培养3天后在显微镜下观察细胞病理变化 (CPE)，培。

30、养液中红细胞凝集活性(HA)通过测定红细胞凝集效价来评价:用干净的毛细管，从实验的细胞管中吸出3滴培养液，加入大孔塑料板中，加入等容量配制好的1%鸡红细胞悬液，混均后，置室温30min后，观察HA，分别算出各组CPE及HA的TCIDS。 0014 鉴于金刚烷胺抗病毒的作用机制是阻断病毒吸附宿主细胞。故评价实验是采用 MDCK细胞先用药物处理后再攻击病毒。即先用50pg/mL的-（金刚烷）氨基苯甲膦酸药液，37处理细胞，孵育24h。用稀释液将病毒稀释成10 -1 -10 -8 ，分别加入相应的试管中，每个浓度接种2管。对照管(细胞对照，病毒对照和阳性药物对照)加入维持液。37孵育 72h后，观察CPE及HA。 0015 （三）抗病毒实验的实验结果按照上述实验方法评价21种-（金刚烷）氨基苯甲膦酸化合物对甲型流感病毒的抑制作用。一病毒滴度为指标，评价抗病毒效果如下：说明书CN 102942590 A 12 11/11页 13 从病毒滴度差可以看出，-（金刚烷）氨基苯甲膦酸的抗甲型流感病毒的效果要比金刚烷胺好。说明书CN 102942590 A 13 。

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