三唑并化合物.pdf

本发明涉及式(I)的化合物及其用于治疗神经疾病的用途。

权利要求书
1.  一种式(I)的化合物

其中
B是C1-C4-亚烷基、C2-C4-亚烯基、C2-C4-亚炔基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基；
R选自由以下各项组成的组：

R1和R2与它们相连的氮原子一起形成二环体系或杂环烷基，所述二环体系或杂环烷基可以被独立地选自由以下各项组成的组的1至3个取代基取代：卤素、C1-C7-烷基、C1-C7-羟基烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7-卤代烷基、羟基和氧代；
R3选自氢、C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基烷基、C1-C7-卤代烷基、(CH2)1，2-C3-C5-环烷基、任选被C1-C7烷氧基取代的-(CH2)1，2-芳基；
R4和R5独立地选自氢、卤素、C1-C7-烷基、C1-C7-卤代烷基、C1-C7-羟基烷基、氰基，或R4和R5一起形成C3-C8环烷基
R6选自氢、C1-C7-烷基、C1-C7-卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C1-C7烷氧基、羟基、卤素、S(O)2-C1-C7-烷基、-C(O)NR’R”、NR’R”，其中R’和R”独立地选自氢、C1-C7-烷基，或R’和R”与它们相连的氮原子一起形成杂环烷基，或R6和R7一起形成C3-C8环烷基，
X是N或C-R7，其中R7选自氢、C1-C7-烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7-卤代烷基、C3-C8环烷基、-C(O)NR’R”，其中R’和R”独立地选自氢和C1-C7-烷基，
Y是N或C-R4。

2.  权利要求1所述的化合物，其具有式(Ig)


3.  权利要求1所述的化合物，其具有式(Ih)


4.  权利要求1至3所述的化合物，其中B选自亚乙基、亚乙烯基、亚乙炔基、甲氧基。

5.  权利要求1至4所述的化合物，其中X是C-R7，并且R7是氢、甲基、甲氧基、环丁基、环己基、C(O)NR’R”，其中R’和R”独立地选自氢和甲基。

6.  权利要求1至4所述的化合物，其中X是N并且R6选自羟基、C1-C7烷氧基、卤素、NR’R”，其中R’和R”独立地选自氢和C1-C7-烷基。

7.  权利要求1至6所述的化合物，其中Y是C-R4。

8.  权利要求1至7所述的化合物，其中R1和R2与它们相连的氮原子一起形成吡咯烷基。

9.  权利要求1至8所述的化合物，其中R3选自C1-C7-烷基，优选甲基。

10.  权利要求1至9所述的化合物，其选自由以下各项组成的组：
3-甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

2，  3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
3-甲基-6-[(E)-2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]- 咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲腈
3-甲基-6-((1-甲基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙炔基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
3-甲基-6-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2#H！-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-咪唑并[1，2-#b！]哒嗪-2-甲腈
3-甲基-6-(2-(1-甲基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
2-(二氟甲基)-3-甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
2-(二氟甲基)-3-甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
(E)-8-甲氧基-3-甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
8-甲氧基-3-甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

6，  7-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-醇
8-甲氧基-2，3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
4-甲氧基-6，7-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪
5-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-2，3-二氢-1H-3b，4，8-三氮杂-环戊二烯并[a]茚
4-氯-6，7-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪

2，  3，8-三甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

2，  3，7-三甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

2，  3，7-三甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基) 咪唑并[1，2-b]哒嗪

2，  3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-8-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
4-氯-6，7-二甲基-2-(2-(1-甲基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪
(2-甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)甲醇
N，N，6，7-四甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺
3-甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

2，  3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-7，8，9，10-四氢咪唑并[2，1-a]酞嗪
8-异丙氧基-2，3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
(E)-8-异丙氧基-2，3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
8-异丙氧基-2，3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

2，  3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲硫基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

2，  3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

2，  3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲氧基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
N-异丙基-6，7-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺
N-乙基-6，7-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺

2，  3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙 基)-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
N-乙基-N，6，7-三甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺
N，N-二乙基-6，7-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺
2-氯-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
2-氯-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
2-氯-3-甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
N，2，3-三甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺
N，2，3-三甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺
N，2，3-三甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺

2，  3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

2，  3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
8-异丙基-2，3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
8-异丙基-2，3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
8-环丙基-2，3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
8-环丁基-2，3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
8-环丁基-2，3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基) 乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
8-环丙基-2，3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
7-异丙基-2，3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
7-环丁基-2，3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

2，  3-二甲基-5-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)吡唑并[1，5-a]嘧啶

2，  3-二甲基-5-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶

3，  8-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

3，  8-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
3-甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪
3-甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪
7-环己基-2，3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

2，  3，6-三甲基-5-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
7-甲氧基-2，3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

2，  3，6-三甲基-5-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
3-甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
3-甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙 基)-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
2-氯-3-甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
3-氯-2-甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
3-氯-2-甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
2-甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
2-甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
N，3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺
N，3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺
3-甲基-5-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-1，2，4-三唑-3-基)乙炔基]-2-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
3-甲基-5-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-2-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶。

11.  权利要求1至10所述的化合物用于治疗或预防以下各项疾病的用途：精神病性精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症，强迫症，急性应激障碍，泛焦虑症，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁症，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关疾病，2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌或乳腺癌。

12.  权利要求1至10所述的化合物用于制备治疗或预防以下各项疾病的药物的用途：精神病性精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关的阳 性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症，强迫症，急性应激障碍，泛焦虑症，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁症，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关疾病，2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌或乳腺癌。

13.  权利要求1至10所述的化合物，其用于治疗或预防：精神病性精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症，强迫症，急性应激障碍，泛焦虑症，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁症，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关疾病，2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌或乳腺癌。

14.  一种治疗或预防以下各项疾病的方法：精神病性精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症，强迫症，急性应激障碍，泛焦虑症，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁症，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关疾病，2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌或乳腺癌，所述方法包括给药有效量的如权利要求1至10中限定的化合物。

