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1、(10)申请公布号 CN 102516437 A (43)申请公布日 2012.06.27 C N 1 0 2 5 1 6 4 3 7 A *CN102516437A* (21)申请号 201110417302.5 (22)申请日 2011.12.14 C08F 212/12(2006.01) C08F 212/08(2006.01) C08F 212/36(2006.01) C08F 212/14(2006.01) C08F 2/18(2006.01) C08F 8/00(2006.01) C08F 8/24(2006.01) C08F 8/30(2006.01) C40B 50/18(20。
2、06.01) (71)申请人浙江大学宁波理工学院 地址 315100 浙江省宁波市高教园区钱湖南 路1号 (72)发明人雷引林 唐飞宇 蒋正喜 金花 殷锦 (74)专利代理机构杭州求是专利事务所有限公 司 33200 代理人周烽 (54) 发明名称 一种聚苯乙烯系功能微球的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种聚苯乙烯系功能微球的制 备方法，该方法先将计量的苯乙烯、对位取代苯乙 烯衍生物、交联剂和引发剂混合，得到悬浮聚合油 相，然后悬浮聚合得到聚苯乙烯系多元共聚微球， 最后将多元共聚微球实施完全的烷基化或酰基化 功能反应，得到内部功能基团分布均匀的聚苯乙 烯系功能微球。本发明在实施功能基化。
3、反应时能 够实现聚苯乙烯组分的完全取代，因此微球内部 功能基团的分布十分均匀，基团含量也能够实现 精确控制，非常有利于作为固相有机合成和组合 化学的固相载体，用于多肽、多糖、核酸、天然产 物、有机分子等物质的固相有机合成。 (51)Int.Cl. 权利要求书1页 说明书5页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 5 页 1/1页 2 1.一种聚苯乙烯系功能微球的制造方法，其特征在于，该方法包括如下步骤： 1）将化学计量的苯乙烯、对位取代苯乙烯衍生物、交联剂和引发剂混合，得到悬浮聚合 油相； 2）将油相搅拌悬浮于含有分散剂和稳定剂的水相中，升温聚。
4、合，过滤、洗涤、干燥、筛 分，得到聚苯乙烯系多元共聚微球； 3）将共聚微球实施完全功能基化反应，得到内部功能基团分布均匀的聚苯乙烯系功能 微球。 2.根据权利要求1所述的聚苯乙烯系功能微球的制造方法，其特征在于，所述步骤（1） 中的对位取代苯乙烯衍生物，包括对甲基苯乙烯、对乙基苯乙烯、对丙基苯乙烯、对叔丁基 苯乙烯；还包括对氟苯乙烯、对氯苯乙烯、对溴苯乙烯；还包括对甲氧基苯乙烯、对乙氧基 苯乙烯、对乙酰氧基苯乙烯等；还包括对硝基苯乙烯。 3.根据权利要求1所述的聚苯乙烯系功能微球的制造方法，其特征在于，所述步骤（3） 中的功能基化反应，包括烷基化反应和酰基化反应。 4.根据权利要求3所述的聚苯。
5、乙烯系功能微球的制造方法，其特征在于，功能基化反 应的程度，控制在共聚微球中聚苯乙烯组分的对位取代程度在90%以上。 权 利 要 求 书CN 102516437 A 1/5页 3 一种聚苯乙烯系功能微球的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及功能高分子和固相有机合成领域，尤其涉及一种聚苯乙烯系功能微球 的制备方法。 背景技术 0002 在固相合成技术中，不溶性聚合物固相载体的选择至关重要。与传统液相合成相 比，固相载体的引入改变了化学反应发生的化学环境，如果固相载体所提供的反应环境与 化学反应的要求不能兼容，将严重影响固相反应的效率，甚至使反应难以进行下去。 0003 目前，固相合成常用的固。
