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1、(10)申请公布号 CN 104356041 A (43)申请公布日 2015.02.18 C N 1 0 4 3 5 6 0 4 1 A (21)申请号 201410623729.4 (22)申请日 2014.11.06 C07D 205/08(2006.01) (71)申请人成都森科制药有限公司 地址 610500 四川省成都市新都区新繁镇外 东街145号 (72)发明人田兴华 晏柳清 李建惠 赵智程 罗丹 (74)专利代理机构成都宏顺专利代理事务所 (普通合伙) 51227 代理人周永宏 (54) 发明名称 依折麦布的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种依折麦布的制备方法， 包括步。
2、骤；将(3R,4S)-4-4-(苄氧基)苯 基-1-(4-氟苯基)-3-3-(4-氟苯基)-3-氧代 丙基氮杂环丁烷-2-酮，简称RM1，加入到硼烷/ 二甲硫醚的反应体系，再加入氧化剂反应生成依 折麦布中间体；将依折麦布中间体氢化还原得具 有结构式III的依折麦布。该制备方法在依折麦 布中间体的制备过程中，用RM1作原料，二氯甲烷 作溶剂作原料溶剂，用(R)-MeCBS/甲苯溶液作反 应催化剂，可以加快进行反应；并提高依折麦布 中间体的收得率；在依折麦布的制备过程中，采 用甲醇作溶剂，10Pd/C作反应物，低温反应，同 时采用防止空气氧化反应，进而提高了依折麦布 的收得率。 (51)Int.C。
3、l. 权利要求书2页 说明书5页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书5页 (10)申请公布号 CN 104356041 A CN 104356041 A 1/2页 2 1.一种依折麦布的制备方法，其特征在于步骤如下： (1)在溶剂中，将具有结构式II的(3R,4S)-4-4-(苄氧基)苯基-1-(4-氟苯 基)-3-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基氮杂环丁烷-2-酮，简称RM1，加入到硼烷/二甲硫 醚的反应体系，再加入氧化剂反应生成具有结构式I的依折麦布中间体，其反应路线如下： (2)将依折麦布中间体氢化还原得具有结构式III的依折麦布，其反应路。
4、线如下： 其中，所述溶剂为二氯甲烷；所述氧化剂为双氧水。 2.根据权利要求1所述的依折麦布的制备方法，其特征在于步骤(1)具体为：在氮气 保护氛围下，降温至-55，将盛有二氯甲烷的反应容器，加入硼烷/二甲硫醚，搅拌均匀 后，加入催化剂，温度升高3，搅拌均匀；控制温度在-55，滴加RM1和二氯甲烷的溶 液，滴加完毕后继续搅拌至RM1消失；然后控制温度在-50滴加甲醇，滴加完毕后继续 搅拌1h，加入5H 2 O 2 水溶液和纯水，搅拌1h；静置分液，向分离后的水层中加入二氯甲烷 萃取，然后合并分液后的有机相和萃取后的有机相，再经洗涤、干燥、过滤、浓缩、重结晶后 得白色粉末即为依折麦布中间体； 所述。
5、催化剂为R-2-甲基-CBS-恶唑硼烷/甲苯溶液； 所述硼烷/二甲硫醚与RM1的比例关系为0.2ml：1g；所述R-2-甲基-CBS-恶唑硼烷 /甲苯溶液与RM1的质量比为0.2ml：1g；滴加的甲醇与RM1的比例关系为0.2ml：1g；所述 双氧水与RM1的质量比为1:(1015)。 3.根据权利要求2所述的依折麦布的制备方法，其特征在于检测RM1消失的具体方法 为：滴加完RM1和二氯甲烷的溶液后，每搅拌设定时间，加入展开剂来监控原料RM1，若监控 不到RM1，说明RM1消失；所述展开剂由石油醚和乙酸乙酯按照体积比3:1配制而成。 4.根据权利要求1、2或3所述的依折麦布的制备方法，其特征在。