15.  一种制备式(I)的化合物的方法，其中B是C2-亚烷基或C2亚烯基，Y是C-R4并且X是C-R7，所述方法包括：
e)将式(III)的化合物

与
f)式(Ja)的化合物反应，

或
g)将式(F)的化合物

与
h)式(VI)的化合物反应，

以形成式(Ij)的化合物

并且任选地氢化式Ij的化合物以形成式Ik的化合物

其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如以上所限定。

16.  一种制备式(I)的化合物的方法，其中B是C2-亚烷基或C2-亚炔基，Y是C-R4并且X是C-R7，所述方法包括：
c)将式(D)的化合物

与
d)式(O)或(V)的化合物反应，

以形成式(Im)的化合物

并且任选地氢化式(Im)的化合物以形成式(Ik)的化合物

其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如以上所限定。

17.  一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至10所述的化合物和治疗惰性载体。

18.  如前所述的本发明。

说明书三唑并化合物
发明领域
本发明涉及式(I)的化合物

其中
B是C1-C4-亚烷基，C2-C4-亚烯基，C2-C4-亚炔基，C1-C4烷氧基，-S-C1-C4烷基；
R选自由以下各项组成的组：

R1和R2与它们相连的氮原子一起形成二环体系或杂环烷基，所述二环体系或杂环烷基可以被独立地选自由以下各项组成的组的1至3个取代基取代：卤素，C1-C7-烷基，C1-C7-羟基烷基，C1-C7烷氧基，C1-C7-卤代烷基，羟基和氧代；
R3选自氢，C1-C7-烷基，C1-C7-烷氧基烷基，C1-C7-卤代烷基，(CH2)1，2-C3-C5-环烷基，任选被C1-C7烷氧基取代的-(CH2)1，2-芳基；
R4和R5独立地选自氢，卤素，C1-C7-烷基，C1-C7-卤代烷基，C1-C7-羟基烷基，氰基，或R4和R5一起形成C3-C8环烷基
R6选自氢，C1-C7-烷基，C1-C7-卤代烷氧基，C3-C8环烷基，C1-C7烷氧基，羟基，卤素，S(O)2-C1-C7-烷基，-C(O)NR’R”，NR’R”，其中R’和R”独立地选自氢，C1-C7-烷基，或R’和R”与它们相连的氮原子一起形成杂环烷基，或R6和R7一起形成C3-C8环烷基，
X是N或C-R7，其中R7选自氢，C1-C7-烷基，C1-C7烷氧基，C1-C7- 卤代烷基，C3-C8环烷基，-C(O)NR’R”，其中R’和R”独立地选自氢和C1-C7-烷基，
Y是N或C-R4。
进一步地，本发明涉及制造上述化合物的方法，包含此种化合物的药物制剂以及这些化合物用于生产药物制剂的用途。
发明概述
精神分裂症是一种进行性和破坏性的神经疾病，其特征是短暂性的阳性症状如妄想、幻觉、思维障碍和精神病以及持续性的阴性症状如情感冷漠(flattened affect)，注意力受损(impaired attention)和社交退缩(social withdrawal)，和认识受损(cognitive impairments)(Lewis DA和Lieberman JA，Neuron，28：325-33，2000)。几十年来研究集中在“多巴胺能机能亢进”假说，其已经带来了包括阻断多巴胺能系统的治疗性干预(Vandenberg RJ和Aubrey KR.，Exp.Opin.Ther.Targets，5(4)：507-518，2001；Nakazato A和Okuyama S等，Exp.Opin.Ther.Patents，10(1)：75-98，2000)。这种药理方法，除了改善精神分裂症患者中的阳性症状之外，很少改变阴性和认知症状，其是功能性成果的最佳预测物(Sharma T.，Br.J.Psychiatry，174(增刊28)：44-51，1999)。此外，目前的抗精神病疗法与涉及它们的非特异性药理学的副作用相关联，所述副作用如体重增加、锥体束外症状或对葡萄糖和脂质代谢的影响。
总之，仍需要开发新的具有改善效力和安全性质的抗精神病药物。在二十世纪六十年代中期基于拟精神病行为提出精神分裂症的互补模型，所述拟精神病行为是由作为非竞争性NMDA受体拮抗剂的化合物如苯环利定(PCP)和相关的药物(氯胺酮)阻断谷氨酸系统而引起的。令人感兴趣地，在健康志愿者中，PCP诱导的拟精神病行为结合了阳性和阴性症状以及认知功能障碍，因此密切地类似于患者的精神分裂症(Javitt DC等，Biol.Psychiatry，45：668-679，1999)。
环状核苷酸环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)是普遍存在的第二信使，其负责介导多种细胞外信号的生物学反应，所述细胞外信号包括神经递质、光和激素。特别是在中枢神经系统的神经元中，通过激活cAMP- 和cGMP依赖型激酶，cAMP和cGMP调控多种细胞内过程，所述激酶随后磷酸化参与调节突触传递、神经元分化和存活的蛋白质。
控制细胞内环核苷酸水平并因而控制环核苷酸信号传导的关键机制是通过磷酸二酯酶水解3’，5’-磷酸二酯键。在人类中磷酸二酯酶(PDE)是由21种不同基因编码的广泛表达的酶家族，每个基因编码几种剪接变体(Beavo，J.，Physiol.Rev.1995，75，725-748；Conti，M.，Jin，S.L.，Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol.1999，63，1-38；Soderling，S.H.，Beavo，J.A.，Curr.Opin.Cell Biol.2000，12，174-179，Manallack，D.T.等J.Med.Chem.2005，48(10)，3449-3462)。
PDE家族成员在其对于环核苷酸的底物特异性、它们的调节机制和它们对抑制剂的敏感性上有所不同。而且，它们在生物体中，在器官的细胞之间，甚至在细胞内的定位有差异。这些差异导致PDE家族差异化地参与各种生理机能中。
PDE10A是一种由单一基因编码的双底物PDE，如三个独立的研究小组在1999年报道的(Fujishige K.，等，Eur J Biochem(1999)266(3)：1118-1127，Soderling S.H.，等，ProcNatl Acad Sci USA(1999)96(12)：7071-7076，Loughney K.，等，Gene(1999)234(1)：109-117)。PDE10A在氨基酸序列(779aa)、表达的组织特异性模式、对cAMP和cGMP的亲和力以及特异性和一般性抑制剂对PDE活性的影响方面与该多基因家族的其它成员不同。
PDE10A具有所有PDE家族中最局限的分布之一，其主要在脑中表达，特别是在伏核和尾状壳核中表达。此外丘脑，嗅球，海马和额叶皮质也显示中等水平的PDE10A表达。所有这些脑区域都被提出参与精神分裂症和精神病的病理学，提示PDE10A在这些破坏性精神疾病中具有中心作用。在中枢神经系统之外，也在周围组织中观察到PDE10A的转录表达，所述周围组织如甲状腺，垂体腺，胰岛素分泌型胰腺细胞和睾丸(Fujishige，K.等，J.Biol.Chem.1999，274，18438-18445，Sweet，L.(2005)WO2005/012485)。另一方面，只在肠神经节、在睾丸和附睾精子中观察到PDE10A蛋白的表达(Coskran T.M，等，J.Histochem.Cytochem.2006，54(11)，1205-1213)。
在纹状体中mRNA和蛋白质两者只在包含GABA(γ-氨基丁酸)的中型多棘投射神经元中表达，使得它成为治疗中枢神经系统疾病的令人感兴趣的靶标(Fujishige，K.等，Eur.J.Biochem.1999，266，1118-1127；Seeger，T.F.等，Brain Res.2003，985，113-126)。所述纹状体中型多棘神经元是在哺乳动物脑的基底神经节回路中的主要输入位点和第一个信息整合位点。基底神经节是一系列相互连接的皮层下核，其整合广泛分布的多巴胺能信号传导皮层输入以计划和执行相关的运动和认识模式，同时抑制不必要的或无关的模式(Graybiel，A.M.Curr.Biol.2000，10，R509-R511(2000)。
使用罂粟碱，一种相对特异性的PDE10A抑制剂，和PDE10A-敲除的小鼠来研究这种酶的生理学和PDE10A抑制可能的治疗效用。通过药理学方式或通过基因破坏抑制这种酶引发了活性降低和对心理运动刺激物的反应减弱。抑制还减弱了条件回避反应，条件回避反应是一种预示临床抗精神病活性的行为反应(Siuciak，J.A.；等，Neuropharmacology 2006，51(2)，386-396；Siuciak，J.A.；等，Neuropharmacology 2006，51(2)，374-385)。
此外PDE10A抑制具有改善与精神分裂症相关联的阴性和认识症状的潜力。事实上罂粟碱已被显示减弱了在大鼠中通过用PCP亚慢性处理诱导的度外转换(extra-dimensional shift)学习缺陷，这样的大鼠是NMDA受体机能减退的动物范例(Rodefer，J，S.，等，Eur.J.Neuroscience 2005，2，：1070-1076)。此外还在PDE10A2缺陷型小鼠中观察到提高的社会交互作用(Sano，H.J.Neurochem.2008，105，546-556)。
可以用PDE10A抑制剂治疗的疾病包括，但不限于，被认为部分由基底神经节、中枢神经系统的其它部分和其它表达PDE10A的组织的功能障碍所介导的疾病。具体地，在抑制PDE10A能够具有治疗效果时，疾病可以得到治疗。
这些疾病包括，但是不限于，某些精神病性精神障碍如精神分裂症(schizophrenia)，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍(delusional disorders)或药物诱发性精神病性精神障碍(substance-induced psychotic disorder)，焦虑症(anxiety disorder)如惊恐症(panic disorder)，强迫观念与行为障碍(obsessive-compulsive disorder)，急性应激障碍(acute stress disorder)或泛焦虑症(generalized anxiety disorder)，强 迫症(obsessive/compulsive disorder)，药瘾(drug addiction)，运动障碍(movement disorder)如帕金森病(Parkinson’s disease)或下肢不宁综合征(restless leg syndrome)，认知缺陷障碍如阿尔茨海默病或多发性脑梗死性痴呆，心境障碍如抑郁或双相型障碍，或神经精神病性病症如精神病，注意缺陷/多动障碍(ADHD)或相关的注意力障碍。
通过调节cAMP信号传导体系，本发明的化合物还适于治疗糖尿病和相关病症如肥胖症。
PDE10A抑制剂还可通过提高cAMP和cGMP水平而对于防止神经元凋亡有用，因而可能具有抗炎特性。可以用PDE10A抑制剂治疗的神经变性病症包括，但不限于，阿尔茨海默病，亨廷顿病，帕金森病，多发性硬化，卒中或脊髓损伤。
癌细胞的生长被cAMP和cGMP所抑制。因而通过提高cAMP和cGMP，PDE10A抑制剂还可以用于治疗不同的实体瘤和血液恶性肿瘤如肾细胞癌或乳腺癌。
发明详述
定义
除非另外指定，下列定义用于阐明和定义本文中描述本发明所用的各种术语的含义和范围。
术语“所述式(I)的化合物”，“式(I)化合物”，“本发明的化合物”或“发明的化合物”是指选自如由式(I)限定的化合物类别的任何化合物，包括立体异构体，互变异构体，溶剂化物，和其盐(例如药学上可接受的盐)。
必须注意，如本说明书和权利要求中使用的，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代，除非上下文另外清楚指明。
当指示取代基数量时，“一个或多个”是指从一个取代基至最高可能的取代数量，即一个氢被取代基的代替到所有氢被取代基的代替。
术语“任选的”或“任选地”表示其后描述的事件或情况可以发生但不必然发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情况和其不发生的情况。
术语“取代基”表示替代母体分子上氢的原子或原子团。
术语“烯基”表示具有至少一个双键的2至7个碳原子的单价直链或支 链烃基。在特别的实施方案中，烯基具有2至4个碳原子并且具有至少一个双键。烯基的实例包括乙烯基，丙烯基，丙-2-烯基，异丙烯基，正丁烯基，异丁烯基，和叔丁烯基。
术语“亚烯基”表示具有至少一个双键的2至7个碳原子的直链二价烃链或3至7个碳原子的支链二价烃链。示例性的亚烯基包括亚乙烯基，2，2-二甲基亚乙烯基，亚丙烯基，2-甲基亚丙烯基，亚丁烯基，和亚戊烯基。
术语“烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是烷基。烷氧基部分的实例包括甲氧基，乙氧基，异丙氧基，和叔丁氧基。
术语“烷基”表示具有1至12个碳原子的单价直链或支链的饱和烃基。在特别的实施方案中，烷基具有1至7个碳原子，并且在更特别的实施方案中具有1至4个碳原子。烷基的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，或叔丁基。
术语“亚烷基”表示1至7个碳原子的直链饱和二价烃基团或3至7个碳原子的二价支链饱和二价烃基团。亚烷基基团的实例包括亚甲基，亚乙基，亚丙基，2-甲基亚丙基，亚丁基，2-乙基亚丁基，亚戊基，亚己基。
术语“亚炔基”表示具有至少一个三键的2-6个碳原子的直链二价烃链或3-6个碳原子的支链二价烃链。示例性的亚炔基包括亚乙炔基，2，2-二甲基亚乙炔基，亚丙炔基，2-甲基亚丙炔基，亚丁炔基，和亚戊炔基。
术语“芳香性”是指如文献中，尤其是在IUPAC-Compendium of Chemical Terminology，2nd，A.D.McNaught&A.Wilkinson(Eds).Blackwell Scientific Publications，Oxford(1997)中所定义的芳香性的传统概念。
术语“芳基”表示包含6至10个碳环原子的单价芳族碳环的单-或二环环体系。芳基部分的实例包括苯基和萘基。
术语“二环体系”表示通过共有单或双键(稠合的二环体系)，通过三个以上共有原子的序列(桥接的二环体系)或通过共有的单个原子(螺二环体系)融合在一起的两个环。二环体系可以是饱和的，部分不饱和的，不饱和的或芳香的。二环体系可以包含选自N，O和S的杂原子。
术语“氰基烷基”表示烷基，其中所述烷基的至少一个氢原子被氰基取代。氰基烷基的实例包括氰基甲基，氰基乙基，氰基丙基，氰基-异丙基， 氰基-异丁基，氰基-仲丁基，氰基-叔丁基，氰基戊基或氰基己基。
术语“环烯基”表示具有3至8个环碳原子的单价不饱和非芳香性单环或二环的烃基。特别的环烯基是单环的。环烯基的实例包括环丁烯-1-基和环丙烯-1-基。
术语“环烷基”表示3至10个环碳原子的单价饱和单环或二环烃基。在特别的实施方案中，环烷基表示3至8个环碳原子的单价饱和的单环烃基。二环是指由共有一个以上碳原子的两个饱和的碳环组成。特别的环烷基是单环。单环环烷基的实例有环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。二环环烷基的实例有二环[2.2.1]庚基，或二环[2.2.2]辛基。
术语“卤代烷氧基”表示其中烷氧基基团的至少一个氢原子被相同或不同卤素原子，特别是氟原子替代的烷氧基基团。卤代烷氧基的实例包括单氟-，二氟-或三氟-甲氧基，-乙氧基或-丙氧基，例如3，3，3-三氟丙氧基，2-氟乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，氟甲氧基，或三氟甲氧基。术语“全卤代烷氧基”表示烷氧基基团的所有氢原子都被相同或不同卤素原子取代的烷氧基基团。
术语“卤代烷基”表示其中烷基基团的至少一个氢原子被相同或不同的卤素原子、特别地被氟原子代替的烷基。卤代烷基的实例包括单氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3，3，3-三氟丙基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，氟甲基，或三氟甲基。术语“全卤烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的所有氢原子被相同或不同的卤素原子代替。
术语“杂芳基”表示具有5至12个环原子的单价芳族杂环单-或二环环体系，其包含选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子，剩下的环原子是碳。杂芳基部分的实例包括吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，唑基，噻唑基，三唑基，二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，三嗪基，氮杂基，二氮杂基，异唑基，苯并呋喃基，异噻唑基，苯并噻吩基，吲哚基，异吲哚基，异苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并唑基，苯并异唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并二唑基，苯并噻二唑基，苯并三唑基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，或喹喔啉基。
术语“杂环烷基”表示具有3至9个环原子的单价饱和的或部分不饱和 的单-或二环环体系，其包含选自N、O和S的1、2或3个环杂原子，剩下的环原子是碳。在特别的实施方案中，杂环烷基是具有4至7环原子的单价饱和的单环环体系，其包含选自N、O和S的1、2或3个环杂原子，剩下的环原子是碳。单环饱和的杂环烷基的实例有氮杂环丙烷基，氧杂环丙烷基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢-噻吩基，吡唑烷基，咪唑烷基，唑烷基，异唑烷基，噻唑烷基，哌啶基，四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基，氮杂环庚基，二氮杂环庚基，高哌嗪基，或氧杂环庚基。二环饱和的杂环烷基的实例有8-氮杂-二环[3.2.1]辛基，奎宁环基，8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基，9-氮杂-二环[3.3.1]壬基，3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基，或3-硫代-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基。部分不饱和的杂环烷基的实例有二氢呋喃基，咪唑啉基，二氢-唑基，四氢-吡啶基，或二氢吡喃基。
术语“羟基烷基”表示其中烷基基团的至少一个氢原子由羟基基团替代的烷基基团。羟烷基的实例包括羟甲基，2-羟乙基，2-羟丙基，3-羟丙基，1-(羟甲基)-2-甲基丙基，2-羟丁基，3-羟丁基，4-羟丁基，2，3-二羟基丙基，2-羟基-1-羟甲基乙基，2，3-二羟基丁基，3，4-二羟基丁基或2-(羟甲基)-3-羟丙基。
术语“烷氧基烷基”表示其中烷基基团的至少一个氢原子被烷氧基基团替代的烷基基团。示例性的烷氧基烷基基团包括2-甲氧基乙基，3-甲氧基丙基，1-甲基-2-甲氧基乙基，1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基，和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
术语“药用”是指物质的一种属性，所述物质可用于制备药物组合物，所述药物组合物一般是安全、无毒且不是在生物学上或在其他方面不合需要的，并且可用于兽医以及人药物用途。
术语“药用赋形剂”和“治疗惰性赋形剂”可以互换地使用并且是指药物组合物中不具有治疗活性并且对给药的受试者无毒性的任何药用成分，如用于配制药物产品的崩解剂、粘合剂、填料、溶剂、缓冲剂、张性剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂、载体、稀释剂或润滑剂。
术语“缓冲剂”表示这样的药用赋形剂，其稳定药物制剂的pH。合适的 缓冲剂是本领域中已知的并且可见于文献中。特别的药用缓冲剂包括组氨酸-缓冲剂，精氨酸-缓冲剂，柠檬酸盐-缓冲剂，琥珀酸盐-缓冲剂，乙酸盐-缓冲剂和磷酸盐-缓冲剂。与所用的缓冲剂无关，可以利用本领域中已知的酸或碱来调节pH，例如用盐酸，乙酸，磷酸，硫酸和柠檬酸，氢氧化钠和氢氧化钾。
本发明涉及式I的化合物

其中
B是C1-C4-亚烷基，C2-C4-亚烯基，C2-C4-亚炔基，C1-C4烷氧基，-S-C1-C4烷基；
R选自由以下各项组成的组：

R1和R2与它们相连的氮原子一起形成二环体系或杂环烷基，所述二环体系或杂环烷基可以被独立地选自由以下各项组成的组的1至3个取代基取代：卤素，C1-C7-烷基，C1-C7-羟基烷基，C1-C7烷氧基，C1-C7-卤代烷基，羟基和氧代；
R3选自氢，C1-C7-烷基，C1-C7-烷氧基烷基，C1-C7-卤代烷基，(CH2)1，2-C3-C5-环烷基，任选被C1-C7烷氧基取代的-(CH2)1，2-芳基；
R4和R5独立地选自氢，卤素，C1-C7-烷基，C1-C7-卤代烷基，C1-C7-羟基烷基，氰基，或R4和R5一起形成C3-C8环烷基
R6选自氢，C1-C7-烷基，C1-C7-卤代烷氧基，C3-C8环烷基，C1-C7烷氧基，羟基，卤素，S(O)2-C1-C7-烷基，-C(O)NR’R”，NR’R”，其中R’和R”独立地选自氢，C1-C7-烷基，或R’和R”与它们相连的氮原子一起形成杂环烷基，或R6和R7一起形成C3-C8环烷基，
X是N或C-R7，其中R7选自氢，C1-C7-烷基，C1-C7烷氧基，C1-C7- 卤代烷基，C3-C8环烷基，-C(O)NR’R”，其中R’和R”独立地选自氢和C1-C7-烷基，
Y是N或C-R4。
在特别的实施方案中，本发明涉及式(Ig)的化合物。

