比利时专利899，399叙述了某些7-哌嗪-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸。联邦德国公开说明书3，318，145叙述了各种7-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸。欧洲专利106，489叙述了7-环胺-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸。 所有上述化合物可用作抗菌剂，并且可以用合适的胺取代下式化合物7位氟原子而制得。
其中X是氢或氟;R1是氢或低级烷基，并且R2是1～3个碳原子的烷基或3～6个碳原子的环烷基。
本发明的目的是提供改进的制备上述化合物的方法，该方法是通过将1-烷基或环烷基-6，7，8-三氟或6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸的低级烷基酯，转变成它们的甲硅烷基酯，甲硅烷基酯可以直接用于以胺取代7-位氟的取代反应，以便得到最终产物。本法的纯化步骤较少，通过在一釜内完成反应，从而减少了反应步骤，但仍能提供优质的产物，并且以1-烷基或1-环烷基-6，7，8-三氟或6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸烷基酯为原料，本法实际上还可提供定量的产率。
因此，本发明是关于改进的制备式Ⅰ化合物
和药学上可以接受的它的酸加成盐或它的碱式盐的方法，其中A是取代氨基;X是氢或氟，和R2是1～3个碳原子的烷基或3～6个碳原子的环烷基，该方法包括
（a）在惰性溶剂中，使1.0～3.0当量的碘代三烷基硅烷与Ⅱ式化合物反应，
其中R2和X的定义同上，R1是1～3个碳原子的烷基，并且在30～100℃加热反应混合物，直至反应完成，形成它的三烷基甲硅烷基酯;
（b）将至少1当量合适的胺加到三烷基甲硅烷基酯的非质子传递溶剂或非质子传递共溶剂中，并且于60℃～120℃加热反应混合物，直至反应完成;如果需要，可通过已知方法，将得到的式Ⅰ化合物转变成药学上可以接受的它的酸加成盐或它的碱式盐。
本发明中术语“烷基”通常是指1～3个碳的直链或带支链的烃基，如乙基、1-或2-丙基，最好是甲基。
“环烷基”是指3～6元的饱和烃环，如环丁基、环戊基、环己基，最好是环丙基。
取代氨基包括有1～4个碳原子的直链或带支链的单或二烷基氨基，其烷基部分可选择性地被羟基、氨基、甲氨基或二甲氨基取代;5或6元杂环氨基，该环可被另外的杂原子（如氧、硫、-SO-、-SO2或N-R3）切断，并且该环可以被1～3个碳原子的烷基、羟基、1～3个碳原子的烷氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、氨甲基、氨乙基、烷基氨基乙基或烷基氨基甲基取代，其中烷基具有1～3个碳原子，并且其中R3是氢、1～4个碳原子的烷基或有3～6个碳原子的环烷基。
取代氨基还包括式
基团。
其中R3的定义同上，并且
n是1，2，3，或4;
n′是1，2，3，或4，其中n+n′的总数为2，3，4或5;
n″是0，1，或2;
n″′是1～5;和
n1v是1或2。
此外，取代氨基还包括双环的氨基，如选自
的双环氨基，其中R是氢、1～3个碳原子的烷基，2～3个碳原子的羟基烷基，苄基或对-氨基苄基、和R1是氢或1～3个碳原子的烷酰基。
氨基最好是哌嗪基或N-甲基哌嗪基;下式的吡咯烷基，
其中nv是0或1，和R3′是氢，甲基、乙基、1-或2-丙基;下式的螺环胺基，
其中R3′的定义同上;或为上述的桥连的氨基，其中R和R′的定义同上。
特别优先用本发明改进的方法制备下述的7-取代氨基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸：
7-〔3-（氨甲基）-1-吡咯烷基〕-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸;
1-环丙基-7-〔3-〔（乙氨基）甲基〕-1-吡咯烷基〕-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸;
1-乙基-7-〔3-〔（乙氨基）甲基〕-1-吡咯烷基〕-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸;
