在对具有抗敏活性的化合物进行广泛研究之后，本发明发现以式（Ⅰ）表示的三唑嘧啶衍生物显示了优异的抗敏活性。
本发明中的化合物所包含的稠环，即噻唑〔3，2-a〕〔1，2，3〕三唑〔4，5-d〕嘧啶和〔1，3，4〕噻唑〔3，2-a〕〔1，2，3〕三唑〔4，5-d〕嘧啶，本发明者所首先合成的新的稠环，而具有不同的取代物的以式（Ⅰ）表示的化合物是新化合物。
本发明中以式（Ⅰ）表示的化合物具有下列特征：
（a）这些化合物显示了对抗原-抗体反应所诱发的化学介体的释放
具阻抑的活性，不仅可阻抑熟知的化学介体组胺的释放，而且可阻抑所谓“过敏性反应的缓慢反应物质”（SRS-A）的释放，后者是最近发现的在诱发哮喘中起重要作用的化学介体。
（b）这些化合物在口服后显示了阻抑活性。
本发明的目的是提供具抗敏活性的新型的化合物。
本发明的另一目的是提供可处理和预防下列过敏病症的新型化合物，这些病症是：支气管哮喘、过敏性胃肠紊乱、过敏性鼻炎、枯草热、以及荨麻疹等。
根据本发明三唑嘧啶化合物以式（Ⅰ）表示，
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（Ⅰ）
其中，A代表CH或N;R表示一个芳香基团或一个杂环基团，两者都可包含一个或多个取代基，这些取代基可以是碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为1～10的烯基、碳原子数为3～10的环烷基、碳原子数为1～6的烷氧基、或碳原子数为1～8囟原子数为1的烯二氧基;X代表一个单键、一个碳原子数为1～10的亚烷基、或一个碳原子数为2～10的亚烯基，这些基团可与取代基R相连、或通过氧原子或硫原子与稠环相连，可被一个或多个取代基所取代，这些取代基可以是一个碳原子数为1～6的烷基、一个芳基、或一个杂环基。本发明还包括上述各种化
合物的生理可接受的盐类。
烷基的例子：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等。
芳基的例子：苯基、取苯基、萘基等。
杂环基的例子：呋喃基、噻吩基、吡啶基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、苯并二恶烷基、噻唑基、嘧啶基、吗啉基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、四唑基、噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、亚萘基、喹唑啉基、puteridinyl、异苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、咕吨基、吩噁嗪基、
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啶基等。
“烯基”在本发明中用来表示亚甲基或多亚甲基，这些基团可能被一个或多个烷基所取代。例如，亚甲基、亚乙基、三亚甲基、七亚甲基、十亚甲基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等。
环烷基的例子：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，这些基团可包含一个或多个烷基等的取代基。
“亚烯基”在这里用来表示烯烃脱去二个氢原子后形成的基团。例如，亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯-1-基、亚戊基-2-基、2-甲基亚丁烯-1-基、2-甲基亚丁烯-2-基、亚己烯-1-基、2、3-二甲基亚丁烯-2-基等。
本发明的化合物中，以式（Ⅰ）表示的化合物其式中的X表示亚烯基、R表示苯基，这些基团可包含一个或多个下列的取代基：烷基、醇基和囟原子，这样构成的化合物从抗过敏的观点来看是较可取的。
最可取的化合物是以式（Ⅰ）表示而式中的X为乙烯基，R为苯基，卤代苯基或烷基苯基。
尽管式（Ⅰ）的化合物为方便起见表示为1氢-9-氧的化合物，应理解这些化合物具有互变异构体（Ⅰ′）、（Ⅰ″）和（Ⅰ″′），这些异构体都在本发明的范围内。
