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1、(10)申请公布号 CN 104356134 A (43)申请公布日 2015.02.18 C N 1 0 4 3 5 6 1 3 4 A (21)申请号 201410347807.2 (22)申请日 2014.07.21 C07D 487/04(2006.01) C07C 279/14(2006.01) C07C 277/08(2006.01) C07C 229/26(2006.01) C07C 227/18(2006.01) C07D 233/64(2006.01) A23L 1/29(2006.01) A61K 31/519(2006.01) A61P 7/06(2006.01) A61。
2、P 25/00(2006.01) A61P 25/24(2006.01) (71)申请人广州市威洛生物科技有限公司 地址 511447 广东省广州市番禺区石楼镇兴 亚二路33号运二区19栋401 (72)发明人胡雅辉 (74)专利代理机构广州知友专利商标代理有限 公司 44104 代理人李海波 (54) 发明名称 一种5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物 的制备方法及5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化 合物和应用 (57) 摘要 本发明公开了一种5-甲基四氢叶酸碱性氨 基酸盐化合物的制备方法，选取碱性氨基酸和 5-甲基四氢叶酸，在溶剂作用下，搅拌后，制得 5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物。还公开了。
3、 由上述制备方法制得的5-甲基四氢叶酸碱性氨 基酸盐化合物以及该化合物作为食品添加剂、营 养补充剂以及药品的应用。其中5-甲基四氢叶酸 碱性氨基酸盐化合物在室温下化学性质稳定，在 水中溶解度高于50以上。 (51)Int.Cl. 权利要求书1页 说明书4页 附图4页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 附图4页 (10)申请公布号 CN 104356134 A CN 104356134 A 1/1页 2 1.一种5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物的制备方法，其特征是：选取碱性氨基酸 和5-甲基四氢叶酸，在溶剂作用下，搅拌后，制得5-甲基四氢叶。
4、酸碱性氨基酸盐化合物。 2.根据权利要求1所述的5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物的制备方法，其特征 是：所述碱性氨基酸为赖氨酸、精氨酸和组氨酸中的一种或几种。 3.根据权利要求2所述的5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物的制备方法，其特征 是：所述赖氨酸为L型赖氨酸，所述精氨酸为L型精氨酸，所述组氨酸为L型组氨酸。 4.根据权利要求1所述的5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物的制备方法，其特征 是：所述5-甲基四氢叶酸为L-5-甲基四氢叶酸、D-5-甲基四氢叶酸或5-甲基四氢叶酸的 外消旋体(D，L)-5-甲基四氢叶酸。 5.根据权利要求1所述的5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物的制备方法，其特。
5、征 是：所述碱性氨基酸与5-甲基四氢叶酸的摩尔比14:1。 6.根据权利要求5所述的5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物的制备方法，其特征 是：所述碱性氨基酸与5-甲基四氢叶酸的摩尔比为2:1。 7.根据权利要求1所述的5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物的制备方法，其特征 是：所述溶剂为水和/或有机溶剂。 8.根据权利要求1所述的5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物的制备方法，其特征 是：制得的5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物为无定型或晶体结构。 9.一种5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物，其特征是：采用权利要求1-8任一项所 述的制备方法制备获得。 10.权利要求9所述的5-甲基四氢叶酸碱性氨。
6、基酸盐化合物作为食品添加剂、营养补 充剂以及药品的应用。 权 利 要 求 书CN 104356134 A 1/4页 3 一种 5- 甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物的制备方法及 5- 甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物和应用 技术领域 0001 本发明涉及一种5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物的制备方法及5-甲基四氢 叶酸碱性氨基酸盐化合物和应用。 背景技术 0002 四氢叶酸钙主要作为5-甲酰基四氢叶酸及其盐或5-甲基四氢叶酸及其盐用于治 疗由于缺乏叶酸引起的巨红细胞性贫血，作为解毒剂用于增强叶酸抗性的相容性。5-甲基 四氢叶酸可特别用于药品和食品添加剂，用作维生素补充剂，用于预防神经管缺陷，用于。
