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1、(10)申请公布号 CN 102603995 A (43)申请公布日 2012.07.25 C N 1 0 2 6 0 3 9 9 5 A *CN102603995A* (21)申请号 201210043244.9 (22)申请日 2012.02.24 C08F 283/06(2006.01) C08F 220/06(2006.01) C08F 220/58(2006.01) C08F 220/56(2006.01) C08F 222/20(2006.01) C08F 2/32(2006.01) C08G 65/48(2006.01) C08J 3/075(2006.01) C08J 9/00。
2、(2006.01) (71)申请人厦门大学 地址 361005 福建省厦门市思明南路422号 (72)发明人戴李宗 刘新瑜 许一婷 袁丛辉 (74)专利代理机构厦门南强之路专利事务所 35200 代理人马应森 陈永秀 (54) 发明名称 一种多孔微凝胶及其制备方法 (57) 摘要 一种多孔微凝胶及其制备方法，涉及一种微 水凝胶。提供一种表面具有纳米尺寸孔洞并具有 良好亲水药物吸附功能的多孔微水凝胶及其制备 方法。所述多孔微凝胶平均粒径0.35m、表 面平均孔径1050nm，由亲水性单体与分子链中 间含有可聚合性双键且双键两端分别接有亲水和 疏水链段的双亲性低聚物在交联剂的存在下经自 由基引发反。
3、相乳液聚合而成，所述亲水性单体为 丙烯酸、甲基丙烯酸、2-甲基-2-丙烯酰胺基丙磺 酸或丙烯酰胺；所述双亲性低聚物为马来酸长链 脂肪醇聚乙二醇双酯。双亲性低聚物不仅作为单 体参与聚合反应，而且作为表面活性剂对疏水聚 合物起稳定化作用，可一步合成表面具有纳米孔 道的微凝胶。 (51)Int.Cl. 权利要求书2页 说明书6页 附图1页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 6 页 附图 1 页 1/2页 2 1.一种多孔微凝胶，其特征在于由亲水性单体与双亲性低聚物经反相乳液聚合而得， 其结构式如下： 式中A为亲水性单体，m为长链脂肪醇的链段长度，。
4、n为聚乙二醇的聚合度，所述多孔微 凝胶的平均粒径为0.35m，表面平均孔径为1050nm。 2.如权利要求1所述的一种多孔微凝胶，其特征在于所述亲水性单体选自丙烯酸、甲 基丙烯酸、2-甲基-2-丙烯酰胺基丙磺酸、丙烯酰胺中的一种；所述双亲性低聚物选自马来 酸长链脂肪醇聚乙二醇双酯，所述马来酸长链脂肪醇聚乙二醇双酯由马来酸与长链脂肪醇 以及聚乙二醇经两步酯化反应而得，其分子结构式如下： 其中n为聚乙二醇的聚合度，m为长链脂肪醇的链段长度，聚乙二醇的分子量为200 20000；脂肪醇的碳链长度为1226个碳原子。 3.如权利要求1所述的一种多孔微凝胶，其特征在于马来酸长链脂肪醇聚乙二醇双酯 的制备。
5、方法的具体步骤如下： 1)将马来酸酐、长链脂肪醇以及阻聚剂溶解于溶剂中，在50120下反应248h， 得马来酸单酯，长链脂肪醇的碳链长度为1226个碳原子； 2)将马来酸单酯、聚乙二醇、阻聚剂、催化剂溶解于溶剂中，在回流温度下反应2 28h，蒸除溶剂，得马来酸长链脂肪醇聚乙二醇双酯，聚乙二醇的分子量为20020000。 4.如权利要求3所述的一种多孔微凝胶，其特征在于所述阻聚剂选自酚类化合物、醌 类化合物、芳香族硝基化合物、芳胺、氯化铁、氯化铜中的一种；所述催化剂可选自有机磺 酸、杂酸酯、无机强酸中的一种，所述有机磺酸可选自对甲苯磺酸，所述杂酸酯可选自钛酸 酯，所述无机强酸可选自硫酸；所述溶剂。