6、于步骤(2)具体为： 向盛有依折麦布中间体的反应容器中加入甲醇，磁力搅拌下，氮气置换空气，加入钯炭，氢 气置换氮气后在搅拌速度85200转/分、温度713条件下进行还原反应，反应完成 权 利 要 求 书CN 104356041 A 2/2页 3 后氮气置换氢气，然后过滤、洗涤滤饼、回收钯碳，滤液继续垫活性炭过滤，洗涤滤饼、回收 钯碳；控制温度在40下减压浓缩滤液至含甲醇为开始加入时的1/6，控制温度在40滴 加剩余甲醇体积一半的纯水，滴加完毕后自然降温至室温，继续降温至05搅拌1h，再 经过滤、洗涤、减压烘干即得到依折麦布。 5.根据权利要求4所述的依折麦布的制备方法，其特征在于所述依折麦布中。
7、间体与钯 炭的质量比为1：0.1。 6.根据权利要求4所述的依折麦布的制备方法，其特征在于还原反应中，通过监控依 折麦布中间体是否消失来判断还原反应是否结束；所述监控依折麦布中间体的方法为，每 隔设定时间加入展开剂，来监控依折麦布中间体，若监控不到依折麦布中间体，说明依折麦 布中间体消失；所述展开剂由石油醚和乙酸乙酯按照体积比1:1配制而成。 7.根据权利要求4所述的依折麦布的制备方法，其特征在于进一步包括步骤(3)依折 麦布的纯化，具体为：向盛有依折麦布粗品的反应容器中加入甲醇，磁力搅拌溶解、控制温 度40滴加纯水，滴加完毕后自然降至室温，然后用冰浴将温度降在05之间，搅拌1h， 然后洗涤；。
8、重复上述溶解-析晶-洗涤步骤，最后经减压烘干即得依折麦布精品；滴加纯水 的量与依折麦布粗品的比例关系为5ml：1g。 8.根据权利要求7所述的依折麦布的制备方法，其特征在于所述甲醇能够由叔丁醇替 代。 权 利 要 求 书CN 104356041 A 1/5页 4 依折麦布的制备方法 技术领域 0001 本发明属于生物医药技术领域，涉及依折麦布的制备方法。 背景技术 0002 依折麦布(Ezetimibe)是由先灵葆雅制药公司和默克公司联合开发的新型胆 固醇吸收抑制剂。2002年11月首次在德国上市，同期在美国上市。本品是第一个获得 美国FDA批准上市的胆固醇吸收选择性抑制剂类药物，其化学名为(。
9、3R,4S)-1-(4-氟苯 基)-3-(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基-4-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮。 0003 依折麦布能够选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白，有效减少肠道内胆固醇吸收，降 低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。依折麦布是他汀治疗的理想伴侣，与他汀剂量加 倍或换用更强效的他汀相比，可提供更佳的LDL-C治疗达标率，且安全性和耐受性良好。选 择性胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识(2013)指出，对于单独应用他汀类药物胆 固醇水平不能达标或不能耐受较大剂量他汀治疗的患者，联合应用他汀和依折麦布可视为 合理选择。依折麦布也是冠心病高危和极高危患者降胆固醇二线治疗的首选方。
10、案。 0004 合成依折麦布的方法有很多，但是难点在于分子中手性S-羟基的构建。目前使用 最多的方法就是先构建潜手性中间体芳酮。现有的制备依折麦布中间体的方法存在的一个 普遍的问题就是收得率不高，这不仅会造成原料的浪费，还会使药品中含有的杂质多，进而 影响药品的安全性和稳定性。 发明内容 0005 本发明的目的在于针对上述现有技术的不足，提供了一种制备依折麦布的制备方 法，以解决现有工艺中存在的收得率低、杂质多、安全性和稳定性不高的问题。 0006 本发明是采取以下技术方案来实现上述目的的。 0007 本发明提供一种依折麦布的制备方法，其特征在于步骤如下： 0008 (1)在溶剂中，将具有结构。
11、式II的(3R,4S)-4-4-(苄氧基)苯基-1-(4-氟苯 基)-3-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基氮杂环丁烷-2-酮，简称RM1，加入到硼烷/二甲硫 醚的反应体系，再加入氧化剂反应生成具有结构式I的依折麦布中间体，其反应路线如下： 0009 说 明 书CN 104356041 A 2/5页 5 0010 (2)将依折麦布中间体氢化还原得具有结构式III的依折麦布，其反应路线如下： 0011 0012 其中，上述溶剂为二氯甲烷；上述氧化剂为双氧水。 0013 虽然本发明没有对上述步骤(1)和步骤(2)的工艺条件给予过多的限定，但是在 上述合成路线的指导思想下，本领域技术人员能够得到上述依。
