说明书异吲哚酮衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年3月12日提交的美国非临时申请13/796,731和2012年4月20日提交的PCT申请号PCT/CN2012/074411的权益，其教导各自并入本文作为参考。
背景技术
布罗莫结构域(bromodomains)指保守的蛋白结构折叠，其结合在一些蛋白中发现的N-乙酰化赖氨酸残基上。包含布罗莫结构域蛋白的BET家族由四个成员(BRD2、BRD3、BRD4和BRDt)构成。BET家族的每个成员采用两个布罗莫结构域以识别主要但非完全在组蛋白的氨基末端尾部上发现的N-乙酰化赖氨酸残基。这些相互作用通过募集转录因子到染色质内的特定基因组位置以调节基因表达。例如，结合组蛋白的BRD4募集转录因子P-TEFb到启动子，导致细胞周期进程中涉及的基因子集的表达(Yang等人, Mol. Cell. Biol. 28: 967-976 (2008))。BRD2和BRD3也作为生长促进基因的转录调节因子发挥作用(LeRoy等人, Mol. Cell 30: 51-60 (2008))。BET家族成员最近确认为对于几种癌症类型的维持是重要的(Zuber等人,Nature 478: 524-528 (2011); Mertz等人; Proc. Nat'l. Acad. Sci. 108: 16669-16674 (2011); Delmore等人, Cell 146:1-14, (2011); Dawson等人, Nature 478 :529-533 (2011))。BET家族成员也已牵涉通过经典的NF-κB通路介导急性炎性应答(Huang等人, Mol. Cell. Biol. 29: 1375-1387 (2009))，导致与细胞因子产生有关的基因上调(Nicodeme等人, Nature 468: 1119-1123, (2010))。在动物模型中，通过BET布罗莫结构域抑制剂抑制细胞因子诱导已被证实是治疗炎症介导的肾疾病的有效方法(Zhang等人, J. Biol. Chem. 287: 28840-28851 (2012))。BRD2功能与以下倾向相关：血脂异常或脂肪形成的不当调节、升高的炎症概况和对自身免疫性疾病增加的易感性(Denis, Discovery Medicine 10: 489-499 (2010))。人免疫缺陷病毒利用BRD4以启动病毒RNA从稳定整合的病毒DNA的转录(Jang等人, Mol. Cell, 19: 523-534 (2005))。在潜伏T细胞感染和潜伏性单核细胞感染的模型中已证实BET布罗莫结构域抑制剂重新激活HIV转录(Banerjee等人, J. Leukocyte Biol. doi: 10.1189/jlb.0312165)。BRDt在精子生成中具有重要作用，其被BET布罗莫结构域抑制剂所阻断(Matzuk等人, Cell 150: 673-684 (2012))。因此，正在寻求抑制BET家族布罗莫结构域与其同源乙酰化赖氨酸蛋白结合的化合物以用于治疗癌症、炎性疾病、肾脏疾病、涉及代谢或脂肪积累的疾病和一些病毒感染，以及用于提供用于男性避孕的方法。因此，对开发治疗这些适应症的新的药物存在持续的医疗需求。
发明概述
在一方面，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中A是C(R8R9)；Y是C(R6R7)；J是C(R4R5)；R1是氢或C1-C3烷基；R2是氢或C1-C3烷基；R3是杂芳基、9-12元双环芳基、萘-1-基、未取代的苯基或X，其中X是，
其中所述杂芳基、9-12元双环芳基、或萘-1-基可以被1-3个独立地选自下列的取代基取代：NR16R18、卤素、羟基、C1-C3烷基、-O-芳基、C1-C3亚烷基-芳基、C1-C3亚烷基-O-芳基、-S-芳基、-O-C1-C3亚烷基-芳基、-NR16-SO2-NR18-C1-C3烷基、-NR16-SO2-NR18-C1-C3卤代烷基、-NR16-SO2-C1-C3烷基、-NR16-SO2-C1-C3卤代烷基、SO2-NR16R18、SO2-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-C(O)-O-C1-C3烷基、-C(O)-OH、-C(O)-NR16R18、-C(O)-NH(C1-C3卤代烷基)、-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)、-C(O)-NH(杂芳基)、-NH-C(O)-C1-C3烷基、-NH-C(O)-杂芳基、杂环烷基、-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基、-O-C3-C14环烷基、-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基、-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基；
其中X如(i)或(ii)中所述取代：
R10、R11、R12、R13和R14中的四个是氢，并且R10、R11、R12、R13或R14之一选自下列基团：
R10是NR16R18、卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3亚烷基-芳基、C1-C3亚烷基-O-芳基、-S-芳基、-O-C1-C3亚烷基-芳基、-NR16-SO2-NR18-C1-C3烷基、-NR16-SO2-NR18-C1-C3卤代烷基、-NR16-SO2-C1-C3烷基、-NR16-SO2-C1-C3卤代烷基、SO2-NR16R18、SO2-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-C(O)-O-C1-C3烷基、-C(O)-OH、-C(O)-NR16R18、-C(O)-NH(C1-C3卤代烷基)、-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)、-C(O)-NH(杂芳基)、NH-C(O)-C1-C3烷基、NH-C(O)-杂芳基、杂环烷基、-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基、-O-C3-C14环烷基、-O-C1-C3亚烷基--C3-C5环烷基、C1-C3亚烷基-C7-C14环烷基、-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基；
R11是NR16R18、氟、碘、溴、羟基、C1-C3烷基、-O-芳基、C1-C3亚烷基-芳基、C1-C3亚烷基-O-芳基、-S-芳基、-O-C1-C3亚烷基-芳基、-NR16-SO2-NR18-C1-C3烷基、-NR16-SO2-NR18-C1-C3卤代烷基、-NR16-SO2-C1-C3烷基、-NR16-SO2-C1-C3卤代烷基、SO2-NR16R18、SO2-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-C(O)-O-C1-C3烷基、-C(O)-OH、-C(O)-NR16R18、-C(O)-NH(C1-C3卤代烷基)、-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)、-C(O)-NH(杂芳基)、NH-C(O)-C1-C3烷基、NH-C(O)-杂芳基、杂环烷基、-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基、-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基、-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基；
