本发明涉及新的喹啉衍生物、其制备方法、用于该方法新的中间体以及基于该喹啉生物或中间体的药剂。 这些喹啉衍生物是式（Ⅰ）的化合物和其盐类
式中：
n为1或0，
x为N-R基，
R为氢、C1-4烷基、C2-4亚烷基-N（Ra，Rb）或环上可任意取代的苄基，
Y为亚甲基或亚乙基，
Z为亚甲基，氧或硫，
R1为C3-6环烷基、N（Rc，Rd）、可任意取代的苯基或可任意氟化的C1-4烷基或C2-4链烯基，
R2为氢、C1-4烷基或n为0时，也可为OH或N（Re，Rf），
Ra至Rg为氢或C1-4烷基或N（Ra，Rb）为可任意含一附加的杂原子氧或N-Rg的5负或6员饱和基。
C1-4烷基和C2-4链烯基（可以是直链或支链）的例子分别为甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基和烯丙基和乙烯基。氨基亚烷基R的例子为一或二甲胺基乙基。杂环基-N（Ra，Rb）的例子为吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基。烷基化的氨基R1或R2的例子为-和二甲基胺基。氟化的烷基R1的例子为2-氟乙基。环烷基R1的例子为环丙基和环丁基。苯基R1和苄基R可含有多至3象羟基、囟素（如氟或氯）、C1-4烷基（如甲基）、C1-4烷氧基（如甲氧基）或硝基之类的取代基。
式（Ⅰ）化合物的盐类可以是碱金属盐、碱土金属盐和可任意取代的铵盐、以及与生理上相容的象盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸或对-甲苯磺酸之类的强无机酸和有机酸形成的加成盐。
根据本发明，喹啉衍生物至少含一个不对称碳原子并且能以其对映体、非对映体或混合物如外消旋物的形式存在。
式（Ⅰ）的化合物能用众所周知的方法制备：
a）将式（Ⅰ）酸相应的低级烷基酯皂化，或
b）裂解式（Ⅱ）酸中可能存在的保护基团并将产生的仲胺环化，或
式中，X′为N-R基或N-Q′;Q和Q′为氢或氮保护基团;R3为囟素;R4为氢或R4与R1的意义相同;R1、R2、R、Y、Z和n与式（Ⅰ）的意义相同。
c）将式（Ⅲ）的酸环化
式中，Z′为氧或硫，n、X、Y、R1和R2与式（Ⅰ）的意义相同。
d）如果需要，将得到的式（Ⅰ）化合物与可导入R基或R1基的试剂反应。
e）如果需要，将得到的式（Ⅰ）化合物中的羟基R2转化成氨基N（Re，Rf）。
f）如果需要，将得到的式（Ⅰ）化合物中的乙烯基转化成环丙基。
g）如果需要，将得到的酸以其盐的形式分离。
在皂化反应a）中，相应于式（Ⅰ）酸的乙酯很方便地与碱在溶剂中加热进行反应，例如用如碱金属和碱土金属的氢氧化物或碳酸盐之类的无机碱;溶剂如乙醇之类的低碳醇;加热温度可高达反应混合物的回流温度。
原料（Ⅱ）酸中的氮保护基团Q或Q′可以是如苄基和对-硝基-苄基。囟素R3最好是氟和氯。方法b）可以首先通过氢解裂解掉任何氮保护基Q或Q′，然后通过分子内亲核取代反应方便地将得到的仲胺就地环化的方法进行。保护基团的氢解可在氢化催化剂如钯-炭（Pd/C）存在下，在酸性介质如冰醋酸中进行。当R3为氟时，随后的环化反应可在溶剂如乙腈中，在高至回流温度，例如50～60℃的条件下进行。当R3为氯时，环化反应可方便地在溶剂如吡啶中，在高至回流温度，例如50-80℃的条件下进行。
环化反应c）可在溶剂如二甲基甲酰胺（DMF）或二甲亚砜（DMSO）中，在碱如氢化钠的存在下，加热至回流温度，例如130-140℃的条件下进行。
作为导入R基或R1基的试剂，可使用象碘化物之类的囟化物（例如碘乙烷），甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。反应d）可在溶剂如DMF中，在碱的存在下，例如象碱金属和碱土金属的氢氧化物或碳酸盐之类的无机碱，例如碳酸钾，在加热条件下，例如80℃进行，如果需要，可同时对需要取代的两个氮原子之一进行中间保护，例如用上述的氮保护基之一进行保护。
转化反应e）可通过下列方法进行：首先，用对-甲苯磺酰氯或甲磺酰氯，在溶剂如二氯甲烷、二噁烷或四氢呋喃（THF）中，在碱如三乙胺的存在和在室温下，将式（Ⅰ）醇（式中R2为羟基）酯化，将得到的苯甲磺酸酯或甲磺酸酯在溶剂如THF、二噁烷或DMSO中，在温度高达约100℃的条件下与过量的胺NH（Re，Rf）反应。用另一种方法可将式（Ⅰ）醇氧化成相应的酮，例如，用琼斯试剂（Cr O3/H2SO4）在20-35℃的丙酮中氧化，然后可将酮与胺HN（Re，Rf），在可任选的分子筛的存在下，在溶剂如THF或二噁烷中，室温条件下进行反应。将得到的产物然后还原，例如在20-60℃的乙醇中用硼氢化钠还原，或按照Leuckart，Wallach（org.Reactions 5，1949，301）用甲酸还原。，也可将相应于式（Ⅰ）醇的酮在象醇之类的溶剂中，例如乙醇，在室温下与苯腙反应转化成相应的苯酰肼。然后可用还原试剂如钠汞齐，在前面提到的溶剂中，加热至回流的温度下，转化成式（Ⅰ）的胺，式中R2是氨基。