在特别的实施方案中，本发明涉及式(Ih)的化合物。

在特别的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中B选自亚乙基，亚乙烯基，亚乙炔基，甲氧基。
在特别的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X是C-R7，并且R7是氢，甲基，甲氧基，环丁基，环己基，C(O)NR’R”，其中R’和R”独立地选自氢和甲基。
在特别的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X是N并且R6选自羟基，C1-C7烷氧基，卤素，NR’R”，其中R’和R”独立地选自氢和C1-C7-烷基。
在特别的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1和R2与它们相连的氮原子一起形成吡咯烷基。
在特别的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Y是C-R4。
在特别的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3选自C1-C7-烷基，优选甲基。
在特别的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1和R2与它们相连的氮原子一起形成吡咯烷基。
在特别的实施方案中，本发明涉及化合物选自由以下各项组成的组：
3-甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
2，3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
3-甲基-6-[(E)-2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲腈
3-甲基-6-((1-甲基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙炔基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
3-甲基-6-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2#H！-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-咪唑并[1，2-#b！]哒嗪-2-甲腈
3-甲基-6-(2-(1-甲基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
2-(二氟甲基)-3-甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
2-(二氟甲基)-3-甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-墓)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
(E)-8-甲氧基-3-甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
8-甲氧基-3-甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
6，7-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-醇
8-甲氧基-2，3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
4-甲氧基-6，7-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪
5-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-2，3-二氢-1H-3b，4，8-三氮杂-环戊二烯并[a]茚
4-氯-6，7-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪
2，3，8-三甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
2，3，7-三甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
2，3，7-三甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
2，3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-8-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
4-氯-6，7-二甲基-2-(2-(1-甲基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪
(2-甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)甲醇
N，N，6，7-四甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺
3-甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲氧墓)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
2，3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-7，8，9，10-四氢咪唑并[2，1-a]酞嗪
8-异丙氧基-2，3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
(E)-8-异丙氧基-2，3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
8-异丙氧基-2，3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
2，3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲硫基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
2，3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
2，3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲氧基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
N-异丙基-6，7-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺
N-乙基-6，7-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺
2，3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
N-乙基-N，6，7-三甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺
N，N-二乙基-6，7-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺
2-氯-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
2-氯-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
2-氯-3-甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-墓)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
N，2，3-三甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺
N，2，3-三甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺
N，2，3-三甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺
2，3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
2，3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
8-异丙基-2，3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
8-异丙基-2，3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
8-环丙基-2，3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
8-环丁基-2，3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
8-环丁基-2，3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
8-环丙基-2，3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
7-异丙基-2，3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
7-环丁基-2，3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
2，3-二甲基-5-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
2，3-二甲基-5-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙墓)吡唑并[1，5-a]嘧啶
3，8-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
3，8-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
3-甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪
3-甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪
7-环己基-2，3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
2，3，6-三甲基-5-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
7-甲氧基-2，3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
2，3，6-三甲基-5-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
3-甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
3-甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
2-氯-3-甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
3-氯-2-甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
3-氯-2-甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
2-甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
2-甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
N，3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺
N，3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺
3-甲基-5-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-1，2，4-三唑-3-基)乙炔基]-2-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
3-甲基-5-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-2-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶。
在另一方面中，本发明涉及本发明的化合物用于治疗或预防以下疾病的用途：精神病性精神障碍(psychotic disorders)，精神分裂症(schizophrenia)，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状(positive，negative and/or cognitive symptoms associated with schizophrenia)，妄想性精神障碍(delusional disorder)，药物诱发性精神病性精神障碍 (substance-induced psychotic disorder)，焦虑症(anxiety disorder)，惊恐症(panic disorder)，强迫症(obsessive/compulsive disorder)，急性应激障碍(acute stress disorder)，泛焦虑症(generalized anxiety disorder)，药瘾(drug addictions)，运动障碍(movement disorders)，帕金森病(Parkinson’s disease)，下肢不宁综合征(restless leg syndrome)，认知缺陷障碍(cognition deficiency disorders)，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)，多发性脑梗死性痴呆(multi-infarct dementia)，心境障碍(mood disorders)，抑郁症(depression)，双相型障碍(bipolar disorders)，神经精神病性病症(neuropsychiatric conditions)，精神病(psychosis)，注意缺陷/多动障碍(attention-deficit/hyperactivity disorder)，注意力障碍(attentional disorders)，糖尿病(diabetes)和相关疾病，2型糖尿病(type 2diabetes mellitus)，神经变性病症(neurodegenerative disorders)，亨廷顿病(Huntington’s disease)，多发性硬化(multiple sclerosis)，卒中(stroke)，脊髓损伤(spinal cord injury)，实体瘤(固体tumors)，血液恶性肿瘤(hematological malignancies)，肾细胞癌(renal cell carcinoma)或乳腺癌(breast cancer)。
在另一方面中，本发明涉及本发明的化合物用于制备治疗或预防以下疾病的药物的用途：精神病性精神障碍(psychotic disorders)，精神分裂症(schizophrenia)，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状(positive，negative and/or cognitive symptoms associated with schizophrenia)，妄想性精神障碍(delusional disorder)，药物诱发性精神病性精神障碍(substance-induced psychotic disorder)，焦虑症(anxiety disorder)，惊恐症(panic disorder)，强迫症(obsessive/compulsive disorder)，急性应激障碍(acute stress disorder)，泛焦虑症(generalized anxiety disorder)，药瘾(drug addictions)，运动障碍(movement disorders)，帕金森病(Parkinson’s disease)，下肢不宁综合征(restless leg syndrome)，认知缺陷障碍(cognition deficiency disorders)，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)，多发性脑梗死性痴呆(multi-infarct dementia)，心境障碍(mood disorders)，抑郁症(depression)，双相型障碍(bipolar disorders)，神经精神病性病症(neuropsychiatric conditions)，精神病(psychosis)，注意缺陷/多动障碍(attention-deficit/hyperactivity disorder)，注意力障碍(attentional disorders)，糖尿病(diabetes) 和相关疾病，2型糖尿病(type 2diabetes mellitus)，神经变性病症(neurodegenerative disorders)，亨廷顿病(Huntington’s disease)，多发性硬化(multiple sclerosis)，卒中(stroke)，脊髓损伤(spinal cord injury)，实体瘤(固体tumors)，血液恶性肿瘤(hematological malignancies)，肾细胞癌(renal cell carcinoma)或乳腺癌(breast cancer)。
在另一方面中，本发明涉及本发明的化合物，其用于治疗或预防精神病性精神障碍(psychotic disorders)，精神分裂症(schizophrenia)，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状(positive，negative and/or cognitive symptoms associated with schizophrenia)，妄想性精神障碍(delusional disorder)，药物诱发性精神病性精神障碍(substance-induced psychotic disorder)，焦虑症(anxiety disorder)，惊恐症(panic disorder)，强迫症(obsessive/compulsive disorder)，急性应激障碍(acute stress disorder)，泛焦虑症(generalized anxiety disorder)，药瘾(drug addictions)，运动障碍(movement disorders)，帕金森病(Parkinson’s disease)，下肢不宁综合征(restless leg syndrome)，认知缺陷障碍(cognition deficiency disorders)，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)，多发性脑梗死性痴呆(multi-infarct dementia)，心境障碍(mood disorders)，抑郁症(depression)，双相型障碍(bipolar disorders)，神经精神病性病症(neuropsychiatric conditions)，精神病(psychosis)，注意缺陷/多动障碍(attention-deficit/hyperactivity disorder)，注意力障碍(attentional disorders)，糖尿病(diabetes)和相关疾病，2型糖尿病(type 2diabetes mellitus)，神经变性病症(neurodegenerative disorders)，亨廷顿病(Huntington’s disease)，多发性硬化(multiple sclerosis)，卒中(stroke)，脊髓损伤(spinal cord injury)，实体瘤(固体tumors)，血液恶性肿瘤(hematological malignancies)，肾细胞癌(renal cell carcinoma)或乳腺癌(breast cancer)。
在另一方面中，本发明涉及用于治疗或预防以下疾病的方法：精神病性精神障碍(psychotic disorders)，精神分裂症(schizophrenia)，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状(positive，negative and/or cognitive symptoms associated with schizophrenia)，妄想性精神障碍(delusional disorder)，药物诱发性精神病性精神障碍(substance-induced psychotic  disorder)，焦虑症(anxiety disorder)，惊恐症(panic disorder)，强迫症(obsessive/compulsive disorder)，急性应激障碍(acute stress disorder)，泛焦虑症(generalized anxiety disorder)，药瘾(drug addictions)，运动障碍(movement disorders)，帕金森病(Parkinson’s disease)，下肢不宁综合征(restless leg syndrome)，认知缺陷障碍(cognition deficiency disorders)，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)，多发性脑梗死性痴呆(multi-infarct dementia)，心境障碍(mood disorders)，抑郁症(depression)，双相型障碍(bipolar disorders)，神经精神病性病症(neuropsychiatric conditions)，精神病(psychosis)，注意缺陷/多动障碍(attention-deficit/hyperactivity disorder)，注意力障碍(attentional disorders)，糖尿病(diabetes)和相关疾病，2型糖尿病(type 2diabetes mellitus)，神经变性病症(neurodegenerative disorders)，亨廷顿病(Huntington’s disease)，多发性硬化(multiple sclerosis)，卒中(stroke)，脊髓损伤(spinal cord injury)，实体瘤(固体tumors)，血液恶性肿瘤(hematological malignancies)，肾细胞癌(renal cell carcinoma)或乳腺癌(breast cancer)，所述方法包括向有此需要的患者给药有效量的本发明的化合物。
在进一步的方面中，本发明涉及用于制备式(I)的化合物的方法，其中B是C2-亚烷基或C2亚烯基，Y是C-R4并且X是C-R7，所述方法包括：
a)将式(III)的化合物

与
b)式(Ja)的化合物反应，

或
c)将式(F)的化合物

与
d)式(VI)的化合物反应，

以形成式(Ij)的化合物

并且任选地氢化式Ij的化合物以形成式Ik的化合物

其中R1，R2，R3，R4，R4和R6如以上所限定。
在进一步的方面中，本发明涉及用于制备式(I)的化合物的方法，其中B是C2-亚烷基或C2亚炔基，Y是C-R4并且X是C-R7，所述方法包括：
a)将式(D)的化合物

与
b)式(O)或(V)的化合物反应，

以形成式(Im)的化合物

并且任选地氢化式(Im)的化合物以形成式(Ik)的化合物

其中R1，R2，R3，R4，R5和R6如以上所限定。
通用程序
通式(Ia)和(Ib)的化合物可以如方案1中所述那样制备。

通式(Ib)的化合物可以通过醛(III)和Wittig盐(L)之间(步骤3)或备选地醛(I)或醛(N)和Wittig盐(VI)之间(步骤8)在合适的碱如DBU存在下、在溶剂如THF，EtOH或其混合物中的Wittig反应制备。式(Ia)的化合物通过随后的在环境压力(气球)使用催化剂如Pd/C，拉尼镍或林德拉(Lindlar)在溶剂如EtOH或MeOH中的氢化(步骤4)获得(方案1)。
式(II)，(III)，(IV)，(V)和(VI)的化合物可以如在以下实验部分中所述的那样或通过本领域技术人员熟悉的文献已知的方法制备。式(Da)的化合物可以如在方案5中和在以下实验部分中所述的那样以及通过文献已知的方法制备。结构单元(I)和(L)可以如在方案6中和在以下实验部分中所述的那样以及通过文献已知的方法制备。
通式(Ic)和(Id)的化合物可以如在方案2中所述的那样制备。

通式(Ic，Id)的化合物通过杂芳族卤化物(D)和炔(O)/(N)之间使用铜源如Cu(I)I，钯催化剂如二(三苯基膦)氯化钯(II)，碱如三乙胺和极性溶剂如DMF的Sonogashira反应获得(步骤9)。需要升高温度和延长的反应时间，尤其是在使用氯化物作为起始物料时。式(Ic-1)(If-1)的化合物通过随后的在环境压力(气球)使用催化剂如Pd/C或拉尼镍在溶剂如EtOH或MeOH中的氢化(步骤10)获得。
式(D)的化合物可以如在方案5中和在以下实验部分中所述的那样以及通过文献已知的方法制备。
结构单元(O)可以如在方案6中和在以下实验部分中所述的那样以及通过文献已知的方法制备。
通式(Ie)的化合物可以如在方案3中所述的那样制备。

通式(Ie)的化合物通过杂芳族氯化物(Da)与事先通过NaH去质子化的醇(J)或硫醇(M)的反应获得(步骤11)。
式(D)的化合物可以如在方案5中和在以下实验部分中所述的那样以及通过文献已知的方法制备。
结构单元(J)和(M)可以如在方案6中和在以下实验部分中所述的那样以及通过文献已知的方法制备。
通式(If)的化合物可以如在方案4中所述的那样制备。

式(VII)的化合物是市售的或可以通过文献已知的方法制备。式(VIII)的化合物通过利用亲电子氨试剂如O-(二苯基磷酰基)羟基胺在碱如LiHMDS存在下在溶剂如DMF或THF或其混合物中的胺化获得(步骤12)。式(IX)的化合物通过利用氨在MeOH中在升高的温度在高压釜中进行处理制备(步骤13)。在酰胺偶联试剂如1，1’-羰基二咪唑存在下在溶剂如NMP中与酸(R)的偶联产生式(X)的化合物(步骤14)，其然后在碱如Na2CO3存在下在极性溶剂如EtOH，水或其混合物中被环化成式(Ie-2)的化合物(步骤15)。相应的氯化物(If-1)可以通过用POCl3处理制备(步骤16)。随后的使用醇化物或过量的胺在极性溶剂中的处理产生式(If)的化合物(步骤17)。
通式(Da)的中间体可以如在方案5中所述的那样制备。

市售的起始物料(Aa)用醇化物或过量的胺在极性溶剂中处理从而产生中间体(B)(步骤18)。式(B)的中间体也可以通过将式(C)的起始物料在浓氨水中在升高的温度反应获得。备选地，式(C)的化合物可以与氨基甲酸叔丁酯在钯催化剂如Pd[II](OAc)2，配体如Xantphos，碱如Cs2CO3存在下在溶剂如二烷中反应。Boc基团随后可以通过酸如在二烷中的4N HCl处理被裂开去。区域异构体通常可以通过色谱法在硅胶上分离。
通式(Da)的中间体通过(B)与α-卤代酮在极性溶剂如EtOH，二烷或乙腈中，任选地在碱如NaHCO3的存在下的反应获得(步骤20)。式(Db)的中间体可以根据WO2006/128692中所述的程序制备(步骤21-23)。通式(Dc)的 中间体可以根据WO2011/080510中所述的程序制备(步骤24)。
其他前体和中间体可以如在方案6中所述的那样制备。

醛(I)和(N)如在下述实验程序中所述的那样制备(步骤25和30)。
醛(I)可以被转化成醇(J)，氯甲基衍生物(K)和Wittig盐(L)，如以下实验部分中所述的以及通过本领域技术人员熟悉的文献方法(步骤26-28)。醇(J)可以被转化为相应的硫醇(M)(步骤29)。也可以使用Bestmann-Ohira试剂1-重氮基-2-氧代丙基膦酸二甲酯在碱如K2CO3存在下在溶剂如MeOH中将醛(I)转化为乙炔(O)(步骤31)。醛(I)被另外地转化为酯(P)和(Q)和酸(R)，如在以下实验部分中所述的以及通过文献方法(步骤32-34)。由二溴吡唑衍生物(S)开始获得乙炔结构单元(V)，如在以下实验部分中所述的以及通过文献方法(步骤35-37)。
药物组合物和给药
另一个实施方案提供含有本发明的化合物和治疗惰性载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药剂，以及使用本发明的化合物制备此种组合物和药剂的方法。
在一个实施例中，可以通过在环境温度在适当的pH并且以所需的纯度，与生理用载体(即，在所采用的剂量和浓度对受者无毒性的载体)混合将式(I)的化合物配制成盖伦制剂给药形式。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但是优选在约3至约8范围内。在一个实施例中，在pH5的乙酸盐缓冲液中配制式(I)的化合物。在另一个实施方案中，将式(I)的化合物灭菌。化合物可以被存储为例如固体或无定形组合物，冻干制剂或水溶液。
以符合良好医疗实践的方式配制、定剂量和给药组合物。在该语境中要考虑的因素包括治疗的具体疾病，治疗的具体哺乳动物，个体患者的临床状况，病因，递送试剂的位点，给药方法，给药的时间安排，及医学从业者已知的其他因素。待给药的化合物的“有效量”将取决于此等考量，并且是抑制PDE10和控制cAMP信号传导通路所需的最小量。例如，所述量可以低于对正常细胞或对整个哺乳动物有毒的量。
在一个实施例中，每剂经肠胃外给药的本发明的化合物的药物有效量为约0.01-100mg/kg，备选地为约0.1至20mg/kg患者体重/天，所用的化合物的典型的起始范围为0.3至15mg/kg/天。在另一个实施方案中，口服单位剂型，如片剂和胶囊剂，优选含有约25-100mg的本发明的化合物。
本发明的化合物可以通过任何合适的方式给药，所述方式包括口服给药，局部给药(包括含服和舌下给药)，直肠给药，阴道给药，透皮给药，肠胃外给药，皮下给药，腹膜内给药，肺内给药，皮内给药，鞘内给药和硬脑膜给药和鼻内给药，并且如果局部治疗需要，病变内给药。肠胃外灌注包括肌肉内给药，静脉内给药，动脉内给药，腹膜内给药，或皮下给药。
本发明的化合物可以以任何方便的给药形式给药，所述形式例如片剂，粉剂，胶囊剂，溶液，分散体，混悬剂，糖浆，喷雾剂，栓剂，凝胶剂，乳剂，贴剂等。这样的组合物可以含有药物制备中的常规组分，例如，稀释剂，载体，pH改性剂，甜味剂，填充剂以及另外的活性剂。
典型的制剂通过将本发明的化合物与载体或赋形剂混合来制备。合适的载体和赋形剂对于本领域技术人员是已知的并且详述于例如，Ansel，Howard C.，等，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(Ansel的药物剂型和药物递送系统)Philadelphia：Lippincott， Williams & Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.，等Remington：The Science and Practice of Pharmacy.(Remington：药学科学和实践)Philadelphia：Lippincott，Williams & Wilkins，2000；和Rowe，Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients(药物赋形剂手册)Chicago，Pharmaceutical Press，2005。制剂还可以包含一种以上缓冲剂，稳定剂，表面活性剂，湿润剂，润滑剂，乳化剂，助悬剂，防腐剂，抗氧化剂，遮光剂，助流剂，加工助剂，着色剂，甜味剂，增香剂，调味剂，稀释剂和其他已知的添加剂以提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的精致递呈或有助于药物产品(即，药剂)的制备。
合适的口服剂型的一个实例是含有与约90-30mg无水乳糖，约5-40mg交联羧甲纤维素钠，约5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1-10mg硬脂酸镁复合的约25mg，50mg，100mg，250mg或500mg本发明的化合物的片剂。首先将粉状成分混合在一起，然后将其与PVP的溶液混合。使用常规设备，将所得的组合物干燥，粒化，与硬脂酸镁混合并压缩成片剂形式。气溶胶制剂的一个实例可以通过以下方法制备：将例如5-400mg本发明的化合物溶解在合适的缓冲液、例如磷酸盐缓冲液中，加入增张剂(tonicifier)例如盐如氯化钠(必要时)。可以例如使用0.2微米过滤器来过滤溶液以除去杂质和污染物。
因此，一个实施方案包括这样的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物或其立体异构体或药用盐。在另一个实施方案中包括这样的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物或其立体异构体或药用盐，以及药用载体或赋形剂。
人PDE10A全长测定法在96孔微量滴定板中进行。50μl的反应混合物包含20mM HEPES pH＝7.5/10mM MgCl2/0.05mg/ml BSA(Sigma cat.#A-7906)，50nM cGMP(Sigma，cat.#G6129)和50nM[3H]-cGMP(GE Healthcare，cat.#TRK392S.A.13.2Ci/mmol)，3.75ng/孔PDE10A酶(Enzo Life Science，Lausen，Switzerland cat#SE-534)，有或无特定测试化合物。使用一系列浓度的潜在抑制剂来生成用于计算导致50％效力的抑制剂浓度的数据(例如IC50，抑制50％的PDE10A活性的竞争剂的浓度)。测试在没有酶的情况下的非特异性活性。反应通过加入底物溶液(cGMP和 [3H]-cGMP)开始并于室温下持续20分钟。通过加入在18mM硫酸锌溶液(终止剂)中的25μl YSi-SPA闪烁珠粒(GE Healthcare，cat.#RPNQ0150)来终止反应。在摇动下1h后，将板于170g离心一分钟以便让珠粒沉淀。其后，在Perkin Elmer Top-Count Scintillation板读取仪上测量放射量。
根据式(I)的化合物具有低于10μM，更具体地低于5μM，仍更具体地低于1μM的IC50值。下表显示一些实施例的数据。