6、可选自甲苯、对甲苯中的一种。 5.如权利要求3所述的一种多孔微凝胶，其特征在于所述马来酸酐、长链脂肪醇以及 聚乙二醇之间的摩尔比为1(0.19)(0.19)；所述阻聚剂的用量可为各步骤原 料总质量的0.015；所述催化剂的用量可为各步骤原料总质量的0.015；所述 溶剂的用量可为各步骤原料总质量的50500。 6.如权利要求1所述的一种多孔微凝胶的制备方法，其特征在于采用反相乳液聚合 法，具体步骤为： 将亲水性单体和双亲性低聚物分散于有机溶剂中，然后加入引发剂、交联剂和水反应 后得多孔微凝胶。 权 利 要 求 书CN 102603995 A 2/2页 3 7.如权利要求6所述的一种多孔微凝胶的。
7、制备方法，其特征在于所述亲水性单体、 双亲性低聚物、引发剂、交联剂、水和有机溶剂的质量百分比为：亲水性单体0.001 10，双亲性低聚物0.00110，引发剂0.00110，交联剂0.00110，水 0.00110，余量为有机溶剂。 8.如权利要求6所述的一种多孔微凝胶的制备方法，其特征在于所述反应的条件为 4080下反应172h。 9.如权利要求6所述的一种多孔微凝胶的制备方法，其特征在于所述引发剂选引偶氮 类引发剂、有机过氧类引发剂、无机过氧类引发剂、氧化还原引发体系中的一种，所述偶氮 类引发剂可选引偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈等中的一种；所述有机过氧类引发剂可选自 过氧化苯甲酰；所述无机过。
8、氧类引发剂可选自过硫酸钾、过硫酸铵中的一种；所述氧化还 原引发体系可选自过硫酸钾和亚硫酸钠混合物。 10.如权利要求6所述的一种多孔微凝胶的制备方法，其特征在于所述交联剂采用带 有两个双键的单体，所述带有两个双键的单体选自亚甲基双丙烯酰胺、乙二醇双甲基丙烯 酸酯、多缩乙二醇双丙烯酸酯中的一种；所述有机溶剂可选自正己烷、正庚烷、环己烷、石油 醚中的一种。 权 利 要 求 书CN 102603995 A 1/6页 4 一种多孔微凝胶及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种微水凝胶，尤其是涉及一种多孔微凝胶及其制备方法。 背景技术 0002 水凝胶是一种交联高聚物或共聚物吸收大量水分，溶胀而。
9、成的半固体。水凝 胶具有优良的理化性质和生物学性质，可控制药物释放，并具有生物粘附、生物相容和 可生物降解等特性，目前已用于控释、脉冲释放、触发式释放等新型给药系统的研制 (Kiatkamjornwong S，Chomsaksakul W，Sonsuk M.Radiatio Modification of water absorption of cassava starch by acryliacid/acrylamideJ.Radiat Phys Chem， 2000，59(4)：41-427)。 0003 通过物理或者化学的手段，将水凝胶做成微级粒子，不仅可以大大增加凝胶的比 表面积，增加。
10、凝胶的吸附速率，而且可方便的应用于药物包埋及可控释放领域。微米凝胶 粒径通常在50nm5um之间，这类形态的水凝胶具有高度的稳定性以及超强的吸附能 力。许多单体，如甲基丙烯酸(MAA)、丙烯酰胺、乙二醇二甲基丙烯酸酯，N-异丙基丙烯酰 胺(NIPAM)，N-异丙基甲基丙烯酰胺，叔丁基丙烯酰胺和N-二乙基丙烯酰胺等均可用于合 成微水凝胶。A.Imaz等报道了一种N-乙烯基己内酰胺基(VCL)微凝胶的合成和表征，并 考察了交联剂、引发剂、表面活性剂、温度和VCL用量对反应的影响，还研究了在不同温度 下微凝胶粒径的变化过程(Imaz A，Forcada J.N-Vinylcaprolactam-Ba。
