本发明的目的在于2-（1-戊基-3-胍基）-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑及其类似物的便利制备方法，本发明的目的还在于其具有优良性质的二盐酸盐水合物结晶。 Reiter在美国专利4，560，690中揭示了对于抗溃疡作用有价值的2-（1-戊基-3-胍基）-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑和各种类似物。在该专利中，作者还详述了药用组合物及用这些化合物抑制溃疡的方法，这些内容也包括在本文中以供参考。
Reiter用下列反应图示制备上述标题化合物：
（接下页）
式中R为苄基或（C1～C5）烷基，R1为（C1～C5）烷基。通常，产品以它的二氢溴酸盐的形式分离，并可经它的游离碱形式转化成较好的二盐酸盐。这条反应路线要使用有毒试剂二氰胺钠及硫化氢，因而存在环境保护的问题。尤其是大量剩余的硫化氢（或另一种情况，在压力下用硫化氢）存在的特殊问题，限制了生产规模，这条老的反应路线还缺少适应性，而该适应性是完成式Ⅰ所述各个化合物整个合成步骤所必需的。
本发明的目的是公开非常适应于制备式（Ⅰ）化合物的反应路线，该路线使用了无前例的能催化胺交换反应地酸，从而避免了使用有毒的二氰胺钠和硫化氢，该反应是在没有溶剂或在对反应呈惰性的溶剂存在下，通过胺RNH2与2-胍基-4-（2-烷基-4-咪唑基）-噻唑（式Ⅲ）反应，直接生成式Ⅰ化合物，或使RNH2胺与式Ⅳ）反应，生成N-取代的脒基硫脲（式Ⅱ），
其中的定义同上。
本发明较好的实施例之一是，在没有溶剂或在对反应呈惰性的一种或多种溶剂（最如在过量的胺）中，将式Ⅲ的酸式盐（如二盐酸盐）与至少1摩尔量的胺反应，直接生成式（Ⅰ）相应的酸式盐。
本发明第二个较好的实施例中，脒基硫脲与至少1摩尔量的胺RNH2在对反应呈惰性的溶剂（如低级链烷醇）中，于过量摩尔的酸（通常为乙酸）存在下进行反应。
“对反应呈惰性的溶剂”是指此溶剂不与起始原料、中间体或产品相互作用，在某种意义上讲，这类溶剂对于所需产品的产率没有不利的影响。（C1～C5）烷基是指含有1～5个碳原子的直链或支链的烷基。较好的R1是甲基;较好的R2是苄基、戊基和2-甲基丁基。
本发明还涉及2-（1-戊基-3-胍基-4-咪唑基）-噻唑二盐酸盐三水合物结晶，此结晶比上面Reiter制备的无水二盐酸盐具有明显的优越性，无水二盐酸盐为非晶形的，不易纯化，并且其性能通常不适合配方及作为药剂用于人类。
本发明的方法容易实施。当产品直接为脒基硫脲衍生物（Ⅰ）时，使用分离出的化合物（Ⅲ）的一或二酸式盐，这样也就提供了所需酸性催化剂的来源，所以反应容易完成。酸性催化剂可以是强酸（如HBr、HCl、PCH3C6H4SO3H）或弱酸（如CH3COOH，NH4Cl），最好使用（Ⅲ）的二盐酸盐。该盐与至少1摩尔量的胺RNH2加热，加热温度通常适当高于环境温度，本发明对于反应温度没有严格的要求，在50～150℃范围通常是令人满意的，最好在95～115℃。采用高于胺的沸点温度，必需在压力下进行反应。反应可在作为稀释剂的对反应呈惰性的溶剂存在下有选择地进行，但是最好在没有反应溶剂仅在过量胺（如5-20摩尔量）存在下进行反应。
起始化合物（Ⅲ）可按照Lamattina等在美国专利4，374，843中的方法方便地制得。Lamattina等报导，当R1是甲基时，化合物（Ⅲ）以它的一氢溴酸盐的形式分离。最好是按Cue的欧洲专利申请178，123（1986年4月公布）的方法将其制成二氢溴酸盐，此二氢溴酸盐经它的游离碱形式能容易地转变成其它的酸式盐，如目前较好的二盐酸盐。
