N—(4—哌啶基)苯甲酰胺衍生物的制备方法 本发明涉及N—(4—哌啶基)苯甲酰胺衍生物的制备方法。更具体地是涉及以如下结构式(I)所示的顺式—4—氨基—5—氯—2—甲氧基—N—[1—[3—(4—氟代苯氧基)丙基]—3—甲氧基—4—哌啶基]苯甲酰胺的制备方法。
上述化合物(I)是一有效的胃运动促进剂(Gastro-Kinetic Pormotor)。以前介绍过各种制备该化合物(I)的方法。例如：在美国专利第4,962,115号(发明者是Van Daele)的说明书中介绍的方法是：用4—氟代苯酚与1，3—二卤代丙烷，如1—溴—3—氯丙烷反应得到1—(3—氯—丙氧基)—4—氟代苯。
然后再把上述的1—(3—卤代丙氧基)—4—氟代苯与如下结构式(II)所示的顺式—4—氨基—5—氯—2—甲氧基—N—(3—甲氧基—4—哌啶基)苯甲酰胺，在碘化钾和三乙胺存在下，以N，N—二-甲基甲酰胺为溶剂进行N—烷基化反应，通过上述两步反应就可得到上述结构式(I)所示的化合物。
另一已知方法是：使如下结构式(V)所示的苯甲酸与如下结构式(VI)所示的哌啶进N—酰化反应，也可得到上述结构式(I)所示的产物。
以上两种已知的制备顺式—4—氨基—5—氯—2—甲氧基—N—[1—[3—(4—氟代苯氧基)丙基]—3—甲氧基—4—哌啶基]苯甲酰胺(I)的方法有如下问题：
前者美国专利第4,962,115号所提供的方法，根据其实施例的记述，其第一步反应的收率为13％，第2步反应的收率为42.8％，而目地化合物(I)的收率只不过5.5％，而且第2步反应所使用的1—(3—氯—丙氧基)—4—氟代苯必须超过2.5当量过量使用。后者的方法中所使用的原料价格昂贵，而且目的化合物(I)的收率也极低。
因此，鉴于上述问题，本发明的目的是提供一种以高收率制备目的化合物(I)，即：顺式—4—氨基—5—氯—2—甲氧基—N—[1—[3—(4—氟代苯氧基)丙基]—3—甲氧基—4—哌啶基]苯甲酰胺的方法。
为达到如上目的，本发明提供一种高收率地制备N—(4—哌啶基)苯甲酰胺衍生物的方法，其特征在于，在如下结构式(III)所示的1，3—丙二醇衍生物的甲苯溶液中加入如下结构式(IV)所示的4—氟代苯酚的甲醇溶液，100—120℃加热回流的同时，加入顺式—4—氨基—5—氯—2—甲氧基—N—(3—甲氧基—4—哌啶基)苯甲酰胺(II)的甲醇溶液，只通过100—120℃加热回流一锅煮步骤(one pot)即可以高收率制取目的化合物(I)：
式(III)中，Y＝对甲苯磺酰基，甲磺酰基或三氟甲磺酰基。
几乎在化合物(III)与化合物(II)反应的同时还进行化合物(III)与化合物(IV)的反应，这一反应是一典型的脂肪族亲核取代反应(AliphaticNucleophilic Substitution)。其机理是：
R－OY＋ X→R－ X＋ OY通过SN2机理使离去基团(Leaving group)OY离去的同时发生亲核基团 X的进攻。即，反应速度与[R－OY]和[ X]的浓度成比例：
反应速度＝K×[R－OY]×[ X]
根据本发明，化合物(III)和化合物(II)的SN2反应与化合物(III)和化合物(IV)的SN2反应是按一级反应进行，因此推测，目的化合物(I)的收率的大幅度提高可能是因为从1，3—丙二醇衍生物(III)离去的甲磺酰氧基，甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等这些磺酸酯基团的离去能力有极大的提高所致。
本制备方法中反应温度为100—120℃，限制在这一温度范围的理由是：低于100℃以下时反应时间延长，产率低；高于120℃时目的化合物(I)的收率减少。
本发明中所使用的1，3—丙二醇衍生物(III)较好的有1，3—丙二醇—二对甲苯磺酸酯，1，3—丙二醇—二甲磺酸酯，1，3—丙二醇—二—三氟甲磺酸酯。其优点是，这些化合物都可从1，3—丙二醇很容易地以高收率制备得到。前记的4—氟代苯酚(IV)可与甲醇钠一起使用，也可以4—氟代苯酚钠盐的形式使用。