11、sed Microgels： Synthesis andCharacterizationJ.Journal of Polymer Science Part A：Polymer Chemistry，2008，46(7)：2510-2524；Imaz A，Forcada J.N-Vinylcaprolactam-Based Microgels：Effect of the Concentrationand Type of Cross-linkerJ.Journal of Polymer Science Part A：Polymer Chemistry，2008，46(8)：2766-2775)。 0。
12、004 Kataoka等(Kataoka K，Miyazaki H，Bunya M，Okano T，Sakurai Y.J.Totally syntheticpolymer gels responding to external glucose concentration：Their preparation and application toon-off regulation of insulin releaseJ.Am.Chem. Soc.，1998，120：12694-12695)曾设计制备了以苯硼酸为葡萄糖敏感基元的葡萄糖敏感水 凝胶，与大块凝胶相比，属于胶体粒子范畴的微凝胶具有响应速。
13、度快，可注射给药等优点， 是很有潜力的新型药物释放载体。微凝胶固然具有较大的比表面积，然而，由于凝胶表面致 密，小分子物质无法自由进出于凝胶，在一定程度上阻碍了微凝胶与外界环境的物质和能 量交换。目前，关于多孔微凝胶的研究还鲜有报道。 发明内容 0005 本发明的目的旨在提供一种表面具有纳米尺寸孔洞并具有良好亲水药物吸附功 能的多孔微凝胶及其制备方法。 0006 所述多孔微凝胶由亲水性单体与双亲性低聚物经反相乳液聚合而得，其结构式如 下： 说 明 书CN 102603995 A 2/6页 5 0007 0008 式中A为亲水性单体，m为长链脂肪醇的链段长度，n为聚乙二醇的聚合度，所述多 孔微凝。
14、胶的平均粒径为0.35m，表面平均孔径为1050nm。 0009 所述亲水性单体可选自丙烯酸、甲基丙烯酸、2-甲基-2-丙烯酰胺基丙磺酸、丙烯 酰胺等中的一种。 0010 所述双亲性低聚物可选自马来酸长链脂肪醇聚乙二醇双酯，所述马来酸长链脂肪 醇聚乙二醇双酯由马来酸与长链脂肪醇以及聚乙二醇经两步酯化反应而得，其分子结构式 如下： 0011 0012 其中n为聚乙二醇的聚合度，m为长链脂肪醇的链段长度，聚乙二醇的分子量为 20020000；脂肪醇的碳链长度为1226个碳原子，马来酸长链脂肪醇聚乙二醇双酯的 制备方法的具体步骤如下(参见本申请人的在先中国专利申请：200910112693.2：一种。
15、马 来酸异醇双酯及其制备方法)： 0013 1)将马来酸酐、长链脂肪醇(碳链长度为1226个碳原子)以及阻聚剂溶解于 溶剂中，在50120下反应248h，得马来酸单酯： 0014 2)将马来酸单酯、聚乙二醇(分子量为20020000)、阻聚剂、催化剂溶解于溶剂 中，在回流温度下反应228h，蒸除溶剂，得马来酸长链脂肪醇聚乙二醇双酯。 0015 所述阻聚剂可采用能够稳定、捕获自由基的化合物，如酚类化合物、醌类化合物、 芳香族硝基化合物、芳胺、氯化铁或氯化铜。 0016 所述催化剂可选自有机磺酸、杂酸酯、无机强酸等中的一种，所述有机磺酸可选自 对甲苯磺酸等，所述杂酸酯可选自钛酸酯等，所述无机强酸可。
