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1、(10)申请公布号 CN 102875584 A (43)申请公布日 2013.01.16 C N 1 0 2 8 7 5 5 8 4 A *CN102875584A* (21)申请号 201210417276.0 (22)申请日 2012.10.26 C07F 5/02(2006.01) (71)申请人天津希恩思生化科技有限公司 地址 300384 天津市滨海新区滨海高新技 术产业开发区华苑科技园华天道2号 2039室 (72)发明人管世权 (74)专利代理机构天津盛理知识产权代理有限 公司 12209 代理人王来佳 (54) 发明名称 一种茚烯类化合物及其制备方法 (57) 摘要 本发明涉。
2、及一种茚烯类化合物及其制备 方法，尤其是4,4-二氟-1,3-四甲基-5-乙 氧甲酰乙基-4-硼-3a,4a-二氮杂-s-茚烯 的合成方法。本发明首次合成了具有复杂结 构的4,4-二氟-1,3-四甲基-5-乙氧甲酰乙 基-4-硼-3a,4a-二氮杂-s-茚烯，制备终产物的 产率高达50%左右，且结晶效果好，纯度高，为后 续的化学和生物实验提供高纯度的标样或样品。 (51)Int.Cl. 权利要求书2页 说明书5页 附图4页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 5 页 附图 4 页 1/2页 2 1.一种茚烯类化合物，其特征在于：结构式为： 2。
3、.制备如权利要求1所述的茚烯类化合物的方法，其特征在于：步骤如下： 中间体2的合成 在单口瓶中加入2,4二甲基-吡咯，DMF，THF,冷却至0，滴加POCl3,保持0，滴加 完毕后，回复温度至室温，反应1h,用500ml H 2 O淬灭，用KOH中和至pH=7,用EA萃取，浓 缩有机相，色谱柱纯化得中间体2； 所述2,4二甲基-吡咯：DMF：POCl3的摩尔比为524：1.05：629； 中间体4的合成 在单口瓶中加入吡咯，DMF，THF，冷却至0，滴加POCl3，保持0，滴加完毕后，回复温 度至室温，反应1h,用1000ml H2O淬灭，用KOH中和至pH=7,用EA萃取，浓缩有机相，色谱 。
4、柱纯化得中间体4； 所述吡咯：DMF：POCl3的摩尔比为：1：2.1：1.2； 中间体6的合成 500ml单口瓶中室温加入中间体，化合物5，DBU，MeCN，回流过夜，浓缩有机相，色谱柱 纯化得中间体6； 所述中间体4：化合物5的摩尔比为：0.1：0.21：0.21mol； 中间体7的合成 单口瓶中加入中间体6，Pd/C，EtOH,室温下用氢气球置换空气，搅拌过夜，抽滤，浓缩 有机相，色谱柱纯化得中间体7； 权 利 要 求 书CN 102875584 A 2/2页 3 中间体8的合成 单口瓶中加入中间体2，中间体7,CH 2 Cl 2 ，冷却至0，滴加POCl 3 ，保持0，滴加完毕 后，回。
5、复温度至室温，反应过夜,浓缩有机相，得到粗品中间体8； 所述中间体2：中间体7：POCl3的摩尔比为：8.1：9.7； 4,4-二氟-1,3-四甲基-5-乙氧甲酰乙基-4-硼-3a,4a-二氮杂-s-茚烯的合成 单口瓶中加入中间体8，Et3N，DCM室温搅拌下加入，室温反应4h，水洗反应液，分离，浓 缩出有机相，色谱柱纯化得到中间体9； 所述中间体8：Et3N：BF3.Et2O的摩尔比为20.3：9.7：8.1。 权 利 要 求 书CN 102875584 A 1/5页 4 一种茚烯类化合物及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于化合物制备领域，涉及一种茚烯类化合物及其制备方法，尤其是 4。
