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1、(10)申请公布号 CN 104356070 A (43)申请公布日 2015.02.18 C N 1 0 4 3 5 6 0 7 0 A (21)申请号 201410737685.8 (22)申请日 2014.12.05 C07D 233/94(2006.01) (71)申请人江苏艾凡生物医药有限公司 地址 214125 江苏省无锡市滨湖区锦溪路 100号 (72)发明人冯柏年 宣坚钢 范文华 (74)专利代理机构北京爱普纳杰专利代理事务 所(特殊普通合伙) 11419 代理人张勇 (54) 发明名称 一种甘氨双唑钠的合成方法 (57) 摘要 本发明公开了一种甘氨双唑钠的合成方法， 属于医药。
2、化学领域。本发明以甲硝唑和次氮基三 乙酸在浓硫酸作为溶剂和催化剂下酯化反应，再 与碳酸氢钠成盐制得。本发明提供的制备方法具 有步骤简短，操作简单，收率高，成本低，有利于环 保，宜于工业化生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书1页 说明书4页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 (10)申请公布号 CN 104356070 A CN 104356070 A 1/1页 2 1.一种甘氨双唑钠的合成方法，其特征在于，以甲硝唑和次氮基三乙酸为底物，以浓硫 酸作为催化剂和溶剂，进行酯化反应得到甘氨双唑酸，再经成盐反应制得甘氨双唑钠。 2.根据权利要。
3、求1所述的方法，其特征在于，所述甘氨双唑酸的制备主要包括以下步 骤：(1)在三颈烧瓶中加入浓硫酸，并加入次氮基三乙酸，强力搅拌下分批加入甲硝唑并维 持温度0-15；(2)加毕，油浴加热，使体系内温升至55-85；(3)在55-85下搅拌反应 20-30h；(4)停止搅拌，趁热将反应液倒至冰水中，搅拌下用无机碱调pH值为6-7，控制内温 小于10；(5)将反应液在0下静置12h，固体析出；(6)过滤，滤饼水洗，烘干得甘氨双唑 酸粗品。 3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，次氮基三乙酸与甲硝唑的摩尔比为1： 2.2。 4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述无机碱为浓氨水、碳酸钾、碳酸。
4、钠、碳 酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾。 5.根据权利要求2或4所述的方法，其特征在于，所述无机碱为浓氨水。 6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，还包括将粗品加至有机溶剂中，加热打浆 回流，过滤，固体烘干得白色固体。 7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所选打浆有机溶剂为乙醇、二氯甲烷、甲 醇或四氢呋喃。 8.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于，所选打浆有机溶剂为甲醇。 9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述成盐反应主要包括以下步骤：(1)将 水加至反应瓶中，升温至4060，将甘氨双唑酸分散于水中，加分批加入碳酸氢钠固体； (2)于4060搅拌溶解，加入活性炭保。
5、温0.5h，过滤，滤液用乙酸乙酯洗涤，浓缩水相，得 类白色至微黄色结晶粉末状甘氨双唑钠。 10.一种甘氨双唑酸的合成方法，其特征在于，以甲硝唑和次氮基三乙酸为底物，以浓 硫酸作为催化剂和溶剂，进行酯化反应得到甘氨双唑酸。 权 利 要 求 书CN 104356070 A 1/4页 3 一种甘氨双唑钠的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及一种甘氨双唑钠的合成方法，属于医药化学领域。 背景技术 0002 癌是世界上发病和死亡率较高的一类疾病，严重威胁人类的生命。放疗是目前治 疗恶性肿瘤的主要手段之一，而肿瘤细胞乏氧是造成放疗失败的重要原因，由于实体肿瘤 中央及接近中央的肿瘤细胞都存在供血不足、细。