7-〔3-氨基-1-吡咯烷基〕-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸;
1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-〔3-〔（甲氨基）甲基〕-1-吡咯烷基〕-4-氧-3-喹啉羧酸;
1-环丙基-7-〔3-（乙氨基）-1-吡咯烷基〕-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸;
1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-〔3-〔〔（1-甲基乙基）氨基〕甲基〕-1-吡咯烷基〕-4-氧-3-喹啉羧酸;
7-（2，5-二氮杂双环〔2.2.2〕辛-2-基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸;
7-〔3-（外-氨基）-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-8-基〕-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸;
7-（1，4-二氮杂双环〔3.2.1〕辛-4-基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸;
1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（5-甲基-2，5-二氮杂双环〔2.2.1〕庚-2-基）-4-氧-3-喹啉羧酸;
1-环丙基-7-〔2，5-二氮杂双环（2.2.1）庚-2-基〕-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸;以及药学上可以接受的它们的酸加成盐或者它们的碱式盐。
如上所述，式Ⅰ化合物可用作抗菌剂，它们可抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。
碘代三烷基硅烷的烷基上可有1～3个碳原子，优先选用碘代三甲基甲硅烷。碘代三烷基硅烷市场上可以买到，也可以用许多已知的方法制备，例如，可在合适的溶剂（如丙酮）中，使三烷基溴代甲硅烷或三烷基氯代甲硅烷与碱金属碘化物（如碘化钠）反应而制得。
改进的制备式Ⅰ化合物的方法可按下述实例方法进行。
在无水条件下，向1-烷基或环烷基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸烷基酯与合适的惰性溶剂（如醚类、烃类、乙腈或卤化碳类;最好是二氯甲烷或氯仿）组成的溶液中，加入1.0～3.0当量的碘代三烷基硅烷。
反应混合物于30～100℃加热，直至通过薄层层析测定，起始原料酯完全消失。
使反应物冷却并浓缩，残余物溶于溶剂（如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或其它非质子传递溶剂）。或者在浓缩之前，直接加入所要求的溶剂。向该溶液加入1.0～3.0当量的将要连在C7上的合适的胺。混合物于60～120℃加热，直至通过薄层层析检查证明反应完全。
使反应物冷却。过滤收集固体，用所选择的惰性溶剂洗涤，并干燥，得到所需的7-取代氨基-1-烷基或环烷基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸。
在取代反应过程中，用生成氟化物离子的方法除去三烷基甲硅烷基酯。
本发明的起始原料是已知的，或者如果起始原料是新的，那么可以用已知原料通过已知的方法制得。因此，1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯可按比利时专利899，399或联邦德国公开说明书3，318，145所述方法制备。或者，可以从2，3，4，5-四氟苯甲酸为起始原料，通过一系列反应制得。使2，3，4，5-四氟苯甲酸钠盐与草酰氯反应，反应产物在镁屑存在下与丙二酸二乙酯缩合，在水解以后得到2，3，4，5-四氟苯甲酰基醋酸乙酯。该化合物本身又与原甲酸三乙酯和醋酐反应，接着用环丙胺反应，得2-（2，3，4，5-四氟苯甲酰基）-3-环丙氨基丙烯酸乙酯，然后该丙烯酸乙酯环合，得到所要求的起始原料。按上述步骤，应用丙二酸二甲酯，可以制得相应的甲基酯。