转化反应f）可按照Simmons-Smith方法，借助于碘化碘甲基锌或通过将式（Ⅰ）的烯胺与重氮甲烷-在氯化亚铜（Ⅰ）的存在下进行反应的方法进行。
用于方法a）的低级烷基酯可由相应于式（Ⅱ）酸的低级烷基酯制备，例如象上面方法b）所述的。如果需要，在一个（或两个）氮原子上未被取代的酯可与能引入R基（或R）之一的试剂反应，例如，象上面方法d）所描述的那样。
制备式（Ⅱ）和（Ⅲ）的酸可通过将相应的低级酯皂化的方法，例如类似于方法a）。前面所提到的原料酸和酯是新的。它们可用众所周知的方法，特别是用下文所述的或类似的方法来制备。
因此，式（Ⅱ）的酸（式中R4是氢）可从式（Ⅳ）的化合物开始制备，
式中，T为硝基、氨基或2-双（碳-C1-4烷氧基）-乙烯胺，n、Q、R2R3、X′、Y和Z与上面的意义相同。硝基T还原氨基T的反应可用例如锌粉在乙酸中进行。通过加热（例如110℃），用烷氧基亚甲基丙二酸二-C1-4烷基酯（例如用乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯将得到的式（Ⅳ）胺转化成相应的式（Ⅳ）乙烯胺。可将后者环化成式（Ⅱ）酸（式中R4为氢）的C1-4烷基酯。例如，在惰性气氛和高温下，例如氮气和100℃下与多磷酸乙酯反应。
具有T为硝基的式（Ⅳ）化合物可用众所知的方法制备。因此，例如具有Z为氧或硫的式（Ⅳ）的化合物可在三苯膦和重氮基二羧酸二乙酯的存在和在溶剂如THF中通过用式（Ⅵ）的哌嗪或吡咯烷衍生物与（Ⅴ）的硝基苯衍生物，
式中，n、Z′、Q，R2，R3，X和Y与上面的意义相同。
如上所述，式Ⅲ的酸可通过将相应的低级烷基酯皂化的方法制备。后者可通过用式（Ⅷ）的胺与式（Ⅶ）酯的辛核取代，在溶剂如N-甲基吡咯烷或α-甲基吡啶中，加热（例如80℃）的方法制备，
式中，R5为低级烷基，n、R1、R2、Y和Z′与上面的意义相同。
式（Ⅶ）的三氟化的喹啉衍生物可通过用胺R1-NH2与式（Ⅸ）四氟化苯衍生物在溶剂如二氯甲烷、乙醇或氯仿中反应的方法制备。上述R1为伯胺基或仲胺基，其氮原子必须用例如二甲基-叔-丁基-甲硅烷基作中间保护。
式（Ⅴ）对于（Ⅸ）的化合物是已知的，即可用众所周知的方法制备。
在式（Ⅰ）和（Ⅱ）的化合物中，最好n为1，R为氢、C1-4烷基或C2-4亚烷基-N（Ra，Rb），R2为氢。在式（Ⅰ）、（Ⅱ）和（Ⅲ）的化合物中，最好R为氢，C1-4烷基，特别是甲基或乙基更好，或环上取代的苄基，特别是对-硝基苄基;和/或式中Y为亚甲基，Z或Z′为氧;和/或式中R1或R4是氢，可任选氟化的C1-4烷基，特别是甲基，乙基或2-氟乙基，C3-6环烷基，特别是环丙基;N（Rc，Rd），特别是甲胺基，或取代的苯基，特别是对-氟苯基。式（Ⅰ）、（Ⅱ）和（Ⅲ）化合物中，式中R2为氢或羟基;和/或式中R为氢或甲基;和/或式中R1或R4为乙基，环丙基或甲胺基是最优选的。
优选的化合物的实例为
1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（2-羟甲基-4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-乙基-6-氟-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氢-10-甲基-4-氧代吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]-喹啉-3-羧酸，
1-乙基-6-氟-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氢-4-氧代吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-3-羧酸。
式（Ⅰ）或（Ⅲ）化合物的其它实例为
1-环丙基-6-氟-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氢-4-氧代吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-10-甲基-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氢-4-氧代吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]-喹啉-3-羧酸，