6、相载体有聚苯乙烯、聚乙二醇接枝聚苯乙烯、聚酰胺、聚 酰胺-聚乙二醇共聚物等。它们一般被制成直径75-150微米（100-200目）或37-75微米 （200-400目）的凝胶状功能微球。近年来，一些新型的固相载体逐渐被开发出来，如超支化 聚酰胺树脂、聚乙二醇衍生物交联剂改性树脂、非芳环体系树脂等。然而，二乙烯基苯交联 的聚苯乙烯微球，最早由Merrifield应用于固相多肽合成，因其化学性质稳定，并具有热 稳定性和机械硬性好的优点，至今仍然是固相有机合成中使用最为广泛的载体树脂。 0004 在固相合成过程中，要将化合物连接到固相载体上，首先必须赋予载体一定量的 活性功能基团。例如，将聚苯乙烯母。
7、体微球经过氯甲基化反应之后赋予氯甲基（通常称之 为Merrifield树脂）。一般而言，在聚苯乙烯母体微球上引入活性功能基团，主要有两种方 法，一是对苯环进行化学修饰，在对位引入活性化学基团，二是用对位已经带有活性化学基 团的苯乙烯衍生物单体，参与同苯乙烯、二乙烯基苯的共聚。 0005 其中，第一种方法一般采用部分功能基化的技术方案，因为太大的活性功能基团 含量通常不利于长链分子的固相合成。例如，Merrifield树脂中的氯甲基功能基团含量通 常为1.0-2.0 mmol/g，一般不超过聚苯乙烯组分完全对位取代度的30%（参见Journal of American Society, 1963。
8、, 85: 2149-2154）。再如，将聚苯乙烯微球与氯甲基邻苯二甲酰 亚胺连接之后再肼解，来制备氨甲基聚苯乙烯树脂（通常称之为AM树脂）（参见Tetrahedron Letters, 1995, 36: 3741-3744; Tetrahedron Letters, 2001, 42: 5517-5519; Tetrahedron Letters, 2006, 47: 8711-8715； 美国专利申请书公开号2006/0189766 A1）；或者与N-(-氯-4-甲苯基)邻苯二甲酰亚胺连接之后再肼解，来制备MBHA树脂（参 见Journal of Organic Chemistry, 1。
9、998, 63: 3706-3716），树脂中功能基团的含量一般 控制在1.0 mmol/g左右。又如，美国专利（公开号2003/0105243 A1）先将聚苯乙烯母体微 球与双氯化的二苯甲酮反应，再氯化之后来制备三苯基氯树脂（通常称之为CTC树脂），控制 活性氯的含量也不超过1.6 mmol/g。实际上，对聚苯乙烯母体微球实施的部分功能基化反 应，为非均相的化学反应过程，由于反应试剂空间位阻效应的存在，就难以得到内部功能基 团分布均匀的载体树脂。事实上，上述两个专利都只能得到功能基团含量难以精确控制的 核壳结构的AM树脂和CTC树脂。 0006 第二种方法须具有经过特殊衍生化的活性苯乙烯衍生。
10、物单体，如将对氯甲基 苯乙烯参与同苯乙烯、二乙烯基苯的共聚，得到氯甲基聚苯乙烯共聚微球（其实不同于 说 明 书CN 102516437 A 2/5页 4 Merrifield树脂）。因为是均匀的混合共聚反应，可以得到内部功能基团分布十分均匀的 载体树脂，活性基团的含量也可以予以精确的定量控制。但是，这种经过特殊衍生化的活性 苯乙烯衍生物单体，其制造工艺十分复杂，来源缺乏，价格昂贵，且气味和毒性都很大，极大 地限制了它的应用。并且，对氯甲基苯乙烯在悬浮共聚过程中还会发生部分水解，还不得 不再对水解产物实施氯化处理（参见Journal of Polymer Science: Part A, 200。
