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基于模型的注射点监控器
    技术领域 本公开一般地涉及注射药剂的管理， 更具体地涉及用于检测针对患者的注射药剂 流中的异常的系统。
     背景技术 许多人受到慢性健康问题的困扰， 其治疗需要规律的并且有时是长期的静脉内药 剂输送。对于比如糖尿病、 哮喘、 癫痫、 癌症甚至过敏等疾病的某些治疗法需要规律且连续 地注射精确量的静脉内药剂以维持患者生存。 药剂的静脉内注射可以根据患者、 治疗法、 以 及对医师和治疗机构的选择而具有许多形式。许多注射经由流入心脏附近的大血管的 “中 枢” 线路 ( 比如普通腔静脉 ) 来提供， 或者比如经由右心房直接提供到心脏。一般通过比如 导管、 针头、 或者 IV 插管之类的血管接入装置 (vascular access devices， VAD) 来提供注 射。它们可以置于血管中， 比如头部 ( 例如头皮针头 )、 脚部 ( 例如足背静脉 )、 手背侧、 手 腕、 和公知为肘前区域的肘部内侧的血管中。当药剂意外注射到 VAD 穿刺点或者 VAD 出口 周围的组织中时， 会发生 “渗入” 或 “外溢” 。这都是对组织的显著伤害， 并且损失了要输入 目标器官的药剂。在注射中使用的哪怕是普通的 IV 液体 ( 比如生理盐水和葡萄糖 )， 其高 渗透和高张力性质也会导致局部损害， 引起神经损伤、 组织坏死和感染。 对于位于中枢的导 管， 进入胸腔的尤其是进入心脏周围的心包囊的 VAD 出口的穿透可能是危及生命的。
     发明内容
     需要一种系统和 / 或方法来确定药剂是否正注射到 VAD 穿刺点或 VAD 出口周围的 组织区域中。相应地， 本文描述的系统和方法有利地具备如下特征 ： 确定注射点区域 (ISR) 的估计状态， 以及在注射点区域的估计状态和液体输送通道针对该注射点区域的多个实际 液体状态参数指示了渗入时输出该状态的警告、 警报和 / 或图形 / 数字指示符。在具体实 施例中， 使用注射点区域的隔室模型或者注射点区域的连续体模型来确定注射点区域的估 计状态。
     根据本公开的具体实施例， 提供了一种药剂输送监控装置。该装置包括配置用于 接收输入信息的用户接口， 以及配置用于测量液体输送通道的多个液体状态参数的传感 器， 通过所述液体输送通道， 药剂被血管接入装置 (VAD) 输送到患者的注射点区域。该装置 还包括配置用于基于所测量的多个液体状态参数、 和输入信息来确定注射点区域的状态的 处理器， 以及配置用于提供与注射点区域的状态有关的通信信息的输出装置。
     根据本公开的具体实施例， 提供了一种用于监控药剂输送的方法。该方法包括接 收输入信息， 和测量液体输送通道的多个液体状态参数， 通过所述液体输送通道， 药剂被血 管接入装置 (VAD) 输送到患者的注射点区域。该方法还包括基于所测量的多个液体状态参 数以及输入信息来确定注射点区域的模型状态， 和提供与注射点区域的状态有关的通信信 息。
     根据本公开的具体实施例， 提供了一种包括计算机可读指令的计算机可读介质，该指令用于使得处理器执行用于监控药剂输送的方法。该方法包括接收输入信息， 和测量 液体输送通道的多个液体状态参数， 通过所述液体输送通道， 药剂被血管接入装置 (VAD) 输送到患者的注射点区域。 该方法还包括基于所测量的多个液体状态参数以及输入信息来 确定注射点区域的模型状态， 和提供与注射点区域的状态有关的通信信息。 附图说明
     用于进一步理解本发明并且结合形成本说明书一部分的附图示出了公开的实施 例， 并且与说明书一起用于解释公开实施例的原理。在附图中 ：
     图 1 图示出根据具体实施例的药剂输送监控系统。
     图 2 是图 1 的药剂输送监控系统的状态示图。
     图 3A 是患者注射点区域的示例性三室模型。
     图 3B 是患者注射点区域的示例性二室模型。
     图 3C 是图示出如何从方程 2.8 导出方程 2.9 的示图。
     图 3D 是图 3B 的二室模型中的渗入示图。
     图 3E 是渗入的建模。
     图 3F 是患者注射点区域的示例性三室模型。 图 3G 是图 3F 的三室模型中的渗入示图。 图 3H 是用于对 IV 渗入进行建模的一组模型方程。 图 3I 是公开的隔室模型所使用的正常成人的参数估计值的集合。 图 3J 图示出注射点附近组织中的体积的模型预测。 图 3K 图示出注射点附近组织中的压力随时间变化的测量值。 图 3L 图示出紧靠 IV 点区域的各种尺寸的组织隔室中压力随时间变化的测量值。 图 4A 至图 4C 针对患者注射点区域的示例连续体模型图示出血管接入装置的三个位置。 图 4D 图示出针对压力和位移的连续体模型解的一个解。
     图 4E 图示出针对三个不同注射速率的注射点区域处的预测压力。
     图 4F 图示出针对特定注射速率的注射点区域处的预测压力。
     图 4G 图示出沿一条穿过注射点区域的线所估计的压力。
     图 4H 图示出二维平面中的轴对称模型。
     图 4I 图示出从图 4H 的二维平面映射到三维空间的轴对称模型。
     图 5 是用于使用图 1 的药剂输送监控系统对药剂的输送进行监控的示例性处理。
     图 6 是图示出能够按照本公开的一种配置执行本公开的具体方面的一个示例性 计算系统的框图。
     具体实施方式
     在将液体药剂输送到患者注射点区域的操作中， 存在由于正注射到间质组织空间 (ITS) 中的药剂引起伤害的问题。以前对这种注射安全性的监控的多种尝试是不准确的或 者是没有效果的， 部分原因在于无法采用关于患者、 VAD、 液体和历史的信息。 本公开的实施 例至少部分地针对并解决了这一问题以及其它问题， 本公开的实施例包括一种药剂输送监控装置。 该装置包括配置用于接收输入信息的用户接口和配置用于对液体输送通道的多个 液体状态参数进行测量的传感器， 通过该液体输送通道， 药剂被血管接入装置 (VAD) 输送 到患者的注射点区域。 该药剂输送监控装置还包括配置用于基于所测量的多个液体状态参 数和输入信息来确定注射点区域的状态的处理器， 以及配置用于提供与注射点区域的状态 有关的通信信息的输出装置。
     在以下详细描述中， 阐明了许多具体细节以提供对本公开的全面理解。 不过， 对本 领域普通技术人员显而易见的是， 本公开的实施例可以在没有这些具体细节中的一些的情 况下实现。在其它示例中， 没有详细示出公知的结构和技术， 以免模糊了本公开。
     图 1 图示出根据具体实施例的药剂输送监控系统 100。系统 100 包括用户接 口 102、 出 口 压 力 传 感 器 104、 和 处 理 器 106。 该 系 统 100 例 如 使 用 输 液 泵 122( 例 如 CareFusion’ s 系统标准件输液泵线 ) 或者患者护理单元 124 来监控药剂 118 从 静脉内 (IV) 输液袋通过液体输送通道 110 经由 VAD 进入患者 116 的注射点区域 114 的注 射。耦接到模块 126 的输液泵模块 122 和患者护理单元 124( 或者 “患者控制单元” 或 “PCU” 或 “控制器” ) 两者都可以包括它们自身的用户接口、 输出 ( 例如显示器 ) 和处理器 ( 例如 用于接收压力信号并控制泵送。在具体实施例中， 系统 100 例如可以测量阻力以调节流速。 如本文所述， 术语 “注射点区域” 、 “ISR” 、 “间质组织空间” 、 “ITS” 、 “IV 点” 、 和 “IV 点组织” 可以交换使用。示例 VAD 包括导管、 植入端口、 针头和静脉内插管。在具体实施例中， 处理 器 106 用于执行所选信息处理， 而嵌入输液泵模块 122 中的微控制器用于比如调节流速之 类的较低级 ( 例如快速、 实时的 ) 处理以及处理所接收的压力信号以计算流阻。