7、治 疗抑郁症。 0003 但5-甲基四氢叶酸及其盐不稳定，特别是对氧化高度敏感，因此研究5-甲基四氢 叶酸盐的稳定性一直研究的热点。目前主要采用二种方式，一是在5-甲基四氢叶酸中加入 维生素c等抗氧化剂，但实际使用中很不方便，且抗氧化效果不是很明显。二是将5-甲基 四氢叶酸与氯化钙等碱性金属盐反应，制成晶体型的5-甲基四氢叶酸盐(如中国专利CN 1277197A，美国专利US 6,441,168)，制成晶体的5-甲基四氢叶酸盐，虽然化学稳定性得到 了一定程度的解决，但它在水中的溶解度低，使用上不方便(如L-5-甲基四氢叶酸钙，20 条件下，在水中溶解度仅1.07。此外，形成晶体L-5-甲基四氢。
8、叶酸钙生产成本偏高。 0004 为了克服5-甲基四氢叶酸的上述缺点，制造出化学性质稳定，在水中溶解度大的 产品，使之用于生产药剂或食品添加剂的成分是非常重要的。 发明内容 0005 本发明的目的在于提供一种5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物的制备方法， 该制备方法工艺简单，成本低廉。 0006 本发明的目的还在于提供一种通过上述制备方法制备获得的5-甲基四氢叶酸碱 性氨基酸盐化合物，该化合物在室温下化学性质稳定，在水中溶解度大(大于50以上)。 0007 本发明的第三个目的在于提供上述5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物作为食 品添加剂、营养补充剂以及药品的应用。 0008 本发明的第一个目的是。
9、通过如下技术方案来实现的：一种5-甲基四氢叶酸碱性 氨基酸盐化合物的制备方法，选取碱性氨基酸和5-甲基四氢叶酸，在溶剂作用下，搅拌后， 制得5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物。 0009 本发明所述碱性氨基酸优选为赖氨酸、精氨酸和组氨酸中的一种或几种。 0010 天然碱性氨基酸有三种，即赖氨酸、精氨酸、组氨酸，它们都有碱性基团，易与 5-甲基四氢叶酸中2个羧基形成盐。 0011 本发明所述赖氨酸优选为L型赖氨酸，所述精氨酸优选为L型精氨酸，所述组氨酸 优选为L型组氨酸，这三个L型的氨基酸都是天然的氨基酸，已经有工业化大生产。 0012 本发明中通常市售的碱性氨基酸是以盐酸盐或硫酸盐形式存在的，。
10、为此首选要将 说 明 书CN 104356134 A 2/4页 4 碱性氨基酸盐的酸性氨基酸或硫酸盐通过阴阳离子交换树脂脱去氯离子或硫酸根离子，得 到溶液经浓缩后，加入一定摩尔的5-甲基四氢叶酸，室温下搅拌时，用喷雾干燥的喷成粉 末状产品，也可以简单的真空浓缩获得。还可以通过大量的乙醇或其他有机溶剂办法让产 品析晶出来的办法制备。 0013 本发明所述5-甲基四氢叶酸优选为其L-型或D型。最好是采用其L型，因为只 有L-5-甲基四氢叶酸是被允许使用的食品添加剂或药品。该5-甲基四氢叶酸也可以采用 5-甲基四氢叶酸的外消旋体(D，L)-5-甲基四氢叶酸。 0014 本发明所述碱性氨基酸与5-甲基。
11、四氢叶酸的摩尔比优选为14:1。 0015 本发明所述碱性氨基酸与5-甲基四氢叶酸的摩尔比最好为2:1。 0016 本发明发明人通过实验发现每1摩尔的5-甲基四氢叶酸在水中，可以与2摩尔的 碱性氨基酸成盐，成盐浓干，得到定量的无定型5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐，也可以将 上述的碱性氨基酸的盐制成晶体化合物。这些化合物已经用1HNMR以及HPLC得到证实。 0017 本发明制备这种5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐，可以在水溶液中进行，也可以在 水与有机溶剂如乙醇混合液中进行。 0018 本发明制得的5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物可以为无定型或晶体结构。 令人惊奇的是，本申请发明人发现5-甲基四氢。
12、叶酸与碱性氨基酸成盐后形成的化合物，无 论是无定型或者是晶体结，室温下化学性质稳定，在水中溶解度大(大于50以上)。 0019 本发明的第二个目的是通过如下技术方案来实现的：一种5-甲基四氢叶酸碱性 氨基酸盐化合物，采用上述的制备方法制备获得。 0020 本发明的第三个目的是通过如下技术方案来实现的：上述5-甲基四氢叶酸碱性 氨基酸盐化合物作为食品添加剂、营养补充剂以及药品的应用。 0021 本发明涉及的5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐的用途，它可以作为生产药物或食 品的成分。由于其高稳定的固体形式，5-甲基四氢叶酸盐可长时间保持恒定不变的含量， 可很方便应用于胶囊、片剂等产品中。5-甲基四氢叶酸。
13、碱性氨基酸盐在水中溶解度大(大 于50)，因此它可很方便加入 到各种液体产品中。5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐的应 用类似于已知的四氢叶酸物质领域的用途，如用于治疗由于缺乏叶酸引起的巨红细胞性贫 血，用于预防神经管缺陷，用于治疗抑郁症等。 0022 与现有技术相比，本发明具有以下优点：与目前市面上销售的5甲基四氢叶酸钙 相比，本发明中的5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物在水中溶解度大，稳定性好，生物 利用度高，在各类药品、食品、饮料中使用方便。 附图说明 0023 图1是实施例1中制备的L-5-甲基四氢叶酸L-精氨酸盐的HPLC图谱； 0024 图2是实施例1中制备的L-5-甲基四氢叶酸L-精氨。