6、,4-二氟-1,3-四甲基-5-乙氧甲酰乙基-4-硼-3a,4a-二氮杂-s-茚烯的合成方法。 背景技术 0002 烯胺酮类化合物以其多官能团结构特点成为有机合成中一类重要的合成中间体。 吡咯、唑烷、嘧啶酮、喹啉、二苯并二氮杂环类、四氢苯并噁嗪酮和特窗酸等都可以由烯胺酮 类化合物制得。烯胺酮类化合物同时也是-碘代烯胺酮类化合物、3-氨基糖衍生物类化 合物、氮杂化合物、-氨基衍生物类化合物和四氢并环戊二烯类化合物和四氢茚类化合物 的重要前体。此外,这些化合物中的一些物质还可以用作低毒副做用的抗惊厥药物和兴奋 药物。烯胺酮类化合物的结构中含有两个缺电子中心C1和C3,两个富电子中心C2和氨基 氮原。
7、子的孤对电子,所以该类化合物既可以和亲电试剂反应,也可以和亲核试剂反应,以 往对烯胺酮的研究主要集中在C1、C2、C3和氨基氮原子的孤对电子等活性位置,并且利用 这些活性位置制备合成了许多有价值的氮杂环化合物。 发明内容 0003 本发明的目的在于提供一种全新的化合物4,4-二氟-1,3-四甲基-5-乙氧甲酰 乙基-4-硼-3a,4a-二氮杂-s-茚烯及其制备方法，本发明首次合成并纯化该化合物，合成 出高纯度纯品，具有纯度高的特点。 0004 本发明实现目的的技术方案如下： 0005 一种茚烯类化合物，结构式为： 0006 0007 制备茚烯类化合物的方法，步骤如下： 0008 说 明 书CN。
8、 102875584 A 2/5页 5 0009 中间体2的合成 0010 在单口瓶中加入化合物1（2,4二甲基-吡咯），DMF，THF,冷却至0，滴加POCl3, 保持0，滴加完毕后，回复温度至室温，反应1h,用500ml H 2 O淬灭，用KOH中和至pH=7, 用EA萃取，浓缩有机相，色谱柱纯化得中间体2（3,5-二甲基-2-吡咯甲醛）； 0011 所述化合物1：DMF：POCl3的摩尔比为524：1.05：629； 0012 中间体4的合成 0013 在单口瓶中加入化合物1，DMF，THF，冷却至0，滴加POCl3，保持0，滴加完毕 后，回复温度至室温，反应1h,用1000ml H2O。
9、淬灭，用KOH中和至pH=7,用EA萃取，浓缩有 机相，色谱柱纯化得中间体4； 0014 所述化合物1：DMF：POCl3的摩尔比为：1：2.1：1.2； 0015 中间体6的合成 0016 500ml单口瓶中室温加入中间体，化合物5，DBU，MeCN，回流过夜，浓缩有机相，色 谱柱纯化得中间体6； 0017 所述中间体4：化合物5的摩尔比为：0.1：0.21：0.21mol； 0018 中间体7的合成 0019 单口瓶中加入中间体6，Pd/C，EtOH,室温下用氢气球置换空气，搅拌过夜，抽滤， 浓缩有机相，色谱柱纯化得中间体7； 0020 中间体8的合成 0021 单口瓶中加入中间体2，中间。
10、体7,CH 2 Cl 2 ，冷却至0，滴加POCl 3 ，保持0，滴加完 毕后，回复温度至室温，反应过夜,浓缩有机相，得到粗品中间体8； 0022 所述中间体2：中间体7：POCl3的摩尔比为：8.1：9.7； 0023 4,4-二氟-1,3-四甲基-5-乙氧甲酰乙基-4-硼-3a,4a-二氮杂-s-茚烯的 合成 0024 单口瓶中加入中间体8，Et3N，DCM室温搅拌下加入，室温反应4h，水洗反应液，分 离，浓缩出有机相，色谱柱纯化得到中间体9； 说 明 书CN 102875584 A 3/5页 6 0025 所述中间体8：Et3N：BF3.Et2O的摩尔比为20.3：9.7：8.1。 00。