6、胞乏氧的情况，而乏氧细胞对低LET射线 具有抗拒作用。甘氨双唑钠(CMNa)是目前国内外唯一一个正式在临床上应用的高效低毒 的乏氧细胞有明显的放射增敏作用，对正常组织无明显影响。 0003 甘氨双唑钠的化合合成方法主要有以下几种：(1)在严格无水条件下，用氨三乙 酸、醋酸酐、甲硝唑在吡啶内反应合成甲硝唑氨酸，再与碳酸氢钠混合后反应合成甘氨双唑 钠的工艺，但是反应所用到的吡啶气味难闻，对人体有害，并且对环境污染。(2)以氨三乙酸 为原料，在N，N二甲基酰胺中与乙酸酐反应，产品精制后再与碳酸氢钠成盐制得，但是用 到的试剂难处理对环境有污染，且反应总收率较低，仅21.2-28.9。(3)以亚氨基二乙。
7、酸 为起始原料，在DMF中与乙酰氯/无水乙酸钠反应，再与甲硝唑成亚氨双唑酯，然后和氯乙 酸缩合成甘氨双唑酸，最后用40氢氧化钠乙醇溶液成甘氨双唑钠盐三水化合物，此发明 用到乙酰氯气味难闻，腐蚀性强，且用到的氯乙酸为对身体有损害。 发明内容 0004 本发明所要解决的技术问题在于克服上述所提到的一系列问题，既要对环境无污 染，对操作人员无损害，原料试剂价格便宜，又要提高反应收率。 0005 本发明提供了一种甘氨双唑钠的合成方法，其反应路线如下： 0006 0007 所述合成方法是以甲硝唑和次氮基三乙酸为底物，以浓硫酸作为催化剂和溶剂， 进行酯化反应得到甘氨双唑酸，再经成盐反应制得甘氨双唑钠。 0。
8、008 在本发明的一种实施方式中，甘氨双唑酸的制备主要包括以下步骤： 0009 (1)在的三颈烧瓶中加入浓硫酸，并加入次氮基三乙酸，强力搅拌下分批加入甲硝 唑并维持温度0-15； 说 明 书CN 104356070 A 2/4页 4 0010 (2)加毕，油浴加热，使体系内温升至55-85； 0011 (3)在55-85下搅拌反应20-30h； 0012 (4)停止搅拌，趁热将反应液倒至冰水中，搅拌下用无机碱调pH值为6-7，控制内 温小于10； 0013 (5)将反应液在0下静置12h，固体析出； 0014 (6)过滤，滤饼水洗；真空烘干得白色粗品固体。 0015 在本发明的一种实施方式中，。
9、次氮基三乙酸与甲硝唑的用量摩尔比为1：2.2。 0016 在本发明的另一种实施方式中，所述无机碱为浓氨水、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、 碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾。 0017 在本发明的另一种实施方式中，所述无机碱为浓氨水。 0018 在本发明的另一种实施方式中，甘氨双唑酸的制备还包括进一步的纯化步骤：将 粗品加至有机溶剂中，加热打浆回流，过滤，固体烘干得白色固体。 0019 所述打浆有机溶剂为乙醇、二氯甲烷、甲醇或四氢呋喃，优选甲醇。 0020 在本发明的一种实施方式中，所述成盐反应是将甘氨双唑酸与碳酸钠反应得到甘 氨双唑钠。 0021 在本发明的一种实施方式中，所述成盐反应主要包括以下步骤。
10、： 0022 (1)将水加至反应瓶中，升温至4060，将甘氨双唑酸分散于水中，分批加入碳 酸氢钠固体； 0023 (2)于4060搅拌溶解。加入活性炭保温0.5h，过滤，滤液用乙酸乙酯洗涤，浓 缩水相，得类白色至微黄色结晶粉末状甘氨双唑钠(含3个结晶水)。收率82-87。 0024 所述甘氨双唑酸与碳酸氢钠的用量摩尔比为1：0.85。 0025 本发明方法对环境无污染，对操作人员无损害，原料试剂价格便宜，且提高了反应 收率。 具体实施方式 0026 以下通过实施例对本发明作进一步的说明。本发明实施例所述制备方法仅是用于 说明本发明，不是对本发明的限制。 0027 实施例1 0028 1、甘氨双。