R12是NR16R18、卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3亚烷基-芳基、C1-C3亚烷基-O-芳基、-S-芳基、-O-C2-C3亚烷基-芳基、-NR16-SO2-NR18-C1-C3烷基、-NR16-SO2-NR18-C1-C3卤代烷基、-NR16-SO2-C1-C3烷基、-NR16-SO2-C1-C3卤代烷基、SO2-NR16R18、SO2-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-C(O)-O-C1-C3烷基、-C(O)-OH、-C(O)-NR16R18、-C(O)-NH(C1-C3卤代烷基)、-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)、-C(O)-NH(杂芳基)、NH-C(O)-C1-C3烷基、NH-C(O)-杂芳基、杂环烷基、-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基、-O-C3-C14环烷基、-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基、-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基；
R13和R14是NR16R18、卤素、羟基、C1-C3烷基、-O-芳基、C1-C3亚烷基-芳基、C1-C3亚烷基-O-芳基、-S-芳基、-O-C1-C3亚烷基-芳基、-NR16-SO2-NR18-C1-C3烷基、-NR16-SO2-NR18-C1-C3卤代烷基、-NR16-SO2-C1-C3烷基、-NR16-SO2-C1-C3卤代烷基、SO2-NR16R18、SO2-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-C(O)-O-C1-C3烷基、-C(O)-OH、-C(O)-NR16R18、-C(O)-NH(C1-C3卤代烷基)、-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)、-C(O)-NH(杂芳基)、NH-C(O)-C1-C3烷基、NH-C(O)-杂芳基、杂环烷基、-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基、-O-C3-C14环烷基、-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基、-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基；
其中R10、R11、R12、R13和R14中的5-n个是氢，并且R10、R11、R12、R13和R14中的n个选自下列基团：
NR16R18、卤素、羟基、C1-C3烷基、-O-芳基、C1-C3亚烷基-芳基、C1-C3亚烷基-O-芳基、-S-芳基、-O-C1-C3亚烷基-芳基、-NR16-SO2-NR18-C1-C3烷基、-NR16-SO2-NR18-C1-C3卤代烷基、-NR16-SO2-C1-C3烷基、-NR16-SO2-C1-C3卤代烷基、SO2-NR16R18、SO2-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-C(O)-O-C1-C3烷基、-C(O)-OH、-C(O)-NR16R18、-C(O)-NH(C1-C3卤代烷基)、-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)、-C(O)-NH(杂芳基)、NH-C(O)-C1-C3烷基、NH-C(O)-杂芳基、杂环烷基、-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基、-O-C3-C14环烷基、-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基、-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基；
其中n是2、3、4或5；
其中-O-芳基、-S-芳基、C1-C3亚烷基-芳基、C1-C3亚烷基-O-芳基的所述芳基；所述杂环烷基；-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)和-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基的所述杂环烷基；所述杂芳基和-C(O)-NH(杂芳基)、NH-C(O)-杂芳基和-O-C1-C3亚烷基-杂芳基的所述杂芳基；以及-O-C3-C14环烷基、-O-C1-C3亚烷基-C3-C5环烷基和-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基的所述环烷基中的任一个可以被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、CN和NR16R18；R4和R5各自独立地选自氢和C1-C4烷基；R6和R7各自独立地选自氢和C1-C4烷基；R8和R9各自独立地选自氢和C1-C4烷基；并且R16和R18各自独立地选自氢和C1-C3烷基。在某些实施方案中，R4和R5是氢；并且R8和R9各自是氢。在某些实施方案中，R6和R7是氢；R4和R5是氢；并且R8和R9各自是氢。在某些实施方案中，R6和R7是氢。在某些实施方案中，R2是氢。在某些实施方案中，R1是C1-C3烷基。在某些实施方案中，R1是甲基。在某些实施方案中，R13是NR16R18、-NR16-SO2-NR18-C1-C3烷基、-NR16-SO2-NR18-C1-C3卤代烷基、-NR16-SO2-C1-C3烷基、-NR16-SO2-C1-C3卤代烷基、SO2-NR16R18、SO2-C1-C3烷基、-C(O)-NR16R18、-C(O)-NH(C1-C3卤代烷基)、-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)、-C(O)-NH(杂芳基)、NH-C(O)-C1-C3烷基或NH-C(O)-杂芳基。在某些实施方案中，R13是NR16R18、-NR16-SO2-C1-C3烷基或-NH-SO2-C1-C3卤代烷基。在某些实施方案中，R3是杂芳基、9-12元双环芳基，或萘-1-基。在某些实施方案中，R3是吲哚基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)或苯并咪唑基。在某些实施方案中，R3是X。