11、5, 43: 17181728）。 0007 综上所述，如何利用常规的试剂和通用的功能基化反应手段，来低成本地制造内 部功能基团分布均匀、且基团含量能够精确控制的聚苯乙烯系固相功能微球，成为了一个 亟待解决的现实难题。 发明内容 0008 本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种聚苯乙烯系功能微球的制备方 法，该方法制备得到的聚苯乙烯系功能微球内部功能基团分布均匀、且基团含量能够予以 精确控制。 0009 本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：一种聚苯乙烯系功能微球的制造方 法，该方法包括如下步骤： 1）将化学计量的苯乙烯、对位取代苯乙烯衍生物、交联剂和引发剂混合，得到悬浮聚合 油相； 。
12、2）将油相搅拌悬浮于含有分散剂和稳定剂的水相中，升温聚合，过滤、洗涤、干燥、筛 分，得到聚苯乙烯系多元共聚微球； 3）将共聚微球实施完全功能基化反应，得到内部功能基团分布均匀的聚苯乙烯系功能 微球。 0010 本发明的有益效果是，本发明方法制得的这种聚苯乙烯系功能微球，因为引入了 不参与功能基化反应的对位取代苯乙烯衍生物“惰性”组分，在实施功能基化反应时能够实 现苯乙烯组分的完全取代，微球内部活性功能基团的分布因此十分均匀，功能基团含量也 能够精确地予以调控，非常有利于作为固相有机合成和组合化学的载体。 具体实施方式 0011 本发明聚苯乙烯系功能微球的制备方法，包括以下步骤： 1）将化学计量。
13、的苯乙烯、对位取代苯乙烯衍生物、交联剂和引发剂混合，得到悬浮聚合 油相。 0012 所采用的对位取代苯乙烯衍生物，只参与同苯乙烯和交联剂的悬浮共聚反应，而 不能参与功能基化反应（因为所实施的功能基化反应只能在苯环的对位发生）。所述的这类 对位取代苯乙烯系衍生物，包括对甲基苯乙烯、对乙基苯乙烯、对丙基苯乙烯、对叔丁基苯 乙烯等对烷烃取代类苯乙烯衍生物；还包括对氟苯乙烯、对氯苯乙烯、对溴苯乙烯等对卤元 素取代类苯乙烯衍生物；还包括对甲氧基苯乙烯、对乙氧基苯乙烯、对乙酰氧基苯乙烯等对 烷氧基取代类苯乙烯衍生物；同时还包括对硝基苯乙烯。采用时，可以是其中的任何一种， 也可以是其中的两种或两种以上物质的。
14、混合物。这些对位取代苯乙烯衍生物的加入量，根 据所需要的功能微球产品的功能基团含量，通过定量化学计算来确定。例如，交联剂设定为 说 明 书CN 102516437 A 3/5页 5 2%（质量百分比），如果根据功能微球中目标功能基团（如氨甲基）的所需含量，计算出需要 16%（质量百分比）的苯乙烯组分被完全功能基化，即加入16%的苯乙烯，则可计算出还需要 加入质量百分比为82%的对位取代苯乙烯衍生物。所采用的交联剂，包括二乙烯基苯、双甲 基丙烯酸乙二醇酯、双甲基丙烯酸丁二醇酯。交联剂的使用量根据所需要的树脂在有机溶 剂中的溶胀度来确定，一般占总油相质量的1%-10%。引发剂一般为过氧化苯甲酰或偶。