实施例
实施例1：3-甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-2-(三氟-甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

步骤1：6-碘-3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
在氩气氛下将6-碘哒嗪-3-胺(CAS 187973-60-0；2g，9.05mmol)和3-溴-1，1，1-三氟丁-2-酮(2.41g，11.8mmol)在乙醇(40ml)中的混合物加热至85℃。继续在此温度搅拌18h。将褐色溶液冷却至室温并浓缩，产生褐橙色粘性糊。将此在10％Na2CO3水溶液和EtOH的混合物中研磨。将悬浮液在室温搅拌30min。产物通过过滤收集，用H2O洗涤并且然后用环己烷 洗涤，并且干燥，产生标题化合物(1.04g，35％)，为褐色固体。
MS：M＝328.0(M+H)+
步骤2：3-甲基-2-(三氟甲基)-6-乙烯基咪唑并[1，2-b]哒嗪
在室温，在氩气氛下，向6-碘-3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(1.03g，3.15mmol)在DMF(20ml)中的搅拌的溶液加入三丁基(乙烯基)锡烷(1.05g，3.31mmol)和Pd(Ph3P)4(182mg，157μmol)。将混合物除气并且回填以氩气，之后将其加热至120℃。继续在此温度搅拌17小时。将混合物冷却至室温，将不溶的材料滤除并用20ml EtOAc洗涤。将滤液用H2O洗涤。用EtOAc反萃取水相。将合并的有机物用H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法在硅胶上使用正庚烷/EtOAc梯度纯化，产生标题化合物(541mg，76％)，为橙色固体。
MS：M＝228.2(M+H)+
步骤3：3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-甲醛
在室温，在氩气氛下，向3-甲基-2-(三氟甲基)-6-乙烯基咪唑并[1，2-b]哒嗪(535mg，2.35mmol)和氧化锇(VIII)(H2O中的4％溶液；748mg，118μmol)在丙酮(15ml)中的混合物加入4-甲基吗啉4-氧化物(在H2O中的50％溶液；828mg，746μl)。将混合物(清的浅黄色溶液)加热至46℃并且继续在此温度搅拌4小时。然后在rotavapor中除去溶剂并将深色的剩余物置于THF(20ml)和水(5ml)中。然后加入高碘酸钠(1.01g，4.71mmol)，并将混合物在46℃搅拌16小时。在此期间，混合物缓慢地变成细密的黄色悬浮液。将混合物冷却至室温并且通过加入10％Na2SO3水溶液(30ml)猝灭，然后用CH2Cl2萃取。将合并的有机物用盐水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法使用正庚烷/EtOAc梯度作为洗脱液纯化，从而产生标题化合物(164mg，30％)，为浅黄色固体。
MS：M＝230.3(M+H)+
步骤4：(3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)甲醇
在室温，向3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-甲醛(155mg，676μmol)在甲醇(3ml)和二氯甲烷(3ml)中的搅拌的溶液一次性地加入硼氢化钠(51.2mg，1.35mmol)。混合物立即由黄色变为无色。在室温继续搅拌2小时15。将混合物用CH2Cl2稀释并用H2O洗涤。将水相用CH2Cl2萃取。 将合并的有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，从而留下标题化合物(155mg，99％)，为白色固体。
MS：M＝232.4(M+H)+
步骤5：6-(氯甲基)-3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
在氩气氛下，向(3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)甲醇(150mg，649μmol)在二氯甲烷(5ml)中的搅拌的、冷却的(0℃)溶液逐滴加入亚硫酰二氯(154mg，94.1μl)在二氯甲烷(2ml)中的溶液。在完成添加时，除去冰浴并且在室温继续搅拌90min。将混合物浓缩，从而留下标题化合物(161mg，99％)，为灰白色固体。
MS：M＝250.3(M+H)+
步骤6：(3-甲基-2-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基甲基)-三苯基-氯化
在氩气氛下，将6-(氯甲基)-3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(155mg，621μmol)和三苯基膦(163mg，621μmol)在乙醇(5ml)和THF(5ml)中的混合物加热至70℃并在此温度继续搅拌过夜。将混合物(无色清液)冷却至室温并浓缩，从而留下标题化合物(298mg，含有约50％的未鉴定的杂质)，为灰白色固体。
MS：M＝476.4(M+H)+
步骤7：1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛
在氩气氛下，向搅拌的、冷的(0℃)吡咯烷-1-甲腈(5g，5.24ml，52.0mmol)逐滴加入2，2-二氯乙酰氯(7.67g，5.00ml，52.0mmol)。然后除去冰浴并且在室温继续搅拌45min。将反应混合物用二氯甲烷(30ml)稀释，在冰浴中冷却，并且用N-乙基二异丙胺(6.72g，9.08ml，52.0mmol)处理(逐滴加入，混合物由黄色变成红褐色)。然后逐滴加入1-甲基肼甲酸叔丁酯(9.88g，10.0ml，67.6mmol)。将反应混合物加热至50℃达1小时。将混合物冷却至0℃，小心地用2，2，2-三氟乙酸(35.6g，24.0ml，312mmol)处理并且然后再次加热至55℃达90min。将混合物冷却至室温。在加入更多2，2，2-三氟乙酸(35.6g，24.0ml，312mmol)后，将混合物再次加热至55℃并且继续在此温度搅拌30min。将清澈的褐色溶液冷却至室温并浓缩，从而留下褐色油状物，将其溶解在CH2Cl2中并用饱和NH4Cl水溶液洗涤。 将有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩，从而留下粗5-二氯甲基-1-甲基-3-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑，为褐色油状物。
将剩余物置于二烷(50ml)中并且小心地加入饱和Na2CO3水溶液(100ml)。将橙色浆液加热至100℃达1小时。在此期间，反应混合物变为清液。然后将其冷却至室温。在加入H2O后，将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并浓缩，从而浆体粗1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛，为褐色粘性固体，将其溶解在二乙醚(400ml)中，并且然后用Na2SO4(20g)和40％NaHSO3水溶液(8ml)处理。在室温搅拌1h后，沉淀通过过滤收集并用Et2O洗涤。将固体置于CH2Cl2(200ml)和10％Na2CO3水溶液(200ml)中。将二相混合物在室温搅拌15min。分离各层。将水相用CH2Cl2反萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，从而留下标题化合物(5.55g，59％)，为黄色固体。
MS：M＝181.2(M+H)+
步骤8：(E)-3-甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-2-(三氟-甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
在室温，在氩气氛下，向((3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)甲基)-三苯基氯化(290mg，283μmol)在THF(10ml)中的搅拌的悬浮液加入DBU(108mg，106μl，708μmol)和1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛(51.0mg，283μmol)。然后将混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱液纯化，产生标题化合物(94mg，85％)，为黄色固体。
MS：M＝378.3(M+H)+
步骤9：3-甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-2-(三氟-甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
在室温，在氩气氛下，向(E)-3-甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-2-(三氟-甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(90mg，238μmol)在乙醇中的搅拌的黄色溶液加入拉尼镍(1小刮勺的在水中的50％浆液)。将混合物除气并且然后用氢充溢。将反应混合物在室温搅拌3小时。将催化剂滤除并用乙醇洗涤。将滤液浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法使用CH2Cl2/MeOH梯度纯化，产生标题化合物(78mg，86％)，为白色 粘性固体。
MS：M＝380.5(M+H)+
实施例2：2，3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪

类似于在实施例1中所述的过程，在第1步中使用3-溴-2-丁酮，制备标题化合物。灰白色固体。
MS：M＝326.4(M+H)+
实施例3：3-甲基-6-[(E)-2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲腈

步骤1：6-氯-3-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯
在25℃向6-氯-哒嗪-3-基胺(6g，46.3mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(300ml)中的溶液逐滴加入3-溴-2-氧代-丁酸甲酯(10.85g，55.6mmol)。将反应混合物加热至回流达18小时，然后冷却至25℃，并且在真空浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法使用40％EtOAc/己烷作为洗脱液纯化，产生标题化合物(5g，48％)，为灰白色固体。
LC-MS(ESI)：226.2
步骤2：6-氯-3-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酸酰胺
向在密封管中的6-氯-3-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(1.5g，6.7mmol)在乙腈(20ml)中的溶液加入氨水(28％；100ml)，并将反应物质在 100℃搅拌10小时。将反应混合物用水(50ml)稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机物用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩。将粗产物通过与CH2Cl2和己烷的混合物研磨来纯化，过滤并干燥，从而产生标题化合物(0.7g，50％)，为淡黄色固体。
LC-MS(ESI)：212.2
步骤3：6-氯-3-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲腈
在10℃，向6-氯-3-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酸酰胺(1.65g，7.8mmol)在吡啶(4.8ml)中的溶液加入三氟乙酸酐(1.65ml，11.8mmol)，并将混合物在10℃搅拌30min，接着在25℃搅拌另外30min。将反应混合物用水(5ml)稀释，用HCl水溶液(3N)酸化(pH 1至2)。将所得的沉淀的固体过滤并干燥从而产生标题化合物(1.3g，86％)，为白色固体。
LC-MS(ESI)：193.0
步骤4：3-甲基-6-[(E)-2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙烯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲腈
由6-氯-3-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲腈，根据在实施例1的步骤2-8中所述的过程，获得标题化合物。黄色固体。
MS：M＝335.4(M+H)+
实施例4：3-甲基-6-((1-甲基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙炔基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

步骤1：3-溴-1-甲基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑
在室温，在氩气氛下，向3，5-二溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(CAS23579-79-5；1g，4.15mmol)在DMF(15ml)中的搅拌的溶液加入吡咯烷(310mg，360μl，4.36mmol)。将混合物加热至125℃达1天。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并用H2O洗涤。将水相用EtOAc反萃取。将 合并的有机物用H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法使用CH2Cl2/MeOH 9∶1作为洗脱液纯化，产生标题化合物(451mg，44％)，为褐色油状物。
MS：M＝231.1(M+H)+
步骤2：1-甲基-5-(吡咯烷-1-基)-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-1，2，4-三唑
在室温，在氩气氛下，向3-溴-1-甲基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑(0.43g，1.73mmol)和乙炔基三甲基硅烷(212mg，452μl，2.16mmol)在DMF(5ml)中的搅拌的溶液加入三乙胺(350mg，480μl，3.46mmol)，碘化铜(I)(16.5mg，86.5μmol)和二(三苯基膦)氯化钯(II)(60.7mg，86.5μmol)。将反应混合物排空并用氩气充溢，之后将其加热至120℃达1天。将深褐色混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并用H2O洗涤。将水相用EtOAc萃取。将合并的有机物用H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法使用CH2Cl2/MeOH 9∶1作为洗脱液纯化，产生标题化合物(91mg，21％)，为灰白色固体。
MS：M＝249.1(M+H)+
步骤3：3-乙炔基-1-甲基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑
在氩气氛下，向1-甲基-5-(吡咯烷-1-基)-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-1，2，4-三唑(88mg，354μmol)在THF(5ml)中的搅拌的、冷的(0℃)溶液加入在THF中的四丁基氟化铵1M溶液(709μl，709μmol)。然后继续在0℃搅拌1小时。将反应混合物浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法使用CH2Cl2/MeOH 9∶1作为洗脱液纯化，产生标题化合物(40mg，64％)，为褐色固体。
步骤4：3-甲基-6-((1-甲基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙炔基)-2-(三氟-甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
在室温，在氩气氛下，向6-碘-3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(描述于实施例1，步骤1中；70mg，214μmol)和3-乙炔基-1-甲基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑(40mg，227μmol)在DMF(3ml)中的搅拌的溶液加入三乙胺(43.3mg，57.0μl，428μmol)，碘化铜(I)(2.04mg，10.7μmol)和二(三苯基膦)氯化钯(II)(7.51mg，10.7μmol)。将混合物除气并用氩气充 溢，之后将其加热至80℃达1天。将深褐色混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并用H2O洗涤。将水相用EtOAc反萃取。将合并的有机物用H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法使用CH2Cl2/MeOH 9∶1作为洗脱液纯化，产生标题化合物(52mg，61％)，为灰白色固体。
MS：M＝376.4(M+H)+
实施例5：3-甲基-6-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲腈

将(E)-3-甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲腈(21.5mg，64.3μmol)的溶液在林德拉(Lindlar)催化剂(5mg，47.0μmol)存在下在乙醇(3ml)中氢化2小时。将催化剂滤除并用EtOH洗涤。将溶剂蒸发。将粗产物通过硅胶色谱法使用CH2Cl2/MeOH9∶1作为洗脱液纯化，产生标题化合物(1mg，5％)，为浅黄色固体。
MS：M＝337.4(M+H)+
实施例6：3-甲基-6-(2-(1-甲基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

在室温，在氩气氛下，向3-甲基-6-((1-甲基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙炔基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(实施例4；49mg，123μmol，)在乙醇(3ml)和二氯甲烷(3.00ml)中的搅拌的溶液加入拉尼镍(在水 中的50％浆液(1小刮勺)。将黑色悬浮液除气并用H2充溢。将反应混合物在室温，在氢气氛下搅拌2小时。将催化剂滤除并用乙醇洗涤。将滤液浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法使用CH2Cl2/MeOH 9∶1作为洗脱液纯化，产生标题化合物(28mg，60％)，为灰白色固体。
MS：M＝380.5(M+H)+
实施例7：2-(二氟甲基)-3-甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

步骤1：6-氯-3-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酸
在0℃，向6-氯-3-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(描述于实施例3的步骤1；200mg，0.9mmol)在THF(7ml)中的溶液加入一水合氢氧化锂(112mg，2.7mmol)在水(3ml)中的溶液。将反应混合物在25℃搅拌12小时。将溶剂在减压下除去。所得的粗材料用水稀释并用EtOAc洗涤。在0℃，将水层用HCl水溶液(1N)酸化(pH 5)并用EtOAc萃取。将合并的有机物用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，从而产生标题化合物(150mg，80％)，为白色固体。
LC-MS(ESI)：212.0
步骤2：(6-氯-3-甲基-咪唑并[1，2-b哒嗪-2-基)-甲醇
在氩气氛下，向6-氯-3-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酸(2g，9.5mmol)在THF(80ml)中的溶液加入n-甲基吗啉(新鲜蒸馏的；3.1ml，28.4mmol)并且逐滴加入在THF(20ml)中的氯甲酸异丁酯(6.2ml，47.4mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2小时。然后向该混合物加入NaBH4(2当量)，并且在25℃搅拌12小时。然后，将新鲜的大量NaBH4(1当量)加入到混合物中，并且在60℃再继续搅拌3小时。将反应物质用冰冷的水(10ml)逐滴稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干 燥，过滤，并且在真空中蒸发。将粗产物通过硅胶色谱法使用在CH2Cl2中的3％MeOH作为洗脱液纯化，从而产生标题化合物(300mg，16％)，为灰白色固体。
LC-MS(ESI)：198.0
步骤3：6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲醛
在室温，在氩气氛下，向(6-氯-3-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-甲醇(277mg，1.4mmol)在氯仿中的搅拌的溶液加入氧化锰(IV)(609mg，7.01mmol)。将混合物加热至60℃过夜，然后冷却至室温并过滤。将滤液浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法使用CH2Cl2/MeOH 9∶1作为洗脱液纯化，产生标题化合物(219mg，80％)，为灰白色固体。
MS：M＝196.1(M+H)+
步骤4：6-氯-2-(二氟甲基)-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪
在室温，在氩气氛下，向6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲醛(210mg，1.1mmol)在二氯甲烷(10ml)中的搅拌的溶液一次性地加入三氟化二乙氨基硫(652mg，535μl，4，1mmol)。将混合物在室温搅拌1天。然后，将其倒入20ml的10％KHCO3水溶液中。将水相用CH2Cl2萃取。将合并的有机物用H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法使用正庚烷/EtOAc作为洗脱液纯化，产生标题化合物(197mg，84％)，为灰白色固体。
MS：M＝218.3(M+H)+
步骤5：2-(二氟甲基)-3-甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
类似于实施例4的步骤4中所述的过程，将6-氯-2-(二氟甲基)-3-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪与5-乙炔基-1-甲基-3-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑(描述于实施例12的步骤2)反应，从而产生标题化合物。黄色固体。
MS：M＝358.5(M+H)+
实施例8：2-(二氟甲基)-3-甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

类似于描述于实施例6中的过程，标题化合物获得自2-(二氟甲基)-3-甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-乙炔基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(实施例7)。
MS：M＝362.5(M+H)+
实施例9：(E)-8-甲氧基-3-甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

步骤1：6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-胺
在氩气氛下，向4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(6g，28.8mmol)在甲醇(100ml)中的搅拌的、冷的(0℃)褐色浆液逐滴加入在甲醇(50ml)中的甲醇钠5.4M溶液甲醇溶液(6.4ml，34.5mmol)。当完成添加时，将冰浴除去并继续在室温搅拌过夜。将深褐色浆液浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱液纯化。将含有产物的级分合并并浓缩。将剩余物置于环己烷(15ml)和CH2Cl2(5ml)中。将悬浮液在室温搅拌2小时。将固体通过过滤收集，用环己烷洗涤并干燥，从而产生标题化合物(1.87g，40％)，为灰白色固体。
MS：M＝160.1(M+H)+
步骤2：8-甲氧基-3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-甲醛
由6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-胺开始，类似于在实施例1的步骤1-3中所述的过程，获得标题化合物。浅黄色固体。
MS：M＝260.1(M+H)+
步骤3：(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇
在25℃，在氩气下，向2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(描述于实施例1的步骤7；4g，22.2mmol)在甲醇(100ml)和氯仿(100ml)中的溶液在5min内逐份加入硼氢化钠(1.76g，46.78mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2小时。将水(25ml)加入到反应混合物，将所述混合物在25℃搅拌30min，然后用CH2Cl2稀释。将有机层分离。将水层用CH2Cl2再萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，从而留下标题化合物(3.5g，86％)，为灰白色固体。
LC-MS(ESI)：183.0(M+H)。
步骤4：5-氯甲基-1-甲基-3-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑
在氩气氛下在0℃，向(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇(3g，16.5mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液逐滴加入三乙胺(3.6ml，24.7mmol)，接着加入亚硫酰二氯(1.43ml，19.8mmol)。将反应混合物在25℃搅拌4小时，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法使用70％EtOAc/己烷作为洗脱液纯化，从而产生标题化合物(2g，60％)，为灰白色固体。
LC-MS(ESI)：201.0(M+H)。
步骤5：(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-三苯基-氯化
在25℃，向5-氯甲基-1-甲基-3-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑(2g，10.0mmol)在乙腈(l50ml)中的溶液加入三苯基膦(2.6g，10.0mmol)。将反应混合物回流12小时，然后浓缩。将剩余物与二乙醚(100ml)一起研磨，从而产生标题化合物(4g，94％)，为灰白色固体。
LC-MS(ESI)：427.2
步骤6：(E)-8-甲氧基-3-甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
类似于实施例1的步骤8中所述的过程，将8-甲氧基-3-甲基-2-(三氟-甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-甲醛与((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基)三苯基氯化反应，从而产生标题化合物。黄色固体。
MS：M＝408.4(M+H)+
实施例10：8-甲氧基-3-甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

类似于实施例1的步骤9中所述的过程，将(E)-8-甲氧基-3-甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪转化为标题化合物。灰白色固体。
MS：M 410.4(M+H)+
实施例11：6，7-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-醇

步骤1：4，5-二甲基-1H-咪唑-2-甲酸甲酯
向4，5-二甲基-1H-咪唑-2-甲酸(4.422g，31.6mmol)在甲醇(100ml)中在0°在氩气氛下的悬浮液逐滴加入亚硫酰二氯(37.5g，23.0ml，316mmol)。将混合物在75°搅拌5小时。在冷却至室温后，将溶剂蒸发。将剩余物置于CH2Cl2中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将剩余的水相用CH2Cl2/MeOH 9∶1萃取。将有机物用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将两批产物合并，从而产生标题化合物(2.4g，50％)，为褐色固体。
MS：M＝155.1(M+H)+
步骤2：1-氨基-4，5-二甲基-1H-咪唑-2-甲酸甲酯
在-10°在氩气氛下，向4，5-二甲基-1H-咪唑-2-甲酸甲酯(1.2g，7.78mmol)在DMF(60ml)中的悬浮液逐滴加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂1M THF溶液(7.78ml，7.78mmol)。在0°，将混合物搅拌1小时并且加入O-(二苯基磷酰基)羟胺(2.36g，10.1mmol)。将混合物在室温搅拌18小时。将混合物过滤，用CH2Cl2洗涤并将溶剂蒸发至干燥。将剩余物置于水中并用AcOEt萃取。将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过硅胶色谱法使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱液纯化，产生标题化合物(1.05g，80％)，为粘性黄色油状物。
MS：M＝170.1(M+H)+
步骤3：1-氨基-4，5-二甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺
在密封的高压釜中，将1-氨基-4，5-二甲基-1H-咪唑-2-甲酸甲酯(1.4g，8.28mmol)在氨中在MeOH中的7M溶液(100ml)在90°加热过夜(4巴)。在冷却至室温后，将溶剂蒸发至干燥。获得标题化合物(1.18g，93％)，为灰白色固体。
MS：M＝155.2(M+H)+
步骤4：(E)-3-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)丙烯酸甲酯
向1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛(实施例1，步骤7；1g，5.55mmol)在THF(20ml)中在室温，在Ar下的溶液加入DBU(2.11g，2.09ml，13.9mmol)和(2-甲氧基-2-氧代乙基)三苯基溴化(2.3g，5.55mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发。将粗产物通过硅胶色谱法使用正庚烷/EtOAc梯度作为洗脱液纯化，产生标题化合物(911mg，70％)，为黄色固体。
MS：M＝237.2(M+H)+
步骤5：3-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)丙酸甲酯
在室温，将(E)-3-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)丙烯酸甲酯(0.91g，3.85mmol)在乙醇(15ml)中的溶液氢化2小时。将催化剂过滤并用EtOH洗涤。将溶剂蒸发，从而产生产物(910mg，99％)，为白色固体。
MS：M＝239.2(M+H)+
步骤6：3-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)丙酸
向3-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)丙酸甲酯(0.91g，3.82mmol)在MeOH(15ml)中在室温，在Ar下的溶液加入2M NaOH(5.73ml，11.5mmol)。将所述溶液在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发。将固体溶解在10ml水中并用3N HCl酸化至pH 2。将产物用CH2Cl2/MeOH 9∶1萃取，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，从而产生标题化合物(990mg，定量)，为白色固体。
MS：M＝225.2(M+H)+
步骤7：4，5-二甲基-1-(3-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)丙酰胺基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
向3-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)丙酸(0.37g，1.65mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(1.6ml)中的溶液加入1，1′-羰基二咪唑(268mg，1.65mmol)。将反应混合物在室温搅拌直至气体形成停止(10min)。然后，加入1-氨基-4，5-二甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺(254mg，1.65mmol)并将混合物在120°搅拌过夜。在冷却至室温后，将混合物用EtOAc稀释并用10％NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将水层用CH2Cl2萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将来自两次萃取的粗产物合并并且通过硅胶色谱法使用CH2Cl2/MeOH梯度纯化，从而产生标题化合物(127mg，21％)，为浅黄色固体。
MS：M＝361.5(M+H)+
步骤8：6，7-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-醇
将4，5-二甲基-1-(3-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)丙-酰胺基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(70mg，155μmol)和碳酸钠(41.2mg，388μmol)在乙醇(1.4ml)和水(1.4ml)中的混合物在110°搅拌8小时。在冷却至室温后，将溶剂蒸发。将混合物溶解在3ml水中并用100ml CH2Cl2/MeOH 9∶1萃取两次。将有机物用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过硅胶色谱法使用CH2Cl2/MeOH梯度纯化，产生标题化合物(40mg，76％)，为
MS：M＝343.5(M+H)+
实施例12：8-甲氧基-2，3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

步骤1：6-氯-8-甲氧基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪
在室温，在氩气氛下，向6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-胺(200mg，1.25mmol；描述于实施例9，步骤1)在EtOH(5ml)中的搅拌的悬浮液一次性加入3-溴丁-2-酮(284mg，197μl，1.88mmol)。将混合物加热至90℃并搅拌2小时。在冷却至室温后。加入碳酸氢钠(158mg，1.88mmol，当量：1.5)，并将混合物再次加热至90℃并搅拌过夜，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法使用CH2Cl2/MeOH梯度纯化，产生标题化合物(163mg，61％)。灰白色固体。
MS：M＝212.2(M+H)+
步骤2：5-乙炔基-1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑
在室温，在氩气氛下，向1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛(描述于实施例1，步骤7；2.06g，11.4mmol)和碳酸钾(3.16g，22.9mmol)在甲醇(75ml)中的搅拌的混合物逐滴加入1-重氮基-2-氧代丙基膦酸二甲酯(2.64g，2.1ml，13.7mmol)在甲醇(15ml)中的溶液。然后在室温继续搅拌3小时。将混合物用二乙醚稀释并用10％NaHCO3溶液洗涤。将水相用二乙醚萃取。将合并的有机物用H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱液纯化，产生标题化合物(725mg，36％)，为灰白色固体。
MS：M 177.2(M+H)+
步骤3：8-甲氧基-2，3-二甲基-6-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基乙炔基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪
在室温，在氩气氛下，向6-氯-8-甲氧基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪(150mg，709μmol)在DMF(5ml)中的搅拌的溶液加入5-乙炔基-1-甲基 -3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑(137mg，780μmol)，三乙胺(143mg，196μl，1.42mmol)，碘化铜(I)(6.75mg，35.4μmol)和二(三苯基膦)氯化钯(II)(24.9mg，35.4μmol)。将混合物除气并用氩气充溢，之后将其加热至80℃过夜。将深褐色混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并用H2O洗涤。将水相用EtOAc反萃取。将合并的有机物用H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱液分离，产生标题化合物(18mg，6％)，为灰白色无定形的固体。
MS：M 352.5(M+H)+
步骤4：8-甲氧基-2，3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
类似于描述于实施例6的过程，获得标题化合物。灰白色固体。
MS：M 356.5(M+H)+
实施例13：4-甲氧基-6，7-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪

将6，7-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-醇(描述于实施例11；28.8mg，84.1μmol)和磷酰三氯(1.28g，776μl，8.33mmol)的混合物在氩气氛下回流过夜。将反应混合物冷却至室温，然后用MeOH(2ml)处理并搅拌5min。将反应混合物浓缩，用H2O稀释并用CH2Cl2/MeOH 9∶1萃取。将合并的有机物用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过硅胶色谱法使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱液纯化，产生标题化合物(15mg，50％)，为白色固体。
MS：M＝357.6(M+H)+
实施例14：5-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-2，3-二氢-1H-3b，4，8-三氮杂-环戊二烯并[a]茚