在某些实施方案中，R10、R11、R12、R13和R14中的四个是氢，并且R10、R11、R12、R13或R14之一选自下列基团：R10是NR16R18、卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3亚烷基-芳基、C1-C3亚烷基-O-芳基、-S-芳基、-O-C1-C3亚烷基-芳基、-NR16-SO2-NR18-C1-C3烷基、-NR16-SO2-NR18-C1-C3卤代烷基、-NR16-SO2-C1-C3烷基、-NR16-SO2-C1-C3卤代烷基、SO2-NR16R18、SO2-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-C(O)-O-C1-C3烷基、-C(O)-OH、-C(O)-NR16R18、-C(O)-NH(C1-C3卤代烷基)、-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)、-C(O)-NH(杂芳基)、NH-C(O)-C1-C3烷基、NH-C(O)-杂芳基、杂环烷基、-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基、-O-C3-C5环烷基、-O-C3-C5环烷基、-O-C3-C5环烷基、-O-C3-C5环烷基、-O-C3-C5环烷基、-O-C1-C3亚烷基-C3-C5环烷基、C1-C3亚烷基-C7-C14环烷基、-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基；R11是NR16R18、氟、碘、溴、羟基、C1-C3烷基、-O-芳基、C1-C3亚烷基-芳基、C1-C3亚烷基-O-芳基、-S-芳基、-O-C1-C3亚烷基-芳基、-NR16-SO2-NR18-C1-C3烷基、-NR16-SO2-NR18-C1-C3卤代烷基、-NR16-SO2-C1-C3烷基、-NR16-SO2-C1-C3卤代烷基、SO2-NR16R18、SO2-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-C(O)-O-C1-C3烷基、-C(O)-OH、-C(O)-NR16R18、-C(O)-NH(C1-C3卤代烷基)、-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)、-C(O)-NH(杂芳基)、NH-C(O)-C1-C3烷基、NH-C(O)-杂芳基、杂环烷基、-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基、-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基、-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基；R12是NR16R18、卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3亚烷基-芳基、C1-C3亚烷基-O-芳基、-S-芳基、-O-C2-C3亚烷基-芳基、-NR16-SO2-NR18-C1-C3烷基、-NR16-SO2-NR18-C1-C3卤代烷基、-NR16-SO2-C1-C3烷基、-NR16-SO2-C1-C3卤代烷基、SO2-NR16R18、SO2-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-C(O)-O-C1-C3烷基、-C(O)-OH、-C(O)-NR16R18、-C(O)-NH(C1-C3卤代烷基)、-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)、-C(O)-NH(杂芳基)、NH-C(O)-C1-C3烷基、NH-C(O)-杂芳基、杂环烷基、-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基、-O-C3-C14环烷基、-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基、-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基；R13和R14是NR16R18、卤素、羟基、C1-C3烷基、-O-芳基、C1-C3亚烷基-芳基、C1-C3亚烷基-O-芳基、-S-芳基、-O-C1-C3亚烷基-芳基、-NR16-SO2-NR18-C1-C3烷基、-NR16-SO2-NR18-C1-C3卤代烷基、-NR16-SO2-C1-C3烷基、-NR16-SO2-C1-C3卤代烷基、SO2-NR16R18、SO2-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-C(O)-O-C1-C3烷基、-C(O)-OH、-C(O)-NR16R18、-C(O)-NH(C1-C3卤代烷基)、-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)、-C(O)-NH(杂芳基)、NH-C(O)-C1-C3烷基、NH-C(O)-杂芳基、杂环烷基、-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基、-O-C3-C14环烷基、-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基、-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基；并且其中-O-芳基、-S-芳基、C1-C3亚烷基-芳基、C1-C3亚烷基-O-芳基的所述芳基；所述杂环烷基；-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)和-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基的所述杂环烷基；所述杂芳基和-C(O)-NH(杂芳基)、NH-C(O)-杂芳基和-O-C1-C3亚烷基-杂芳基的所述杂芳基；以及-O-C3-C14环烷基、-O-C1-C3亚烷基-C3-C5环烷基和-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基的所述环烷基中的任何一个可以被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、CN和NR16R18。