用作抗疟药的偏端 霉素A衍生物 本发明涉及具有下列通式(I)的吡咯脒基的化合物和其药用可接受的盐类：其中：n是0或是1和4之间的整数；R选自H、-OR2、-NR3R4其中：R2选自H、C1-4烷基、环烷基、芳烷基、芳香基；R3和R4可以相同也可以不同，并选自H、烷基、环烷基、芳香基、烷芳(arylalkylic)基、可能被甲酰胺基或氨基甲酰基取代的芳烷基(arylalchyl)、杂环残基，或R3和R3一起形成的亚烷基或-CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2-NH-(CH2)2-；A选自简单化学键，-CO-NH-Z，其中Z选自亚烷基、芳香基；
R1选自COOR5、-B-NR6R7、含氮的杂环基其中：
R5选自H、烷基、环烷基，芳香基、芳烷基、甾基；
B选自简单化学键、C＝O；
R6和R7可以相同或不同，选自H、烷基、环烷基、芳香基、芳烷基，或R6和R7一起形成亚烷基、-(CH2)2-O-(CH2)2-或-CH2)2-NH-(CH2)2-，条件是：
当R1是-B-NR6R7且B是简单化学键时，则A不是简单化学键；
当R1是杂环基时，A不是简单化学键
当R是NH2、A是CO-NH-Z、其中Z是-CH2-CH2且时，
n不是1；
当R是NH2、R1是-COOH且A是简单化学键时，n不是0；
当R是OH、R1是且A是-CO-NH-Z时，则Z不是-CH2-CH2。
疟疾是常见于热带和温带地区的由节肢动物传播的地方性或流行性的最重要疾病之一。
全世界居住于疟疾地区的人口多于40％。世界卫生组织(WHO)统计每年约有2.1-2.2亿人感染此病，其中85％是由寄生恶性疟原虫(parasite Plasmodium falciparum)引起的，约有一百多万人死亡。
这些记载，加之寄生恶性疟原虫类对常用药物，例如氯喹的抗药性，使得开发新型抗疟病药非常必要。
本发明提供新型抗寄生虫化合物，特别是与抗菌素偏端霉素A(II)结构相关的化合物，其特征在于存在适当衍生化的羧基，取代天然产物中的N-端链，其特征还可能在于C-端链引入化学修饰和不同数目的吡咯环。
这些化合物具有很高的抗寄生虫活性，特别是对原虫，例如，引起疾病的疟原虫、引起各种锥虫病的锥虫和引起利什曼病的利什曼原虫(Leishmania)并且也涉及兔弓形虫(Toxoplasma gondii)矢氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)和小隐孢子虫(Criptosporidumparvum)，后者是严重感染特别是患有免疫低下症的患者，例如艾滋病感染的患者。
根据本发明的化合物，还具有抗病毒功能。
根据本发明的化合物，是上述所定义地式(I)化合物。
在上述所定义的式(I)化合物中，优选的包括，其中：
n如上所定义；
R是H：
OR2，其中R2选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基C1-4烷基；
-NR3R4，其中R3和R4是各自独立的，选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、芳基C1-4烷基、含有一个或多个O、N、S原子并可能被甲酰基或氨基甲酰基取代的杂环基
或者，R3和R4一起形成C3-4亚烷基、-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2-NH-(CH2)2-；
A是简单化学键，-CO-NH-Z，其中Z是C2-6亚烷基、O-亚苯基、P-亚苯基、m-亚苯基
R1是选自下述基团：
COOR5，其中R5是H、C1-6烷基，C3-7环烷基、芳基C1-4烷基、苯基、甾基；
-B-NR6R7，其中B是简单化学键或CO，且R6和R7相互独立，代表H、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基C1-4烷基；或一起形成C3-4烷基、-(CH2)2-O-(CH2)2-，-(CH2)2-NH-(CH2)2；
含有一个或多个N原子的杂环基。
在上述定义的化合物中，特别优选的包括：
n如上定义；
R＝H、OR2其中R2＝H、甲基、乙基、异丙基、丁基、环丙基、环戊基、环己基、苯基、苄基；