     用户接口 102 配置用于为系统 100 接收输入信息 ( 或者 “提供信息” )， 比如患者 信息、 药剂信息、 和 / 或 VAD 信息， 并且通过输出装置 108 输出信息。患者信息包括患者体 重、 患者身高、 患者体表面积、 患者年龄、 和 / 或患者性别。在具体实施例中， 患者信息包括 患者的诊断和治疗， 其可能影响比如注射点区域处的组织发生水肿的概率这类因素。药剂 信息包括药剂的化学性质、 药剂的浓度、 注射剂量的速率 ( 例如 ug/kg/min) 和药剂的流速 ( 例如 mL/h)、 以及与药剂相关的至少一种稀释液或添加剂的性质。VAD 信息包括 VAD 的类 型、 VAD 的尺寸、 VAD 在身体中的位置点、 VAD 的应变值 (compliance value)、 VAD 的阻力值、 和注射网络的拓扑 ( 例如通过相同 VAD 正在对哪些通道进行注射 )。 在具体实施例中， 这些 值包括测量值， 其为经由用户接口 102 输入的、 存储在 PCU 124 中的静态值， 和 / 或存储在 连接到 PCU 124 的网络上的静态值， 比如存储在与 PCU 124 无线通信的服务器上。在具体 实施例中， VAD 信息可以是可从与服务器通信的网站 ( 例如， VAD 制造商的网站 ) 上获得和 接收的。可以使用有线或无线输入装置作为用户接口 102， 比如 ( 但不限于 ) 键盘、 触摸屏 显示器、 鼠标、 麦克风、 磁卡阅读器、 生物阅读器 - 传感器、 感应式 / 接近阅读器、 射频 (RF) 识别阅读器、 和符号阅读器 (symbology reader)。在具体实施例中， 上述参数的获取至少 部分通过信息的电子通信来执行， 比如通过使用光学条形码或者患者护理单元或输液泵与 系统 100 之间的射频识别 (RFID) 链接来执行， 以减轻医师录入信息的需要。在具体实施例 中， ( 例如无线或有线地 ) 连接到系统 100 的服务器可以从比如入院 - 出院 - 转院 (ADT) 系 统、 检验科、 医嘱条目 (physician order entry， POE)、 和 / 或药房之类的现有源来获取该 信息。
     出口压力传感器 104 配置用于测量液体输送通道 110 的多个液体状态参数。液体状态参数例如包括液体输送通道的压力瞬时变化和变化速率、 液体输送通道的阻力、 液体 输送通道的容量、 和液体输送通道的流体阻抗。在具体实施例中， 在液体输送通道 110 的出 口处 ( 比如在药剂 118 离开液体输送通道 110 的注射点区域 114 处 ) 测量压力。
     在具体实施例中， 基于由处理器 106 在药剂 118 的平均注射速率中引入的小范围 调节来测量注射管道网络 110 的输入流阻。在具体实施例中， 采用了两个基本方式来测量 输入流阻。一个方式用于 50mL/h 以上的速率。剩下一个较复杂的方式用于等于或小于 50mL/h 的速率。原则上， 较高速率的方式典型地以围绕程序制定均值的方波图案动态地调 节流速， 并测量针对这些调节的压力响应。从低速率时的最终压力减去高速率时的最终压 力， 并且用该差值除以流速差值。该结果为液体通路的 “动态” 输入阻力。使用中值和求平 均方法 (median and averaging method) 对结果阻力进行滤波， 以消除离床活动等引起的 噪声。 较低流速的方法实现类似的结果， 但是， 为了避免流体图案中的对于一些药剂而言不 期望的不适当变化， 压力信号的调节和后续处理稍微复杂一些。与测量输入流阻方法有关 的更多信息可以在美国专利第 5,803,917 号和第 6,416,291 号中找到， 其整体通过引用并 入本文。小范围调节与液体输送通道 110 中的结果压力变化相关联， 以进一步测量液体输 送通道 110 的输入处的容量和阻抗。在包括了测量流体阻抗的具体实施例中， 出口压力传 感器 104 配置为具有高分辨率和高准确度。 处理器 106 配置用于基于所测量的多个液体状态参数和输入信息来确定注射点 区域 114 的状态。在具体实施例中， 处理器 106 配置用于记录瞬时液体状态参数、 过滤后的 液体状态参数、 和液体状态参数的长期趋势中的至少一个。处理器 106 还配置用于基于液 体输送通道的压力、 液体输送通道的阻力、 和输入信息 ( 例如患者信息、 药剂信息、 和/或 VAD 信息 ) 来对注射点区域 114 处的液体和蛋白质的状态 ( 例如蛋白质质量、 组织孔隙度 ) 进行建模。在具体实施例中， 模型还基于液体输送通道的阻抗。如本文所述， 在具体实施例 中， 术语 “阻抗” 结合了阻力、 应变性和惯性三个互不相关的参数。在具体实施例中， 模型采 用了液体输送通道 110 的泵出量。在具体实施例中， 模型还采用了所测量的液体状态参数 的历史， 比如注射的药剂 118 的历史 ( 例如注射的药剂随时间变化的体积 )。 所测量的液体 状态参数的历史 ( 例如注射的药剂随时间变化的体积 ) 配置为存储在存储器 120 中。
     在具体实施例中， 模型是分立的隔室模型 (compartment model) 或者连续体模型 (continuum model)， 或者二者的结合。隔室模型描述了液体和蛋白质 ( 即血浆液体的主要 溶质 ) 的量和压力， 并且根据它们可以导出注射点区域 114 周围的组织中的预期的体积、 变形和压力。连续体模型描述了类似参数， 但是采用 ITS 的弹性和孔隙度的更高分辨率的 物理模型来计算它们。 隔室模型将身体及其液体概念化并分离成数量较少的多个同质的区 域， 而连续体或有限元模型则以物理维度来描述身体及其液体随时间变化的性质。在具体 实施例中， 连续体模型用于将隔室模型的结构和参数精细化的过程中， 并且利用适当的处 理能力来直接在实时系统中实现。
     由于隔室模型模拟了不同区域之间的液流而连续体模型模拟了一个区域内的液 流， 因此它们互为补充。下面进一步详细描述与这些模型有关的细节以及如何产生这些模 型。基于未渗入状态与渗入状态的模型估计之间的比较， 输出装置 108 配置用于提供与注 射点区域 114 的状态有关的通信信息， 比如表示出注射点区域 114 已被渗入。例如， 该模型 配置用于预测 ITS 中不存在 IV 液体， 即 “正常” 状态， 并且配置用于将 IVD 的任何正值预测
     为逐渐恶化的状况。
     基于对 IV 流体、 所测量的压力和阻力、 以及诸如应变性和孔隙度之类与操作者录 入的患者参数 ( 比如年龄和 IV VAD 位置 ) 相关的参数的获悉， 该模型预测间质组织的状 态， 包括添加到胞间隙的液体量、 传输的蛋白质的量和预期的压力值。如果传感器 104 所测 量的液体状态参数没有处在对应的预期液体状态参数的预定范围内， 则处理器 106 向输出 装置 108 发送通信信息。在具体实施例中， 输出的通信信息是警告、 警报和 / 或该状态的图 形 / 数字表示。在具体实施例中， 输出的通信信息是阈值驱动事件。在具体实施例中， 输出 的通信信息将间质组织的状态表示为产生和不产生警报 / 警告事件的连续变量。在具体 实施例中， 可以基于与患者关联的性质来发送通信信息， 比如但不限于 ： (1) 注射通路的液 体体积、 压力、 应变性和阻力， (2) 液体体积、 压力、 蛋白质质量、 应变性、 和间质组织胞间质 (matrix) 的孔隙度， (3) 以及液体体积、 压力、 蛋白质质量、 应变性、 和末梢血管的阻力。在 具体实施例中， 这些值的变化率可以是独立的状态参数。例如， 在具体实施例中， 可以通过 压力相对于泵出体积的变化率趋势来确定血管位置点周围的被渗入组织位置点区域的应 变性。与应变性通常较高并且压力通常不随注射液的给定体积而变化的血管相比， 在被渗 入组织位置点中， 取决于至少部分渗入过程中的泵出流速及其与淋巴摄取的关系， 压力可 以随时间增大。例如， 在 20mL/h 时， 预期 10kg 的儿童将受不了此时的淋巴摄取， 因此， 如果 插管刺破了血管壁， 则预期的是压力将会在一段时间中增大。 所公开的隔室模型预测， 随着 压力上升， 液体开始更快地扩散， 从而最终达到相对稳定状态的压力。 一旦输出装置 108( 其在图 1 中图示为显示器 ) 接收到通信信息， 输出装置 108 配 置用于比如以值、 警告或警报的形式来显示该通信信息。