在某些实施方案中，R10、R11、R12、R13和R14中的5-n个是氢，并且R10、R11、R12、R13和R14中的n个选自下列基团：NR16R18、卤素、羟基、C1-C3烷基、-O-芳基、C1-C3亚烷基-芳基、C1-C3亚烷基-O-芳基、-S-芳基、-O-C1-C3亚烷基-芳基、-NR16-SO2-NR18-C1-C3烷基、-NR16-SO2-NR18-C1-C3卤代烷基、-NR16-SO2-C1-C3烷基、-NR16-SO2-C1-C3卤代烷基、SO2-NR16R18、SO2-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-C(O)-O-C1-C3烷基、-C(O)-OH、-C(O)-NR16R18,、-C(O)-NH(C1-C3卤代烷基)、-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)、-C(O)-NH(杂芳基)、NH-C(O)-C1-C3烷基、NH-C(O)-杂芳基、杂环烷基、-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基、-O-C3-C14环烷基、-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基、-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基；其中n是2、3、4或5；其中-O-芳基、-S-芳基、C1-C3亚烷基-芳基、C1-C3亚烷基-O-芳基的所述芳基；所述杂环烷基；-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)和-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基的所述杂环烷基；所述杂芳基和-C(O)-NH(杂芳基)、NH-C(O)-杂芳基和-O-C1-C3亚烷基-杂芳基的所述杂芳基；以及-O-C3-C14环烷基、-O-C1-C3亚烷基-C3-C5环烷基和-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基的所述环烷基中的任何一个可以被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、CN和NR16R18。在某些实施方案中，n是3。在某些实施方案中，n是2。在某些实施方案中，R13是NR16R18、-NR16-SO2-NR18-C1-C3烷基、-NR16-SO2-NR18-C1-C3卤代烷基、-NR16-SO2-C1-C3烷基、-NR16-SO2-C1-C3卤代烷基、SO2-NR16R18、SO2-C1-C3烷基、-C(O)-NR16R18、-C(O)-NH(C1-C3卤代烷基)、-C(O)-NH(C1-C3亚烷基-杂环烷基)、-C(O)-NH(杂芳基)、NH-C(O)-C1-C3烷基或NH-C(O)-杂芳基。在某些实施方案中，R16是H并且R18是C1-C3烷基。在某些实施方案中，R18是H并且R16是C1-C3烷基。在某些实施方案中，R16是H并且R18是H。在某些实施方案中，R16是C1-C3烷基并且R18是C1-C3烷基。在某些实施方案中，R13是NR16R18，并且R16是氢并且R18是氢。在某些实施方案中，R13是-NR16-SO2-C1-C3烷基并且R16是氢。在某些实施方案中，R13是-NR16-SO2-C1-C3卤代烷基，并且R16是氢。在某些实施方案中，R13是NR16R18、-NR16-SO2-C1-C3烷基或-NH-SO2-C1-C3卤代烷基。在某些实施方案中，R10是O-芳基。在某些实施方案中，R10是O-苯基或是被1-3个独立地选自卤素的基团独立地取代的O-苯基。在某些实施方案中，R10是-O-2,4-二氟-苯基。在某些实施方案中，R10是-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基，其可以被1-3个独立地选自卤素和C1-C3烷基的基团取代。在某些实施方案中，R10是-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基，其被1-3个独立地选自卤素和C1-C3烷基的基团取代。在某些实施方案中，R10是-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基，其被1-3个独立地选自卤素的基团取代。在某些实施方案中，n是2并且R11、R12和R14是氢。在某些实施方案中，式I化合物选自：
3-甲基-1-苯基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-(2-氨基苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-甲基-1-(4-甲基苯基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
4-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯磺酰胺；
1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-甲基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮;
3-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯甲酰胺；
1-(1H-吲哚-4-基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-(4-氯苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-[3-(苄氧基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-(2-氯苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-(3,5-二甲基苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-甲基-1-(2-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}苯基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-甲基-1-[2-(苯氧基甲基)苯基]-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-甲基-1-{2-[(2-甲基苯氧基)甲基]苯基}-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-[2-(呋喃-2-基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-(2-羟基苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-甲基-1-[2-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯基]-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-[2-(环戊基甲氧基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-甲基-1-[2-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯基]-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-甲基-1-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-甲基-1-{2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-甲基-1-[2-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-甲基-1-[2-(喹啉-8-基甲氧基)苯基]-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-[2-(1-苯并噻吩-7-基甲氧基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-甲基-1-[2-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-[2-(1H-吲唑-5-基甲氧基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