当本方法的产品是中间体N-取代的脒基硫脲衍生物（Ⅱ）时，胺交换反应可在基本上相同的条件下进行，不过最好采用低于上述提到的一般令人满意的温度范围（即50-90℃），通常与市场上可以买到的脒基硫脲（Ⅳ）的“游离碱”形式反应，反应在至少1摩尔量的各个胺RNH2和酸（通常为乙酸）存在下，最好在作为稀释剂的对反应呈惰性的溶剂（如乙醇）存在下进行。
上述的胺交换反应通常可以通过TLC（薄层层析）和HPLC（高效液相色谱）等标准方法来检测。中间体（Ⅱ）可按上述示意图Reiter的方法转变成脒基硫脲衍生物。
本发明的2-（1-戊基-3-胍基）-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑二盐酸盐三水合物结晶，通常是在0～50℃，从稀释的盐酸水溶液中结晶得到，稀释的盐酸水溶液是有选择地用与水能混溶的有机溶剂（如乙腈）稀释而得。如果需要的话，可以在同样的温度范围从含水的溶剂（如水/乙腈）中重结晶。在温度低于50℃和环境压力下，该三水合物是稳定的并且保持三水合物结晶的形式。在高于50℃温度（如在70℃和环境压力）时，会渐渐失去水合水，但是在环境温度和相对高的湿度下保存时，容易吸水。用差示扫描测热法证明，三水合物在107-109℃具有强的吸热性。
通过下列实施例进行举例说明，但不应将其看作是对本发明的限制，在本发明范围和实质内容之内，下列实例可以进行许多变化。
实例1
2-（1-戊基-3-胍基）-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑二盐酸盐三水合物
方法A
向装有回流冷凝管、温度计和机械搅拌的50毫升三颈圆底烧瓶中加入戊胺（15.0克，172毫摩尔）和2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑二盐酸盐（10.0克，23.8毫摩尔）。在氮气流下将该粘稠的淤浆状物加热至回流（104℃），在约90℃反应混合物变成均相，加热回流19小时，经TLC和HPLC分析表明反应已经完全。该粘稠的棕色淤浆状物冷却到50℃，然后加入130毫升丙酮，接着加入12毫升浓HCl。固体开始沉淀，淤浆状物冷至室温，使其粒化1小时。过滤近于纯白色的固体并用丙酮洗涤，然后在环境温度空气干燥，得到干燥的粗制固体，重6.93克（收率48.8%）。
粗产品溶于80毫升温热（45℃）的丙酮/水（1∶1）中，并用1.0克活性炭处理，活性炭处理过的溶液通过有硅藻土层的漏斗过滤，然后用11毫升丙酮/水（1∶1）洗涤滤器垫层，将滤液转移到清洁的烧瓶中并置于冰浴冷却，慢慢加入32毫升浓HCl，在约加入20%浓HCl之后析出固体，在加完酸之后，于环境温度下使固体粒化1.0小时。过滤白色固体，用丙酮洗涤，然后空气干燥，得二盐酸盐三水合物结晶（5.85克，总收率41.5%）。用偏光显微镜观察，为针状结晶。差示扫描表明在107-109℃有较强的吸热性质，当不加热于真空干燥时没有变化。
分析：C13H20N6S·（HCl）2·（H2O）3：
计算值：C 37.22;H 6.74;N 20.04;S 7.64;Cl 16.90;H2O 12.87。
实测值：C 36.97;H 6.57;N 19.89;S 7.82;Cl 16.83;H2O 13.32。
产品在高于50℃温度贮存时会失水，例如在70℃保存一周后含水量减至5.69%。在室温及相对湿度84%的环境保存两周重新平衡时，又形成三水合物。
分析测得：C 37.02;H 6.66;N 19.83;H2O 13.45