15、氮二 异丁腈，加量为占总油相质量的1%-3%。常温下充分混合，即得悬浮聚合油相。 0013 2、将油相搅拌悬浮于含有分散剂和稳定剂的水相中，升温聚合，过滤、洗涤、干燥、 筛分，得到聚苯乙烯系多元共聚微球。 0014 参考常规的聚苯乙烯微球悬浮聚合方法，如用聚乙烯醇或明胶做分散剂，用工业 食盐或硫酸钠做稳定剂，搅拌悬浮，稳定分散，于75左右聚合2-3小时，85左右聚合 8-15小时，得到固体微球。将微球用250-300目不锈钢网布过滤，用70-90热水洗涤5-8 遍，直到无泡沫出现，置于鼓风干燥箱内100-130鼓风干燥3-5小时，分别经过100目和 200目不锈钢网筛，仔细筛分，即得到75-1。
16、00微米（100-200目）的三元共聚母体微球。 0015 3、将共聚微球实施完全功能基化反应，得到内部功能基团分布均匀的聚苯乙烯系 功能微球。 0016 完全功能基化反应主要为烷基化反应和酰基化反应。功能基化反应时，应控制共 聚微球中聚苯乙烯组分的对位取代度在90%以上以实现完全功能基化，确保内部功能基团 分布均匀。在多元共聚母体微球中，只有聚苯乙烯组分可以被烷基化或酰基化，而对位取代 苯乙烯衍生物和交联剂（如二乙烯基苯）组分因为它们所含苯环的对位已经被取代了，均不 能再发生上述功能基化反应。因此，通过提高反应物浓度、升高反应温度或者延长反应时间 等常规方法，很容易确保实现发生在母体微球中聚。
17、苯乙烯组分苯环对位的功能基化反应程 度达到基本完全。 0017 以下通过具体实施方式对本发明作进一步的解释说明，但并不能认为本发明仅限 于这些实施例中。 0018 实施例1：苯乙烯-对甲基苯乙烯-二乙烯基苯三元共聚微球的制备 将13.4克苯乙烯、85.0克对甲基苯乙烯、1.6克二乙烯基苯（含量63.0%）、1.0克过氧 化苯甲酰搅拌混合均匀，得到悬浮聚合的油相。在1000毫升三口烧瓶中加入700毫升去离 子水，加入3.5克聚乙烯醇和15克食盐，搅拌至完全溶解，滴入1毫升次甲基蓝溶液（浓度 为1%），静置30分钟。将油相加入到水相之中，在氮气保护下调节机械搅拌速度，75度聚合 2小时，85度聚合。
18、10小时。将聚合产物过滤，洗涤干净，干燥，筛分后得到87.2克75-100 微米（100-200目）三元共聚母体微球。 0019 实施例2：苯乙烯-对甲氧基苯乙烯-二乙烯基苯三元共聚微球的制备 用85.0克对甲氧基苯乙烯，代替实施例1中的对甲基苯乙烯，按照与实施例1相同的 方法，得到85.4克75-100微米三元共聚微球。 0020 实施例3：苯乙烯-对硝基苯乙烯-二乙烯基苯三元共聚微球的制备 用85.0克对硝基苯乙烯，代替实施例1中的对甲基苯乙烯，按照与实施例1相同的方 法，得到82.7克75-100微米三元共聚微球。 0021 实施例4：氯甲基聚苯乙烯功能微球（Merrifield树脂）的。
19、制备 取50.0克实施例1中的共聚母体微球，加入到1000毫升三口烧瓶中，加入500毫升二 说 明 书CN 102516437 A 4/5页 6 氯甲烷和300毫升工业氯甲醚（含量42%），室温搅拌溶胀1小时。加入50克无水氯化锌，水 浴回流反应3小时。冷却，抽干，分别用水、二氯甲烷、丙酮洗涤数遍，50度下真空干燥，得到 Merrifield树脂。用福尔哈德燃烧滴定法测得氯甲基的含量为1.20 mmol/g，依据苯乙烯 组分计算的理论取代度为1.21 mmol/g，对位取代度为99.1%。 0022 实施例5：氯甲基聚苯乙烯功能微球（Merrifield树脂）的制备 用50.0克实施例2中的共。