步骤1：2-溴-环戊酮
将环戊酮(1g，11.9mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(2.1g，11.9mmol)的混合物与对甲苯磺酸(0.226g，1.2mmol)一起研磨10min。将所得的反应混合物在25℃搅拌2小时，然后用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机物用水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法使用CH2Cl2作为洗脱液纯化，从而产生标题化合物(1.2g，62％)，为淡黄色油状液体。将所述化合物立即用于下一步。
GC-MS(ESI)：162
步骤2：5-氯-2，3-二氢-1H-3b，4，8-三氮杂-环戊二烯并[a]茚
在25℃向6-氯-哒嗪-3-基胺(1g，7.7mol)在1，2-二甲氧基乙烷(80ml)中的溶液逐滴加入2-溴-环戊酮(1.5g，9.3mmol)。将所得的反应混合物加热至回流达20小时。将混合物冷却至25℃并过滤，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法使用30％EtOAc/己烷作为洗脱液纯化，从而产生标题化合物(0.5g，33％)，为黄色固体。
LC-MS(ESI)：193.0
步骤3：5-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-2，3-二氢-1H-3b，4，8-三氮杂-环戊二烯并[a]茚
类似于在实施例13的步骤3和4中所述的过程，获得标题化合物。黄色固体。
MS：M＝338.5(M+H)+
实施例15：4-氯-6，7-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪

将6，7-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-醇(描述于实施例11；40mg，117μmol)和磷酰三氯(1.77g，1.08ml，11.6mmol)的混合物在氩气氛下回流4小时。将反应混合物浓缩。将剩余物用5ml水稀释并用CH2Cl2/MeOH 9∶1萃取。将合并的有机物用10ml饱和NaHCO3水溶液和水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱液纯化，产生标题化合物(32mg，75％)，为无色、蜡状固体。
MS：M＝361.6(M+H)+
实施例16：2，3，8-三甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪

步骤1：6-氯-4-甲基哒嗪-3-胺和6-氯-5-甲基哒嗪-3-胺
在密封的高压釜中，在6巴，将3，6-二氯-4-甲基哒嗪(5g，30.7mmol)和浓NH4OH溶液(100ml)的混合物加热至120°达18小时。将混合物冷却至室温，用水(200ml)稀释并在冰浴中搅拌2小时。将固体通过过滤收集，用水洗涤并干燥。将滤液用CH2Cl2/MeOH(9∶1)萃取。将有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将来自反应混合物的沉淀和通过萃取分离的固体合并。该粗产物通过柱色谱法使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱液纯化，从而产生6-氯-4-甲基哒嗪-3-胺(456mg，10％)和6-氯-5-甲基哒嗪-3-胺(350mg，8％)，皆为灰白色固体。
MS：M＝144.1(M+H)+(皆异构体)
步骤2：6-氯-2，3，8-三甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪
类似于实施例1的步骤1中所述的过程，将标题化合物与3-溴-2-丁酮反应。橙色固体。
MS：M＝196.1(M+H)+
步骤3：2，3，8-三甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
类似于在实施例4的步骤4和实施例6中所述的过程，制备标题化合物。白色固体
MS：M＝340.6(M+H)+
实施例17：2，3，7-三甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

根据实施例1的步骤1中描述的过程，将3-溴-2-丁酮与6-氯-5-甲基哒嗪-3-胺反应(描述于实施例16的步骤1)，并且然后遵循实施例4的步骤4中所述的方法，制备标题化合物。橙色固体。
MS：M＝336.5(M+H)+
实施例18：2，3，7-三甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

根据实施例6中所述的过程，标题化合物获得自2，3，7-三甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪。浅黄色固体。
MS：M＝340.6(M+H)+
实施例19：2，3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-8-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

步骤1：6-氯-4-(吡咯烷-1-基)哒嗪-3-胺
在氩气氛下，将4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(2g，9.59mmol)，吡咯烷(6.82g，7.93ml，95.9mmol)和乙腈(45ml)的混合物在80℃搅拌17小时。将深色的细密的悬浮液冷却至室温，用CH2Cl2稀释并用100ml 10％NaHCO3水溶液洗涤。将水相用CH2Cl2萃取。将合并的有机物用H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法使用正庚烷/EtOAc梯度作为洗脱液纯化，从而获得标题化合物(809mg，42％)，为褐色固体。
MS：M＝199.1(M+H)+
步骤2：2，3-二甲基-8-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-甲醛
类似于实施例12的步骤1和实施例1的步骤2和3中所述的过程，获得标题化合物。浅黄色固体。
MS：M＝245.5(M+H)+
步骤3：(E)-2，3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)-8-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
类似于实施例1的步骤8中所述的过程，将2，3-二甲基-8-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-甲醛与((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基)三苯基氯化(描述于实施例9的步骤5)反应，从而产生标题化 合物。浅黄色固体。
MS：M＝393.6(M+H)+
实施例20：4-氯-6，7-二甲基-2-(2-(1-甲基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)-咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪

步骤1：3-(二氯甲基)-1-甲基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑
将吡咯烷-1-甲腈(5g，5.24ml，52.0mmol)冷却至0℃。然后，逐滴加入2，2-二氯乙酰氯(7.67g，5.00ml，52.0mmol)。反应混合物变成红色。在约10min后。发生沉淀。在15分钟后，加入CH2Cl2(30ml)。将反应混合物使用冰浴冷却。逐滴加入甲基肼(2.4g，2.74ml，52.0mmol)并将反应混合物在4℃搅拌1h。然后将其加热至50℃。在1小时后，将反应混合物用CH2Cl2(200ml)稀释并用饱和NH4Cl洗涤。将水层用CH2Cl2洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并在真空浓缩，从而产生标题化合物(8.7g，71％)，为无定形的黄色固体。
MS：M＝235.1(M+H)+
步骤2：1-甲基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲醛
将3-(二氯甲基)-1-甲基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑(8.7g，37.1mmol)在二烷(50.0ml)中的溶液用饱和Na2CO3(100ml)处理。将反应混合物加热至100℃并搅拌90min。在1小时后，将反应混合物倒入H2O中并用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并在真空浓缩，从而产生产物，为橙色油状物(5.93g，89％)。
MS：M＝181.2(M+H)+
步骤3：4-氯-6，7-二甲基-2-(2-(1-甲基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪
类似于实施例11的步骤1-5中和实施例15中所述的过程，获得标题化合物，为灰白色固体。
MS：M＝361.5(M+H)+
实施例21：(2-甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]-哒嗪-3-基)甲醇

步骤1：6-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪
类似于实施例1的步骤1中所述的过程，由6-氯-哒嗪-3-基胺和1-溴-丙-2-酮开始，制备标题化合物。浅黄色固体。
MS：M＝168.2(M+H)+
步骤2：6-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲醛
将6-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(8g，47.73mmol)和1，3，5，7-四氮杂-三环[3.3.1.1*3，7*]癸烷(70.7g，477.3mmol)在TFA(320ml)中的溶液在60℃加热10天。在真空中除去挥发性物质。将所得的剩余物溶解在CH2Cl2(1000ml)中并用水洗涤。将水层用CH2Cl2再萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法使用己烷/EtOAc梯度纯化，从而产生标题化合物(2.2g，23％)，为淡黄色固体。
MS：M＝196.0(M+H)+
步骤3：(6-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-甲醇
在0℃，向6-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲醛(2.1g，10.8mmol)在MeOH(100ml)中的溶液加入NaBH4(0.53g，14mmol)。将反应混合物在25℃搅拌1h，然后用冰冷的水稀释，并用CH2Cl2萃取。将合并的有机物用无水Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩。将粗产物通过与CH2Cl2和MeOH的混合物一起研磨来纯化，从而产生标题化合物(2.0g，94％)，为白色固体。
MS：M＝198.0(M+H)+
步骤4：[2-甲基-6-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基乙炔基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-甲醇
通过遵循实施例4的步骤4中所述的过程，将(6-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-甲醇和5-乙炔基-1-甲基-3-吡咯烷-1-基-1H-[1，2，4]三唑(描述于实施例12的步骤2)反应，获得标题化合物。
MS：M＝338.5(M+H)+
步骤5：(2-甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)甲醇
遵循实施例6中所述的过程，获得标题化合物，为浅褐色固体。
MS：M＝342.6(M+H)+
实施例22：N，N，6，7-四甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺

在室温，在Ar下，向4-氯-6，7-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪(描述于实施例20；40mg，111μmol)在MeOH(2ml)中的溶液加入在甲醇中的二甲胺(2M，83.1μl，166μmol)。将混合物在50°搅拌90min。将溶剂蒸发。将粗产物通过硅胶色谱法使用色谱法使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱液纯化，从而产生标题化合物(36mg，88％)，为白色固体。
MS：M＝370.1(M+H)+
实施例23：3-甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲氧基)-2-(三氟-甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

在氩气氛下，向NaH 60％(23.0mg，576μmol)在DMF(2ml)中在0°的悬浮液加入(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲醇(描述于实施例9的步骤3；70mg，384μmol)和6-氯-3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(如实施例1的步骤1中所述的那样用6-氯哒嗪-3-胺开始获得；90.5mg，384μmol)。将混合物在0°搅拌2小时。在0°，将水逐滴加入反应混合物。将产物用AcOEt萃取，用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过硅胶色谱法使用色谱法，使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱液纯化，从而产生标题化合物(115mg，79％)，为浅黄色固体。
MS：M＝382.5(M+H)+
实施例24：2，3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-7，8，9，10-四氢咪唑并[2，1-a]酞嗪

步骤1：4-氯-5，6，7，8-四氢酞嗪-1-胺
在120℃在高压釜中，将1，4-二氯-5，6，7，8-四氢-酞嗪(CAS 67279-24-7；348mg，1.7mmol)在浓NH3水(5ml)和乙醇(5ml)中的溶液搅拌20h。将混合物冷却至室温并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法使用色谱法，使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱液纯化，从而产生标题化合物(52mg，16％)，为灰白色固体。
MS：M＝184.2(M+H)+
步骤2：2，3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基) 乙基)-7，8，9，10-四氢咪唑并[2，1-a]酞嗪
类似于实施例12中所述的方法，获得标题化合物。灰白色固体。
MS：M＝380.6(M+H)+
实施例25：8-异丙氧基-2，3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

步骤1：6-氯-4-异丙氧基哒嗪-3-胺
在室温，在氩气氛下，向4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(3g，14.4mmol)在THF中的搅拌的溶液逐滴加入在THF中的异丙醇钠20％溶液(11.8g，13.1ml，28.8mmol)。将混合物(暗色浆液)加热至90℃并搅拌过夜。将混合物浓缩并将粗产物通过硅胶色谱法使用色谱法使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱液纯化，从而产生标题化合物(633mg，61％)，为灰白色固体。
MS：M＝188.1(M+H)+
步骤2：8-异丙氧基-2，3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并-[1，2-b]哒嗪
类似于实施例12的步骤1-3中所述的过程，获得标题化合物，为灰白色固体。
MS：M＝380.6(M+H)+
实施例26：(E)-8-异丙氧基-2，3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

步骤1：6-氯-8-异丙氧基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪
类似于实施例12的步骤1中所述的过程，由6-氯-4-异丙氧基哒嗪-3-胺获得标题化合物。灰白色固体。
MS：M＝240.2(M+H)+
步骤2：8-异丙氧基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-甲醛
遵循实施例1的步骤2和3中所述的过程，获得标题化合物，为灰白色固体。
MS：M＝234.2(M+H)+
步骤3：(E)-8-异丙氧基-2，3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
类似于实施例1的步骤8中所述的过程，将8-异丙氧基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-甲醛与((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基)三苯基氯化(描述于实施例9的步骤5)反应，从而产生标题化合物。黄色固体。
MS：M＝382.6(M+H)+
实施例27：8-异丙氧基-2，3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

类似于实施例1的步骤9中所述的过程，由(E)-8-异丙氧基-2，3-二甲 基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙烯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪获得标题化合物。白色固体。
MS：M＝384.6(M+H)+
实施例28：2，3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲硫基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪

步骤1：(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲烷硫醇
在室温，在氩气氛下，将5-(氯甲基)-1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑(描述于实施例9的步骤5；0.1g，498μmol)和硫脲(37.9mg，498μmol)在乙醇(3ml)中的混合物搅拌2小时并且然后回流过夜。将溶剂蒸发。将固体置于二乙醚中，过滤并用二乙醚洗涤。将固体溶解在1.7ml NaOH 5％中，过滤。将滤液用2N HCl酸化。将水相(pH 1)用CH2Cl2萃取。将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并蒸发，从而产生标题化合物(68mg，69％)，为几乎无色的油状物。
MS：M＝199.2(M+H)+
步骤2：6-氯-2，3-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪
遵循实施例1的步骤1中所述的过程，由6-氯哒嗪-3-胺和3-溴丁-2-酮获得标题化合物。浅黄色固体。
MS：M＝182.1(M+H)+
步骤3：2，3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲硫基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
在0℃并且在氩气氛下，向(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲烷硫醇(65mg，328μmol)和6-氯-2，3-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪(59.5mg，328μmol)在DMF(2ml)中的溶液加入NaH 60％(60％；19.7mg，492μmol)。将混合物在0°搅拌2小时，然后将水逐滴加入反应混合物，同时保持温度在0℃。将产物用AcOEt萃取，用水洗涤，用MgSO4干燥，过 滤并蒸发。将粗产物通过硅胶色谱法使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱液纯化，从而产生标题化合物(35mg，31％)，为白色固体。
MS：M＝344.6(M+H)+
实施例29：2，3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

步骤1：6-氯-4-(甲硫基)哒嗪-3-胺
在室温，在氩气氛下，向甲烷硫醇钠(2.02g，28.8mmol)在二烷(100ml)中的搅拌的悬浮液加入4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(5g，24.0mmol)。将深褐色反应混合物加热至100℃过夜。将深褐色浆液冷却至室温并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱液纯化。将含有产物的级分浓缩，从而留下褐色剩余物，将其与二乙醚/MeOH 5∶1(30ml)一起研磨。通过过滤收集固体，产生标题化合物(1.57g，37％)，为灰白色固体。
MS：M＝176.1(M+H)+
步骤2：6-氯-2，3-二甲基-8-(甲硫基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
类似于实施例12的步骤1中所述的过程，获得标题化合物。灰白色固体。
MS：M＝228.1(M+H)+
步骤3：6-氯-2，3-二甲基-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
在室温，在氩气氛下，向6-氯-2，3-二甲基-8-(甲硫基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(150mg，659μmol)在二氯甲烷(5ml)中的搅拌的溶液一次性加入3-氯过氧苯甲酸(benzoperoxoic acid)(341mg，1.38mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用CH2Cl2稀释，用10％Na2CO3(2x 10ml)和盐水(10ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法使用正庚 烷/EtOAc梯度纯化，从而产生标题化合物(103mg，58％)，为黄色固体。
MS：M＝260.1(M+H)+
步骤4：2，3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)-8-(甲基磺酰基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪
在室温，在氩气氛下，向6-氯-2，3-二甲基-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(310mg，1.19mmol)和5-乙炔基-1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑(描述于实施例12的步骤2；252mg，1.43mmol)在DMF(5ml)中的搅拌的溶液加入三乙胺(242mg，331μl，2.39mmol)，碘化铜(I)(11.4mg，59.7μmol)和二(三苯基膦)氯化钯(II)(41.9mg，59.7μmol)。将混合物除气并且回填以氩气，之后将其加热至80℃达4小时。然后，将混合物冷却至室温，由此形成沉淀。将混合物用EtOAc稀释(25ml)。将黄色固体通过过滤收集并用EtOAc洗涤。将此粗产物通过硅胶色谱法使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱液纯化，从而获得标题化合物(201mg，41％)，为黄色固体。
MS：M＝400.5(M+H)+
实施例30：2，3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲氧基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