N-[3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺；
N-[3-(2,3-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺；
N-[3-(2,3-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基苯基]乙酰胺；
1-[5-氨基-2-(苯基硫基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
N-[3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-(苯基硫基)苯基]甲磺酰胺；
1-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯基]甲磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯基]乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯基]-2,2,2-三氟乙磺酰胺；
N'-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯基]-N,N-二甲基磺二酰胺(sulfuric diamide)；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯基]乙酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯基]-1H-吡咯-2-甲酰胺；
N-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯基}乙磺酰胺；
3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基苯甲酸甲酯；
3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基苯甲酸；
N-乙基-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基苯甲酰胺；
3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺；
3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基-N-(1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；
3,6,6-三甲基-1-苯基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-(2,5-二甲基苯基)-3,6,6-三甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3,6,6-三甲基-1-[2-(吗啉-4-基)苯基]-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-[2-(苄氧基)苯基]-3,6,6-三甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3,6,6-三甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
N-[3-(3,6,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯基]甲磺酰胺；
3,6-二甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-3,6-二甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
N-[3-(3,6-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺；
3-甲基-6-(2-甲基丙基)-1-(2-苯氧基苯基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
N-{3-[3-甲基-6-(2-甲基丙基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基]-4-苯氧基苯基}甲磺酰胺；
3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-6-(丙烷-2-基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
N-{3-[3-甲基-4-氧代-6-(丙烷-2-基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基]-4-苯氧基苯基}甲磺酰胺；
N-[3-(3-甲基-4-氧代-6-苯基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺；和
1-[2-(环丙基甲氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。
在某些实施方案中，式I化合物选自：
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-[2-(苄氧基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
3-甲基-1-(萘-1-基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-(1H-苯并咪唑-4-基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
1-(1H-吲哚-7-基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮；
2-[2-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苄基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮；和
1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3,6,6-三甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。