该通信信息例如可以是可视通信 信息 ( 例如屏上消息或者图形指示符， 比如条形图或走势图 )、 可听通信信息 ( 例如蜂鸣警 报 )、 不同类型的感官通信信息 ( 例如振动 )、 或者它们的任意组合。在具体实施例中， 输出 装置 108 配置用于在将药剂 118 注射到患者 116 中的整个时段内对当前及预期的液体状态 参数都进行显示， 而不管预期的液体状态参数是否指示了渗入。 这种显示的优点在于， 其对 操作者提供了患者 116 的注射点区域 114 的连续状态。 在具体实施例中， 输出装置 108 配置 用于显示当前液体状态参数相对于预期液体状态参数的偏差。例如， 如果 ITS 中的预期 IV 液体为零， 则输出装置 108 将会显示 ITS 中存在的 IV 液体的模型估计。在具体实施例中， 通信信息包括由所公开的模型所估计的关键状态变量的估计值， 例如注射点区域 114 中的 估计的静脉内液体， 其在正常状况下应当为零。在具体实施例中， 如上所述， 由输出装置来 呈现估计的关键状态变量， 比如使得医师能够判断任意动作是否为适当的。在具体实施例 中， 输出装置将估计的关键状态变量用作警报阈值。 在具体实施例中， 阈值可以取决于患者 的注射点区域 114( 例如成人、 儿童或者婴儿的注射点区域 114) 的尺寸、 药剂可能的毒性， 例如对于高起疱剂注射， 该阈值应当低于用于水合作用的盐溶液注射。
     输出装置 108 被图示为显示器。 可以使用其它类型的输出装置 108， 包括但不限于 打印机、 可听指示器 ( 比如扬声器 )、 或者比如显示屏之类的其它可视指示器， 可视指示器 包括阴极射线管 (CRT) 显示器、 真空荧光显示器 (VFD)、 发光二极管 (LED) 显示器、 等离子 体显示板 (PDP)、 液晶显示器 (LCD)、 有机发光二极管 (OLED)、 或者表面传导电子发射显示 器 (SED)。 类似地， 提供到输出装置 108 的通信信息例如可以是可视通信信息 ( 例如屏上消 息 )、 可听通信信息 ( 例如蜂鸣警报 )、 不同类型的感官通信信息 ( 例如振动 ) 或者它们的
     任意组合。输出装置 108 配置用于显示或以其他方式输出由处理器 106 提供的信息， 比如 对所测量的液体状态参数是否处在预期液体状态参数的预定范围内进行识别的通信信息。
     图 2 是图 1 的药剂输送监控系统的信号流和处理高级状态示图 200。 由处理器 106 产生的模型 210 基于各种输入， 例如包括患者信息 212( 例如体重和其它非变化属性 )、 药剂 118 的随时间变化的液体输送通道泵出量 222、 随时间变化的液体输送通道 ( 例如 IV 线 ) 压力 218( 例如， 参考所测量的液体输送通道压力记录值历史， 其存储在存储器 120 中 )、 随 时间变化的液体输送通道阻力 220、 和 VAD 信息 216。在具体实施例中， 模型 210 还基于包 括药剂信息 214 在内的输入。 药剂 118 的随时间变化的液体输送通道泵出量 222、 随时间变 化的液体输送通道压力 218、 随时间变化的液体输送通道阻力 220、 和 VAD 信息 216 还提供 来用于例如由处理器 106 进行的信号处理 228。模型 210 的输出被提供到判断逻辑 230( 例 如在处理器 106 中 ) 以用于利用例如当前测量的液体输送通道压力 238、 当前测量的液体输 送通道阻力 240、 和当前测量的压力与注射的体积的比值 232 来进行处理， 其中模型 210 的 输出包括患者 116 的注射点区域 114 的估计状态值 224( 例如， 注射点区域 114 渗入了多少 注射液， 或者在注射点区域 114 中有多少蛋白质——这是脉管系统、 淋巴和 ITS 之间的液体 传输中的至关重要的因素 )。这些当前测量值 238、 240 和 232 由信号处理 228 提供， 并且还 提供来用于呈现处理 250( 包括可能的缩放和偏移平滑范围动态 ) 以便可选地显示在信息 显示器 252( 比如输出装置 108) 上。例如， 可以对操作者显示预期的液体输送通道 110 的 压力和阻力 224 以及当前测量的液体输送通道压力 238 和阻力 240， 以用于监控对患者 116 的药剂 118 的注射。返回判断逻辑 230， 如果基于所提供的状态警报和警告阈值 216( 其为 患者信息 212 和药剂信息 224 的函数 )， 当前测量值 238、 240 和 232 以及模型估计值 224 表 示注射点区域 114 已被渗入， 则通过例如输出装置 108 来指示警报和 / 或警告 234， 或者， 在 具体实施例中， 例如通过与药剂输送监控装置 100 相关联的泵来调节对患者 116 的药剂注 射的控制 234。
     图 3A 是患者 116 的注射点区域 114 的示例隔室模型 300。如图 3A 所示， 一般化且 高度简化的示例性隔室模型将身体的液体分成独立的同质隔室 ： ( 血管中的 ) 血浆 302、 紧 靠 IV 点的组织 304( 其中 IV 液体可能是错向的 )、 以及所有其它的身体组织 306( 即在 IV 点的紧邻区以外的所有区域 )。 该模型基于来自泵的受控流体和所测量的压力、 以及根据描 述该点的用户输入而估计的组织性质和患者的年龄 / 体重， 来计算在模拟渗入过程中每个 隔室 302、 304 和 306 内的液体体积和蛋白质质量 ( 对隔室之间的液体传输的主要影响 )。 胞间隙内的液体体积 ( 例如血浆和 IV 液体之和 ) 的增加是很可能由于血管接入装置的异 位而引起的并发症增长的一个主要指标。
     通过六个常微分方程 ( 如下文进一步的详细描述 ) 来描述液体和蛋白质传输的表 达。由于患者体重和点是已知的， 因此根据从患者体重和点的描述导出的压力 - 体积 ( 应 变性 ) 曲线来计算紧靠 IV 点区域组织隔室中的压力。这种模型使用常微分方程 (ODE) 来 描述每个隔室之间的液体和蛋白质的传输。 液体和蛋白质的这种传输是微脉管交换系统的 结果。 更复杂的模型包括将会在渗入或者有意的皮下注射期间发生的淋巴排毒和外源性的 时间相关的液体输入 308。该更复杂的模型允许计算每个隔室中的液体的总容量和平均压 力。由于假定每个隔室是同质的， 所以该模型不显示隔室内部的液体移动。不过， 由 ODE 描 述的隔室模型比连续体模型简单， 因此更容易定义并且更快地求解。隔室模型已经非常成功地应用于药物代谢动力学领域中。
     为了更详细地说明如何针对该应用来得出隔室模型， 现在更详细地描述隔室模型 的简化实施例。隔室模型 ( 或集中元模型 ) 预测不同隔室中物质的变化量和变化 ( 例如传 输 ) 率。首先描述图 3B 的二室模型， 其考虑了循环系统 ( 血浆 ) 和其余组织 ( 间质组织空 间 )。随后， 将该模型扩展为三室系统， 结合了对注射点附近的液体进行描述的局部隔室。
     简化的二室模型首先考虑将身体的液体分成两个同质的隔室， 血浆 (PL) 和间质 ( 身体 ) 组织 (B)， 如图 3B 所示。该模型估计了两个隔室中的液体体积 V 和蛋白质质量 M。 血浆和身体组织的液体体积表示为 VPL 和 VB， 并且每个隔室中的蛋白质质量表示为 MPL 和 MB。 在该模型之后将描述的更完整的模型中， 外源性液体和蛋白质的源将被添加到模拟正常放 置的 VAD 的血浆隔室， 或者添加到模拟渗入状况的间质组织。
     在如图 3B 所示的简化模型中， 传输到间质组织中的液体传输的体积的时间变率 dVB/dt 和蛋白质传输的质量的时间变率 dMB/dt 被定义为穿过毛细血管膜到组织中的传输 JC 和 QC 与从组织向外到血浆的淋巴传输 JL 和 QL 以及通过排汗从循环系统损失的液体 Jper 之间的差 ：
     dVB/dt ＝ JC-JL-Jper (2.1)
     和
     dMB/dt ＝ QC-QL (2.2)
     进入血浆的净传输 ( 即液体和蛋白质的时间变率 ) 由淋巴流 JL 和毛细血管流 JC 之间的差、 以及由于摄入 Jin 和注射 Jiv 而输入的附加液体和由于排尿 Jur 引起的损失来给 出：
     dVPL/dt ＝ JL-JC+Jin+Jiv-Jur (2.3)
     和