16、选自硫酸等；所述溶剂可选自 甲苯、对甲苯等中的一种。 0017 所述马来酸酐、长链脂肪醇以及聚乙二醇之间的摩尔比可为1(0.1 9)(0.19)；所述阻聚剂的用量可为各步骤原料总质量的0.015；所述催化剂 的用量可为各步骤原料总质量的0.015；所述溶剂的用量可为各步骤原料总质量的 50500。 0018 所述多孔微凝胶的制备方法采用反相乳液聚合法，具体步骤为： 0019 将亲水性单体和双亲性低聚物分散于有机溶剂中，然后加入引发剂、交联剂和水 说 明 书CN 102603995 A 3/6页 6 反应后得多孔微凝胶。 0020 所述亲水性单体、双亲性低聚物、引发剂、交联剂、水和有机溶剂的质量。
17、百分比可 为：亲水性单体0.00110，双亲性低聚物0.00110，引发剂0.00110，交 联剂0.00110，水0.00110，余量为有机溶剂。 0021 所述反应的条件可为4080下反应172h。 0022 所述引发剂可选引偶氮类引发剂、有机过氧类引发剂、无机过氧类引发剂、氧化还 原引发体系等中的一种，所述偶氮类引发剂可选引偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈等中的一 种，所述有机过氧类引发剂可选自过氧化苯甲酰等，所述无机过氧类引发剂可选自过硫酸 钾、过硫酸铵等中的一种，所述氧化还原引发体系可选自过硫酸钾和亚硫酸钠混合物。 0023 所述交联剂可采用带有两个双键的单体，所述带有两个双键的单体可选自。
18、亚甲基 双丙烯酰胺、乙二醇双甲基丙烯酸酯、多缩乙二醇双丙烯酸酯等中的一种。 0024 所述有机溶剂可选自正己烷、正庚烷、环己烷、石油醚等中的一种。 0025 本发明利用亲水性单体以及马来酸长链脂肪醇聚乙二醇双酯为原料，自由基引发 反相乳液聚合而得多孔微凝胶。其中马来酸长链脂肪醇聚乙二醇双酯既作为单体参与聚合 反应也作为表面活性剂和稳定剂对多孔微凝胶起到稳定和保护作用。聚合反应完成后，表 面具有纳米孔道的多孔微凝胶，凝胶表面纳米孔道的形成原因在于双亲性低聚物与亲水性 聚合物出现相分离而造成的。该方法虽然基于无皂反相乳液聚合、分散聚合，但是却明显优 于这两者。首先，反应体系不用额外加入表面活性剂、。
19、稳定剂，从而减少了产品的污染。其 二，该方法能在微凝胶表面形成多孔结构，进一步增加了凝胶的比表面积，方便了凝胶内外 物质和能量的交换。此外，采用该方法微米凝胶表面富集具有温度响应性的P(O-B-EG)，内 部富集离子型聚合物，可有效负载亲水性药物，并且可通过温度来控制药物的释放，达到可 控释放的目的。 附图说明 0026 图1为实施例1制备的P(O-B-EG400-co-AMPS)多孔微凝胶的扫描电镜图。在图 1中，多孔微凝胶平均粒径为1m，标尺为1m。 0027 图2为实施例2制备的P(O-B-EG400-co-AMPS)多孔微凝胶的扫描电镜图。在图 2中，多孔微凝胶平均粒径为3m，标尺为2。
20、m。 0028 图3为实施例3制备的P(O-B-EG400-co-AMPS)多孔微凝胶的扫描电镜图。在图 3中，多孔微凝胶平均粒径为0.6m，标尺为1m。 0029 图4为实施例1制备的P(O-B-EG400-co-AMPS)多孔微凝胶的红外图谱。在图4 中，横坐标为波数Wavenumbet(cm -1 )，纵坐标为透射率Transmittance()。 具体实施方式 0030 实施例1 0031 (1)分子链中间含双键的双亲性低聚物的制备 0032 将4.9g(0.05mol)马来酸酐、13.5g(0.05mol)十八醇、0.5g对苯二酚(阻聚剂)以 及30g甲苯混合均匀；将混合液倒入圆底烧。