在另一方面,本发明涉及包含药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在另一方面，本发明涉及治疗对象的癌症的方法，包括向有需要的对象施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述癌症选自：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞性和早幼粒细胞性)、急性t细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞(粒细胞)白血病、慢性髓细胞性白血病(chronic myelogenous leukemia)、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥散性大B细胞淋巴癌、异常增生(dysproliferative)变化(发育异常和化生)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多、尤因肉瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、胶质瘤、恶性胶质瘤、胶质肉瘤、重链病、成血管细胞瘤、肝脏肿瘤、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤(lymphagioendotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞白血病、淋巴瘤(霍奇金型和非霍奇金型)、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生疾病、T细胞或B细胞来源的淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、成髓细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、髓源性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、NUT中线癌(NUT midline carcinoma，NMC)、非小细胞肺癌、少突胶质瘤、口腔癌、骨源性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体肿瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和维尔姆斯瘤。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在另一方面，本发明涉及治疗对象的疾病或病症的方法，包括向有需要的对象施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症选自：阿狄森氏病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、白塞氏病、大疱性皮肤病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、克罗恩病、皮炎、湿疹、巨细胞动脉炎、肾小球肾炎、肝炎、垂体炎、炎性肠道疾病、川崎症、狼疮性肾炎、多发性硬化、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、肺炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、败血症、系统性红斑狼疮、高安氏动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、血管炎和韦格纳氏肉芽肿病。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在另一方面，本发明涉及治疗对象的AIDS的方法，包括向有需要的对象施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在另一方面，本发明涉及治疗对象的肥胖症的方法，包括向有需要的对象施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在另一方面，本发明涉及治疗对象的II型糖尿病的方法，包括向有需要的对象施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在另一方面，本发明涉及治疗对象的疾病的方法，包括向有需要的对象施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病选自下列组之一中的疾病：
癌症；
阿狄森氏病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、白塞氏病、大疱性皮肤病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、克罗恩病、皮炎、湿疹、巨细胞动脉炎、肾小球肾炎、肝炎、垂体炎、炎性肠道疾病、川崎症、狼疮性肾炎、多发性硬化、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、肺炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、败血症、系统性红斑狼疮、高安氏动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、血管炎和韦格纳氏肉芽肿病；
糖尿病肾病、高血压肾病、HIV相关性肾病、肾小球肾炎、狼疮性肾炎、IgA肾病、??局灶节段性肾小球硬化、膜性肾小球肾炎、微小病变、多囊肾病和肾小管间质性肾炎；
缺血-再灌注诱发的肾脏疾病、心脏和大型手术诱发的肾脏疾病、经皮冠状动脉介入治疗诱发的肾脏疾病、放射造影剂诱发的肾脏疾病、败血症诱发的肾脏疾病、肺炎诱发的肾脏疾病以及药物毒性诱发的肾脏疾病；
AIDS；
肥胖症；
II型糖尿病；和
肥胖症、血脂异常、高胆固醇血症、阿尔茨海默氏病、代谢综合征、肝脂肪变性、II型糖尿病、胰岛素抗性、糖尿病性视网膜病和糖尿病性神经病变。
发明详述
定义
值得注意的是，如在本说明书和意图的权利要求中使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指代，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“一种化合物”包括单个化合物以及一种或多种相同或不同的化合物，提及“任选地药学上可接受的载体”是指单一的任选的药学上可接受的载体以及一种或多种药学上可接受的载体等。
当在说明书和所附的权利要求中使用时，除非作出相反的规定，否则以下术语具有所指出的含义：
如本文所用术语“烷基”指饱和的、直链或支链烃链基团。在一些情况下，烷基中的碳原子数目通过前缀“Cx-Cy”表示，其中x是取代基中最小的碳原子数目，并且y是取代基中最大的碳原子数目。因此，例如“C1-C6烷基”指包含1至6个碳原子的烷基取代基，并且“C1-C3烷基”指包含1至3个碳原子的烷基取代基。烷基的代表性实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-甲基丙基、1-乙基丙基、1,2,2-三甲基丙基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