20、聚母体微球，代替实施例4中的共聚母体微球，按照与实施 例4相同的方法，得到Merrifield树脂。用福尔哈德燃烧滴定法测得氯甲基的含量为1.18 mmol/g，依据苯乙烯组分计算的理论取代度为1.21 mmol/g，对位取代度为97.5%。 0023 实施例6：胺甲基聚苯乙烯功能微球（AM树脂）的制备 参考文献（Tetrahedron Letters, 2006, 47: 8711-8715）的方法，取50.0克实施例1 中的共聚母体微球，加入到1000毫升三口烧瓶中，加入600毫升二氯甲烷，室温搅拌溶胀1 小时。加入40克对氯甲基邻苯二甲酰亚胺（纯度98.5%），200毫升无水氯化铁/硝基。
21、甲烷 /二氯甲烷溶液（含有6.0克无水氯化铁），回流反应2小时。冷却，抽干，分别用水、二氯甲 烷、丙酮、四氢呋喃、丙酮、甲醇洗涤数遍，得到树脂中间体。将中间体与600毫升无水乙醇 和100毫升水合肼回流反应过夜，冷却，抽干，分别用水、四氢呋喃、丙酮、甲醇洗涤数遍。得 到50.3克浅黄色透明胺甲基聚苯乙烯功能微球。取样与Fmoc-Leu-OH完全缩合，并用哌啶 切割Fmoc保护基，紫外比色法测得氨甲基的含量为1.22 mmol/g，依据苯乙烯组分计算的 理论取代度为1.24 mmol/g，对位取代度为97.6%。 0024 实施例7：MBHA树脂的制备 参考文献（Journal of Organ。
22、ic Chemistry, 1998, 63: 3706-3716）的方法，取40.0 克实施例1中的共聚母体微球，加入到1000毫升三口烧瓶中，加入500毫升二氯乙烷，室温 搅拌溶胀1小时。加入40克N-(-氯-4-甲苯基)邻苯二甲酰亚胺（纯度99.0%）和10 毫升四氯化钛，在氮气保护下回流反应7小时。冷却，抽干，分别用水、二氯甲烷、丙酮、四氢 呋喃、丙酮、甲醇洗涤数遍，真空干燥，得到中间体树脂。将中间体与600毫升甲胺/二氧六 环（质量浓度10%）溶液55度反应72小时，冷却，抽干，分别用水、四氢呋喃、丙酮、甲醇洗涤 数遍。得到42.8克浅黄色透明MBHA树脂。取样与Fmoc-Leu-O。
23、H完全缩合，并用哌啶切割 Fmoc保护基，紫外比色法测得活性氨基的含量为1.05 mmol/g，依据苯乙烯组分计算的理论 取代度为1.11 mmol/g，对位取代度为94.6%。 0025 实施例8：2-CTC树脂的制备 取50.0克实施例1中的共聚母体微球，加入到1000毫升三口烧瓶中，加入400毫升二 氯甲烷，室温搅拌溶胀1小时。加入35.0克2-氯苯甲酰氯、26.8克无水氯化铝和200毫升 二氯甲烷的反应产物，回流反应3小时。冷却，抽干，分别用水、二氯甲烷、二氧六环、丙酮、 甲醇洗涤数遍，真空干燥，得到酮树脂中间体。将酮树脂在400毫升四氢呋喃中溶胀1小时， 滴入200毫升含有35.0克。
24、溴化苯镁（现制）的格式试剂溶液，回流反应48小时，冷却，抽干， 分别用10%盐酸溶液、四氢呋喃、丙酮、甲醇洗涤数遍，真空干燥，得到醇树脂中间体。将醇 树脂在500毫升四氢呋喃中溶胀，加入50毫升氯化亚砜，回流反应3小时，冷却，抽干，分别 用二氯甲烷、石油醚洗涤数遍，得到淡黄色透明2-氯三苯基氯（2-CTC）树脂。用福尔哈德 燃烧滴定法测得氯元素总含量为1.94 mmol/g，相当于活泼氯的含量为0.97 mmol/g，依据 苯乙烯组分计算的理论含量为0.99 mmol/g，对位取代度为98.0%。 说 明 书CN 102516437 A 5/5页 7 0026 上述实施例是用来解释和说明本发明的，而不是对本发明进行限制。在本发明的 精神和权利要求的保护范围之内，对本发明所作出的任何修改和改变，都落入本发明的保 护范围之内。 说 明 书CN 102516437 A 。