6-氟-1-（对-氟苯基）-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氢-4-氧代吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]-喹啉-3-羧酸，
6-氟-1-（对-氟苯基）-10-甲基-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氢-4-氧代吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并-[3，2-h]喹啉-3-羧酸，
6-氟-1-（2-氟乙基）-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氢-4-氧代吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]-喹啉-3-羧酸，
6-氟-1-（2-氟乙基）-10-甲基-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氢-4-氧代吡嗪[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-3-羧酸，
6-氟-1-甲胺基-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氢-4-氧代吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]-喹啉-3-羧酸，
6-氟-10-甲基-1-甲胺基-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氢-4-氧代吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]-喹啉-3-羧酸，
（S）-4-乙基-11-氟-1，4，6a，7，8，9-六氢-1-氧代-6H-吡咯并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]-喹啉-2-羧酸，
6a（S），8（S）-4-乙基-11-氟-1，4，6a，7，8，9-六氢-8-羟基-1-氧代-6H-吡咯并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-3-羧酸，
6a（S）-8-氨基-4-乙基-11-氟-1，4，6a，7，8，9a，-六氢-1-氧代-6H-吡咯并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]-喹啉-3-羧酸，
6a（S）-8-氨基-4-环丙基-11-氟-1，4，6a，7，8，9-六氢-1-氧代-6H-吡咯并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]-喹啉-3-羧酸，
6a（S），8（S）-11-氟-4-（对-氟苯基）-1，4，6a，7，8，9-六氢-8-羟基-1-氧代-吡咯并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]-喹啉-3-羧酸，
6a（S）-8-氨基-11-氟-4-（对-氟苯基）-1，4，6a，7，8，9-六氢-1-氧代-6H-吡咯并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]-喹啉-2-羧酸，
6a（S），8（S）-11-氟-1，4，6a，7，8，9-六氢-8-羟基-4-甲胺基-1-氧代-6H-吡咯并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-3-羧酸，
6a（S）-8-氨基-11-氟-1，4，6a，7，8，9-六氢-4-甲胺基-1-氧代-6H-吡咯并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]-喹啉-3-羧酸，
1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（2-羟甲基-1-哌嗪基）-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（2-羟甲基-1-哌嗪基）-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（2-羟甲基-1-哌嗪基）-4-氧代喹啉-3-羧酸，