12、折麦布。本发明给出的依折 麦布的制备方法是在大量研究基础上给出的优选方案，具有工艺简单、成本低、收得率高、 杂质少、安全性好和稳定性好的优势。 0014 本发明给出的步骤(1)具体实现方式如下：在氮气保护氛围下，降温至-55， 将盛有二氯甲烷的反应容器，加入硼烷/二甲硫醚，搅拌均匀后，加入催化剂，温度升高约 3，搅拌均匀；控制温度在-55，滴加RM1和二氯甲烷的溶液，滴加完毕后继续搅拌至 RM1消失；然后控制温度在-50滴加甲醇，滴加完毕后继续搅拌1h，加入5H 2 O 2 水溶 液和纯水，搅拌1h；静置分液，向分离后的水层中加入二氯甲烷萃取，然后合并分液后的有 机相和萃取后的有机相，再经洗涤。
13、、干燥、过滤、浓缩、重结晶后得白色粉末即为依折麦布中 间体。 0015 上述步骤(1)的具体实现方式中，上述催化剂为R-2-甲基-CBS-恶唑硼烷/甲苯 溶液(R)-MeCBS/甲苯溶液)；优选实施方式中采用的是浓度为1M的(R)-MeCBS甲苯溶液。 0016 上述步骤(1)的具体实现方式中，上述硼烷/二甲硫醚与RM1的比例关系为 0.2ml：1g；上述(R)-MeCBS/甲苯溶液与RM1的质量比为0.2ml：1g。 0017 上述步骤(1)的具体实现方式中，采用双氧水将RM1结构上的双键O结构打断 成单键-OH羟基结构，其中-OH来自甲醇，滴加的甲醇与RM1的比例关系为0.2ml：1g；上。
14、述 双氧水与RM1的质量比为1:(1015)。 0018 上述步骤(1)的具体实现方式中，开始时加入的二氯甲烷与硼烷/二甲硫醚的比 例关系为1ml：1ml。 0019 上述步骤(1)的具体实现方式中，溶剂采用的是二氯甲烷，用于溶解RM1，其量只 要达到完全溶解即可。在优选的实施方式中，用于溶解RM1的二氯甲烷按照每1gRM1添加 7ml二氯甲烷的比例进行。上述二氯甲烷也可以采用三氯甲烷来替代，但效果不理想。 0020 上述步骤(1)的具体实现方式中，硼烷/二甲硫醚采用的是浓度为10M的硼烷/ 二甲硫醚。 0021 上述步骤(1)的具体实现方式中，氧化剂为双氧水。氧化剂还可以选择高氯酸钾， 但效。
15、果不理想。 0022 上述步骤(1)的具体实现方式中，检测RM1消失的方法为，滴加完溶有RM1的有机 说 明 书CN 104356041 A 3/5页 6 溶液后，每搅拌设定时间(12小时)，加入TLC(展开剂，石油醚/乙酸乙酯按照体积比 3:1配制而成)来监控原料RM1，若监控不到RM1，说明RM1消失。 0023 上述步骤(1)的具体实现方式中，萃取剂为二氯甲烷，萃取剂也可以采用三氯甲 烷等。 0024 上述步骤(1)的具体实现方式中，上述洗涤、干燥、过滤、浓缩、重结晶可以采用本 领域的常规手段。本发明人再此基础上，对上述工艺进行了优化，本发明采取的具体方案如 下：(1)洗涤包括水洗和饱和。
16、食盐水洗涤，根据原料量，先用适量纯水洗涤，再用适量饱和 食盐水洗涤；(2)干燥采用无水硫酸钠干燥去除水；(3)浓缩采用减压蒸馏浓缩方法，减压 蒸馏温度为3065，减压蒸馏压强为不高于0.10MPa，浓缩至无二氯甲烷液体，仅剩固形 物；(4)重结晶方法为先将浓缩后的物质加入适量甲醇回流溶解(加甲醇的量只要将浓缩 后的物质溶解即可)，再降温至515重结晶，重结晶结束后再次在6575、压强不高 于0.08MPa条件干燥至白色粉末恒重。 0025 本发明给出的步骤(2)具体实现方式如下：其特征在于步骤(2)具体为：向盛有 依折麦布中间体的反应容器中加入甲醇，磁力搅拌下，氮气置换空气，加入钯炭，氢气置换。