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式（Ⅰ）的化合物可按以下的反应式制备：
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式中的A、R、和X都已在前文中定义。
式（Ⅰ）的化合物可通过式（Ⅱ）的化合物或其盐在酸中与亚硝酸盐一起进行重氮化而制备得到。所用的酸可为无机酸，例如盐酸、
氢溴酸等，也可以是有机酸，例如乙酸、丙酸等，或者是它们的混合物。亚硝酸盐可以亚硝酸钠、亚硝酸钾等为例。在重氮化反应中，亚硝酸盐的用量至少与式（Ⅱ）化合物等克分子，所用的酸与式（Ⅱ）化合物相比一般大量过剩。反应温度可在室温（约1～30℃）或用冰冷法控制温度，反应周期在30分钟左右与10小时左右之间。
重氮化反应的另一种方法是使式（Ⅱ）的化合物与亚硝酸异戊酯、亚硝酸叔丁酯之类的亚硝酸酯在二甲基甲酰胺之类的溶剂中进行重氮化。
式（Ⅰ）化合物的制备亦可按下式进行：
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其中A、R、和X的定义如前所述。在这一制法中，式（Ⅰ）的化合物的制备是通过将式（Ⅲ）的化合物或式（Ⅳ）所示的它的互变异构体或它们的混合物与氰基乙酸甲酯或氰基乙酸乙酯之类的氰基乙酸酯在甲醇或乙醇之类的溶剂中反应，反应时有与所用溶剂相对应的醇钠存在，如甲醇钠或乙醇钠。反应的温度范围在室温与溶剂的沸点之间，反应周期在30分钟左右至10小时左右之间。
上述制法中的起始物质式（Ⅱ）、（Ⅲ）、（Ⅳ）是新的化合物，其制法如下：
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其中A、R、和X的定义如前所述。
式（Ⅴ）所代表的某些化合物同样是新化合物，可按已知的噻二唑的衍生物的制法制备，如日本专利申请（OPI）NO.177997/83所述（“OPI”在此表示未审查发表的专利申请）;亦可按Ya、G.Balon、M.D.Shul′man，N、V、Kuznetsov;Zh、Org、Khim、，Vol、15，NO.11，p2351，1979中报导的噻唑衍生物的制法制备。
现将上述制备起始物的方法详述如下。
式（Ⅵ）的化合物可通过使式（Ⅴ）的化合物与丙二酸酯、最好是2，4，6-三氯苯基丙二酸酯反应而制得。反应可在道氏热载体（Dowthevm A′）之类的惰性溶剂存在或不存在时进行。反应温度在100℃到250℃之间，反应周期在30分钟左右与10小时左右之间。
式（Ⅶ）的化合物可通过使式（Ⅵ）的化合物与发烟硝酸反应而制得。反应可在乙酸、二乙醚之类的惰性溶剂存在或不存在时进行。
反应温度在冰冷的温度与80℃之间，反应周期在30分钟左右与15小时左右之间。
式（Ⅷ）的化合物的制备可通过式（Ⅶ）的化合物与氧氯化磷在酸受体存在时的反应。反应可有溶剂或无溶剂。较好的酸受体是二甲基苯胺、二乙基苯胺、三丙胺之类的有机碱。反应温度在室温与100℃之间，反应周期在30分钟左右与5小时左右之间。
式（Ⅸ）的化合物可通过式（Ⅷ）的化合物与氨在有溶剂或无溶剂存在时反应制得。所用的溶剂可以是醇、二甲基甲酰胺、二噁烷等。反应温度可在冰冷温度与80℃之间，反应周期在30分钟左右与5小时左右之间。
式（Ⅱ）的起始化合物可通过使式（Ⅸ）的化合物经受一般的还原反应而制得。还原反应可以是用钯作催化剂的催化还原或用金属和酸还原，如用锡和盐酸。
式（Ⅲ）的和式（Ⅳ）的化合物以互变异构体存在，它们的起始物质可通过使式（Ⅴ）的化合物与碱和P-甲苯磺酰叠氮化合物反应制得。反应可有溶剂存在或无溶剂存在。所用的溶剂可以是二氯甲烷。
式（Ⅰ）化合物的盐的例子：钠盐、钾盐之类的碱金属盐，以钙盐为代表的碱土金属盐、铵盐、三（羟甲基）氨基甲烷和N-甲基葡糖胺盐之类的胺盐。
本发明的化合物的优越的抗敏活性是通过评价其对组胺和SRS-A的释放的阻抑活性而证实的，组胺和SRS-A的释放是在蛋白朊中用含有反应素类抗体的老鼠血清使相应的被动敏化的老鼠中发生被动腹膜过敏反应（PPA）而诱发的;这些化合物的优越的抗敏活性也是通过评价对被动过敏老鼠中的被动皮肤过敏反应（PCA）的阻抑活性而证