这里应用的取代胺或者是已知化合物，或者它们可以从已知的起始原料，按通法制备或按变更的通法制备。例如，具有结构式D的3-吡咯烷基甲胺
可以从已知的起始原料5-氧-1-（苯基甲基）-3-吡咯烷羧酸甲酯（A）〔J.Org.Chem，26，1519（1961）〕，通过下述反应步骤容易地制得。
该化合物（其中R3′是氢，即3-吡咯烷基甲胺）在J.Org.Chem，26，4955（1961）已有报道。
因此，化合物A通过与R3′NH2反应，可以转变成相应的酰胺（B）例如，可以应用乙胺在链烷醇（如甲醇）中的饱和溶液。然后还原二酰胺（B），得到相应的二胺（C）。还原反应可以在普通溶剂（如四氢呋喃）中应用氢化铝锂进行。下一步，例如应用氢和20%钯-炭催化剂，使化合物C脱苄基，得到二胺（D）。或者，在C中当R3＝H时，可以按已知的方法，用酰卤（如乙酰氯）通过酰化作用，将伯胺官能团保护。在碱（如1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十-碳-7-烯）存在下，在普通溶剂（如二氯甲烷）中，具有伯胺官能团的化合物C还可通过与氯代甲酸乙酯反应，转变成氨基甲酸酯（如氨基甲酸乙酯）。下一步按上述化合物C同样方法，脱去苄基，得到化合物D，其中R3是-CO2Et。按通法，可除去-CO2Et基团。
同样，螺环氨基化合物可以从已知的起始原料3-乙氧基羰基-5-氧-3-吡咯烷醋酸乙酯〔J.Org.Chem，46，2757（1981）〕，按下述反应步骤容易地制得。
在上述参考文献中已叙述了化合物2，7-二氮杂螺〔4.4〕壬烷（其中R3为氢）。因此，化合物E与R3NH2（如甲胺水溶液）反应，可以转变成相应的酰胺（F），接着用氢化钠和苄基氯进行苄基化作用，得G。用氢化铝锂可将G还原为二胺（H）。然后脱苄基，例如用氢和20%钯-炭催化剂，得二胺（J）。
桥连氨基化合物，或者是已知化合物，或者它们可以从已知的起始原料按通法或按变更的通法制得。例如，具有结构式K的外和桥3-氨基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛烷以及乙酰衍生物L，
可以从已知的起始原料8-（苯基甲基）-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-酮肟（M）〔J.Heterocyclic Chem，19，485（1982）〕，通过下述反应步骤制得。
本发明制得的化合物能够进一步形成药学上可以接受的酸加成盐和/或碱式盐。与金属（如碱金属和碱土金属）或胺（如有机胺）反应，可以形成碱式盐。用作为阳离子的金属实例有钠、钾、镁、钙等。还包括重金属盐，如银、锌、钴和铈。该重金属盐在治疗烧伤中，尤其应用于烧伤患者受损伤的表面时，它是有效的，或者直接应用，或者与生理上可以接受的载体（如可被水分散的，亲水载体）结合使用。合适的胺的例子有N，N-二苄基亚乙基二胺，氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺，1，2-乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因。
与有机酸或无机酸反应，可以形成药学上可以接受的酸加成盐。
形成盐合适的酸的例子有盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、葡糖酸、延胡索酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸等。使游离碱形式与足够量的所要求的酸反应，可以方便地制得单盐、二盐等形式的盐。用该盐的形式与碱反应，可以重新形成游离碱形式。例如，可以应用稀的碱性水溶液。稀的氢氧化钠，碳酸钾、氨水和碳酸氢钠水溶液可适用于本目的。在某些物理性质方面（如在极性溶剂中的溶解度），游离碱形式往往不同于相应的盐，但是对于本发明的目的而言，盐与它们相应的游离碱形式是等效的。应用过量的碱（其中R′是氢），可得到相应的碱式盐。
本发明化合物能以非溶剂化物形式和溶剂化物形式（包括水合物形式）存在。一般来说，对于本发明的目的而言，溶剂化物形式（包括水合物形式等）与非溶剂化物形式是等效的。
本发明的某些化合物可以具有旋光性。纯D异构体，纯L异构体以及它们的混合物，包括外消旋混合物都受到本发明的注视。在取代基（如烷基）中，可以有另外的不对称碳原子。所有上述异构体以及它们的混合物均包括在本发明中。