21、瓶中，在80的温度下反应8h后得马来酸十八 醇单酯。取4.6g(0.0125mol)马来酸十八醇单酯、5.0g(0.0125mol)聚乙二醇400、0.5g对 说 明 书CN 102603995 A 4/6页 7 苯二酚、0.2g对甲苯磺酸(催化剂)以及40g甲苯混合均匀；将混合液倒入圆底烧瓶中，在 回流温度下反应12h后得马来酸十八醇聚乙二醇400双酯。 0033 (2)多孔微凝胶的制备 0034 将0.5g马来酸十八醇聚乙二醇400双酯溶于97.35g正庚烷中，1.0g 2-甲 基-2-丙烯酰胺基丙磺酸溶于1.0g水中，在氮气保护以及高速搅拌的条件下，将两种溶液 混匀，向上述溶液中加入0.。
22、0075g偶氮二异丁氰(引发剂)以及0.075g N，N-亚甲基双 丙烯酰胺(交联剂)，在70的温度下反应12h得多孔微凝胶P(O-B-EG400-co-AMPS)。下 面是P(O-B-EG400-co-AMPS)多孔聚合物微凝胶的合成路线： 0035 0036 采用扫描电镜(SEM)对多孔微凝胶的形貌进行了表征(参见图1)，从图1中可 以看出，每个微凝胶表面都分布着纳米级的孔洞，平均粒径约为1m，表面平均孔径为 11.2nm左右。图4为P(O-B-EG400-co-AMPS)多孔微凝胶的的红外图谱，在图4中1740cm -1 处 的吸收峰为酯基上CO的伸缩振动，1652cm -1 及1550。
23、cm -1 出现的是酰胺基的特征吸收峰， 1225cm -1 为磺酸基的特征吸收峰，而1100cm -1 处为聚乙二醇链段的吸收峰，另外1640cm -1 处 未出现CC双键的特征吸收峰，可以认为，通过该方法可获得P(O-B-EG400-co-AMPS)多 孔微凝胶。 0037 实施例2、3 0038 采用实施例1的反应体系，改变亲水性单体和双亲性低聚物的配比(见表1)，所制 备的多孔微凝胶的平均粒径分别为3.0m、0.6m，表面平均孔径分别为18.6nm、13.4nm， 从组成不同的P(O-B-EG400-co-AMPS)多孔微凝胶的扫描电镜图中(参见图2和3)可以看 出，每个微凝胶表面都分。
24、布着纳米级的孔洞，并且多孔微凝胶的平均粒径是可调的，说明通 过改变亲水性单体和双亲性低聚物的配比可合成出尺寸可控的多孔微凝胶。 0039 表1 0040 说 明 书CN 102603995 A 5/6页 8 0041 注：OBEG400为马来酸十八醇聚乙二醇400双酯；AMPS为2-甲基2-丙烯酰胺基丙 磺酸； 0042 有机溶剂为正庚烷；引发剂为偶氮二异丁腈；交联剂为N，N-亚甲基双丙烯酰胺。 0043 实施例48 0044 改变多孔微凝胶反应体系中的组分及配比，马来酸长链脂肪醇聚乙二醇双酯的制 备及多孔微凝胶的制备方法同实施例1，所制备的多孔微凝胶的粒径和孔径见表2。 0045 表2 0046 说 明 书CN 102603995 A 6/6页 9 0047 从上述实施例可以看出，当采用不同的单体如丙烯酸，甲基丙烯酸，N-异丙基丙烯 酰胺、丙烯酰胺等，利用该方法合成微凝胶时，均能获得结构和形态与2-甲基2-丙烯酰胺 基丙磺酸相类似的微凝胶，且表面均具有纳米孔道，说明本发明具有良好的普适性。 说 明 书CN 102603995 A 1/1页 10 图1 图2 图3 图4 说 明 书 附 图CN 102603995 A 10 。