实的。这些试验的结果证实了本发明的化合物在口服后不仅阻抑组胺的释放，同时明显地阻抑PPA反应中SRS-A的释放，还明显阻抑PCA反应。因而本发明的化合物具有高度的抗敏活性，可用作为口服抗敏剂。
相反，已知的抗敏剂色
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酸钠虽具有对化学介体释放的阻抑活性，却不能阻抑PPA反应中SRS-A的释放，在口服时也不能阻抑PCA反应。
这些抗敏活性在下文的试验例中还将详述。
式（Ⅰ）的化合物及其盐类成人一般口服的剂量为150mg到600mg每天2～3次。药物制品的形式可为片剂、胶囊、糖浆等。
式（Ⅰ）的化合物相对来说毒性较低，口服时对老鼠所测的LD50值对于例1、9、17、18、20、21、23、42、47、48、49、50、53、54、55中的化合物来说均高于2g/Kg。
本发明通过下文中的例、参考例、及试验例进一步详述，但本发明并不只限于此。
例1
6-（4-叔丁苯基）-〔1，3，4〕噻二唑〔3，2-a〕〔1，2，3〕三唑〔4，5-d〕嘧啶-9（1H）-1
1.0g6，7-二胺-2-（4-叔丁苯基）-5H-〔1，3，4〕噻二唑〔3，2-a〕嘧啶-5-1悬浮于20ml浓盐酸和20ml水的混合液中，冷却到5℃以下，边搅拌边逐滴加入2ml含0.7g亚硝酸钠的水溶液。在此温度下将混合物搅拌1.5小时然后用水稀释。
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滤出产生的沉淀，在氯仿-乙醇溶液中重结晶，得到淡黄色稜柱状的标题所述的化合物0.88 g。
熔点：293-296℃（分解）。
按例1的方法可制备例2至例8的各种以式（Ⅰ）表示的化合物。
2 N 269-271
3 N 285-287
4 N ＞300
5 CH 305-307
6 CH ＞300
7 CH ＞300
8 CH ＞300
例9
6-（2-苯乙基）-〔1，3，4〕噻二唑〔3，2-a〕〔1，2，3〕三唑〔4，5-d〕嘧啶-9（1H）-1
10.7g 7 胺基-6-硝基-2-（2-苯乙基）-5H-〔1，3，4〕噻二唑〔3，2-a〕嘧啶-5-1悬浮于130ml二噁烷中，再加入18g锡粉。然后，在缓和回流的悬浮液中逐滴加入22ml浓盐酸。继续缓和的回流，当起始物已肯定消失后，过滤除去任何不溶物。浓缩滤液，过滤分离沉淀并使之悬浮于300ml浓盐酸-水（1∶1）溶液中。在低于5℃的温度下逐滴加入含6.2g亚硝酸钠的20ml水溶液，在5℃搅拌混合物3小时，过滤分离沉淀。水洗干燥后沉淀在氯仿-乙醇中重结晶得到5.3g标题所述的化合物。
熔点：295-296℃。
按例9所述的方法，可制备例10到例79的各种以式（Ⅰ）表示的化合物。
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例号 A R-X- 熔奌（℃）
10 N ＞300
11 N 276-278
12 N ＞300
5 13 N 296-298
14 N 290-292
15 N 296-299
16 N ＞300
17 N ＞300
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例号 A R-X- 熔奌（℃）
18 N ＞300
19 N ＞300
20 N ＞300
5 21 N ＞300
22 N ＞300
23 N ＞300
24 N ＞300
25 N 280-283
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例号 A R-X- 熔奌（℃）
26 N 295-297
27 N ＞300
28 N 253-256
5 29 N 225-230
30 N ＞300
31 N 270-273
32 N ＞300
33 N ＞300
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例号 A R-X- 熔奌（℃）