下述非限制性的实例详细叙述了发明者制备本发明化合物优先选用的方法。
实例1
1-环丙基-7-〔3-〔（乙氨基）甲基〕-1-吡咯烷基〕-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸
向1.0克（3.4毫摩尔）1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸甲酯在25毫升二氯甲烷的溶液中，于室温搅拌下，在氮气流中，加入0.6毫升（0.8克，4.2毫摩尔）碘代三甲基硅烷。反应物温热至回流，并搅拌过夜。
将混合物冷至室温，浓缩，残余物溶解在25毫升乙腈中。向得到的悬浮液中加入1.1克（8.5毫摩尔）N-乙基-3-吡咯烷基甲胺。混合物温热至回流，使回流4小时，然后冷至室温。过滤生成的沉淀，并用乙醚洗涤，得1.3克（98%）标题化合物，熔点254～255.5℃。
或者按下述方法，应用1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯。
向1.0克（3.2毫摩尔）1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯在25毫升二氯甲烷的溶液中，于室温搅拌下，在氮气流中，加入0.6毫升（0.8克，4.2毫摩尔）碘代三甲基硅烷。将反应物温热至回流并搅拌过夜。
另外加入0.23毫升（1.6毫摩尔）碘代三甲基硅烷，反应物再继续回流24小时。使反应物冷至室温，浓缩，并将残余物溶于25毫升CH3CN。向得到的溶液中，于氮气流下加入1.1克（8.5毫摩尔）N-乙基-3-吡咯烷基甲胺。混合物温热至回流，使回流6小时，然后冷至室温，过滤收集固体，用乙醚洗涤，得1.1克（88%）标题化合物，熔点255～256℃。
实例2
7-〔3-氨基-1-吡咯烷基〕-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸
向1.0克（3.4毫摩尔）1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸甲酯在25毫升二氯甲烷的溶液中，在室温搅拌下，于氮气流中，加入0.6毫升（0.8克，4.2毫摩尔）碘代三甲基硅烷。将混合物温热至回流，并搅拌过夜。使反应物冷至室温，浓缩，残余物溶解在25毫升乙腈中。向得到的悬浮液中，在氮气流下加入1.6克（8.5毫摩尔）3-丁氧基羰基氨基吡咯烷碳酸氢盐在10毫升乙腈中的溶液。将反应物温热至回流，使回流4小时，然后冷却至室温。过滤收集生成的沉淀，用乙腈和乙醚洗涤，得1.26克（82%）7-〔3-（丁氧基羰基）氨基-1-吡咯烷基〕-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸，熔点228～230℃。
将1.26克（2.80毫摩尔）7-〔3-（丁氧基羰基）氨基-1-吡咯烷基〕-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸在25毫升三氟醋酸中的溶液于室温下搅拌，直至停止放出气体。减压下除去溶剂，残余物溶于1.0N氢氧化钠。用水将溶液稀释到20毫升，并用6N盐酸酸化至PH5.5。过滤沉淀，用水、乙醇和乙醚洗涤。残余物减压干燥，得0.95克（97%）标题化合物，熔点290～292℃。
实例3
1-环丙基-7-（2，5-二氮杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸
向1.0克（3.4毫摩尔）1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸甲酯在25毫升二氯甲烷的溶液中，在室温搅拌下，于氮气流中加入0.6毫升（0.8克，4.2毫摩尔）碘代三甲基硅烷。将反应物温热至回流，并搅拌过夜。另外加入0.23毫升（1.6毫摩尔）碘代三甲基硅烷，将该溶液再回流2小时，冷却至室温，并浓缩。使残余物溶于20毫升乙腈。向该溶液加入2.2克（8.5毫摩尔）2，5-二氮杂双环〔2.2.1〕庚烷二氢溴酸盐、2.7克（17.9毫摩尔）1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳-7-烯和20毫升乙腈的混合物。反应物回流2.5小时，然后冷至室温。过滤生成的沉淀，用乙腈和乙醚洗涤，得1.13克（92%）标题化合物，熔点288～290℃。