类似于实施例23中所述的过程，由6-氯-2，3-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪(步骤2，实施例28)开始，获得标题化合物。白色固体。
MS：M＝328.5(M+H)+
实施例31：N-异丙基-6，7-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺

在室温，在Ar下，向4-氯-6，7-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-咪唑并[1，2-f)[1，2，4]三嗪(描述于实施例15；30mg，83μmol)在四氢呋喃(1ml)中的溶液加入丙-2-胺(7.4mg，10.6μl，125μmol)。将混合物在50°搅拌90min，然后浓缩。将此粗产物通过硅胶色谱法使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱液纯化，从而获得标题化合物(26mg，81％)，为白色固体。
MS：M＝384.6(M+H)+
实施例32：N-乙基-6，7-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺

类似于实施例31中所述的过程，获得标题化合物。白色固体。
MS：M＝384.6(M+H)+
实施例33：2，3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-8-(甲基-磺酰基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

遵循实施例6中所述的过程，由2，3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(实施例29)获得标题化合物。浅黄色固体。
MS：M＝404.5(M+H)+
实施例34：N-乙基-N，6，7-三甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺

类似于实施例31中所述的过程，获得标题化合物。白色固体。
MS：M＝370.6(M+H)+
实施例35：N，N-二乙基-6，7-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺

类似于实施例31中所述的过程，获得标题化合物。白色固体。
MS：M＝398.7(M+H)+
实施例36：2-氯-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

步骤1：2，6-二氯咪唑并[1，2-b]哒嗪
在室温，在氩气氛下，向6-氯哒嗪-3-胺(1g，7.7mmol)，乙醇(10ml)和水(10ml)的混合物加入三乙胺(781mg，1.08ml，7.7mmol)和2-氯乙酸(729mg，7.7mmol)。将混合物在80°加热24小时。将反应混合物蒸发至干燥。将所得的固体与磷酰三氯(20.8g，12.7ml，136mmol)混合，并将混合物在120°在氩气氛下加热过夜。将磷酰三氯蒸发。将剩余物用冰/水猝灭。用NaOH 4N将pH调至10并将产物用EtOAc萃取，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过硅胶色谱法使用正庚烷/EtOAc梯度作为洗脱液纯化，从而获得标题化合物(296mg，20％)，为浅黄色固体。
MS：M＝188.1(M+H)+
步骤2：2-氯-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
类似于实施例12的步骤3中所述的过程，获得标题化合物。浅黄色固体。
MS：M＝328.1(M+H)+
实施例37：2-氯-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

将2-氯-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪的溶液(实施例36；30mg，91.5μmol)在Pd/C 10％(9.7mg，9.2μmol)存在下在乙醇(5ml)中在室温氢化1小时。将催化剂过滤并用EtOH洗涤。将溶剂蒸发。将粗产物通过硅胶色谱法使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱液纯化，从而获得标题化合物(23mg，74％)，为白色固体。
MS：M＝332.5(M+H)+
实施例38：2-氯-3-甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪

步骤1：2，6-二氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪
在室温，在氩气氛下，向2-氯丙酸(838mg，665μl，7.7mmol)，三乙胺(781mg，1.08ml，7.7mmol)，乙醇(10ml)和水(10ml)的混合物加入6-氯哒嗪-3-胺(1g，7.7mmol)。将混合物在80°加热过夜，然后蒸发至干燥。将所得的固体与磷酰三氯混合(20.8g，12.7ml，136mmol)，并在氩气下将混合物加热至120°过夜。将磷酰三氯蒸发。将剩余物用冰/水猝灭。用NaOH4N将pH调至10，并将产物用EtOAc萃取，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过硅胶色谱法使用正庚烷/EtOAc梯度作为洗脱液纯化，从而获得标题化合物(26mg，2％)，为黄色固体。
MS：M＝202.1(M+H)+
步骤2：2-氯-3-甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基) 乙炔基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪
根据实施例12的步骤3中所述的过程，获得标题化合物。黄色固体。
MS：M＝342.5(M+H)+
实施例39：N，2，3-三甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并-[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺

步骤1：3，6-二氯-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺
在氩气氛下，向3，6-二氯哒嗪-4-甲酸(2.57g，13.3mmol)在二氯甲烷(30ml)中的搅拌的、冷的(0℃)悬浮液小心地加入草酰氯(1.86g，1.26ml，14.6mmol)，接着加入DMF(2滴)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。
在氩气氛下，向粗酰基氯(2.81g，13.3mmol)在二氯甲烷(40ml)中的搅拌的、冷的(0℃)溶液加入甲胺盐酸盐(1.8g，26.6mmol)(一次性)和三乙胺(2.7g，3.7ml，26.6mmol)。然后将深褐色混合物在室温搅拌24小时。将不溶的材料(小量)滤除，并用CH2Cl2洗涤。将深褐色滤液浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱液纯化，从而获得标题化合物(1.5g，55％)，为浅褐色固体。
MS：M＝342.5(M-H)-
步骤2：3-氨基-6-氯-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺和6-氨基-3-氯-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺
将3，6-二氯-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺(1.49g，7.23mmol)在乙醇(8ml)和浓NH4OH(8ml)中的搅拌的溶液在120℃在高压釜中加热过夜。将混合物冷却至室温并浓缩。对剩余物进行色谱法。将粗产物通过硅胶色谱法使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱液纯化，从而获得浅黄色固体的3-氨基-6-氯-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺(486mg，36％)，和灰白色固体的6-氨基-3-氯-N- 甲基哒嗪-4-甲酰胺(203mg，15％)。
步骤3：N，2，3-三甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并-[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺
遵循实施例12的步骤1-3中所述的过程，由6-氨基-3-氯-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺获得标题化合物。固体。
MS：M＝379.6(M+H)+
实施例40：N，2，3-三甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并-[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺

类似于实施例40的步骤3中所述的过程，由3-氨基-6-氯-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺获得标题化合物。黄色固体。
MS：M＝379.6(M+H)+
实施例41：N，2，3-三甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并-[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺

类似于实施例6中所述的方法，由N，2，3-三甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并-[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺获得标题化合物。黄色固体。
MS：M＝383.6(M+H)+
实施例42：2，3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)-7-(三氟-甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

步骤1：6-氯-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基氨基甲酸叔丁酯
在室温，将3，6-二氯-4-(三氟甲基)哒嗪(2g，9.2mmol)，氨基甲酸叔丁酯(1.4g，12.0mmol)和碳酸铯(4.2g，12.9mmol)的混合物一起混合在二烷(80ml)中，重复地(3x)排空，接着氩气充溢。在加入乙酸钯(II)(145mg，645μmol)后，将该过程再重复3x。在加入Xantphos(800mg，1.38mmol)后，将混合物加热至100℃过夜，然后冷却至室温，用EtOAc稀释并过滤。将滤液浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法使用庚烷/EtOAc梯度作为洗脱液纯化，从而产生标题化合物(1.59g，58％)，为黄色固体。
MS：M＝296.2(M+H)+
步骤2：6-氯-4-(三氟甲基)哒嗪-3-胺
在室温，在氩气氛下，向6-氯-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.59g，5.34mmol)在二烷(20ml)中的溶液加入在二烷中的HCl 4M(134ml，534mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发。将剩余物与二乙醚一起研磨，过滤，用二乙醚洗涤并干燥，从而产生标题化合物(1.1g，104％)，为浅黄色固体。
MS：M＝198.2(M+H)+
步骤3：6-氯-2，3-二甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
将6-氯-4-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(0.15g，759μmol)，3-溴丁-2-酮(172mg，120μl，1.14mmol)和碳酸氢钠(95.7mg，1.14mmol)在乙腈(4ml)中的混合物回流过夜。在冷却至室温后，将混合物过滤并用CH2Cl2洗涤。将溶剂蒸发。将粗产物通过硅胶色谱法使用庚烷/EtOAc梯度作为洗脱液纯 化，从而产生标题化合物(72mg，38％)，为黄色固体。
MS：M＝250.2(M+H)+
步骤4：2，3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)-8-(三氟甲基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪
遵循实施例12的步骤3中所述的过程，获得标题化合物。黄色固体。MS：M＝350.5(M+H)+
实施例43：2，3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-7-(三氟-甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

类似于实施例37中所述的过程，获得标题化合物。浅黄色固体。
MS：M＝398.5(M+H)+
实施例44：8-异丙基-2，3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

步骤1：3，6-二氯-4-异丙基-哒嗪
将3，6-二氯-哒嗪(10g，67.6mmol)，硝酸银(1.15g，6.7mmol)，甲基丙酸(7.8ml，84.5mmol)，和三氟乙酸(1.0ml，13.5mmol)在水(60ml)中的溶液加热至70℃。在20分钟的时间，向该混合物加入过硫酸铵(27.7g，121.6mmol)在水(20ml)中的溶液。将反应混合物搅拌另外20分钟，然后 用饱和NaHCO3水溶液(15ml)碱化(pH 9)，并用己烷萃取(2x50ml)。将合并的有机层用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发，从而产生3，6-二氯-4-异丙基-哒嗪(10.5g，81.3％)，为淡黄色油状物。
LC-MS(ESI)：191.0(M+H)。
步骤2：6-氯-4-异丙基-哒嗪-3-基胺和6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基胺
将3，6-二氯-4-异丙基-哒嗪(3.8g，19.8mmol)在氢氧化铵水溶液(28％；120ml)中的混合物在130℃在密封管中加热16小时。将反应混合物用水(100ml)稀释，并用CH2Cl2萃取(3x100ml)。将合并的有机物用盐水(100ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗材料通过制备型HPLC纯化，从而产生灰白色固体的6-氯-4-异丙基-哒嗪-3-基胺(450mg，13％)(LC-MS(ESI)：171.8(M+H))和灰白色固体的6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基胺(1.25g，37％)(LC-MS(ESI)：171.8(M+H))
步骤3：6-氯-8-异丙基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪
在氩气氛下，在25℃，向6-氯-4-异丙基-哒嗪-3-基胺(450mg，2.6mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(30ml)中的溶液加入3-溴-丁-2-酮(0.3ml，2.6mmol)。将反应混合物加热至回流过夜。在真空中除去挥发性物质。将粗材料通过硅胶色谱法使用60％EtOAc/己烷为梯度纯化，从而产生标题化合物(220mg，37％)，为淡黄色固体。
LC-MS(ESI)：223.6(M+H)。
步骤2：8-异丙基-2，3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
类似于实施例12的步骤3中所述的过程，获得标题化合物。黄色固体。
MS：M＝364.5(M+H)+
实施例45：8-异丙基-2，3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪

类似于实施例6中所述的过程，获得标题化合物。无色无定形固体。
MS：M＝368.6(M+H)+
实施例46：8-环丙基-2，3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

步骤1：6-氯-8-环丙基-2，3-二甲基2-咪唑并[1，2-b]哒嗪
类似于实施例44的步骤1-3中所述的过程，在第1步中使用环丙烷甲酸，获得标题化合物。灰白色固体。
MS：M＝221.8(M+H)+
步骤2：8-环丙基-2，3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并-[1，2-b]哒嗪
类似于实施例12的步骤3中所述的过程，获得标题化合物。黄色固体。
MS：M＝362.6(M+H)+
实施例47：8-环丁基-2，3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

步骤1：6-氯-8-环丁基-2，3-二甲基2-咪唑并[1，2-b]哒嗪
类似于实施例44的步骤1-3中所述的过程，在第1步中使用环丁烷甲酸，获得标题化合物。灰白色固体。
MS：M＝236.2(M+H)+
步骤2：8-环丁基-2，3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并-[1，2-b]哒嗪
类似于实施例12的步骤3中所述的过程，获得标题化合物。黄色固体。
MS：M＝376.6(M+H)+
实施例48：8-环丁基-2，3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

类似于实施例6中所述的过程，获得标题化合物。无色无定形的固体。
MS：M＝380.6(M+H)+
实施例49：8-环丙基-2，3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

类似于实施例6中所述的过程，获得标题化合物。无色无定形的固体。
MS：M＝366.6(M+H)+
实施例50：7-异丙基-2，3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

步骤：1 6-氯-8-异丙基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪
遵循实施例44的步骤3中所述的过程，由6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基胺(描述于实施例44的步骤2)获得标题化合物。灰白色固体。
MS：M＝224.0(M+H)+
步骤2：7-异丙基-2，3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
类似于实施例12的步骤3中所述的过程，获得标题化合物。黄色固体。
MS：M＝364.6(M+H)+
实施例51：7-环丁基-2，3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

类似于实施例50中所述的过程，获得标题化合物。黄色固体。
MS：M＝376.6(M+H)+
实施例52：2，3-二甲基-5-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)吡唑并[1，5-a]嘧啶

步骤1：2，3-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇
在室温，在氩气氛下，将乙醇钠溶液(21％，在EtOH中；35.1g，40.5ml，108mmol)加入到乙醇(200ml)中。向此加入丙二酸二乙酯(4.34g，4.11ml，27.1mmol)和4，5-二甲基-1H-吡唑-3-胺盐酸盐(4g，27.1mmol)。将混合物加热至85℃过夜。将混合物冷却至室温并用5N HCl水溶液处理直至达到pH～5。将混合物浓缩至干燥，并将剩余物直接用于下一步
步骤2：5，7-二氯-2，3-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
在氩气氛下，将2，3-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇(4.86g，27.1mmol)和N，N-二甲基苯胺(5.74g，6ml，47.3mmol)在磷酰三氯(98.7g，60ml，644mmol)中的混合物加热至115℃达3小时。将褐色悬浮液冷却至室温并且将其非常小心地倒入500g的碎冰中。将所得的浆液在室温搅拌30min并且然后用CH2Cl2萃取。将合并的有机物用H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，从而留下粗产物，为浅褐色粘性固体。将粗产物通过硅胶色谱法使用正庚烷/EtOAc梯度作为洗脱液纯化，产生标题化合 物(2.63g，45％)，为浅褐色固体。
MS：M＝216.1(M+H)+
步骤3：5-氯-2，3-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
在室温，在氩气氛下，向5，7-二氯-2，3-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(2.61g，12.1mmol)在乙酸(50ml)中的搅拌的悬浮液一次性加入锌粉(3.16g，48.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌2天。将白色细密的浆液浓缩至干燥，从而产生浅褐色固体，将其悬浮在H2O(60ml)中。然后加入15％KHCO3水溶液(50ml)。将混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法使用正庚烷/EtOAc梯度作为洗脱液纯化，产生标题化合物(1.66g，76％)，为黄色固体。
MS：M＝182.1(M+H)+
步骤4：2，3-二甲基-5-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
类似于实施例12的步骤3中所述的过程，获得标题化合物。黄色固体。
MS：M＝322.5(M+H)+
实施例53：2，3-二甲基-5-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶

类似于实施例6中所述的过程，获得标题化合物。灰白色固体。
MS：M＝326.5(M+H)+
实施例54：3，8-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)-2-(三氟-甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

步骤1：6-氯-3，8-二甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
类似于实施例1的步骤1中的过程，由6-氯-4-甲基哒嗪-3-胺(描述于实施例16的步骤1)开始，获得标题化合物。白色固体。
MS：M＝250.2(M+H)+
步骤2：3，8-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)-2-(三氟-甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
类似于实施例12的步骤3中所述的过程，获得标题化合物。黄色固体。
MS：M＝390.5(M+H)+
实施例55：3，8-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-2-(三氟-甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

类似于实施例37中所述的过程，获得标题化合物。白色固体。
MS：M＝394.6(M+H)+
实施例56：3-甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)-[1，2，4]三唑并-[4，3-b]哒嗪

步骤1：6-氯-3-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪
在室温，在氩气氛下，向3，6-二氯哒嗪(1g，6.7mmol)在二烷(45ml)中在室温的溶液加入乙酰肼(1.74g，23.5mmol)，三乙胺(747mg，1.03ml，7.4mmol)和一水合对甲苯磺酸(1.4g，7.4mmol)。将混合物在100°加热过夜。第二次加入乙酰肼(1.74g，23.5mmol)，三乙胺(747mg，1.0ml，7.4mmol)和一水合对甲苯磺酸(1.4g，7.4mmol)，并再将混合物在100°搅拌过夜。然后，除去溶剂。将剩余物溶解在CH2Cl2中，用水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过硅胶色谱法使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱液纯化，从而获得标题化合物(138mg，12％)，为白色固体。
MS：M＝169.1(M+H)+
步骤2：3-甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)-[1，2，4]三唑并-[4，3-b]哒嗪
类似于实施例12的步骤3中所述的过程，获得标题化合物。灰白色固体。
MS：M＝309.5(M+H)+
实施例57：3-甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪

类似于实施例37中所述的过程，获得标题化合物。黄色固体。
MS：M＝313.6(M+H)+
实施例58：7-环己基-2，3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

步骤1：6-氯-5-环己基哒嗪-3-胺
类似于实施例44的步骤1和2中所述的过程，由3，6-二氯哒嗪和环己烷甲酸开始，获得标题化合物，为仅有的区域异构体。灰白色固体。
MS：M＝212.1(M+H)+
步骤2：5-环己基-6-碘哒嗪-3-胺
在氩气氛下，将6-氯-5-环己基哒嗪-3-胺(100mg，472μmol)和氢碘酸57％水溶液(1.7g，1ml，7.58mmol)的混合物在100℃搅拌18小时。将深褐色混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并用10％Na2CO3处理。将水相用EtOAc反萃取。将合并的有机物用H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱液纯化，从而产生标题化合物(90mg，63％)，为灰白色固体。
MS：M＝304.4(M+H)+
步骤3：7-环己基-6-碘-2，3-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪
类似于实施例12的步骤1中所述的过程，获得标题化合物，为灰白色固体。
MS：M＝356.5(M+H)+
步骤4：7-环己基-2，3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
类似于实施例12的步骤3中所述的过程，由7-环己基-6-碘-2，3-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪和5-乙炔基-1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑获得标题化合物，为黄色固体。
MS：M＝404.7(M+H)+
步骤5：7-环己基-2，3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
类似于实施例6中所述的过程，获得标题化合物。浅黄色固体。
MS：M＝408.6(M+H)+
实施例59：2，3，6-三甲基-5-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)吡唑并[1，5-a]嘧啶

类似于实施例53中所述的过程，在第一步中使用2-甲基丙二酸二乙酯，获得标题化合物。黄色固体。
MS：M＝326.5(M+H)+
实施例60：7-甲氧基-2，3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

步骤1：6-氯-5-甲氧基哒嗪-3-基氨基甲酸叔丁酯
在室温，在氩气氛下，向3，6-二氯-4-甲氧基哒嗪(CAS 70952-62-4；1.5g，8.38mmol)和氨基甲酸叔丁酯(1.28g，10.9mmol)在二烷中的搅拌的溶液加入碳酸铯(3.82g，11.7mmol)，Xantphos(727mg，1.26mmol)和乙酸钯(II)(132mg，587μmol)。将混合物除气并回填以氩气，之后将其加热至100℃。继续在此温度搅拌18小时。将混合物冷却至室温并浓缩。将剩 余的深褐色粘性油状物在50ml的CH2Cl2/MeOH 9∶1中研磨。将不溶的材料滤除并用CH2Cl2洗涤。将滤液浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法使用庚烷/EtOAc梯度作为洗脱液纯化，从而产生标题化合物(178mg，8％)，为白色固体。
MS：M＝260.2(M+H)+
步骤2：6-氯-5-甲氧基哒嗪-3-胺
在氩气氛下，向6-氯-5-甲氧基哒嗪-3-基氨基甲酸叔丁酯(170mg，655μmol)在二氯甲烷(4ml)中的搅拌的、冷的(0℃)溶液加入2，2，2-三氟乙酸(1.49g，1.00ml，13.1mmol)。将冰浴除去并且在室温继续搅拌3小时。将混合物小心地加入饱和Na2CO3水溶液(20ml)，将其用CH2Cl2和CH2Cl2/MeOH 95∶5萃取。将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并浓缩，从而留下粗产物，为浅褐色泡沫。将粗产物通过硅胶色谱法使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱液纯化，从而产生标题化合物(70mg，67％)，为灰白色固体。
MS：M＝160.1(M+H)+
步骤3：6-氯-7-甲氧基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪
类似于实施例12的步骤1中所述的过程，由6-氯-5-甲氧基哒嗪-3-胺和3-溴丁-2-酮获得标题化合物。浅黄色固体。
MS：M＝212.2(M+H)+
步骤4：7-甲氧基-2，3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
类似于实施例12的步骤3中所述的过程，由6-氯-7-甲氧基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪和5-乙炔基-1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑获得标题化合物，为黄色固体。
MS：M＝352.5(M+H)+
实施例61：2，3，6-三甲基-5-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶

类似于实施例6中所述的过程，由2，3，6-三甲基-5-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例59)获得标题化合物。
MS：M＝340.5(M+H)+
实施例62：3-甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

步骤1：6-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)哒嗪-3-胺
在氩气氛下，向2，2，2-三氟乙醇(300mg，216μl，3.00mmol)在DMF(5ml)中的搅拌的、冷的(0℃)溶液一次性加入叔丁醇钾(13.5mg，120μmol)。在0℃继续搅拌45分钟，然后加入4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(250mg，1.2mmol)和溴化铜(I)(224mg，1.56mmol)。将冰浴除去。将混合物加热至120℃并继续在此温度搅拌4小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并用H2O洗涤。将水相用EtOAc反萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱液纯化，产生标题化合物，为灰白色固体。
MS：M＝228.3(M+H)+
步骤2：3-甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔 基)-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
类似于实施例12的步骤1和3，获得标题化合物。黄色固体。
MS：M＝474.4(M+H)+
实施例63：3-甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

类似于实施例6中所述的过程，获得标题化合物。浅黄色胶。
MS：M＝478.4(M+H)+
实施例64：2-氯-3-甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并]1，2-b]哒嗪

步骤1：6-碘-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯
类似于实施例3的步骤1中所述的过程，获得标题化合物。灰白色固体。
MS：M＝318.2(M+H)+
步骤2：6-碘-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酸
在氩气氛下，向6-碘-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(850mg，2.68mmol)在THF(40ml)中在0°的溶液加入一水合LiOH(337mg，8.04mmol)在水(20ml)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂。将剩 余物用10ml水稀释并用15ml AcOEt洗涤。在0°，用1N HCl将水相(aqueous)酸化至pH 5并用CH2Cl2/MeOH 9∶1萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发从而获得标题化合物(700mg，86％)，为灰白色固体。
MS：M＝304.2(M+H)+
步骤3：6-碘-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯
在室温并且在氩气氛下，向6-碘-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酸(0.6g，1.98mmol)和三乙胺(601mg，828μl，5.94mmol)在叔丁醇(15ml)中的悬浮液加入叠氮磷酸二苯酯(diphenyl phosphorazidate)(817mg，641μl，2.97mmol)。将混合物回流22小时。在冷却至室温后，将混合物用AcOEt稀释，用柠檬酸5％和饱和碳酸氢钠的溶液洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过硅胶色谱法使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱液纯化，从而产生标题化合物(198mg，27％)，为灰白色固体。
MS：M＝375.3(M+H)+
步骤4：6-碘-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-胺
在氩气氛下并且在0℃，向6-碘-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基氨墓甲酸叔丁酯(137mg，366μmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液加入三氟乙酸(250mg，169μl，2.2mmol)。将溶液在0°搅拌30min并在室温搅拌6小时。将反应混合物冷却至0°并用1N NaOH碱化。将产物用CH2Cl2萃取，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，从而获得标题化合物(113mg，定量)，为灰白色固体。
MS：M＝275.3(M+H)+
步骤5：2-氯-6-碘-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪
在0°，在氩气氛下，向6-碘-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-胺(100mg，365μmol)在乙酸(1ml)和浓HCl水溶液(37％；300μl，3.65mmol)中的悬浮液加入亚硝酸钠(50.4mg，730μmol)。将混合物在0°搅拌30分钟并在0°加入氯化铜(I)(72.2mg，730μmol)。将冰浴除去并将混合物在室温搅拌1小时。将混合物倒入H2O/冰中，并用AcOEt萃取。将有机相用10％NaHCO3溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过硅胶色谱法使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱液纯化，从而获得标题化合物(40mg，37％)，为灰白色固体。
MS：M＝294.2(M+H)+
步骤6：2-氯-3-甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
类似于实施例12的步骤3中所述的过程，获得标题化合物。黄色固体。
MS：M＝342.4(M+H)+
步骤7：2-氯-3-甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
类似于实施例6中所述的过程，获得标题化合物。浅黄色固体。
MS：M＝346.4(M+H)+
实施例65：3-氯-2-甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

步骤1：6-碘-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸甲酯
在室温，在氩气氛下，向2-溴-3-氧代丁酸甲酯(5.63g，23.1mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(100ml)中的溶液加入6-碘哒嗪-3-胺(4.25g，19.2mmol)。将混合物回流过夜。在冷却至室温后，将溶剂蒸发。将粗产物通过在硅胶上的色谱法使用EtOAc/庚烷梯度作为洗脱液分离，从而产生标题化合物(1.5g，25％)，为灰白色固体。
MS：M＝318.2(M+H)+
步骤2：
类似于实施例64的步骤2-6中所述的过程，获得标题化合物。
MS：M＝342.4(M+H)+
实施例66：3-氯-2-甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5- 基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

类似于实施例6中所述的过程，获得标题化合物。黄色固体。
MS：M＝346.4(M+H)+
实施例67：2-甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

获得标题化合物，为实施例65的制备的最后一步(Sonogashira反应)中的副产物。灰白色固体。
MS：M 308.4(M+H)+
实施例68：2-甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

类似于实施例6中所述的过程，获得标题化合物。灰白色固体。
MS：M＝312.5(M+H)+
实施例69：N，3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5- 基)乙炔基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺

步骤1：3，6-二氯哒嗪-4-碳酰氯
在氩气氛下，向3，6-二氯哒嗪-4-甲酸(3g，15.5mmol)在二氯甲烷(35ml)中的搅拌的、冷的(0℃)悬浮液小心地加入草酰氯(2.17g，1.47ml，17.1mmol)，接着加入DMF(2滴)。然后在室温继续搅拌18小时。将混合物浓缩至干燥。将该粗产物直接用于下一步。
步骤2：3，6-二氯-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺
在氩气氛下，向粗3，6-二氯哒嗪-4-碳酰氯(3.29g，15.6mmol)在二氯甲烷(50ml)中的搅拌的、冷的(0℃)溶液加入甲胺盐酸盐(2.1g，31.1mmol)和三乙胺(3.15g，4.31ml，31.1mmol)。然后将混合物在室温搅拌18小时。将不溶的材料(小量)滤除并用CH2Cl2洗涤。将深褐色滤液浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱液纯化，从而产生标题化合物(1.72g，54％)，为灰白色固体。
MS：M 204.1(M-H)-
步骤3：3-氨基-6-氯-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺
类似于实施例16的步骤1中所述的过程，获得标题化合物。黄色固体。
MS：M 185.1(M+H)+
步骤4：6-氯-2-羟基-N，3-二甲基-2-(三氟甲基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺
在氩气氛下，将3-氨基-6-氯-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺(390mg，2.09mmol)，3-溴-1，1，1-三氟丁-2-酮(557mg，2.72mmol)和碳酸氢钠(228mg，2.72mmol)在乙醇(15ml)中的混合物在80°搅拌18小时。将混合物浓缩。 将粗产物通过硅胶色谱法使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱液纯化，从而产生标题化合物(388mg，60％)，为黄色固体。
MS：M 311.3(M+H)+
步骤4：6-氯-N，3-二甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺
在氩气氛下并且在室温，向6-氯-2-羟基-N，3-二甲基-2-(三氟甲基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺(0.385g，1.24mmol)和吡啶(196mg，200μl，2.48mmol)的混合物加入二氯化硫(295mg，180μl，2.48mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后将其倒入50ml冰/水中，并用CH2Cl2萃取。将合并的有机物用H2O洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发从而获得标题化合物(359g，99％)，为黄色固体。
MS：M 293.3(M+H)+
步骤5：N，3-二甲基-6-((1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙炔基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺
类似于实施例12的步骤3中所述的过程，获得标题化合物。橙色固体。
MS：M 433.4(M+H)+
实施例70：N，3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺

类似于实施例6中所述的过程，获得标题化合物。浅黄色固体。
MS：M＝437.4(M+H)+
实施例71：3-甲基-5-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-1，2，4-三唑-3-基)乙炔基]-2-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶

类似于实施例52中所述的过程，由4-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基胺开始，获得标题化合物。黄色固体。
MS：M＝376.4(M+H)+
实施例72：3-甲基-5-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基)-2-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶

类似于实施例6中所述的过程，获得标题化合物。浅黄色固体。
MS：M＝380.4(M+H)+