     dMPL/dt ＝ -dMB/dt ＝ QL-QC (2.4)
     液体交换发生在毛细血管膜两侧 ( 从血管 (PL) 到间质组织 (B))， 根据膜滤法的斯 塔林定律来对其建模，
     JC ＝ κ[(PPL-PB)-σ(IIPL-IIB)] (2.5)
     在斯塔林定律中， 液体流由两种机制来驱动。首先， 达西定律表明通过多孔介质 ( 这里是将动脉和静脉血管与周围的间质组织分开的毛细血管膜 ) 的流量与液体静压力之 差 (ΔP ＝ PPL-PB) 成正比。其次， 液体流遵循由方程 2.6 和 2.7 描述的毛细血管膜两侧的 蛋白质浓度之差引起的渗透梯度 (ΔП ＝ ПPL-ПB)。
     考虑了蛋白质， 因为蛋白质是影响循环和身体组织之间的液体传输的最重要的溶 质。这是由于相对于较小溶质 ( 比如离子 ) 而言蛋白质具有低扩散率。隔室之间的任何蛋 白质浓度差异都将导致胶体渗透压梯度 ΔП， 该胶体渗透压梯度根据斯塔林定律 ( 见方程 2.5) 来影响毛细血管膜两侧的液体流。每个隔室中的蛋白质浓度 C 与胶体渗透压 П 之间 的关系为 ：
     CPL ＝ 1.522·ПPL (2.6)
     CB ＝ 1.522·ПB (2.7)
     值 1.522 是根据对压力 - 浓度数据进行拟合的线性回归而导出的。小溶质的渗透 效应被忽略， 这是因为它们对液体流的影响通常无关紧要。渗透梯度引起的传输量值 ( 例如流量 ) 取决于溶质的反射系数 (σ)， 其为溶质扩 散率的测量值。 容易通过膜扩散的溶质对液体流影响较小 ( 较小的 σ 值， 接近于 0)， 而难以 扩散的溶质对通过毛细血管膜的液体流具有较大影响 ( 较大的 σ 值， 接近于 1)。 根据一个 实施例， 在公开的模型中， 蛋白质具有高 σ 值 (0.96-0.99)， 而离子具有低得多的 σ 值 ( 在 0.05 的量级上 )。因此， 没有包括离子的渗透效应。毛细血管的液体过滤系数 (κ) 是实验 方法确定的常数， 其影响蛋白质和液体两者的传输率。其值使用 κ ＝ 121.1mL/mmHg·hr。
     通过膜的蛋白质传输以根据如下公式的对流和扩散来描述 ：
     蛋白质与浓度梯度成比例地扩散 ( 根据恒容 (constant volume) 时的膜通透性 Pm)。通过与毛细血管液体流量 (JC) 和血浆中的蛋白质浓度 (CPL) 两者成比例的对流， 蛋 白质在膜两侧运送。上文所述的反射系数 σ 是蛋白质扩散率的测量值， 并且小值对应于易 于扩散的溶质。因此， 对于易于扩散的溶质 ( 离子 ) 而言 (1-σ) 将接近于 1， 而对于较不容 易扩散的溶质 ( 蛋白质 ) 而言 (1-σ) 将接近于 0。毛细血管通透性表面积产出量 μ 等于 Pm/δ， 并且是每单位面积的膜通透性的测量值。表面积产出量 μ 可以看做每单位时间内 将其溶质内容让与间质液的血浆体积的量 ( 在 73mL/hr 的量级上 )。等式 2.8 是针对 C(x) 的一次线性微分方程， 其中 C(0) ＝ CPL 且 C(δ) ＝ CB。使用积分因子 沿 x 轴 ( 穿过从 x ＝ 0 至 x ＝ δ 的膜， 见图 3C) 进行积分， 得出针对穿过毛细血管的蛋白质传输 (QC) 的 如下表达式 ：
     液体通过淋巴从间质组织传输回到血浆，
     JL ＝ JL0+λ(PB-PB0) (2.10)
     在方程 2.10 中将淋巴液体流描述为基本淋巴流速 (JL0) 加上与从正常间隙液压偏 离的偏差 (PB-PB0) 成比例的项。 比例常数是淋巴对压力变化的敏感度 (λ)， 其处在 43.1mL/ mmHg·hr 的量级上。
     蛋白质从间质组织移走， 并且通过淋巴流返回血浆， 将该过程假定为对流性的并 且与间质蛋白质浓度 (CB) 成比例。
     QL ＝ JL·CB (2.11)
     假定没有蛋白质从该系统中损失。 但是， 该模型包括几种液体损失源 ： 难以察觉的 水分损失 ( 通过膜发生， 主要是肺部 )、 排汗、 和排尿。 难以察觉的损失被建模成恒定液体流 出量， 因为作为呼吸的必然结果， 水分从肺部的潮湿粘膜离开。 从整个循环系统损失的系统 水分对渗入的区域建模的预期影响很小， 不过， 采用这一项是为了完备性。
     为了对 IV 渗入进行建模， 将 IV 输入 (“注射” ) 从静脉 ( 图 3B)“移动” 到间质组 织隔室 ( 图 3D) 中。图 3D 建立了 IV 针头穿刺静脉并且将液体注射到周围间质组织中的模 型。
     液体通过淋巴管和排汗 (JL 和 Jper) 从身体组织中清除的速度不如液体通过毛细血
     管 (JC) 从血浆进入以及从潜入的 IV 针头 (Jin) 进入的速度快， 当将 IV 液体输入从静脉移动 到间质组织时 ( 图 3E)， 液体聚集在间质组织中。 在图 3E 中示出了一个示例性的模拟， 其中 在最初的 5 小时内以 100mL/hr 的速率将液体注射到血流中。在 t ＝ 5 小时的时候， 液体输 入移动到身体组织隔室， 对渗入进行模拟。到达 t ＝ 7 小时的时候， 身体间质组织液体体积 达到新的稳定状态体积， 比在注射到血流中的正常注射期间的原始稳定状态体积高 24mL。
     上述简化的二室模型将整个身体中的所有间质组织看成一个隔室。但是， 通过使 用与身体其余部分分开的局部间质隔室来更准确地描述注射点附近的液体体积变化。 液体 一般通过穿过间质组织胞间质的扩散和通过流过淋巴管来移动离开渗入点。
     为了更好地逼近实际解剖学， 以两个隔室来替代原始的间质组织隔室 ： 手臂 (A) 间质组织和身体 (B) 隔室。在图 3F 中， 通过对第三隔室 ( 包含血浆的血管 ) 的注射， 液体 进入该系统。液体通过排尿从血浆中离开该系统， 并且通过皮肤排汗从间质组织离开该系 统。血浆通过毛细血管和淋巴管与组织隔室交换其液体成分。利用这种复杂度的模型， 液 体在组织隔室之间的移动相对于在血管 - 组织间的移动而言可以看作是无关紧要的。手臂 组织 / 紧靠 IV 点区域的组织隔室的液体体积被表示为 VA， 并且手臂间质组织隔室的蛋白质 质量被表示为 MA。身体组织隔室的液体体积和蛋白质质量成为 VB 和 MB。局部 / 手臂血管 / 血浆隔室是不必要的， 这是因为手臂中的血管与身体中其它地方的血浆之间的血浆液体流 速比血浆与组织之间的液体流速快得多， 从而可以被近似为瞬时的。 为了将二室模型扩展为三室模型， 使用相同的基本方程并将其修改为反映两个组 织隔室的尺寸差异。将一个新参数 prop 定义为要建模的 IV 点区域中的手臂间质体积相对 于总间质体积的比率。初始地， prop ＝ 1.5/70， 成人前臂的平均重量为大约 1.5kg， 并且所 考虑的受检者体重为 70kg。
     可以将 prop 参数看作用作局部 / 手臂隔室的毛细血管和淋巴管的比例。由于手 臂是身体的 1/40， 那么使用简单的比例， 身体的毛细血管和淋巴管的大约 1/40 可以用来在 血浆与手臂间质组织隔室之间移动液体。其余的 68.5/70 的毛细血管和淋巴管在血浆与身 体间质组织隔室之间移动液体。因此， 针对给定压差的液体传输将被缩放到隔室的尺寸。
     针对手臂间质组织隔室， 以 prop 来对毛细血管通透性表面积产出量 μ 进行缩放， 而针对身体间质组织隔室则以 (1-prop) 来对毛细血管通透性表面积产出量 μ 进行缩放 (μ 为通透性除以膜厚度 (μ ＝ p/δ))。直观上这是有意义的， 因为每个组织隔室中的数 量和表面积都被缩小。
     在三室模型中， 液体和蛋白质的传输取决于针对每个间质组织隔室的两个独立的 淋巴和毛细血管流速。以 prop 对描述了穿过毛细血管进行液体传输的方程 (2.5) 进行缩 放， 使其成为用于穿过毛细管血到手臂隔室的液体流的方程 ：
     JCA ＝ prop·κ[(PPL-PA)-σ(ПPL-ПA)] (2.12)
     并且穿过毛细血管到身体隔室的液体传输成为 ：
     JCB ＝ (1-prop)κ[(PPL-PB)-σ(ПPL-ПB)] (2.13)