术语“亚烷基(alkylene或alkylenyl)”是指衍生自例如1至10个碳原子或1至6个碳原子(C1-C6亚烷基)或1至4个碳原子或1至3个碳原子(C1-C3亚烷基)的直链或支链的饱和烃链的二价基团。亚烷基的实例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
术语“C3-C14环烷基”(单独的或与其它一个或多个术语组合)是指含3-14个碳环原子的饱和的环烃基取代基。术语环烷基包括单环环烷基、双环环烷基、桥环烷基和螺环烷基。单环环烷基的实例包括，但不限于，环丙基(环丙烷基)、环丁基(环丁烷基)、环戊基(环戊烷基)、环戊烯基、环戊二烯基、环己基(环己烷基)、环己烯基、环庚基、环辛基等。除非另有说明，术语“C3-C8单环环烷基”是指含有3-8个碳的单环环烷基。
在螺环环烷基中，一个原子为两个不同的环共有。螺环环烷基的实例包括螺[2.2]戊烷基、螺[2.4]庚烷基和螺[2.5]辛烷基。除非另有说明，术语“C5-C8螺环环烷基”是指含有5-8个碳的螺环环烷基。
在桥接的环烷基中，环共享至少两个共同的不相邻原子。桥接的环烷基的实例包括双环[2.2.1]庚烷基和金刚烷基。除非另有说明，术语“C7-C10桥接的环烷基”是指含有5-10个碳的桥接的环烷基。
双环环烷基是稠和到单环C5-C7环烷基环上的C5-C7单环环烷基。双环环烷基的非限制性实例包括十氢萘基、八氢-1H-茚基、八氢并环戊二烯和十氢薁。双环环烷基可以含有一个或两个亚烷基桥，每个由长度为一个、两个、三个或四个的碳原子组成，并且每一个桥连接环系统的两个非相邻的碳原子。双环桥接基团的非限制性实例包括双环[3.1.1]庚烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.2]壬烷基、双环[3.3.1]壬烷基和双环[4.2.1]壬烷基、三环[3.3.1.03,7]壬烷基(八氢-2,5-甲桥并戊二烯基(methanopentalenyl)或降金刚烷基)和三环[3.3.1.13,7]癸烷基(金刚烷基)。
术语“环烯基”(单独的或与其它一个或多个术语组合)是指含3-14个碳环原子的部分饱和的环烷基取代基。环烯基可以是单环碳环，其通常包含3-8个碳环原子(即，C3-C8环烯基)，并且更通常为4-6个碳环原子(即C4-C6环烯基)。单环环烯基的实例包括环戊烯基和环己烯基。环烯基可以可选地是双环的。双环环烯基的实例包括桥接的和螺环环烷基。
如本文所用的术语“杂环烷基”是指含有碳原子和1-3个独立地选自O、N或S的杂原子的3-15元非芳族单环或双环环基团。杂环烷基环中的氮和硫杂原子可以任选地是被氧化的(例如1,1-二氧化四氢噻吩基、1,2-二氧化-1,2-噻唑烷基、1,1-二氧化硫代吗啉基)，并且氮原子可任选地被季铵化。除非另有指示，前述杂环烷基可以是C-连接或N-连接的，如果这种情况是可能的并且其导致产生稳定的结构的话。例如，哌啶基可以是哌啶-1-基(N-连接)或哌啶-4-基(C-连接)。杂环烷基的实例包括3-8元单环杂环烷基、8-12元双环杂环烷基和7-15元桥接的双环杂环烷基。
短语“3-8元单环杂环烷基”指具有碳原子和1-3个独立地选自S、N或O的杂原子的非芳香族环状基团，其中当存在两个O原子或一个O原子和一个S原子时，所述两个O原子或一个O原子和一个S原子分别彼此不键合。3-8元单环杂环烷基的说明性实例包括氮杂环丙烷-1-基、1-氧杂-环丁烷-2-基、四氢呋喃-3-基、吗啉-4-基、2-硫杂环己(thiacyclohex)-1-基、2-氧代-2-硫杂环己-1-基、2,2-二氧代-2-硫杂环己-1-基和4-甲基-哌嗪-2-基。
“3元单环杂环烷基”是具有2个碳原子和1个选自1O；1S；和1N的杂原子的3元单环环烷基环。3元单环杂环烷基的说明性实例包括环氧乙烷基、氮杂环丙烷基和硫杂环丙烷基。
“4元单环杂环烷基”是具有3个碳原子和1个选自1O；1S；和1N的杂原子的4元单环环烷基环。4元单环杂环烷基的说明性实例包括氧杂环丁基、氮杂环丁基和硫杂环丁基。
“5元单环杂环烷基”是具有1-4个碳原子和1-3个选自1O；1S；1N；2N；3N；1S和1N；1S和2N；1O和1N；以及1O和2N的杂原子的5元单环环烷基环。5元单环杂环烷基的说明性实例包括四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、咪唑烷基、噁唑烷基、咪唑啉基、异噁唑烷基、吡咯烷基、2-吡咯啉基和3-吡咯啉基。
“6元单环杂环烷基”是具有3-5个碳原子和1-3个选自1O；2O；3O；1S；2S；3S；1N；2N；3N；1S，1O和1N；1S和1N；1S和2N；1S和1O；1S和2O；1O和1N；以及1O和2N的杂原子的6元单环环烷基环。6元单环杂环烷基的说明性实例包括四氢吡喃基、二氢吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧杂环戊基、1,4-二噻烷基、六氢嘧啶、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢噻喃基、硫代吗啉基、噻噁烷基(thioxanyl)和三噻烷基。
“7元单环杂环烷基”是具有5或6个碳原子和1-3个选自1O；2O；1S；2S；1N；2N；1S，1O和1N；1S和1N；1S和2N；1S和1O；1S和2O；1O和1N；以及1O和2N的杂原子的7元单环环烷基环。7元单环杂环烷基的说明性实例包括氮杂环庚烷基、2,3,4,5-四氢-1H-氮杂环庚三烯基、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、2,3,4,5-四氢-1H-氧杂环庚三烯基、硫杂环庚烷基(thiepanyl)和2,3,45-四氢-1H-硫杂环庚三烯基。
“8元单环杂环烷基”是具有5-7个碳原子和1-3个选自1O；2O；3O；1S；2S；3S；1N；2N；3N；1S，1O和1N；1S和1N；1S和2N；1S和1O；1S和2O；1O和1N；以及1O和2N的杂原子的8元单环环烷基环。8元单环杂环烷基的说明性实例包括氮杂环辛烷基(azocanyl)、硫杂环辛烷基(thiocanyl)、氧杂环辛烷基(oxocanyl)、3,4,5,6-四氢-2H-氧杂环辛四烯基(oxocinyl)等。
双环8-12元杂环烷基是与苯基稠合的单环5-7元杂环烷基，或与单环C5-C7环烷基稠合的单环5-7元杂环烷基，或与单环5-7元杂环烷基稠合的单环5-7元杂环烷基。双环杂环烷基的代表性实例包括但不限于，苯并吡喃基、苯并噻喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基、2,3-二氢-1H-吲哚基、3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基、2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基、六氢吡喃并[3,4-b][1,4]噁嗪-1(5H)-基。