R1选自下述基团：
COOR5，其中R5选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、环丙基、环戊基、环己基、苄基、苯基或胆甾醇的基；
-B-NR6R7，其中B选自简单化学键和C＝O基，其中R6和R7可以是相互独立的，并选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、环丙基、环戊基、环己基、苄基、苯基或R6和R7一起形成亚丙基、亚丁基、-(CH2)2-O-(CH2)2-，-(CH2)2-NH-(CH2)2；
R3和R4可以是相互独立的，代表H、甲基、乙基、异丙基、丁基、环戊基、环丙基、环己基或可以被甲酰胺基或氨基甲酰基所取代的苄基、苯基、吡咯基、1-甲基吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡啶基、脒唑基，
或R3和R4一起形成亚丙基、亚丁基、-(CH2)2-O-(CH2)2-，-(CH2)-NH-(CH2)2-；
A是简单化学键或CO-NH-Z基团，其中Z是亚甲基、亚乙基、亚丙基、对亚苯基。
式(I)化合物的药物可接受的盐类包括与药物可接受的无机酸(盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸)或有机酸形成的盐，有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、丙二酸、柠檬酸、酒石酸，甲磺酸、对甲苯磺酸等；也包括与药用可接受的无机碱或有机碱形成的盐，无机的如钠、钾、钙、镁、锌、铝的氢氧化物，或有机碱如甲胺、二乙胺、三甲胺或吡啶。
特别优选的式(I)化合物包括：1)n＝2，R＝NH2，A＝-CONHCH2CH2-，的盐酸盐；2)n＝3，R＝NH2，A＝-CONHCH2CH2-，的盐酸盐；3)n＝4，R＝NH2，A＝-CONHCH2CH2-，的盐酸盐；4)n＝2，R＝NH2，A＝-CONHCH2CH2-，R1＝NH2，的盐酸盐；5)n＝3，R＝NH2，A＝-CONHCH2CH2-，R1＝NH2，的盐酸盐；6)n＝2，R＝NH2，A＝-CONHCH2CH2-，R1＝N(CH3)2，的盐酸盐；7)n＝3，R＝NH2，A＝-CONHCH2CH2-，R1＝N(CH3)2，的盐酸盐；8)n＝2，R＝N(CH3)2，A＝-CONHCH2CH2-，的盐酸盐；9)n＝2，R＝NH2，A＝-CONHCH2CH2-，R1＝COOH，的钠盐；10)n＝3，R＝NH2，A＝-CONHCH2CH2-，R1＝COOH的钠盐；11)n＝2，R＝NH2，A＝化学键 R1＝COOH的钠盐；12)n＝3，R＝NH2，A＝化学键 R1＝COOH的钠盐；13)n＝2，R＝OH，A＝-CONHCH2CH2-，R1＝CONH2的钠盐；14)n＝3，R＝OH，A＝化学键 R1＝CONH2的钠盐；15)n＝2，R＝OCH3，A＝-CONHCH2CH2-，的盐酸盐；16)n＝2，R＝NH2，A＝-CONHCH2CH2-，的盐酸盐；17)n＝2，R＝NH2，A＝-CONHCH2CH2-，的盐酸盐；18)n＝2，R＝NH2，A＝-CONHCH2CH2-，的盐酸盐；19)n＝2，A＝-CONHCH2CH2-，的盐酸盐；20)n＝2，R＝NH2，A＝-CONHCH2CH2-，的盐酸盐；21)n＝2，R＝NH2，A＝-CONHCH2CH2-，的盐酸盐；
通式(I)的化合物可以按照下述方法而制备：
a)使式(III)的化合物还原溶解
其中N、A、R1定义如上，但不包括其中R1是COOH基或含氮杂环的情况，且R8是羧酸保护基团，例如2，2，2-三氯乙基、苄基、苯基酰基。
R8基团的除去可通过，例如，在乙酸中用Zn或H2O、MeOH、EtOH、HCOOH或其混合溶液中用Pd/C进行催化氢化而进行，得到式(I)的化合物，其中n、A、R1定义如上，不包括其中R1＝COOH或含氮杂环和R＝OH的情况。
b)使式(IV)的化合物还原溶解或氢化
其中n和R定义如上，但不包括其中R＝OH，A是简单化学键和R9是羧酸保持基如甲基、乙基、叔丁基、苄基的情况。R9基团的除去可根据已知方法进行，例如，在T.W.Greene的Protective groupsin Organic synthesis，Wiley Interscience Publication，1981中所描述的。