     针对手臂隔室， 类似地以 prop 来缩放用于从间质组织通过淋巴到血浆的液体传 输的方程 ( 方程 2.10) ：
     JLA ＝ prop(JL0+λ(PA-PA0)) (2.14)
     并且针对身体隔室则以 (1-prop) 来缩放 ：
     JLB ＝ (1-prop)(JL0+λ(PB-PB0)) (2.15)
     在未渗入的状况下， 假定手臂和身体间质组织隔室两者均具有患者仰卧时的相同 的正常液静压 ( 即 PB0 ＝ PA0)。
     用于毛细血管和淋巴的蛋白质传输二者的方程式不需要直接以 prop 来缩放， 因 为它们包含了用于液体流 (JCA 和 JCB) 的表达式， 而用于液体流的表达式已经被缩放。 因此， 修改后的毛细血管蛋白质传输方程为 ( 与方程 2.9 相比， 注意下标代表移动的源 - 目标， 例 如 “CA” 表示从毛细血管到手臂 [ 间质组织 ]， 而 “CB” 表示从毛细血管到身体 ) ：
     以及
     现在淋巴蛋白质传输方程为 ( 与方程 2.11 比较 ) ：
     QLA ＝ JLA·CA (2.18)
     以及
     QLB ＝ JLB·CB (2.19)
     为了对 IV 渗入进行建模， 将 IV 输入 (Jiv) 从血浆移动到中间 IV 点区域 / 手臂组 织隔室 ( 图 3G)。针对成人情况， 为了替代身体液体从而将局部外周静脉压保持相对恒定， 假定内向流的总和 (Jin+Jiv) 恒定在 100mL/hr， 并且由造成仰卧姿势时的外周静脉压为 0 至 10mmHg 的排尿项来保持平衡。 这样建立了意外刺穿静脉、 将液体注射到周围间质组织中、 然 而没有注射到远离注射点的间质组织中的 IV 针头的模型。
     图 3H 概括了完整的一组模型方程。在图 3I 中可以找到针对斜靠着的 70kg 正常 成人的参数的估计值。在图 3I 中， 对身体间质组织和手臂间质组织隔室都应用了间质组织 参数 ( 以 I 来标记 )， 其中身体间质组织部分以 (1-prop) 来缩放， 而手臂间质组织部分以 prop 来缩放。
     现在考虑在成人手臂 ( 肘前点 ) 中最高达到 100mL/hr 的典型注射速率的渗入行 为。对于 15mL/hr 以下的注射速率， 估计渗入期间插管位置点周围的间质组织中的液体体 积以小于 10％的速率增加。图 3J 图示出注射点附近的组织中的体积的模型预测。示出了 液体被以各种速率注射到血浆中， 一直到时刻 t ＝ 5 小时。接下来， VAD“潜入” 组织， 导致 局部注射点区域体积增加到稳定状态水平。 由于伴随而升的压力驱使液体穿过淋巴和周围 组织一直到达到平衡， 因此实现了稳定状态。在时刻 t ＝ 34 小时时， 渗入消除， 并且恢复对 血浆的注射， 在注射点区域中的过量液体以大略与峰值体积成比例的速率减小到正常。
     在大多数速率下， 压力由于注射点区域的体积与压力之间的关系而非线性地增 大。在仰卧的成人中， 正常手臂组织的液静压为 -0.7mmHg。三室模型在从以 5mL/hr 进行 注射的大约 -0.4mmHg 至以 100mL/hr 进行注射的大约 17mmHg 的范围内估计手臂组织中的 压力。在 40mL/hr 时， 在渗入 30 小时的时间内压力增大到 3.2mmHg( 图 3K)。图 3K 图示出
     渗入点附近的间质组织中的压力。液体以 40mL/hr 注射到静脉中， 一直到时刻 t ＝ 5 小时。 随后， 针头潜入组织， 间质组织压力增大。该增大是非线性的， 因为组织应变性是非线性的 ( 组织能够伸展到最大， 之后， 体积的微小增大使得压力大大增加 )。 在时刻 t ＝ 34 小时时， 渗入消除， 恢复对静脉的 40mL/hr 的注射。与体积相似， 压力消失比聚集快。这些体积和压 力是针对隔室的平均值。图 3K 使用 1.5/70 作为比率， 并且所示出的压力响应于在各种注 射速率下的渗入。
     图 3L 图示出在不同尺寸的手臂隔室中的对所绘制的 100mL/hr 的渗入产生的压力 响应的模型预测。静脉内液体以 100mL/hr 注射到静脉中， 一直到时刻 t ＝ 5 小时。随后， VAD 潜入组织， 引起间质组织压力增大。较小的隔室显示出较大的最大压力， 揭示了接近于 注射点处的压力变化。在时刻 t ＝ 34 小时， 泵出量的液体返回静脉。采用 0.5kg 的肘前臂 隔室 ( 针对 70kg 的成人 )， 渗入期间的压力大于 70mmHg。一个在先的研究发现， 100mL/hr 渗入期间注射点处的平均压力范围为对于每 mL/h 从大约 0.5mmHg 至大约 2mmHg。
     已经详述了隔室模型， 图 4A 至图 4C 图示出患者注射点区域 114 的针对示例连续 体模型 400 的血管接入装置的三个位置。具体地说， 图 4A 图示出静脉中的插管 402 的渗入 / 外溢的病因学， 图 4B 图示出定位的插管 402 的渗入 / 外溢的病因学， 图 4C 图示出已经刺 入间质组织中导致渗入的插管 402 的渗入 / 外溢的病因学。在图 4C 中， 如果有插管传送的 液体是有毒的， 则该状况将会被定义为外溢。可以使用连续体模型来验证分立隔室模型的 预测能力， 以及利用胞间隙这一媒介来洞察渗入的注射液的行为。当前的实时电池供电的 处理器还不能提供用于直接应用的这种计算水平， 不过对无线连接服务器的越来越多的使 用在将来会使得接近于实时地进行针对大量泵的计算成为可能。
     连续体模型 400 描述了将来自注射点的注射液的运动及其与周围组织区域的相 互作用考虑在内的渗入。如下文进一步详述的那样， 两个联立的偏微分方程利用达西定律 和固体变形方程来对多空弹性组织进行建模。在具体实施例中， 理想连续体模型是更合适 的模型类型， 因为其能够以三维方式准确地描述注射的药剂的运动。 在具体实施例中， 由于 对组织属性、 初始条件和边界条件了解有限， 连续体模型必须逼真地包括简化。另外， 连续 体模型以偏微分方程来数学地表示， 其通常不能得到闭式解 ； 相反， 采用基于计算机的数值 解法来求解。以流过多孔媒介的流体 ( 其中局部流速与压力梯度成比例 ) 的达西定律来描 述组织中液体流的简化模型。 通常使用其中将液体限制为通过固体媒介中的小孔而移动的 多孔媒介流体的理论来对生物组织中的液体流进行建模。 多孔弹性体模型是更为复杂的模 型， 其中多孔介质具有弹性属性。 该孔隙度不仅仅取决于材料中的位置， 而且取决于液体流 的属性。 采用多孔弹性体模型的一个动机是间质组织的属性能够根据附加液体的有无而显 著地改变 ； 一个研究报告， 液压传导率在渗入期间能够以 250,000 的因数而改变。 连续体模 型以多孔弹性体理论为基础， 并且以两个联立偏微分方程 (PDE) 来描述。
     与隔室模型相对的连续体模型描述了注射液的运动及其与周围组织区域的相互 作用。 连续体模型提供了在该区域中每一点处以及每个瞬时处的信息 ( 比如压力或速度 )。 在数学上， 使用 PDE 方程组来描述连续体模型。
     纳维耶 - 斯托克司 (Navier-Stokes) 方程是对单个液体 ( 例如流过金属管的水 ) 的流动进行描述的常用连续体模型。在生物组织中的液体流的情况下， 纳维耶 - 斯托克司 模型是不能胜任的， 因为它没有诠释遍及整个组织的固体结构 ( 胶原质和弹性蛋白 )。 更适合的模型以根据经验导出的达西定律为基础， 其描述了流过多孔媒介的低速液体流， 比如 通过土壤的地下水。达西定律单独无法对组织的应变性或弹性进行建模， 所以其不能预测 比如水肿导致的肿胀之类的现象。为了诠释组织的变形， 将达西定律与弹性变形模型相结 合应用。被称为多孔弹性体的这种结合描述了纯液体流过的固体弹性胞间质。液体流和变 形模型相耦合， 从而流体引发变形而同时变形反过来影响液体流。多孔弹性体通常用作流 过生物组织的液体流的模型。在具体实施例中， 可以使用被称为混合理论的替代模型来描 述生物组织中的液体流。