17、 氮气后在搅拌速度85200转/分、温度713条件下进行还原反应，反应完成后氮气 置换氢气，然后过滤、洗涤滤饼、回收钯碳，滤液继续垫活性炭过滤，洗涤滤饼、回收钯碳；控 制温度在40下减压浓缩滤液至含甲醇为开始加入时的1/6，控制温度在40滴加剩余甲 醇体积一半的纯水，滴加完毕后自然降温至室温，继续降温至05搅拌1h，再经过滤、洗 涤、减压烘干即得到依折麦布。 0026 上述步骤(2)的具体实现方式中，为了使反应充分，在优选的实施方式中，需要控 制起泡速度；控制起泡速度可以通过两种途径来实现：一是通过控制搅拌速度，二是通过 控制空气流量。上述步骤中已经提到搅拌速度。本发明中控制氢气流量的比例为：。
18、在10L 大小反应器有150g依折麦布中间体反应的情况下，氢气流量约为0.5L/分。 0027 上述步骤(2)的具体实现方式中，钯炭型号为10钯炭；上述依折麦布中间体与 钯炭的质量比为1：0.1。 0028 上述步骤(2)的具体实现方式中，首先是采用甲醇将依折麦布中间体溶解，甲醇 的量只要达到上述目的即可，没有严格限制。通过本发明人的大量研究，加入甲醇量的优选 实施方式是每1g依折麦布中间体加入20ml甲醇的比例添加。甲醇可以由乙二醇替代，但 效果不理想。 0029 上述步骤(2)的具体实现方式中，还原反应中，通过监控依折麦布中间体是否消 失来判断还原反应是否结束；监控依折麦布中间体的方法为，。
19、每隔设定时间(如2h)加入展 开剂，来监控依折麦布中间体，若监控不到依折麦布中间体，说明依折麦布中间体消失；展 开剂由石油醚和乙酸乙酯按照体积比1:1配制而成。 0030 上述步骤(2)的具体实现方式中，洗涤滤饼的溶剂可以为甲醇、乙醇中的一种。 0031 上述步骤(2)的具体实现方式中，最后的过滤、洗涤、减压烘干均可以采用本领域 的常规操作；其中洗涤方法优选为由甲醇和纯水按照体积比2:1混合配制而成的洗涤液。 0032 上述依折麦布的制备方法进一步包括步骤(3)依折麦布的纯化，具体为：向盛有 依折麦布的反应容器中加入甲醇，磁力搅拌、控制温度40滴加纯水，滴加完毕后自然降至 室温，然后用冰浴将温。
20、度降在05之间，搅拌1h，再经过滤、洗涤减压烘干即得依折麦布 说 明 书CN 104356041 A 4/5页 7 精品；滴加纯水的量与依折麦布的比例关系为5ml：1g。 0033 上述步骤(3)的具体实现方式中，加入甲醇的目的是将依折麦布溶解，只要达到 上述目的即可，没有严格限制。通过本发明人的大量研究，加入甲醇量的优选实施方式是每 1g依折麦布加入5ml甲醇。甲醇可以由叔丁醇替代。 0034 上述步骤(3)的具体实现方式中，最后的过滤、洗涤、减压烘干可以采用本领域的 常规方法；其中洗涤采用甲醇/纯水按体积比2：1混合得到的溶液洗涤；减压烘干的优选 方案中，烘干温度为6575，压强为不高于0。
21、.08MPa。 0035 本发明提供的依折麦布技术方案具有以下有益效果： 0036 (1)在依折麦布中间体的制备过程中，用(3R,4S)-4-4-(苄氧基)苯 基-1-(4-氟苯基)-3-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基氮杂环丁烷-2-酮(简称RM1)作 原料，二氯甲烷作溶剂作原料溶剂，用(R)-MeCBS/甲苯溶液作反应催化剂，可以加快进行 反应；并提高依折麦布中间体的收得率。 0037 (2)在依折麦布的制备过程中，采用甲醇作溶剂，10Pd/C作反应物，低温反应， 同时采用防止空气氧化反应，进而提高了依折麦布的收得率。 0038 (3)通过对依折麦布进行纯化，使得依折麦布收得率进一步提高。。
22、 具体实施方式 0039 为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，以下结合具体实施例，对本发明 作进一步地详细说明。 0040 实施例 0041 将40ml二氯甲烷机械溶解，在氮气保护氛围下，降温至-5，加入40ml 10M硼烷 /二甲硫醚，搅拌10min后加入40ml 1M(R)-MeCBS甲苯溶液，温度升高约3，搅拌30min； 控制温度在-5，在搅拌状态下滴加200gRM1/1400ml二氯甲烷溶液，约1.5h滴加完毕，然 后继续搅拌1h，加入TLC监控原料RM1消失；然后控制温度在-5滴加40ml甲醇，逸出大 量气体，约1h滴加完毕，后继续搅拌至1h，再加入5H 2 O 2 水溶液。