34 N ＞300
35 N ＞300
36 N 298-303
5 37 N 297-300
38 N ＞300
39 N ＞300
40 N 260-280
（not clear）
（不清）
41 N ＞300
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例号 A R-X- 熔奌（℃）
42 N ＞300
（分解）
43 N 267（decomposition）
（not clear）
（不清）
44 N ＞300
5 45 N 285-288
46 N ＞300
47 N ＞300
48 N 277-279
49 N 276-278
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例号 A R-X- 熔奌（℃）
50 N 284-285
51 N 285-287
52 N 270-272
53 N 284-286
54 N 277-279
55 N 290-292
56 N 295-297
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例号 A R-X- 熔奌（℃）
57 N 265-267
58 N 276-278
59 N 297-302
60 N 265-267
61 N 279-281
62 N ＞300
63 N ＞300
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例号 A R-X- 熔奌（℃）
64 N ＞300
65 N ＞300
66 N 283-285
67 N ＞300
68 N ＞300
69 N 245-248
（decomposition）
（分解）
70 N 249-251
71 N 288-290
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例号 A R-X- 熔奌（℃）
72 N 228-230
73 CH 270-275
74 CH ＞300
75 CH ＞300
76 CH 250-253
（decomposition）
（分解）
77 CH 232-233
（decomposition）
（分解）
78 N 273-276
79 N 212-214
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例80
6-（4-甲苯基）-〔1，3，4〕噻二唑〔3，2-a〕〔1，2，3〕三唑〔4，5-d〕嘧啶-9（1H）-酮单水合物。
3.12g氰基乙酸乙酯加入到含1.88g乙醇钠的15ml乙醇溶液中，搅拌后在溶液中再加入3.0g2-叠氮基-5-（4-甲苯基）-1，3，4-噻二唑。在室温下将混合物搅拌20分钟然后缓和回流2小时。冷却后过滤分离沉淀并用乙醇洗涤然后加入到稀盐酸中。产生的沉淀再过滤分离并水洗，得到无色粉状的标题所述的化合物2.54g。熔点：高于300℃。
按例80所述的同样方法，可制备例81到例84的各种以式（Ⅰ）表示的化合物。
例号 A R-X- 熔点（℃）
81 N ＞300
82 N 250-253
83 N 284-287
84 C ＞300
例85
6-（4-叔丁苯基）-〔1，3，4〕噻二唑〔3，2-a〕〔1，2，3〕三唑〔4，5-d〕嘧啶-9（1H）-酮三-（羟甲基）-氨基甲烷盐。
0.8g例1的产物与0.296g三-（羟甲基）氨基甲烷混合并在乙醇中加热。冷却后过滤分离沉淀得到0.861g标题所述的化合物。熔点：160-165℃（不分明）。
例86
6-（4-甲氧基苯基）-〔1，3，4〕噻二唑〔3，2-a〕〔1，2，3〕三唑〔4，5-d〕嘧啶-9（1H）-酮-三（羟甲基）氨基甲烷盐。
以例85所述的同样方法，从例3的产品和三-（羟甲基）氨基甲烷制备标题所述化合物。熔点：160-165℃（不分明）。
例87
6-（2-苯乙基）-〔1，3，4〕噻二唑〔3，2-a〕〔1，2，3〕三唑〔4，5-d〕嘧啶-9（1H）-酮钠盐的单水合物。