14、酸盐的 1 HNMR图谱； 0025 图3是实施例2中制备的(D,L)-5-甲基四氢叶酸L-赖氨酸盐的HPLC图谱； 0026 图4是实施例2中制备的(D,L)-5-甲基四氢叶酸L-赖氨酸盐的 1 HNMR图谱； 0027 图5是实施例3中制备的(D，L)-5-甲基四氢叶酸L-组氨酸盐的HPLC图谱； 0028 图6是实施例3中制备的(D，L)-5-甲基四氢叶酸L-组氨酸盐的 1 HNMR图谱。 说 明 书CN 104356134 A 3/4页 5 具体实施方式 0029 实施例1 0030 将9.2g(20mmol)L-5-甲基四氢叶酸分批加入到溶解于100mL水中的6.96克 (40mmo。
15、l)L-精氨酸溶液中，室温下搅拌半小时，此时pH约为6.3，溶液真空浓干，得到15.8 克L-5-甲基四氢叶酸L-精氨酸盐。其中L-5-甲基四氢叶酸可以采用市售产品，也可以参 考文献(作者张越等，精细与专用化学品，2005年22期)来合成。 0031 HPLC检测，检测条件： 0032 色谱柱：Hypersil-ODS,5m；250x4mm 0033 流动相：甲醇/水(2:1，pH8.0) 0034 流速：1.1ml/min 0035 检测器：UV(280nm) 0036 柱温：室温 0037 L-5-甲基四氢叶酸L-精氨酸盐中L-5-甲基四氢叶酸含量占56.0，理论L-5-甲 基四氢叶酸钙，。
16、理论计算值为56.8。其HPLC谱图见图1，该化合物的 1 HNMR见图2。该产 品可以替代5-甲基四氢叶酸，用于预防神经管缺陷和治疗抑郁症。 0038 实施例2 0039 将9.2克(20mmol)(D，L)-5-甲基四氢叶酸分批加入到溶解于100mL水中的5.84 克(40mmol) L-赖氨酸溶液中，室温下搅拌半小时。此时pH6.4，得到溶液经喷雾干燥，得 到14.4g(D,L)-5-甲基四氢叶酸L-赖氨酸盐。HPLC检测条件同实施例1。其中(D，L)-5-甲 基四氢叶酸为5-甲基四氢叶酸的外消旋体，可以参考文献(作者张越等，精细与专用化学 品2005年22期)等中的方法来合成，也可以采。
17、用市售产品。 0040 (D,L)-5-甲基四氢叶酸L-赖氨酸盐中(D,L)-5-甲基四氢叶酸含量占59.1，理 论计算值60.0。其HPLC谱图见图3，该化合物的 1 HNMR见图4。 0041 实施例3 0042 将9.2克(20mmol)(D，L)-5-甲基四氢叶酸分批加入到溶解于100mL水中的6.2克 (40mmol)L-组氨酸溶液中，室温下搅拌半小时。此时pH6.3，得到溶液经喷雾干燥，得到 15.1g(D，L)-5-甲基四氢叶酸L-组氨酸盐，HPLC检测条件同实施例1。其中(D，L)-5-甲 基四氢叶酸为5-甲基四氢叶酸的外消旋体，可以参考文献(作者张越等，精细与专用化学 品20。
18、05年22期)等中的方法来合成，也可以采用市售产品。 0043 (D，L)-5-甲基四氢叶酸L-组氨酸盐中L-5-甲基四氢叶酸含量占58.8，理论计 算值59.7.其HPLC谱图见图5，.该化合物的 1 HNMR见图6。 0044 实施例4 0045 与实施例1不同的是，溶剂为乙醇，L-5-甲基四氢叶酸与L-精氨酸的摩尔比为 1:1。 0046 实施例5 0047 与实施例2不同的是，5-甲基四氢叶酸为D-5-甲基四氢叶酸，D-5-甲基四氢叶酸 与L-赖氨酸的摩尔比为1:3。 0048 实施例6 0049 与实施例3不同的是，L-5-甲基四氢叶酸与L-组氨酸的摩尔比为1:4。 说 明 书CN 。
19、104356134 A 4/4页 6 0050 实施例7 0051 用实施例1获得产品制备一种具有抗抑郁作用营养补充剂配方产品。该产品由微 晶纤维素，实施例1中制备的L-5-甲基-四氢叶酸L-精氨酸和食用香料组成，其中L-5-甲 基-四氢叶酸L-精氨酸的含量1.0。抑郁症患者每天摄入L-5-甲基四氢叶酸L-精氨酸 17.85mg(以L-5-甲基四氢叶酸计算，每天为10mg)，可以用于预防神经管缺陷和治疗抑郁 症。 0052 实施例8 0053 一种含L-5甲基四氢叶酸L-赖氨酸的麦片。首先将1000克实施例2中制备的 L-5甲基四氢叶酸L-赖氨酸与99公斤磷酸氢钙充分混合，然后将它们与2吨燕麦。
20、片混合， 制成含有L-5甲基四 氢叶酸L-赖氨酸的麦片。每天摄入该麦片20克，消费者可摄入相当 于L-5甲基四氢叶酸10mg，可以用于预防神经管缺陷和治疗抑郁症。 0054 上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的 限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化， 均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围。 说 明 书CN 104356134 A 1/4页 7 图1 说 明 书 附 图CN 104356134 A 2/4页 8 图2 说 明 书 附 图CN 104356134 A 3/4页 9 图3 图4 说 明 书 附 图CN 104356134 A 4/4页 10 图5 图6 说 明 书 附 图CN 104356134 A 10 。