11、唑酸的制备 0029 (1)在5000mL的三颈烧瓶中加入1200g浓硫酸，并加入401g(2.1mol)次氮基三乙 酸，强力搅拌下分批加入790g(4.62mol)甲硝唑，过程中维持温度0-15。 0030 (2)加毕，油浴加热，使体系内温升至55。 0031 (3)在55下搅拌反应24h。 0032 (4)停止搅拌，趁热将反应液倒至5000mL冰水中，搅拌下用浓氨水调pH值为6-7， 控制内温小于10。 0033 (5)将反应液在0下静置12h，固体析出。 0034 (6)过滤，滤饼水洗。真空烘干得300g白色粗品固体。 0035 (7)将300g粗品加至2000mL甲醇中，加热打浆回流1。
12、小时，过滤，固体烘干得260g 白色固体，即为甘氨双唑酸。实际产量与理论产量的比值，即收率，为26。 说 明 书CN 104356070 A 3/4页 5 0036 2、甘氨双唑钠的制备-成盐反应 0037 (1)将500mL水加至反应瓶中，升温至40，将100g(0.2mol)甘氨双唑酸分散于 水中，加分批加入14.3g(0.17mol)碳酸氢钠固体。 0038 (2)于4060搅拌溶解。加入活性炭保温0.5h，过滤，滤液用乙酸乙酯洗涤，浓 缩水相，得90g类白色至微黄色结晶粉末状甘氨双唑钠(含3个结晶水)，收率78。 0039 实施例2 0040 1、甘氨双唑酸的制备 0041 (1)在5。
13、000mL的三颈烧瓶中加入1200g浓硫酸，并加入401g(2.1mol)次氮基三乙 酸，强力搅拌下分批加入790g(4.62mol)甲硝唑，过程中维持温度0-15。 0042 (2)加毕，油浴加热，使体系内温升至65。 0043 (3)在65下搅拌反应24h。 0044 (4)停止搅拌，趁热将反应液倒至5000mL冰水中，搅拌下用浓氨水调pH值为6-7， 控制内温小于10。 0045 (5)将反应液在0下静置12h，固体析出。 0046 (6)过滤，滤饼水洗。真空烘干得450g白色粗品固体。 0047 (7)将450g粗品加至2000mL甲醇中，加热打浆回流1小时，过滤，固体烘干得400g 。
14、白色固体，即为纯度95的甘氨双唑酸，收率38.5。 0048 2、甘氨双唑钠的制备-成盐反应 0049 (1)将500mL水加至反应瓶中，升温至40，将100g(0.2mol)甘氨双唑酸分散于 水中，加分批加入14.3g(0.17mol)碳酸氢钠固体。 0050 (2)于4060搅拌溶解。加入活性炭保温0.5h，过滤，滤液用乙酸乙酯洗涤，浓 缩水相，得类白色至微黄色结晶粉末状纯度98.5的甘氨双唑钠100g(含3个结晶水)，收 率87。实施例3 0051 1、甘氨双唑酸的制备 0052 (1)在5000mL的三颈烧瓶中加入1200g浓硫酸，并加入401g(2.1mol)次氮基三乙 酸，强力搅拌。
15、下分批加入790g(4.62mol)甲硝唑，过程中维持温度0-15。 0053 (2)加毕，油浴加热，使体系内温升至85。 0054 (3)在85下搅拌反应24h。 0055 (4)停止搅拌，趁热将反应液倒至5000mL冰水中，搅拌下用浓氨水调pH值为6-7， 控制内温小于10。 0056 (5)将反应液在0下静置12h，固体析出。 0057 (6)过滤，滤饼水洗。真空烘干得350g白色粗品固体。 0058 (7)将350g粗品加至2000mL甲醇中，加热打浆回流1小时，过滤，固体烘干得300g 白色固体，即为甘氨双唑酸。收率：29。 0059 2、甘氨双唑钠的制备-成盐反应 0060 (1)。
16、将500mL水加至反应瓶中，升温至40，将100g(0.2mol)甘氨双唑酸分散于 水中，加分批加入14.3g(0.17mol)碳酸氢钠固体。 0061 (2)于4060搅拌溶解。加入活性炭保温0.5h，过滤，滤液用乙酸乙酯洗涤，浓 缩水相，得93g类白色至微黄色结晶粉末状甘氨双唑钠(含3个结晶水)，收率:81。 说 明 书CN 104356070 A 4/4页 6 0062 虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技 术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范 围应该以权利要求书所界定的为准。 说 明 书CN 104356070 A 。