以下用实施例进一步说明本发明。
实施例1：1，3—丙二醇二对甲苯磺酸酯的制备
在三颈烧瓶中在0℃冰浴内混合1.9ml 1，3-丙二醇和30ml吡啶，维持-5～0℃下缓慢加入对甲苯磺酰氯10.0g，0℃下将所得到的混合物搅拌3小时后，用50ml二氯甲烷提取，顺序用水，稀盐酸、水的反复洗涤二氯甲烷提取液各2次，无水盐酸镁干燥，过滤后除去溶剂，即可得到固体物质，用甲醇将该固体物重结晶就得到8.2g白色结晶状目的化合物，收率为82％。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.0(五重峰，2H)，2.45(s.6H)，4.05(t.4H)，7.35(d.4H)，7.75(d.4H)
实施例2：1，3—丙二醇二甲磺酸酯的制备
除使用1，3—丙二醇5m1，吡啶20ml，甲磺酰氯10.7ml以外，其余与实施例1相同。得到目的化合物11.2g，收率为70％。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.15(m，2H)，3.0(s.6H)，4.35(t.4H)
实施例3：1，3—丙二醇二—三氟甲磺酸酯的制备
三颈烧瓶内将2ml三氟甲磺酰氯和5ml二氯甲烷在0℃冰浴内混合，将43ml 1，3—丙二醇和用3ml二氯甲烷溶解于1.03ml吡啶后的溶液慢慢滴入，0℃搅拌2小时，以50ml二氯甲烷提取。顺序用水、稀盐酸、水洗涤二氯甲烷提取液，无水盐酸镁干燥，过滤，去溶剂，得到1.6g目的化合物，收率为80％。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.3(五重峰，2H)，4.65(t.4H)
实施例4：顺式—4—氨基—5—氯—2—甲氧基—N—[1—[3—(4—氟代苯氧基)丙基]—3—甲氧基—4—哌啶]苯甲酰胺的制备
在三颈烧瓶中20ml甲苯溶解3g的1，3—丙二醇二—对甲苯磺酸酯后，慢慢滴入用少量甲醇溶解1.04g4—氟代苯酚钠盐溶液，100—120℃加热回流5小时，冷却至常温，向得到的反应物中慢慢加入含有2.4g顺式—4—氨基—5—氯—2—甲氧基—N—(3—甲氧基—4—哌啶基)苯甲酰胺的甲醇溶液，再于100—120℃加热回流6小时，冷却至常温，得到的反应混合物用二氯甲烷提取，水洗两次，以无水硫酸镁干燥，过滤，去溶剂得到目的化合物。TLC(乙酸乙酯∶己烷＝3∶1)：Rf＝0.2
1H—NMR(CDCl3)δ：1.3(m，3H)，1.9(s.2H)，2.0(五重峰，2H)，2，2(m.1H)，2.55(五重峰，2H)，2.8(br.d，1H)，3.45(s.3H)，3.9(s.3H)，3.95(t.2H)，4.2(m.2H)，4，4(s.2H)，6.3(s.2H)，6.95(t.2H)，7.3(s.1H)，7.55(m.1H)，7.7(m.1H)，8.1(s.1H)，8.25(d.1H)
实施例5：顺式—4—氨基—5—氯—2—甲氧基—N—[1—[3—(4—氟代苯氧基)丙基]—3—甲氧基—4—哌啶基]苯甲酰胺的制备
除使用1，3—丙二醇二—对甲苯磺酸酯1.9g、甲苯20ml、4—氟代苯酚钠盐1.09g、顺式—4—氨基—5—氯—2—甲氧基—N—(3—甲氧基—4—哌啶基)苯甲酰胺2.5g以外，其余与实施例4相同，得到目的化合物。TLC(乙酸乙酯∶己烷＝3∶1)：Rf＝0.2
1H-NMR(CDCl3)δ：1.3(m，3H)，1.9(s.2H)2.0(五重峰，2H)，2，2(m.1H)，2.55(五重峰，2H)，2.8(br.d，1H)，3.45(s.3H)，3.9(s.3H)，3.95(t.2H)，4.2(m.2H)，4，4(s.2H)，6.3(s.2H)，6.95(t.2H)，7.3(s.1H)，7.55(m.1H)，7.7(m.1H)，8.1(s.1H)，8.25(d.1H)。