     在具体实施例中， 以 COMSOL Multiphysics 这种被设计用于对连续体物理问题进 行数值求解的软件包来实现多孔弹性体模型。在 COMSOL 中将多孔弹性体包括为预定义的 “多物理” 模式， 尽管一些修改能够改进该模型对问题的相关性。下面的段落描述了对液 体流和弹性变形二者进行建模的控制方程、 参数、 和边界条件， 以及从所公开模型得到的结 果。
     以两个联立偏微分方程来描述多孔弹性体模型。 第一个方程管理通过组织的液体 流并且基于达西定律。达西定律是根据经验导出的将液体流关联到压力梯度的命题。其假 定流速低， 并且也可以采用几个简化假定来从纳维耶 - 斯托克司方程导出达西定律。达西 定律指出 ：
     其中 q 是每单位面积的液体排出量 ( 流量 )， K 是液压传导率， ρf 是液体密度， g 是重力加速度， p 是液体压力。
     方程 (3.1) 与连续性方程结合使用， 以导出多孔弹性体模型中的液体流控制方 程。连续性方程指出液体团进入一个区域的速率等于该团离开区域的速率。其可以表示 为：
     其中 θs 是可用于液体流的体积部分， Qsource 是在该区域自身内的液体源或汇点的 强度 (l/s)。将方程 (3.1) 中的流量代入方程 (3.2) 中， 得到 ：
     对于不能压缩的液体， ρf 为常数， 并且可以移动到散度算子外部。同除以 ρf， 可得：
     在所公开的模型中， 固体结构伸展和压缩的能力与压力源或汇点相似。假设没有 附加的液体进入该区域， 如果固体伸展， 则该区域中的压力将会减小。类似地， 如果固体压 缩， 则压力增大， 充当压力源。这可以通过令 ：
     来表示。其中 是来自弹性变形方程的体积膨胀的时间变率 (s-1)， αb 是被称 为毕奥 - 威利斯系数 (Biot-Willis coefficient) 的经验常数。得到的控制方程为 ：
     可以利用链式法则对该方程进行简化， 以定义 ：来作为储存系数 (m-1)。储存系数通常以实验方式得到， 并且可以以如本文所使用 -1 -1 的单位 m 来定义， 或者以 Pa 来定义。这两个定义之间的不同在于因数 ρfg。以连续体模 型实现的方程为 ：
     在所公开的模型中， 将经验导出值 αb ＝ 1 用作毕奥 - 威利斯系数。 将液压传导率 -7 的值设置为 K ＝ 10 m/s， 其为针对老鼠的皮下组织实验得出的典型值。将储存系数 Sα 设 -8 -1 置为 10 m 。假定液体大多数为水分， 则密度为 ρf ＝ 1000kg/m3。根据该推导， 组织的应力张量 τ 为 ：
     τ ＝ 2Gε+λeI-pI
     其中 ε 是应变张量， e 是组织的体积膨胀， p 是局部液体压力， λ 是沿剪切模量 G 对材料进行表征的拉梅弹性常数。这里， 假定组织是线性和各向同性的弹性材料。按照位 移矢量 u， 应变张量被写为 ：
     并且体积膨胀为 ： 忽略动量和任何外力， 运动方程为 ： 代入 τ、 s 和 e 的值， 给出 弹性参数 (G， A) 可以转化为弹性模量 E 和泊松比 v ：产生 COMSOL 所使用的弹性方程 ：在 COMSOL 中的弹性模型的实现中， 使用了模型的二维简化， 因此位移具有两个分 量： u ＝ (u， v)。平面应变条件假设在 x-y 平面中存在应变， 而在 z 方向上没有位移。该假
     设对于一个点处的液体注射是不合适的， 但是其允许更简单的设计和分析。一旦在二维中 构造了能胜任的模型， 就可以使用 COMSOL 的 “Solid， Stress-Strain” 应用模型来实现三维 模型。
     E 和 v 的值取自软组织的弹性属性。 对每个参数给出值的范围 ： 60kPa ＜ E ＜ 73kPa 和 0.3 ＜ v ＜ 0.5。对于所公开的模型， 使用范围的中间值 E ＝ 65kPa 和 v ＝ 0.4。
     在图 4A 至图 4D 中， 使用连续体模型来估计在该区域的上部中央处具有点源的 5cm×3cm 横截面的组织中的液体移动和变形。为了模拟渗入， 在时间 t ＝ 0 秒到 t ＝ 10 秒 期间使液体以恒定速率进入组织。在 t ＝ 10 秒时， 流动停止， 组织开始松弛。注意模型是 二维的， 因此流速以每时刻的面积为单位而不是以每时刻的体积为单位来表示。没有液体 能够流动通过分别与皮肤和骨骼对应的上边界和下边界。 液体能够移动通过侧边界以表示 流到身体的其它部位。 下、 左和右边界是不能移动的， 而代表皮肤的上边界能够在压力增大 时向外肿胀。
     必须对液体流方程和弹性变形方程二者表示出特定的边界和初始条件。方程 (3.3) 和 (3.4) 的边界条件在表 3.1 中列出。
     表 3.1 ： 连续体模型边界条件
     在表 3.1 中， n 是垂直于边界向外指的单位矢量， Rb 是外部传导性， Pb 是外部压力。 这些条件允许流体通过左右边界， 表明流体被模型区域内的组织中的压力与该区域外部的 压力之差驱动。由于该区域外部的组织比模型的域大， 所以假设外部压力保持为恒定值 Pb ＝ 0Pa。较高的 Rb 值对应于更容易流出区域， 而较低的 Rb 值导致较慢的流动。Rb ＝ 1m2s/ kg。
     条件 u ＝ (0， 0) 表明沿边界的位移为 0， 所以边界位置是固定的。条件 u 未指定被 称为自由边界条件。初始条件设置为 u0 ＝ (0， 0) 和 p0 ＝ 0。
     使用前文中描述的参数和边界条件来在 COMSOL 中定义模型。使用迭代法来数值 地求解该模型， 其中以许多密集的时间步长来在整个域的范围计算压力和位移。在图 4D 中 示出了 t ＝ 0 秒、 t ＝ 5 秒、 t ＝ 10 秒、 t ＝ 20 秒、 t ＝ 40 秒和 t ＝ 80 秒时模型的解。表面 色对应压力 ( 红色代表高压， 蓝色代表低压 )， 并且变化的上边界位置对应于组织的变形。 如所预期的那样， 注射点附近压力最高， 并且远离注射点则压力减小。图 4D 中的解还显示， 随着液体注射到组织中， 该区域膨胀， 并随后在渗入消除之后缓慢返回其原始状态。 这显示 为所述解中的上边界状态的位移。
     连续体模型的解提供了与多孔 ITS 内的位移、 压力和材料移动有关的空间定量信 息， 可以将其与在隔室模型的微调期间和在仪器系统内的直接使用中的物理测量值相比 较。
     在图 4E 中针对三个不同的恒定注射速率 10-7、 2·10-7、 和 4·10-7m2/s 绘制出注射
     点处的压力与时间的关系。注射发生在 t ＝ 0 与 t ＝ 10 秒之间。该曲线图显示压力在渗入 期间 (t ＝ 0 秒至 t ＝ 10 秒 ) 单调增加， 并且在渗入消除之后 (t ＝ 10 秒 ) 急剧下降。压 力一直减小， 直到达到身体其余部位中的外部压力值。该外部压力值在侧边界条件下被指 定。注意， 压力在渗入期间不是随时间线性增大的， 而是随着时间的经过增大得越慢。这可 以归因于组织变性。 因为随着更多液体注射到该区域中， 组织的体积增大， 所以较后时刻的 相同流入量所增加的压力不会与其在初始时增加的压力一样多。图 4F 图示出从 t ＝ 0 至 t ＝ 10 秒对于 10-7m2/s 的注射速率在注射点处的预测压力。以对数标度来绘制时间， 以针 对早于 t ＝ 10 秒的时间示出近似直线。对于恒定速率的注射， 该模型预测注射点处的压力 将按照时间的对数函数而上升。图 4F 证明压力近似按照时间的对数函数而上升。
     图 4E 图示出沿着通过注射点 (x ＝ 0.025 米 ) 的线估计的压力。在 t ＝ 5 秒 ( 渗 入期间 ) 和 t ＝ 15 秒 ( 渗入以后 ) 示出曲线以证明组织的拉伸和松弛。图 4E 证明在渗入 期间以及渗入以后很短时间内的压力的空间变化。沿着通过注射点 (x ＝ 0.025 米 ) 的线 针对恒定注射速率 10-7m2/s 来估计压力。两条曲线示出 t ＝ 5 秒的渗入期间和 t ＝ 15 秒 的渗入以后很短时间内的压力。在渗入期间， 在注射点处有一个尖峰， 但是在注射之后， 随 着液体散布到组织的整个区域中， 该峰快速减小。
     除了前文中呈现的二维液体流模型， 还可以使用三维轴对称模型。轴对称模型使 用三维方程用于柱面极坐标 (r， φ， z) 的多孔弹性体， 但假设变量不会随角度 φ 变化。于 是在二维 r-z 平面中对该模型求解并此后映射到三维。与完全的三维模型相比， 轴对称的 假设减小了该模型的复杂度， 减小了得到解的难度和时间。