23、13.3ml和纯水500ml搅 拌1h；静置分液，向分离后的水层中加入300ml二氯甲烷萃取，然后合并分液后的有机相和 萃取后的有机相，再经300ml水洗、300ml饱和食盐水洗涤、10g无水硫酸钠干燥，过滤，于 30、0.1MPa减压浓缩至无二氯甲烷，加入1000ml甲醇回流溶解，然后降温至5析晶2h， 所得产品经65、0.08MPa干燥6h得白色粉末152.50.3g即为依折麦布中间体。 0042 通过公式：收率(依折麦布中间体/499.55)(RM1/497.53)100得到上 述制备方法的收率为76.00.1。 0043 向10L反应容器中加入150.0g依折麦布中间体，再加入3000。
24、ml甲醇，磁力搅拌， 氮气置换空气，加入15g 10钯炭，氢气置换氮气并控制氢气流量为0.5L/分、控制搅拌速 度为85转/分、温度13条件下反应2h，后加入TLC(展开剂：石油醚/乙酸乙酯1:1) 监控依折麦布中间体消失，停止通入氢气，氮气置换氢气，过滤，50ml甲醇洗涤滤饼，回收钯 碳，滤液继续垫40g活性炭过滤，100ml甲醇洗涤滤饼，控制温度在40、压强0.1MPa条件 下浓缩滤液至含甲醇约500ml，控制温度在40滴加250ml纯水，滴加完毕后自然降温至室 温，继续降温至0搅拌1h，过滤，100ml由甲醇和纯水按照体积比2:1混合得到的溶液洗 涤，减压烘干得到97.00.3g依折麦布。
25、。 说 明 书CN 104356041 A 5/5页 8 0044 通过公式：收率(依折麦布/409.43)(依折麦布中间体/499.55)100 得到上述制备方法的收率为781.5。 0045 将得到的依折麦布97.00.3g加入到485ml甲醇中，磁力搅拌，控制温度在40 下滴加纯水485ml(纯水符合中国药典二部规定)，滴加完毕后自然降温至室温，继续用冰 浴降温至5搅拌1h，过滤后经100ml由甲醇和纯水按照体积比2:1混合得到的溶液洗 涤，重复上述溶解-析晶-洗涤步骤，最后于70、0.08MPa干燥6h即得纯化的依折麦布 910.3g。 0046 通过公式：收率(依折麦布精品/409.。
26、43)(依折麦布中间体 /499.55)100得到上述制备方法的收率为740.5。 0047 上述实施例制备依折麦布的方法与传统依折麦布制备方法相比具有以下优点： 0048 (1)在依折麦布中间体的制备方法中，用(3R,4S)-4-4-(苄氧基)苯 基-1-(4-氟苯基)-3-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基氮杂环丁烷-2-酮(简称RM1)作 原料，二氯甲烷作溶剂作原料溶剂，用(R)-MeCBS/甲苯溶液作反应催化剂，可以加快进行 反应；并可使依折麦布中间体白色粉末收率从62土2上升至76土0.1。 0049 (2)在依折麦布中间体的制备粗品方法中，采用甲醇作溶剂，10Pd/C作反应物， 控制。
27、温度在103反应2hr，同时反应过程中采用防止空气氧化反应，即先用氮气置换空 气，中途通入氢气，最后用氮气置换氢气的方法；可使依折麦布白色粉末收率从65土 2上升至78以上，甚至可以达到8687。 0050 (3)在依折麦布精制方法中，通过对依折麦布进行纯化，可使依折麦布精品白色 粉末收率从68土2上升至74以上，甚至可以达到8687。 0051 综上所述，通过本申请提供的制备依折麦布的方法，能够大大提高依折麦布中间 体及依折麦布产品的收得率，进而提高药剂中依折麦布的有效剂量，这样不仅降低了成本， 更适于推广；而且能够缩短患者治疗时间，减少患者经济负担和精神负担。 0052 本领域的普通技术人员将会意识到，这里所述的实施例是为了帮助读者理解本发 明的原理，应被理解为本发明的保护范围并不局限于这样的特别陈述和实施例。本领域的 普通技术人员可以根据本发明公开的这些技术启示做出各种不脱离本发明实质的其它各 种具体变形和组合，这些变形和组合仍然在本发明的保护范围内。 说 明 书CN 104356041 A 。