按上述方法操作，可得到式(I)的化合物，其中n和R定义如上，R1是COOH，A是简单化学键，但不包括R＝OH的情况。
c)将式(V)的化合物水解
其中，n、R和Z定义如上。
该水解反应可以在碱性条件下进行，例如用NaOH在回流甲醇中的NaOH进行，得到式(I)的化合物，其中n和R定义如上，但不包括其中R＝OH或OR2，A＝-CO-NH-CH2-CH2和R1＝COOH的情况。
d)其中n和R如上所定义，A是基团CO-NH-Z-，其中Z如上定义并且R1是含有一个或多个N原子的杂环基的式(I)化合物，可通过将式(I)化合物转化而得到，其中n、R1、Z定义如上，
基团R1转化成含氮杂环，例如2-咪唑的反应可通过，例如，用氨基乙醛二甲基缩醛按已知方法进行反应而实施。
e)通过使式(VI)的化合物或其活性衍生物与式(VII)的化合物反应而得到在式(VI)中R定义如上，但不包括R＝OH的情况
式(VII)中P＝0-4，A和R1定义如上，但不包括R1＝COOH或含氮杂环的情况。
式(VI)的化合物与式VII化合物之间的反应是在有缩合剂，如DCC(二环己基碳化二亚胺)或EDC([1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐]存在下进行，而有没有羟基苯并三唑或BOP(苯并三唑-1-基-羟基三(二甲基氨基鏻六氟磷酸酯)均可，或使用VI的活性衍生物，例如，酸VI的相应酰氯、酰基咪唑、酰基叠氮或活性酯，例如酸(VI)的2，4，5-三氯苯氧酯或N-氧琥珀酰亚胺基酯或其酸酐进行制备。
优选地，VI和VII之间的反应是使用摩尔比在1∶1和1∶3之间，在有机溶剂如二甲基亚砜、六甲基偶磷三酰胺、二甲基乙酰胺或优选的二甲基甲酰胺中，在上述缩合剂，如N-羟基苯并三唑或BOP存在下并在有有机碱，如，三乙胺、二异丙基乙胺和1.8-双-(二甲基氨基)萘的存在下而进行的。
反应温度在-10℃和50℃之间，反应时间在2-48小时。
如果需要，式(VI)化合物和式(VII)化合物之间的反应，可以按上述方法用式(VI)的活性衍生物进行，随后，根据Schotten-Baumann法，在两相系统即水-有机溶剂中进行酰化反应，或在有机溶剂中，在有无机或有机碱存在下进行。该反应通常在室温下进行，所需的反应时间是2-24小时。
方法(a)中所指的式(III)化合物，可以通过式(VIII)的化合物或其活性衍生物与式(VII)化合物反应而制备
式(VIII)中R8定义如上，式III中的P、A、R1定义如上。
该反应可以按照在式(VI)化合物和式(VII)化合物进行酰化反应的相同条件下进行。
式(VIII)化合物的制备可以参考本申请人的意大利申请NO.22154所描述的和本文报道的方法进行。
方法(b)中所用的式(IV)化合物可以通过式VI的化合物(其中R定义如上，不包括其中R＝OH的情况)或其活性衍生物与式(IX)的化合物反应而得到，
其中P是0或1至4之间的整数且R9定义如上。
化合物VI和IX之间的反应类似于化合物VI和VII之间的反应。
方法(e)中所用的R＝H的式(VI)化合物，可以按照J.O.C.43,4849(1978)所描述的方法进行。
其中R＝OR2，其中R2定义如上，但不包括R2＝OH的情况的式(VI)化合物，可以按照制备式(VIII)化合物所描述的方法和步骤进行制备。
其中R＝NR3R4，R3和R4定义如上的式(VI)化合物，可以根据用于吡咯二羧酸酰化反应的已知方法和步骤而进行制备，例如，在Int-ernational application NO.WO93/13739中所报道的。
式(IX)化合物(其中P、R9和A定义如方法(b)中)及式VII化合物(其中P定义如上，A是简单化学键，R1是COOR5其中R5定义如上，但不包括R5＝H的情况)可以根据已知的方法和步骤制备。方法(e)中所描述的式(VII)化合物(其中P定义如上，A是基团CO-NH-Z，R1定义如上)可以通过使式(X)的酸与式(XI)的氨基酸进行反应，随后再将R10基团除去而制得。
式(X)中P是0或1和4之间的整数，R10是氨基保护基，例如，甲酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基等，