6，8-二氟-1，4-二氢-1-（对-氟苯基）-7-（2-羟甲基-1-哌嗪基）-4-氧代喹啉-3-羧酸，
6，8-二氟-1，4-二氢-1-（2-氟乙基）-7-（2-羟甲基-1-哌嗪基）-4-氧代喹啉-3-羧酸，和
6，8-二氟-1，4-二氢-1-甲胺基-7-（2-羟甲基-1-哌嗪基）-4-喹啉-3-羧酸，
本发明式（Ⅰ）和（Ⅲ）的喹啉衍生物具有药理活性。它们具有抗菌活性并有低的急性毒性的特点。它们对象金黄酿脓葡萄球菌、白色酿脓葡萄球菌、粪链球菌或肺炎链球菌之类的需氧菌，对于象大肠杆菌或阴沟肠细菌之类的肠杆菌科，或对铜绿假单胞菌和无硝无色杆菌都具有活性。因此，下文所给的下列化合物的最低抑制浓度（μg/ml）是由对这些衍生物中的某种作用而测定的。
化合物A（实施例1）：
1-乙基-6-氟-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氢-10-甲基-4-氧代吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-3-羧酸
化合物B（实施例8a）
1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（2-羟甲基-4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代喹啉-3-羧酸
化合物C（实施例2A）：
1-乙基-6-氟-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氢-10-甲基-4-氧代吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-3-羧酸
化合物D（实施例8C）：
6，8-二氟-1，4-二氢-1-（对-氟苯基）-1-（2-羟甲基-4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代喹啉-3-羧酸
化合物E（实施例4A）：
（S）-4-环丙基-11-氟-1，4，6a，7，8，9-六氢-1-氧代-6H-吡咯并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-2-羧酸
化合物F（实施例3a）
1，10-二乙基-6-氟-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氢-4-氧代吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-3-羧酸。
A B C D E F
大肠杆菌1346 ＜0.12 0.06 0.25 0.5 1 0.5
大肠杆菌25922 0.25 0.06 0.25 0.25 0.5 0.5
大肠杆菌1527E ＜0.12 0.03 ＜0.03 0.03 0.03 0.12
阴沟肠细菌P99 ＜0.12 0.06 0.12 0.25 0.25 0.5
金黄色酿脓葡萄球菌25923 0.5 1 1 0.12 2
金黄色酿脓葡萄球菌887 1 0.5 1 1 0.12 2
金黄色酿脓葡萄球菌743 0.5 1 1 0.12 2
粪链球菌 6 8 2 32 4 2 16
白色酿脓葡萄球菌 2 2 32 4 1 32
肺炎链球菌 BA 2 2 32 2 1 16
无硝无色杆菌 51-156 1 0.25 0.25 1 2 1
本发明的喹啉衍生物能用于治疗和预防疾病，特别是细菌感染。它们与有机或无机惰性载体物质混合成具有直接或延迟释放活性物质的药物制剂，这些载体适用于口腔、直肠或非肠道给药，例如水、明胶、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、菜油、聚（亚烷基）二醇和凡士林。药物制剂可制成固体剂型，例如片剂、糖衣丸、栓剂、胶囊;半固体形式，例如象油膏剂;或液体形式例如溶液、悬浮液或乳浊液。如果需要，它们可进行灭菌处理和/或另外含有辅药，如防腐剂，稳定剂、润湿剂或乳化剂，味觉改进剂，用于改变渗透压的盐类或缓冲物质。
药物制剂的生产可以用熟悉本领域人员知道的方法来实现，即将活性物质与适合于治疗用药的无毒惰性载体物质相混合，并将所得到的混合物制成合适的格林制剂。
式（Ⅰ）或（Ⅲ）化合物的剂量标准每天为10微克-100毫克/千克体重，最好为4毫克/千克体重。
实施例1