22.35g例9的产物悬浮于300ml水中，在悬浮液中加入1N氢氧化钠水溶液79ml，搅拌1小时。过滤除去任何不溶物，滤液减压浓缩至体积约为100ml。加入500ml异丙醇，混合物冰冷静置，然后过滤分离沉
淀物并用异丙醇洗涤。在80℃减压干燥4小时，得到淡黄色的标题所述化合物19.4g。熔点：高于300℃（约150℃时损失结晶水）。
NMR（D2O中的δ）：2.6-3.3（4H，m），6.90（5H，s）。
例88
6-（2-苯乙基）-〔1，3，4〕噻二唑〔3，2-a〕〔1，2，3〕三唑〔4，5-d〕嘧啶-9（1H）-酮钾盐的一倍半水合物
按例87所述同样方法从例9的产品和1N氢氧化钾水溶液制备标题所述化合物，只是产品的空气干燥需用3天。熔点：高于300℃（在约90℃时损失结晶水）。
NMR（D2O中的δ）：2.6-3.3（4H，m），6.90（5H，s）。
例89
6-（2-苯乙基）-〔1，3，4〕噻二唑〔3，2-a〕〔1，2，3〕三唑〔4，5-d〕嘧啶-9（1H）-酮锂盐的二水合物。
按例87所述的同样方法，从例9的产品和1N氢氧化锂水溶液制备标题所述化合物，只是产品的空气干燥需用3天。熔点：247-255℃（分解温度，在约150℃时损失结晶水）。
NMR（DO中的δ）：2.6-3.3（4H，m），6.90（5H，s）。
上述各例中所用的以式（Ⅱ）、（Ⅲ）、（Ⅳ）及（Ⅸ）等表示的起始物的合成，将在下列参考例中详述。在这些参考例中，起始物质的取代基A、R、和X与相应编号各例中的式（Ⅰ）化合物的取代基相同。
式（Ⅱ）起始化合物的合成
参考例1
6，7-二氨基-2-（4-叔丁苯基）-5H-〔1，3，4〕噻二唑〔3，2-a〕嘧啶-5-酮。
（Ⅰ）9.3g2-氨基-5-（4-叔丁苯基）-1，3，4-噻二唑、20g2，4，6-三氯苯基丙二酸酯、和50ml道氏热载体（DowthermA）的混合物在120-130℃之间加热2小时。混合物冷却后过滤分离沉淀，先后用异丙醇和二乙醚洗涤，得到无色结晶粉状的2-（4-叔丁苯基）-7-羟基-5H-〔1，2，4〕噻二唑〔3，2-a〕嘧啶-5-酮11.6g。熔点：265-268℃（分解）。
元素分析：C15H15N3O2S。
计算值-C59.78;H5.02;N13.94
实测值-C60.19;H5.34;N13.62
（Ⅱ） 10.0g2-（4-叔丁苯基）-7-羟基-5H-〔1，3，4〕噻二唑〔3，2-a〕嘧啶-5-酮悬浮于100ml乙酸中，在80℃下逐滴加入15ml发烟硝酸。反应完全后使混合物冷却，过滤分离沉淀，得到淡黄色棱柱晶体的2-（4-叔丁苯基）7-羟基-6-硝基-5H-〔1，3，4〕噻二唑〔3，2-a〕噻啶-5-酮7.1g。熔点：245-246℃（分解）。
元素分析：C15H14N4O4S
计算值-C52.01;H4.07;N16.18
实测值-C52.08;H4.43;N16.18
（Ⅲ） 6.0g2-（4-叔丁苯基）-7-羟基-6-硝基-5H-〔1，2，4〕噻二唑〔3，2-a〕嘧啶-5-1加入到25ml氧氯化磷和4ml二乙基苯胺的混合物中，得到的混合物在70-80℃加热2小时。冷却后过滤分离形成的沉淀，先后用水、异丙醇和二乙醚洗涤，得到结晶的2-（4-叔丁苯基）-7-氯-6-硝基-5H-〔1，3，4〕噻二唑〔3，2-a〕嘧啶-5-1。熔点：245～248℃。
元素分析：C15H13ClN4O3S。
计算值-C49.38;H3.32;N15.36
实测值-C49.02;H3.27;N15.48
（Ⅳ）1.9g2-（4-叔丁苯基）-7-氯-6-硝基-5H-〔1，3，4〕噻二唑〔3，2-a〕嘧啶-5-1悬浮于20ml乙醇和10ml二甲基甲酰胺的混合物中，在60-70℃下逐滴加入5ml浓氨水。维持此温度加热2小时，冷却后过滤所形成的沉淀，得到淡黄色稜柱晶体的7-胺基-2-（4-叔丁苯基）-6-硝基-5H-〔1，3，4〕噻二唑〔3，2-a〕嘧啶-5-1 1.3g。熔点：高于300℃。
元素分析：C15H15N5O3S。
计算值-C52.16;H4.38;N20.28
实测值-C51.23;H4.62;N20.37
（Ⅴ） 2.75g7-胺基-2-（4-叔丁苯基）-6-硝基-5H