11、26 本发明的优点和有益效果为： 0027 本发明首次合成了具有复杂结构的4,4-二氟-1,3-四甲基-5-乙氧甲酰乙 基-4-硼-3a,4a-二氮杂-s-茚烯，制备终产物的产率高达50%左右，且结晶效果好，纯度 高，为后续的化学和生物实验提供高纯度的标样或样品。 附图说明 0028 图1为本发明中间体2的核磁谱图， 1 H NMR:(300MHz,CDCl3)； 0029 图2为本发明中间体6核磁谱图， 1 HNMR:(300MHz,CDCl3)； 0030 图3为本发明中间体7的核磁谱图， 1 H NMR:(300MHz,CDCl3)； 0031 图4为本发明中间体9的核磁谱图， 1 H 。
12、NMR:(300MHz,CDCl3)。 具体实施方式 0032 下面结合实施例，对本发明的技术方案进一步说明，下述实施例是说明性的，不是 限定性的，不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。 0033 本发明制备的一种茚烯类化合物4,4-二氟-1,3-四甲基-5-乙氧甲酰乙 基-4-硼-3a,4a-二氮杂-s-茚烯的结构式为： 0034 0035 本化合物的反应路线 0036 说 明 书CN 102875584 A 4/5页 7 0037 具体反应步骤如下： 0038 中间体2的合成 0039 1L单口瓶中加入1(49.9g,524mmol),DMF(76.6g,1.05mol),THF(600。
13、mL),冷却 至0，滴加POCl3(96.5g,629mmol),保持0，滴加完毕后，回复温度至室温，反应1h,用 500ml H2O淬灭，用KOH中和至pH=7,用EA萃取，浓缩有机相，色谱柱纯化(PE:EA=10:1)得 要产物2(58g)。 0040 中间体4的合成 0041 1L单口瓶中加入1(67g,1mol),DMF(153g,2.1mol),THF(600mL),冷却至0，滴 加POCl3(183g,1.2mmol),保持0，滴加完毕后，回复温度至室温，反应1h,用1000mL H2O 淬灭，用KOH中和至pH=7,用EA萃取，浓缩有机相，色谱柱纯化(PE:EA=10:1)得要产。
14、物 4(82g)。 0042 中间体6的合成 0043 500ml单口瓶中室温加入4(10g,0.1mol),化合物5(90g,0.21mol),DBU（32g， 0.21mol）MeCN(600mL),回流过夜，浓缩有机相，色谱柱纯化(PE:EA=10:1)得要产物 6(11g)。 0044 中间体7的合成 0045 1L单口瓶中加入6(10g,65mmol),Pd/C(0.3g),EtOH.(500mL),室温下用氢气球置 换空气，搅拌过夜，抽滤，浓缩有机相，色谱柱纯化(PE:EA=10:1)得要产物7(9g)。 0046 中间体8的合成 0047 100mL单口瓶中加入2(1g,8.1m。
15、mol),化合物7(1.35g,8.1mmol),CH2Cl2(600mL), 冷却至0，滴加POCl3(1.49g,9.7mmol),保持0，滴加完毕后，回复温度至室温，反应过 夜,浓缩有机相，得到粗品产物8(2.5g)。 0048 化合物9（4,4-二氟-1,3-四甲基-5-乙氧甲酰乙基-4-硼-3a,4a-二氮 杂-s-茚烯）的合成 0049 50ml单口瓶中加入8(2.5g,20.3mmol),Et3N(1g,9.7mmol),DCM(30mL),室温搅拌 说 明 书CN 102875584 A 5/5页 8 下加入BF3.Et2O(1.2g，8.1mmol),室温反应4h。水洗反应液，分离，浓缩出有机相，色谱柱 纯化(PEPE:EA=30:1)得到产物9(0.7g)。 说 明 书CN 102875584 A 1/4页 9 图1 说 明 书 附 图CN 102875584 A 2/4页 10 图2 说 明 书 附 图CN 102875584 A 10 3/4页 11 图3 说 明 书 附 图CN 102875584 A 11 4/4页 12 图4 说 明 书 附 图CN 102875584 A 12 。