（A）0.165克（0.44毫摩尔）的1-乙基-6-氟-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氢-4-氧代-吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]-噁嗪并[3，2-h]喹啉-3-羧酸乙酯于10毫升乙醇和7.5毫升0.1N NaOH的溶液在70℃搅拌90分钟。该溶液用7.5毫升0.1N HCl中和。减压除去乙醇并滤出固体产物，洗涤，干燥，得到120毫克1-乙基-6-氟-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氢-4-氧代吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]-噁嗪并[3，2-h]喹啉-3-羧酸，熔点260-268℃。
1 B）原料酯可制备如下：
1 Ba）将4.7克（27毫摩尔）二偶氮羧酸二乙酯于15毫升THF的溶液在15℃搅拌下滴加到3.9克（22.5毫摩尔）2，3-二氟-5-硝基苯酚、7.1克（27毫摩尔）三苯膦和8克（0.27毫摩尔）1，4-二苄基-2-羟甲基哌嗪于250毫升THF的溶液中。然后在室温将此黄色反应溶液再搅拌3小时。反应溶液浓缩后，将油状剩余物与分成数份的总量为2升的热正己烷搅拌。分离正-己烷溶液并冷却，吸滤离析出的氧化三苯膦，浓缩滤液。用硅胶色谱法乙醚正-己烷（1∶1）作为洗脱液，得到7.4克棕色油状的1.4-二苄基-2-[（6-硝基-2，3-二氟苯氧基）甲基]哌嗪。
1 Bb）将19克（0.29克原子）的锌粉在室温搅拌下分次加入到7.1克（15.7毫摩尔）1 Ba）的产物于108毫升冰醋酸和36毫升水的溶液中。温度升至40℃，然后将混合物在50℃搅拌1小时并吸滤温热的悬浮液，用300毫升乙醚处理冷却的滤液。分离并弃去白色沉淀，将溶液蒸发至干。将油状剩余物溶解于水中，用浓Na OH调节至PH5与并用乙醚萃取，乙醚层依次用5%Na HCO3和水洗涤，干燥并浓缩，用乙醚/正己烷（1∶1）在硅胶上提纯剩余物油状物，得到6.0克1，4-二苄基-2-[（6-氨基-2，3-二氟苯氧基）甲基]哌嗪，为褐色油状物。
1 Bc）在110℃浴温40分钟内将4.3克（10.2毫摩尔）1 Bd）的产物和2.4克（11.2毫摩尔）乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯的混合物加热蒸馏出乙醇。反应混合物冷却后，乙醇中重结晶得到5.0克[2-[（1，4-二苄基-2-哌嗪基）甲氧基]-3，4-二氟苯胺基]亚甲基丙二酸二乙酯，熔点：109～110℃。
1 Bd）将1 Bc）的产物4.4克（7.41毫摩尔）和30克多磷酸乙酯的混合物在100℃氮气下搅拌10小时。冷却后，将混合物与冰/水混合并用4NNa OH调节至PH8。固体产物吸滤出并用乙酸乙酯/正-己烷结晶。得到8-[（1，4-二苄基-2-哌嗪基）甲氧基]-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，熔点：158～159℃。
1 Be）将1 Bd）的产物1.38克（2.4毫摩尔），0.85克K2CO3和1.94克（12毫摩尔）碘乙烷于14毫升DMF的悬浮液在80℃搅拌2.5小时。将无机盐吸滤出，浓缩滤液。该蒸发残余物与乙醚搅拌。溶液浓缩后，剩余物用乙酸乙酯/正-己烷（3∶1）在硅胶上色谱分离，乙醚/石油醚中结晶得到8-[（1，4-二苄基-2-哌嗪基）甲氧基]-6，7-二氟-1-乙基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，熔点：121～122℃。
1 Bf）将1 Be）的产物0.5克（0.86毫摩尔）和0.5克5% Pd/C于10毫升冰醋酸的悬浮液在25℃10巴氢气压力下氢化240分钟。将催化剂吸滤除去并用10毫升冰醋酸漂洗。然后在25℃0.4毫巴的压力下除去溶剂。剩余物溶于10毫升乙腈中并煮沸回流45分钟。所得悬浮液冷却至0℃并吸滤。该固体产物溶解在2毫升水中，用0.1NNaOH调节溶液至PH8。吸滤离析出的产物，洗涤并干燥。得到1-乙基-6-氟-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氢-4-氧代吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-3-羧酸乙酯，熔点：266～268℃。
实施例2