-〔1，3，4〕噻二唑〔3，2-a〕嘧啶-5-1溶于200ml温热的二甲基甲酰胺中，溶液中再加入20ml乙酸和2.0g 5%的钯-碳。在40-60℃下进行催化还原。当计算量的氢已被吸收后，趁热过滤除去催化剂，减压浓缩滤液。过滤分离形成的沉淀，得到黄色针状结晶的6，7-二胺基-2-（4-叔丁苯基）-5H-〔1，3，4〕噻二唑〔3，2-a〕嘧啶-5-1 2.0g。
元素分析：C15H17N5OS。
计算值-C57.12;H5.43;N22.21
实测值-C57.06;H5.33;N22.21
按参考例1所述的同样方法，可制备参考例2～7的各种以式（Ⅱ）表示的化合物。在这些式（Ⅱ）的化合物中，取代基A、R、和X分别和例2～7中的各相应取代基相同。
参考例号 化合物熔点（℃）
2 279-282
3 ＞300
4 293-296
（分解）
5 255-258
6 270-275
7 265-275
参考例8
6，7-二胺基-2-苯基-5H-噻唑〔3，2-a〕嘧啶-5-1
（Ⅰ）与参考例1中的（Ⅰ）、（Ⅱ）、（Ⅲ）和（Ⅳ）等步骤所述的方法相同，得到7-胺基-6-硝基-2-苯基-5H-噻唑〔3，2-a〕嘧啶-5-1，其熔点为291-294℃。
（Ⅱ） 2.0g7-胺基-6-硝基-2-苯基-5H-噻唑〔3，2-a〕嘧啶-5-1悬浮于50ml90%的二噁烷中，加入3.0g锡粉和5ml浓盐酸，将混合物在80-90℃下搅拌30分钟。过滤除去任何不溶物，浓缩滤液。冷却后过滤分离形成的沉淀，然后加入到浓氨水中。过滤分离沉淀并在二甲基甲酰胺中重结晶，得到黄色针状的6，7-2胺基-2-苯基-5H-噻唑〔3，2-a〕嘧啶-5-1，熔点高于300℃。
元素分析：C12H10N4OS。
计算值-C55.80;H3.90;N21.69
实测值-C56.01;H4.09;N21.60
按参考例1中的（Ⅰ）、（Ⅱ）、（Ⅲ）和（Ⅳ）等步骤，可制备参考例9-79中各种以式（Ⅸ）表示的化合物。在这些化合物中，取代基A、R和X分别和例9-79中的各相应取代基相同。
参考例号 化合物熔点（℃）
9 268-270
10 ＞300
11 279-285
12 ＞300
13 ＞300
14 ＞300
15 ＞295
16 280-286
17 ＞300
18 ＞280
（不分明）
19 282-284
20 ＞300
21 ＞300
22 ＞290
（不分明）
23 ＞300
24 ＞300
25 292-296
26 ＞300
27 ＞300
28 272-275
29 281-284
30 ＞300
31 ＞300
32 ＞300
33 ＞300
34 ＞300
35 ＞300
36 ＞300
37 240-248
38 ＞300
39 ＞300
40 ＞300
41 ＞300
42 286-289
43 258-261
44 298-300
45 285-287
46 286-287
47 ＞300
48 264-268
49 262-264
50 273-274
51 264-267
52 254-257
53 260-264
54 248-249
55 248-250
56 272-273
57 220-222
58 252-260
（分解）
59 ＞300
60 252-255
61 249-252
62 ＞300
63 287-290
64 267-268
65 274
（分解）
66 249-251
67 ＞300
68 269-271
69 243
（分解）
70 150-155
71 200-202
72 234-237
73 ＞300
74 280
（分解）
75 290-297
76 218-223
77 215-218
78 235-243
79 180-187
（不分明）
参考例80
2-叠氮基-5-（4-甲苯基）-1，2，4-噻二唑
在室温下剧烈搅拌下列各物的混合物：3.67g2-胺基-5-（4-甲苯基）-1，3，4-噻二唑，3.89g对-甲苯磺酰基叠氮化物，0.68g硫酸氢四丁铵盐，40ml40%氢氧化钠水溶液，60ml二氯甲烷。2小时后在混合物中加入冷水和二氯甲烷，过滤除去任何不溶物。用水洗涤二氯甲烷层，干燥后蒸法二氯甲烷，残留物在甲醇中重结晶，得到无色结晶的标题所述的化合物3.02g。熔点：129-130℃（分解）。