     图 4H 图示出在二维 r-z 平面中的轴对称模型。针对从 t ＝ 0 至 t ＝ 10 秒固定压 力 100Pa 的注射， 在 t ＝ 50 秒示出解。
     轴对称模型的解的一个示例在图 4I 中示出， 其图示了从二维 r-z 平面映射到三维 的轴对称模型。针对从 t ＝ 0 至 t ＝ 10 秒固定压力 100Pa 的注射， 在 t ＝ 50 秒示出解。该 轴对称模型使用与前文所示二维模型中相同的参数值和边界条件， 不同的是在区域的中心 使用 100Pa 的压力源而不是流体源。
     在对称轴 r ＝ 0 处不能实现流体源， 因为 COMSOL 以轴对称域的方式来对待流体 源。
     将隔室模型与连续体模型相比， 三室模型在三个隔室中跟踪液体体积和蛋白质质 量： 静脉 ( 血浆 )， 注射点附近的间质组织， 以及其余的身体组织。组织隔室中的流体体积 是重要的， 因为体积的增大反映了组织的变形， 并用作对胞间隙的渗入的主要指标。 由于不 同蛋白质浓度增加了渗透梯度并且驱动液体流， 因此蛋白质质量影响到三个隔室之间的体 积变化率。 相反， 连续体模型提供每个隔室的总变形以及整个身体的液体的分布， 而不是每 个隔室内的液体或物质的分布。
     与之相比， 连续体模型显示单个隔室中的液体和压力的分布， 但是不包括隔室之 间的流体。在连续体模型的呈现形式中没有淋巴或毛细血管行为， 尽管这可以通过添加散 布在整个三维模型空间中的流体 “汇点” 阵列来实现。这里， 看得见由于压力梯度或隔室的 流出量引起的液流。
     由于隔室模型模拟了分立区域之间的液流而连续体模型模拟了区域内的液流， 因 此这两种方法互为补充。可以通过使用应变关系以根据隔室模型中的体积计算压力， 来比较两种模型。这给出了两种模型的连续压力输出， 可以针对相同的输入来比较它们。此外， 两种模型均预测了针对给定液体输入的预期体积增加。通过这种方式， 这两者均可以用来 预测最大流速， 高于该最大流速的渗入将会对患者有害。
     可以修改三室模型以反映新生儿和老年患者的更逼真的排尿模拟、 进一步的敏感 度分析、 以及参数估计。如果需要提供更高的分辨率， 还可以扩展到数量更多的隔室。
     在具体实施例中， 在三室模型中以常数项来描述从身体损失的液体 ( 排尿和排 汗 ) 以及输入到身体的液体 ( 摄取、 注射和渗入 )。 因此， 为了该系统达到稳定状态体积， 将 液体输入定义为等于液体损失。这对于描述稳定状态体积而言是逼真的， 然而在渗入事件 期间是不逼真的， 因为身体基于静脉血浆容量调节排尿来维持平衡。当将液体直接注射到 组织中时， 少量液体进入血浆， 从而静脉血浆容量下降。因此， 排尿速率应当随着下降。在 具体实施例中， 可以将排尿速率建模为一个常数 (a) 加上与跟正常血浆容量的偏差成比例 的项， 即：
     Jur ＝ α+β(VPL-VPL0)
     在具体实施例中， 所公开的模型当前预测了针对成人的对不同流速和持续时间的 渗入的响应。可以调节参数， 以预测新生儿和老年患者对渗入的响应。在具体实施例中， 如 果在健康成人、 新生儿和老年人之间有任何特定参数差异很大， 则可以改变这些参数。 这是 相当中肯的， 因为大多数渗入发生在新生儿和老年患者中。
     在具体实施例中， 可以调节连续体模型的准确度。 在具体实施例中， 尽管当前模型 考虑了由于组织变性导致的体积增大， 然而液压传导率保持恒定。 随着组织伸展， 组织中的 孔变得更大而允许更容易的流动， 因此在具体实施例中可以通过将液压传导率表达为组织 膨胀的函数来对该行为进行建模， 其中较大的膨胀导致较大的液压传导率值。在具体实施 例中， 液压传导率表达为 K ＝ Hexp(Re)， 其中 K 是液压传导率， e 是组织膨胀， H 和 R 是正的 常数。
     在具体实施例中， 连续体模型不直接诠释淋巴流。 相反， 将组织区域的流出量假定 为流入身体其余部位中的结果。 在具体实施例中， 结合了代表淋巴流的组织流出速率， 其可 以基于从隔室模型中看出的淋巴流关系。 另外， 对于侧边界条件， 假定所考虑的区域外部的 组织中的压力保持在恒定的 p ＝ 0Pa。 在具体实施例中， 随着液体从注射区域流出而进入身 体其余部位， 该压力增大。
     在具体实施例中， 连续体模型可以扩展来描述组织的非对称三维区域。当前三维 模型描述了轴对称的组织区域。在具体实施例中， 以没有收敛解的完全三维组织模型来对 流体进行建模。在具体实施例中， 该模型可以涉及系统地测试 COMSOL 中的不同解法并改变 有限元网络。着重于得到基本立方体和圆柱几何体中的解。为了对手臂中的渗入进行建 模， 考虑图 4A 中示出的区域 400。在具体实施例中， 通过改变不同区域中的参数值， 将这类 模型扩展来包括不同的组织类型。
     图 5 是用于使用图 1 的药剂输送监控系统 100 来监控药剂的输送的示例处理 500。 在具体实施例中， 图 5 的处理 500 被嵌入处理器 106 中作为配置为存储于存储器 120 中的 计算机可读指令 ( 例如作为软件 )， 其随后可以被加载到系统 100 或者其它如图 1 所示的机 器上。
     处理 500 从步骤 502 开始， 并且前进到分别将患者信息、 VAD 信息和药剂信息提供到系统 100 中的步骤 504、 506 和 508。接下来， 在步骤 510 中， 将药剂注射到患者 116 中。 处理 500 前进到循环步骤 512 至 528， 其在将药剂 118 注射到患者期间重复执行。在具体 实施例中， 对于注射的药剂类型， 系统 100 的作用没有不同， 只除了在注射某些高起疱性药 剂 ( 比如长春新碱或阿霉素 ) 时可能会调节响应阈值。在步骤 514-516 中， 系统 100 确定 液体输送通道 110 的当前压力、 应变性和阻力。在具体实施例中， 确定了其它当前值。在步 骤 518 中， 基于所提供的信息 ( 例如患者信息、 VAD 信息和药剂信息 )、 当前压力和当前阻力 来产生模型， 并且在步骤 520 中， 输出注射点区域 114 的预测模型状态。在具体实施例中， 输出了其它信息， 比如注射点区域 114 的预期压力和预期阻力。在步骤 522 中， 以所预测的 模型状态来处理当前压力和当前阻力。在判断步骤 524 中， 如果当前压力和当前阻力与预 测的注射点区域 114 模型状态相比指示出已经发生渗入， 那么在步骤 526 中输出通信信息。 否则， 处理 500 前进到判断步骤 525， 在该步骤中， 如果确定模型状态估计值和 / 或物理测量 值超过了针对患者和 VAD 的警报 / 警告阈值， 那么在步骤 526 中输出适当的通信信息。否 则， 处理 500 前进到结束循环步骤 528。 在结束循环步骤 528 中， 如果药剂注射没有完成， 则 处理 500 返回到开始循环步骤 512， 否则处理 500 在步骤 530 处结束。
     在图 5 中已经阐述了用于使用图 1 的药剂输送监控系统 100 来监控药剂的输送的 处理 500， 现在将使用图 5 的处理 500 和一个成年患者来展示一个例子。