2A）将0.24克（0.61毫摩尔）1-乙基-6-氟-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氢-10-甲基-4-氧代吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-3-羧酸乙酯于15毫升乙醇和6.8毫升0.1N NaOH的溶液在85℃搅拌1小时。反应溶液用6.8毫升0.1NHCl中和并蒸发，吸滤固体产物。乙醇中结晶得到1-乙基-6-氟-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氢10-甲基-4-氧代吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-3-羧酸，熔点：＞270℃。
2B）原料中可制备如下：
将0.33克（24毫摩尔）无水碳酸钾和0.34克（24毫摩尔）碘甲烷加入到0.6克（16毫摩尔）1-乙基-6-氟-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氢-4-氧代吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-3-羧酸乙酯（实施例1 Bf）于40毫升乙酮的溶液中。该悬浮液室温搅拌90分钟。反应混合物过滤并浓缩滤液。剩余物提纯后，重结晶得到1-乙基-6-氟-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氢-10-甲基-4-氧代吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-3-羧酸乙酯，熔点：191～192℃。
实施例3
类似于实施例2
3a）从1，10-二乙基-6-氟-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氢-4-氧代吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-3-羧酸乙酯，（熔点：184～186℃），得到1，10-二乙基-6-氟-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氢-4-氧代吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-3-羧酸，熔点：261～264℃。
3b）从1-乙基-6-氟-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氢-10-（对-硝基苄基）-4-氧代吡嗪[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-3-羧酸乙酯，熔点：182～183℃）得到1-乙基-6-氟-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氢-10-（对-硝基苄基）-4-氧代吡嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-3-羧酸，熔点：240～243℃。
实施例4
4A）将9.2毫克55%NaH的分散液加入到0.364克（1毫摩尔）1-环丙基-6，8-二氢-7-[（s）-2-羟甲基-1-吡咯烷基]-4-氧代喹啉-3-羧酸于8毫升的DMF中。当氢气完全放出后，混合物在140℃搅拌35分钟，蒸发溶剂，剩余物溶于水中，用冰醋酸调节至PH6并吸滤。乙醇中结晶得到（s）-4-环丙基-11-氟-1，4，6a，7，8，9-六氢-1-氧代-6H-吡咯并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-2-羧酸，熔点：＞275℃（分解），质谱：344（M+，58%），300（100），271（12），245（8），216（17），189（4），158（4），41（24）。
4 B）原料可按下列方法制备：
3.1克（0.01毫摩尔）1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6，7，8-三氟喹啉-3-羧酸乙酯和3.03克（0.03毫摩尔）L-脯氨醇（L-prolinol）于15毫升N-甲基吡咯烷的溶液在80℃搅拌2.5小时。减压蒸去溶剂，油状剩余物于乙酸乙酯/乙醚中重结晶。与实施例1A类似，将生成的酯皂化，得到1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-[（s）-2-羟甲基-1-吡咯烷基]-4-氧代喹啉-3-羧酸，熔点：209～210℃。
实施例5