元素分析：C9H7N5S。
计算值-C49.76;H3.25;N32.24
实测值-C49.96;H3.33;N32.51
参考例81
2-叠氮基-5-（3-吡啶基）-1，3，4-噻二唑
按参考例80所述的同样的方法从2-胺基-5-（3-吡啶基）-1，3，4-噻二唑制取标题所述的化合物。熔点：121-123℃（分解）。
参考例82和83
按参考例80所述的同样的方法制备参考例82和83以式（Ⅳ）表示的化合物。
参考例号 化合物熔点（℃）
82 129-131
83 113-114
参考例84
2-叠氮基-5-苯乙烯基噻唑
按参考例80所述的同样方法从2-胺基-5-苯乙烯基噻唑制取标题所述的化合物。熔点：112-130℃（分解）。
某些以式（Ⅴ）表示的起始物是新的化合物，它们的熔点鉴定如下。下列化合物中的取代基A、R和X与对应编号例中以式（Ⅰ）表示的化合物的取代基相同。
式（Ⅴ）的起始化合物 熔点（℃）
2 215-217
5 175-180
6 198-200
7 -270
（不分明，分解）
10 220-222
18 237-239
19 195-199
20 273-278
22 241-243
25 221-225
27 206-209
28 203-205
29 235-239
30 237-238
31 195-197
32 207-209
33 255-260
34 251-253
35 250-253
36 265-270
37 213-215
38 263-267
39 224-226
40 172-174
41 230-233
43 223
48 193-194
49 173.5-174.5
50 -214
（不分明）
51 167-168
52 212-213
54 170-172
55 219-221
56 199-201
58 -230
（不分明）
59 192-194
65 219
67 220-223
68 205-207
69 222
71 167-169
73 198-206
74 81-82
75 153-156
76 135-137
77 110-111
78 196-198
79 164-165
83 181-188
84 -254
（不分明）
例中以式（Ⅰ）表示的各化合物的元素分析和红外吸收光谱数据列出如下：
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下面将详细介绍本发明的化合物的药理试验例及其抗敏活性。
试验例1
（Ⅰ） 抗血清的制备
对每一只重300到350g的Sprague-Dawley公鼠（Charles River Japan InC.）肌肉施用溶有1mg蛋白朊的0.2ml盐水，然后在公鼠腹膜内注入1ml消毒的Brodetella百日咳（2×1010细胞数）的盐水悬浮液。十四天后从公鼠体内抽血以得到抗血清。用在鼠体内48小时的PCA测量这一血清的PCA滴定率为1∶64至1∶128。
（Ⅱ） 被动腹膜过敏症试验（PPA）。
试验按Orange等的方法进行〔Orange，R.P.，Stechschulte，D.J.，Austen，K.F.，J.Immunol.，105，pp1087-1095（1970）〕。用5ml五倍稀释的抗血清（用盐水将上述抗血清稀释而得到）使重250-400g的Sprague-Dawley公鼠（五个一组）被动过敏化。2小时后，在公鼠腹膜内注入5ml蛋白朊溶液，此溶液是将2mg蛋白朊溶于含0.9mM的氯化钙的磷酸盐的缓冲盐水溶液中而制得的。五分钟后，断头杀死老鼠取出腹膜液在300XG和4℃下离心10分钟。然后测定上层液中SRS-A和组胺的量。
SRS-A的定量测定按Stechschulte等的方法进行〔Stechschulte，D.J.，Austen，K.F.，Bloch，K.J.，J.Exp.Med.，125，pp127-147（1967）〕，用几内亚猪的回肠（在美吡胺和阿托品存在时）作为样品。SRS-A的量用单位表示，一单位的SRS-A活性的定义是造成几内亚猪回肠收缩的幅度与5ng组胺所产生的幅度相当时所需要的浓度。计算每一公鼠释放出