在65℃真空干燥至恒重时，显微镜观察表明所得无水产品为非晶形的。差示扫描量热计表明在107-109℃不再吸热。
HPLC分析是在微型BONDAPAKC18柱（7.8毫米直径×30厘米）上用UV检测器进行的。洗脱剂含有含水缓冲液和甲醇（1∶1），流速为1毫升/分，缓冲液含有0.05摩尔KH2PO4，0.01摩尔己磺酸钠和0.1%三乙胺，用磷酸调节至pH3.0。
TLC分析是在Merck预涂硅胶层平板（60F-254）上进行的，用甲醇/水/二乙胺洗脱（20∶4∶1）。
化学计算量、反应时间和温度的变化导致下列结果。
变化因素 总收率
胺 酸 温度 时间 粗制品 重结晶物
（摩尔量） （摩尔量） （℃） （小时） （%） （%）
5.1 HCl（2.0） 104 19 48 -
10.0 HCl（2.0） 102 24 38 32
10.0 HCl（2.0） 102-107 19 48 43
17.6 HCl（2.0） 103 17.5 43 -
13.4 HOAca（1.0） 104 32 60 -
13.4 PTSb（1.0） 104 18 61c-
a.乙酸
b.对-甲苯磺酸
c.通过HPLC分析
方法B
按美国专利4，560，690实例5制备非晶形的2-（1-戊基-3-胍基）-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑二盐酸盐。在50℃将8.1克二氢溴酸盐溶于150毫升水中，于1小时内边搅拌边加入Na2CO3·H2O（8.86克）的80毫升水溶液，在环境温度再搅拌0.5小时后，经过滤回收碱基，并于真空不完全地干燥48小时。将得到的碱基全部放入200毫升丙酮中，经过滤澄清，滤液用3.4毫升12N HCl酸化，并用100毫升新丙酮稀释，经过滤回收并于60℃真空干燥24小时，得6.3克非晶形二盐酸盐。分析C13H20N6S·（HCl）2·0.5H2O：计算值：C 41.71;H 6.19;N 22.45。实测值：C 41.90，41.60;H 6.20，6.23;N 22.55，22.48。将上述产品（3.01克）溶于75毫升水并搅拌，加入0.3克活性炭，混合物搅搂15分钟后过滤，向滤液中加入浓HCl（25毫升），在几分钟内开始结晶，粒化1小时之后，经过滤收集标题化合物结晶，用4毫升水洗涤，空气干燥18小时后得2.9克;含水12.6%，其物理性质同方法A的产品。为了便于干燥，产品可用少量丙酮随意洗涤，或在60毫升CH3CN中再浆化2小时后过滤。
产品可以有选择性地重结晶，将3.4克三水合物溶于34毫升水，温热至50℃，加入CH3CN（180毫升），维持50℃，搅拌混合物，使其慢慢冷至20℃，在32℃时开始结晶，以三水合物形式得到产品（含水12.95%），其物理特性没有变化。
实例2
2-〔1-（2-甲基丁基）-3-胍基〕-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑
向500毫升三颈圆底烧瓶中加入消旋的2-甲基丁胺（125.0克.1.43摩尔）和2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑二盐酸盐（42.2克，0.143摩尔）。混合物加热到回流（97℃）并很快变成略带紫色的溶液，溶液加热回流19小时，此时经HPLC分析表明反应已经完全。通过常压蒸馏从反应物中除去挥发性物质，然后将冷却的浓缩物（70℃）溶于525毫升丙酮中，在充分搅拌下慢慢加入50毫升浓HCl，结果形成粘稠的淤浆状物（40℃），该混合物冷却至25℃并粒化2小时。过滤固体，用100毫升丙酮洗涤并在环境温度下空气干燥，得到粉红色的固体（36.5克，收率70%）。