与实施例4类似，但使用3-羧基-L-脯氨醇代替L-脯氨醇，经1-环丙基-6，8-二氢-1，4-二氢-7-[2（s），4（s）-4-羟基-2-羟甲基-1-吡咯烷基]-4-氧代喹啉-3-羧酸，熔点：250℃（分解），得到6a（s），8（s）-4-环丙基-11-氟-1，4，6a，7，8，9-六氢-8-羟基-1-氧代-6H-吡咯并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-2-羧酸，熔点：＞270℃（分解），质谱：360（M+，30%），316（100），267（13），247（8），245（8），217（8），101（13）。
实施例6
与实施例4类似，
6a）从1，4-二氢-1-（对-氟苯基）-4-氧代-6，7，8-三氟喹啉-3-羧酸乙酯，经6，8-二氟-1，4-二氢-1-（对-氟苯基）-7-[（s）-2-羟甲基-1-吡咯烷基]-4-氧代喹啉-3-羧酸，熔点：275～277℃（分解），得到
（s）-11-氟-4′-（对-氟苯基）-1，4，6a，7，8，9-六氢-1-氧代-6H-吡咯并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-2-羧酸，熔点：＞280℃（分解），质谱：398（M+，26%），354（100），332（10），313（6），299（6），245（20），95（12）。
6b）从1，4-二氢-1-甲胺基-4-氧代-6，7，8-三氟喹啉-3-羧酸乙酯，经6，8-二氟-1，4-二氢-7-[（s）-2-羟甲基-1-吡咯烷基]-1-甲胺基-4-氧代喹啉-3-羧酸，熔点：179～181℃，得到（s）-11-氟-1，4，6a，7，8，9-六氢-4-甲胺基-1-氧代-6H-吡咯并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-2-羧酸，质谱：333（M+，72%），289（100），272（64），260（98），234（18），231（46），205（12），191（12），135（9），41（44），
6c）从1，4-二氢-1-（2-氟乙基）-4-氧代-6，7，8-三氟喹啉-3-羧酸乙酯，经6，8-二氟-1，4-二氢-1-（2-氟乙基）-7-[（s）-2-羟甲基-1-吡咯烷基]-4-氧代喹啉-3-羧酸，熔点：195～197℃，得到（s）-11-氟-4-（2-氟乙基）-1，4，6a，7，8，9-六氢-1-氧代-6H-吡咯并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-2-羧酸，质谱：350（M，42%），306（100），286（18），273（18），245（10），153（12），41（21）。
实施例7
与实施例1类似，从8-[（1，4-二苄基-2-哌嗪基）甲氧基]-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸（实施例1 Bd），使用碘甲烷代替碘乙烷（实施例1 Be），得到6-氟-1，4，8，9，10，11，11a，12-八氢-1-甲基-4-氧代哌嗪并[1′，2′∶4，5][1，4]噁嗪并[3，2-h]喹啉-3-羧酸，熔点：236～240℃（分解）。
实施例8
与实施例4 B类似，使用4-甲基-2-哌嗪基）甲醇代替L-脯氨醇，得到下列化合物。
a）1-环丙烷-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（2-羟甲基-4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代喹啉-3-羧酸，熔点：213～214℃，
b）6，8-二氟-1，4-二氢-1-（2-氟乙基）-7-（2-羟甲基-4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代喹啉-3-羧酸，其二盐酸盐的熔点：＞260℃（分解），
c）6，8-二氟-1，4-二氢-1-（对-氟苯基）-7-（2-羟甲基-4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代喹啉-3-羧酸，熔点：265～267℃，
d）6，8-二氟-1，4-二氢-7-（2-羟甲基-4-甲基-1-哌嗪基）-1-甲胺基-4-氧代喹啉-3-羧酸，质谱：400[（M+H）+，1%]，368（76），324（24），309（10），281（16），70（100），36（40）。
实施例9
下列组合物的片剂可以常用的方法生产：
活性物质 100 200 400毫克
粉状乳糖 25 70 200
微晶纤维素 70 70 100
玉米淀粉 30 60 50
聚乙烯吡咯烷酮 10 20 30
羧甲基淀粉钠 10 20 30
滑石 3 8 16
硬脂酸镁 2 2 4
250 450 830毫克