的SRS-A的总量（单位/鼠）。
组胺的定量测定是根据Shore等的方法〔Shore，P.A.，Bunkhalter，A.H.，Cohn，V.H.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，127，pp182-186（1959）〕，计算每一公鼠释放出的组胺的总量（μg/鼠）。
在本试验中，本发明的化合物的施用方法如下。2mg试验化合物溶于含有0.9mM的氯化钙、与试验化合物等克分子的氢氧化钠、以及2%的二甲亚砜和2%的乙醇的10ml磷酸盐缓冲盐水溶液，在注入蛋白朊之前将此溶液以1mg/Kg30秒的剂量注入公鼠的腹膜内以引发PPA。对另一控制组的公鼠则注入不含试验化合物和氢氧化钠的相同溶液。
对处理组公鼠因PPA反应释放组胺和SRS-A的阻抑活性可按下式计算：
释放阻抑（%）＝ (a-b)/(a-c) ×100
其中：
a 表示控制组释放量的平均值。
b 表示处理组释放量的平均值。
c 表示瞬时释放量的平均值。
用上述试验测定本发明的化合物的阻抑活性列于表1。
表1
化合物例号 阻抑（%）
组胺 SRS-A
1 83 64
2 85 52
3 93 42
8 83 37
9 80 50
11 89 66
12 87 52
17 82 55
23 84 51
27 81 63
32 87 63
33 82 70
35 88 45
36 83 41
41 91 62
42 99 54
43 75 59
44 81 70
57 86 61
62 94 55
66 89 47
80 91 42
82 82 52
DSCG＊93 0
＊DSCG：色
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酸钠（用量1mg/公斤体重）。
试验例2
PCA试验
本试验中，试验例1所述的抗血清应在用盐水稀释后使用，以使下列控制组的鼠中给出一个直径约10mm的斑点。
从重量约为180g的Sprague-Dowley公鼠（5个一组）的剃光背皮注入0.05ml稀释的抗血清使之过敏化。48小时后，从公鼠的尾部血管注入含有5mg蛋白朊和5mgEvans蓝染料的盐水溶液1ml。30分钟后断头处死公鼠。取下背皮并测量每一过敏块的长轴与短轴。
本试验中试验化合物的施用方法如下。使20mg的试验化合物悬浮于0.5%CMC水溶液中，在注入蛋白朊之前以20mg/Kg30分钟的剂量将悬浮液注入每只公鼠。对于控制组的公鼠则只注入0.5%CMC溶液。
对处理组的PCA反应的阻抑活性可按下式计算：
PCA反应阻抑（%）＝ (a-b)/(a) ×100
其中：
a 代表控制组的蓝斑面积的平均值;
b 代表处理组的蓝斑面积的平均值。
用上述试验测定的本发明的化合物的PCA阻抑活性列于表2。
表2
化合物例号 阻抑（%）
1 46
6 36
7 40
9 52
11 32
12 36
13 34
17 50
21 35
23 31
24 45
28 34
29 39
31 32
32 35
33 47
35 45
36 40
39 38
42 48
45 57
47 38
64 33
69 34
73 48
75 32
80 31
83 44
DSCG＊8
＊DSCG：色 酸钠（用量为100mg/Kg体重）
以下详述本发明化合物的制备例。
制备例1
每一片含有50mg本发明的化合物的片剂按下列配方制备：
本发明化合物＊50mg
乳糖 35mg
淀粉 24.5mg
硬脂酸镁 0.5mg
每片总重 100mg
制备例2
每ml含有本发明化合物的糖浆的制备按下列配方进行：
本发明化合物＊1000mg
多乙氧基醚 1000mg
糖浆 足够量
总共 100ml
＊6-（2-苯乙基）-〔1，3，4〕噻二唑〔3，2-a〕〔1，2，3〕-三唑〔4，5-d〕嘧啶-9（1H）-1
尽管本发明已参照了其特定的实体进行了详述，对于专长于本领域的人来说显然不难在不偏离本发明的原则和范围的情况下作出各种改变和修正。