H2N-Z-COOR5
(XI)
式(XI)中R5定义如上。
化合物X和XI之间的反应类似于化合物VI和VII之间的反应。
式(IX)化合物是已知的，或根据J.O.C.46,3492(1981)中所描述的实施例的已知的方法进行制备。
保护基R10的除去可以根据已知的方法和步骤进行。
式(VII)的化合物(其中P和A定义如上面方法(e))中，R1是基团-B-NR6R7，其中B定义如上，或是基团，是已知的或可以根据已知方法制备。
本发明的化合物是用于抗寄生物的和抗病毒的制剂。
特别地，该类化合物通过对常用药物如氯喹具有抗药性或不具有抗药性的寄生恶性疟原虫类的增殖具有强的抑制作用，而表现出了特异的抗疟活性。
另外，还证实该类化合物对病源性病毒的增殖活性具有有效的干涉作用。
本发明的化合物，可口服施用或非肠道施用，例如，通过静脉或肌肉注射或输液。
剂量依赖于患者的年龄、体重和一般状况以及给药途径，例如，对成人的有效剂量可以是每天给药1至4次，每次剂量为约0.1至约100mg。
本发明也涉及药物组合物，该组合物包括上述定义的式(I)化合物或其药用可接受的盐作为活性成分，并结合药用可接受的载体或稀释剂。例如用于输液或静脉注射的液剂可以含有无菌水或等渗盐溶液作为载体。
用于肌肉注射的液剂或悬浮剂可以含有，例如无菌水、二醇如丙二醇、橄榄油、油酸乙酯作为载体。
固体口服剂型可以含有稀释剂，例如，蔗糖、乳糖、纤维素、玉米淀粉；润滑剂如硅石、滑石粉、硬脂酸钙或硬脂酸镁、聚乙二醇；粘合剂(如淀粉、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶)，崩解剂如藻酸盐、藻酸或酰胺，润湿物质，如多乙氧基醚、月桂酸硫酸酯或卵磷酯，染色剂、甜味剂等。
实施例1
3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-(羧基酰胺基)吡咯-2-羟基酰胺基]吡咯-2-羧基胺基]吡咯-2羧基酰胺基]-3-戊酮脒盐酸盐(式(I)化合物，其中n＝2，R＝NH2，A＝CONHCH2CH2，R1＝)
将1-甲基-4-羧基酰胺吡咯-2-羧酸(816mg，488mmoles)和羰基二咪唑(800mg，4.9mmoles)，在无水DMF(100ml)中于40℃搅拌2小时。
将反应液冷至室温后，向该反应混合物中加入N-去甲酰基偏端霉素(2g，3.8mmoles)于无水DMF(5ml)中的溶液，在40℃搅拌2小时后，将反应混合物蒸干，残留物用硅胶层析法分离(洗脱剂为CHCl3/MeOH7/3)，得到1.89g的所需的产物(收率78％)。1H-NMR(DMSOd6)，δ：2.61(t，2H)，3.49(m，2H)，3.80(s，3H)，3.84(s，3H)，3.85(s，3H)，3.87(s，3H)，6.83(bs.1H)，6.94(d，1H)，7.04(d，1H)，7.05(d.1H)，7.17(d，1H)，7.23(d，2H)，7.26(d，1H)，7.38(bs，1H)，7.49(d，1H)，8.21(t，1H)，8.64(bs，2H)，8.97(bs，2H)，9.90(s，1H)，9.95(s，1H)，10.1(s，1H).
按照相同的方法，可得到下述式(I)的化合物：
3-[-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-(羧基酰胺基)吡咯-2-羧基酰胺基]吡咯-2-羟基胺基]吡咯-2-羧基酰胺基]吡咯-2-羧基酰胺基]吡咯-2-羧基酰胺基]-3-戊酮脒盐酸盐(式(I)的化合物，其中n＝3，R＝NH2，A＝CONHCH2CH2，)1H-NMR(DMSOd6)，δ：2.61(t，2H)，3.51(m，2H)，3.82(s，3H)，3.85(s，3H).3.87(s，6H).3.88(s，3H).6.85(bs，1H)，6.96(d.1H).7.06(d，1H)，7.08(d，2H)，7.19(d，1H)，7.25(d，3H)，7.28(d，1H)，7.39(bs.1H)，7.51(bs，1H)，8.22(t，1H)，8.63(bs，2H)，8.98(bs，2H)，9.92(s，1H)，9.95(s，1H)，9.97(s，1H)，10.8(s，1H).