     处理 500 从步骤 502 开始， 并前进到分别将成年患者信息、 VAD 信息和药剂信息提 供到系统 100 的步骤 504、 506 和 508。接下来， 在步骤 510 中， 将药剂注射到患者 116 中。 处理 500 前进到循环步骤 512 至 528， 其在将药剂 118 注射到患者期间重复执行。作为步骤 514 至 516 的一个示例， 系统 100 测量输送通道 110 的当前压力 ( 其等于流量乘以液体输 送通道 110 的阻力加上任何液静压偏差 )、 当前阻力 ( 其包括 VAD、 连接管和血管阻力的总 和 )、 以及应变性。在步骤 518 中， 采用隔室模型和 / 或连续体模型来产生输送系统的估计 状态。在步骤 520 中， 可以经由用户接口输出这些值的一些或全部来用于显示。在步骤 522 中， 测量的物理参数包括与模型的输出相结合的阻力、 应变性和压力， 以用于步骤 524 中的 进一步的判断逻辑操作。在具体实施例中， 确定了其它当前值。在步骤 518 中， 基于所提供 的信息 ( 例如患者信息、 VAD 信息、 以及药剂信息和流量历史 )、 当前压力和当前阻力来产生 模型， 并且在步骤 520 中， 输出注射点区域 114 的预测模型状态， 比如在注射点区域中是否 存在注射液， 以及可能的蛋白质。在具体实施例中， 输出了其它信息， 比如注射点区域 114 的预期压力和预期阻力。在判断步骤 524 中， 以所预测的模型状态来处理当前压力和当前 阻力。在步骤 526 中输出了一个通信信息， 因为触发了渗入的警报阈值， 该阈值由医师定义 为针对成人患者每千克的估计微升量。在步骤 528 中， 药剂注射指示为完成， 从而处理 500 在步骤 530 结束。
     现在将使用图 5 的处理 500 和一个新生儿患者来展示另一个例子。处理 500 从 步骤 502 开始， 并前进到分别将新生儿患者信息、 VAD 信息和药剂信息提供到系统 100 的步 骤 504、 506 和 508。接下来， 在步骤 510 中， 将药剂注射到患者 116 中。处理 500 前进到循 环步骤 512 至 528， 其在将药剂 118 注射到患者期间重复执行。在步骤 514 至 516 中， 系统 100 确定液体输送通道 110 的当前压力、 当前阻力 (2mmHg/ 公升 /h 加上导管阻力 )、 以及应 变性 ( 大于 4 微升 /mmHg 的高应变值 )。在具体实施例中， 确定了其它当前值。在步骤 518 中， 基于所提供的信息 ( 例如患者信息、 VAD 信息、 以及药剂信息 )、 当前压力和当前阻力来产生模型， 并且在步骤 520 中， 输出注射点区域 114 的预测模型状态， 比如在注射点区域中 是否存在注射液， 以及可能的蛋白质。在具体实施例中， 输出了其它信息， 比如注射点区域 114 的预期压力和预期阻力。在步骤 522 中， 以所预测的模型状态来处理当前压力和当前 阻力。在判断步骤 524 中， 以所预测的模型状态来处理当前压力和当前阻力， 并且不指示渗 入， 但是在判断步骤 525 中， 当前模型状态估计值和 / 或物理测量值超过了针对患者和 VAD 的警报 / 警告阈值 ( 由医师定义为针对新生儿患者每千克的估计微升量 )， 所以在步骤 526 中输出了通信信息。在步骤 528 中， 药剂注射指示为完成， 从而处理 500 在步骤 530 结束。
     图 6 是图示出能够根据本公开的一种配置执行本公开的特定方面的示例性计算 系统 600 的框图。计算系统 600 可以代表任何一个或多个系统 100。计算系统 600 可以包 括用于传递信息的通信模块 605、 用于在不同模块之间传递信息的总线 606、 和与通信模块 605 耦接用于处理信息的处理器 615。处理器 615 可以代表图 1 的处理器 106。系统 600 配 置为耦接到具有足够分辨率、 准确度和带宽以测量泵出机构的液体输送通道 110 下游 ( 例 如患者端 ) 中的液体压力的液体压力传感器装置 630。系统 600 还配置为耦接到液体泵出 机构装置 635 以及相关联的控制电子软件和硬件， 以提供支持液体流阻测量的连续的和已 调节的流图案。
     计算系统 600 还可以耦接到装置 620 和 625。一个或多个装置 620 可以代表图 1 的输出装置 108， 并且一个或多个装置 625 可以代表图 1 的用户接口 102。计算系统 600 还 可以包括耦接到总线 606 的用于存储信息和处理器 615 要执行的指令的存储器 616， 比如 RAM、 ROM 或者其它存储器装置。存储器 616 还可以用于存储在执行要由处理器 615 执行的 指令期间的临时变量或者其它中间信息。计算系统 600 还可以包括耦接到总线 606 的用于 存储信息和指令的数据存储装置 617， 比如磁盘或光盘。存储器 616、 数据存储器 617 或它 们二者都可以代表图 1 的存储器 120。
     本公开的实施例提供了一种系统， 用于监控患者的注射点区域， 并且用于确定与 注射点已由于 VAD 的不正确定位和 / 或血管穿刺点的侵蚀而被渗入这样的风险相关联的状 态估计值和测量值。该系统还可以基于所测量的风险严重性来提供警报和警告。所述确定 至少部分地基于将身体内的液体和 / 或蛋白质含量的状态的一个或多个模型估计值与这 些状态的预期值进行比较的结果来做出， 这些状态的预期值至少部分地根据与患者有关的 信息 ( 比如体重、 年龄 )、 与 IV 点位置和导管有关的信息而确定。 所述确定另外可以基于通 过比如布尔逻辑与前述模型估计值相结合的、 针对注射点流体的压力和阻抗的当前值和变 化率的测量值。使用注射点区域的模型， 比如通过有限元计算方法实现的隔室或连续体模 型， 来确定多个预期液体输送状态估计值。如果该系统确定已发生渗入的风险超过了至少 部分通过基于患者信息 ( 包括但不限于年龄和 / 或体重 ) 和 / 或 VAD 位置和 / 或药剂的计 算而确定的警告或者警报阈值， 那么该系统输出警告或警报， 比如可视或可听警报， 从而操 作者可以采取适当的行为来响应该渗入。该系统还能够以图形或数字形式来显示 IV 输送 系统的当前状态和测量值， 例如， 由模型计算的静脉外部的 IV 液体的当前估计值可以显示 给医师以便于他们自己判断该患者的风险。
     尽管在优选实施例的描述中的多个地方用到了术语 “处理器” ， 不过该术语意思是 应用到执行处理的一个或多个装置并且不必限于位于一个位置上的单个装置。术语 “处理 器” 可以包括位于多个位置上且彼此分离的多个处理装置。 处理器可以是通用微处理器、 微控制器、 数字信号处理器 ( “DSP” )、 专用集成电路 ( “ASIC” )、 现场可编程门阵列 ( “FPGA” )、 可编程逻辑器件 (“PLD” )、 控制器、 状态机、 门逻辑、 分立硬件部件、 或者能够执行计算或其 它信息控制的任何其它适合的装置。 处理器还可以包括用于存储软件的一个或多个机器可 读介质。软件可以广义地解释为指令、 数据或它们的任何组合， 无论称作软件、 固件、 中间 件、 微代码、 硬件描述语言， 还是其它名称。指令可以包括代码 ( 例如， 源代码格式、 二进制 码格式、 可执行代码格式或者代码的任何其它适当格式 )。
     机器可读介质可以包括集成到处理器中的存储器， 比如具有 ASIC 的情况。机器可 读介质还可以包括处理器外部的存储器， 比如随机存取存储器 (“RAM” )、 闪存、 只读存储器 (“ROM” )、 可编程只读存储器 (“PROM” )、 可擦除 PROM(“EPROM” )、 寄存器、 硬盘、 可移动 盘、 CD-ROM、 DVD 或者任何其它适当的存储器装置。另外， 机器可读介质还可以包括传输线 或者对数据信号进行编码的载波。 本领域技术人员会知道如何最好地实现所描述的处理器 功能。根据本公开的一个方面， 机器可读介质是以指令编码或存储的计算机可读介质并且 是计算元件， 其定义了指令与系统其余部件之间的结构和功能的相互关系， 这使得能够实 现指令的功能性。指令例如可以是包括代码的计算机程序。机器可读介质可以包括一个或 多个介质。另外， “药剂” 并不意在限制而是意在包括给予患者的任何液体。
     如上所述用于执行操作的计算机程序代码能够写为面向对象的程序设计语言， 比 TM 如 JAVA 、 Smalltalk、 或者 C++。不过， 用于执行操作的计算机程序代码还可以写为传统的 过程程序设计语言 ( 比如 “C” 程序设计语言 )、 解释脚本语言 ( 比如 Perl)、 或者函数型 ( 或 第四代 ) 程序设计语言 ( 比如 Lisp、 SML、 Forth 等 )。软件还可以写为符合 HLA-7 要求。
     可以理解， 尽管已经在实施例中描述了本公开， 然而本领域技术人员在参考了本 描述之后将会清楚不脱离所附权利要求记载的本公开范围的所示实施例的各种修改以及 本公开的其它实施例。所附权利要求将覆盖落入本公开范围内的任何修改或实施例。