粗制的固体溶于丙酮（316毫升）和水（316毫升）中，然后加入2.0克活性炭，搅拌10分钟后经硅藻土过滤，得到黄色滤液。向滤液中慢慢加入浓HCl，产生混浊点，混合物搅拌5分钟，得到粘稠的白色淤浆状物，再加入173毫升浓HCl的残余部份，淤浆状物于25℃粒化1.5小时，过滤固体，用丙酮洗涤，于真空干燥过夜，得到盐酸盐三水合物白色结晶（33.2克），重结晶收率为92%。
实例3
2-（1-苄基-3-胍基）-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑
用上述实例的方法，将苄胺和2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑二盐酸盐在110℃反应2小时，转变成粗制的标题产品，经HPLC分析，收率为26-44%。
实例4
N-（戊基脒基）硫脲
向配置有机械搅拌、温度计和回流冷凝管的1升三颈圆底烧瓶中加入无水乙醇（180毫升）和戊胺（100.0克.1.15摩尔），该胺溶液置于冰浴上冷却，同时慢慢加入冰乙酸（68.9克，1.15摩尔），加入脒基硫脲（90.37克，0.76摩尔），然后将混合物加热至回流（85℃），回流24小时后，反应溶液经HPLC分析表明，已形成标题产品（72.6%范围）并还有剩余的脒基硫脲（8.5%范围）。
将热水（750毫升）加入上述琥珀色溶液中，过滤后使溶液慢慢冷却至室温，形成粘稠的白色淤浆状物，让其在环境温度粒化30分钟，过滤固体，用水（50毫升）洗涤，接着用己烷（150毫升）洗涤，然后经空气干燥，得粗制的标题产品，为部分乙酸盐，收率约为50%。
粗制产品溶于乙酸乙酯（500毫升），用5%NaHCO3溶液（2×100毫升）洗涤，将乙酸乙酯层干燥，然后加热至回流，加入环己烷（700毫升），使溶液冷至室温，过滤固体，用环己烷洗涤。然后空气干燥，得纯的固体标题产品，熔点102-104℃。
反应可以重复，改变试剂比例、酸催化剂、溶剂、反应时间和温度，得到下列结果：
变化因素 收率
胺 酸 溶剂 时间 温度 HPLC
（摩尔量） （摩尔量） （小时） （℃） 分析 分离得
1.5 HOAcaEtOHb67 85 73 48
（1.5）
1.4 HOAcaEtOHb60 87 67 58
（2.0）
1.0 HOAcaIPOc49 70 51 -
（1.0）
5.0 NH4Cl IPOc55 50 34 -
（2.0）
a.乙酸
b.乙醇
c.异丙醇
实例5
含有效成分2-（1-戊基-3-胍基）-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑100毫克的胶囊剂
方法A
下列物料以指定的比例（重量）充分地进行混合：
2-（1-戊基-3-胍基）-4-（2-甲基-4-咪唑基）
噻唑 二盐酸
盐三水合物 144.9＊
乳糖（无水的） 173.8
淀粉1500 173.8
硬脂酸镁 7.5
＊144.9毫克二盐酸盐二水合物相当于100毫克无水游离碱，即100毫克A（100毫克有效成分）
适宜规格的硬质明胶胶囊各装有500毫克上述混合物，这样，每粒胶囊含100毫克有效成分。这些胶囊在要求的条件下贮藏后表明，有效成分有良好的化学和物理稳定性（用标准的溶解方法测定，在水中15分钟释放96%药物）。
用由72.5份（重量）二盐酸盐三水合物，211.2份（重量）无水乳糖和211.2份（重量）淀粉1500及5.1份（重量）硬脂酸镁组成的500毫克混合物，按上述类似方法可以制得含50毫克有效成份的胶囊剂。