单环杂环烷基和双环杂环烷基可含有一个或两个亚烷基桥或亚烯基桥或其混合物，每个由不多于4个碳原子组成，并且每个连接环系统的两个非相邻的原子。这样的桥接的杂环烷基的实例包括，但不限于，氮杂双环[2.2.1]庚基(包括2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)、8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基、八氢-2,5-环氧并环戊二烯(epoxypentalene)、六氢-2H-2,5-甲桥环戊二烯并[b]呋喃、六氢-1H-1,4-甲桥环戊二烯并[c]呋喃、氮杂-金刚烷(1-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷)和氧杂-金刚烷(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸烷)。术语“6-9元桥接的双环杂环烷基”指饱和或不饱和的环基团，并且其是5、6或7元单环杂环烷基稠合到3、4或5元单环杂环烷基上，或5、6或7元单环杂环烷基稠合到C5-C7-环烷基上产生的，其中稠合连接具有1-3个居间环原子(intervening ring atoms)。术语“6-9元桥接的双环杂环烷基”包括饱和的和不饱和的“6-9元桥接的双环杂环烷基”。“6-9元桥接的双环杂环烷基”可以如上对于烷基所述被取代。“6-9元桥接的双环杂环烷基”包括3-氮杂双环[4.2.1]壬烷基和7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基。
螺杂环烷基是7-15元杂环烷基，其中单环5-7元杂环烷基环的相同碳原子上的两个取代基连同所述碳原子一起形成选自下列的第二环体系：单环环烷基、双环环烷基、单环杂环烷基或双环杂环烷基。螺杂环烷基的实例包括，但不限于，6-氮杂螺[2.5]辛-6-基、1'H,4H-螺[1,3-苯并二氧杂芑-2,4'-哌啶]-1'-基、1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基。单环、双环和螺杂环烷基可以是未取代的或取代的。单环的、双环的和螺杂环基通过所述环体系中含有的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分上。杂环烷基环中的氮和硫杂原子可以任选地是被氧化的(例如1,1-二氧化四氢噻吩基、1,2-二氧化-1,2-噻唑烷基、1,1-二氧化硫代吗啉基)，并且氮原子可任选地被季铵化。
芳基是芳香族烃基团。典型的芳基包括苯基和萘基。此外，术语“芳基”包括9-12元双环芳基。术语“9-12元双环芳基”是通过将苯环稠合到下列基团所形成的双环基团：(1)C5-C8单环环烷基(例如，茚满基；1,2,3,4-四氢萘基；6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基等)；或(2)5-7元杂环烷基，其可被一个或两个氧代基团取代(例如，二氢吲哚基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,3-二氧代异二氢吲哚基、异二氢吲哚基等)；其中稠合连接是在苯环上的相邻碳上。
如本文所用术语“杂芳基”涵盖单环5或6元杂芳基和双环8-12元杂芳基。
“5元杂芳基”是具有1-4个碳原子和1-4个选自1O；1S；1N；2N；3N；4N；1S和1N；1S和2N；1O和1N；以及1O和2N的杂原子的5元单环芳香环基团。5元杂芳基的说明性实例包括，但不限于，呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、2-或3-吡咯基、噻吩基、2-噻吩基、3-噻吩基、四唑基、噻唑基、噻二唑基和三唑基。
“6元杂芳基”是具有3-5个碳原子和1-3个选自1N；2N和3N的杂原子的6元单环芳香环基团。6元杂芳基的说明性实例包括，但不限于，吡啶基、2-、3-或4-吡啶基、嘧啶基、2-、4-或5-嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、3-或4-哒嗪基、2-吡嗪基和三嗪基。
“8-至12-元双环杂芳基”是由5或6元杂芳基与下列基团稠合形成的环结构：(1)独立选择的5元杂芳基；(2)独立选择的6元杂芳基(例如，萘啶基、蝶啶基、酞嗪基、嘌呤基等)；(3)C5-C8单环环烷基；(4)5-7元杂环烷基；或(5)苯环(例如，苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、噌啉基、吲哚基或2、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、喹唑啉基、喹喔啉基、异吲哚基和异喹啉基)，其中该稠合连接是在相邻的环原子处。稠合连接可以在5或6元杂芳基中的氮(例如，吲嗪)或碳原子处。
术语“氢”(单独的或与其它一个或多个术语组合)是指氢基，并可以表示成-H。
术语“羟基”(单独的或与其它一个或多个术语组合)是指-OH。
术语“羧基”(单独的或与其它一个或多个术语组合)是指-C(O)-OH。
术语“氨基”(单独的或与其它一个或多个术语组合)是指-NH2。
术语“卤素”或“卤代”(单独的或与其它一个或多个术语组合)是指氟基(可以表示成-F)、氯基(可以表示成-Cl)、溴基(可以表示成-Br)或碘基(可以表示成-I)。前缀“卤代”表示该前缀所连接的取代基被一个或多个独立选择的卤素基团取代。例如，卤代烷基是指其中至少一个氢基被卤素基团替代的烷基取代基。卤代烷基的实例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1,1,1-三氟乙基。应当清楚，如果取代基被多于一个的卤素基团取代，这些卤素基团可以相同或不同(除非另外说明)。卤代烷基的实例包括C1-C3卤代烷基，其是包含1-3个碳原子的卤代烷基。
如果基团被描述成是“(被)取代的”，则非氢基团代替了该基团的任何可取代原子的氢基。因此，例如，取代的杂芳基是其中至少一个非氢基团替代了该杂环环上的氢基的杂芳基。应当知道，如果基团上发生多于一个的取代，则各个非氢基团可以相同或不同(除非另外说明)。
如果基团被描述成“任选取代的”，则该基团可以是(1)未被取代的或(2)被取代的。如果基团被描述为任选被至多特定数目的非氢基团取代，则该基团可以是(1)未被取代；或(2)被至多该特定数目的非氢基团，或被至多该基团上可取代位置的最大数目取代，看哪一个更小。因此，例如，如果基团被描述成任选被最多3个非氢基团取代的杂芳基，则可取代位置小于3的任何杂芳基可任选被最多仅与该杂芳基具有的可取代位置一样多的非氢基团取代。举例来说，四唑基(它只有一个可取代位置)可任选被最多一个非氢基团取代。再例如，如果氨基氮被描述成可任选被最多2个非氢基团取代，则伯氨基氮可任选被最多2个非氢基团取代，而仲氨基氮可任选被最多只1个非氢基团取代。
术语“治疗(treat，treating，treatment)”是指缓解或消除疾病和/或其伴随症状的方法。
术语“预防(prevent，preventing，prevention)”是指防止疾病和/或其伴随症状发作或阻止对象得病的方法。在本文中使用时，“预防”还包括延缓疾病和/或其伴随症状的发作和降低对象得病的风险。
短语“治疗有效量”是指当单独或与另一种药剂或治疗联合在特定对象或对象群体中施用时，足以在一定程度上防止被治疗的病况或病症的一种或多种症状产生或缓解所述症状的化合物或其药学上可接受的盐的量。例如，在人或其它哺乳动物中，对于特定的疾病和被治疗的对象，治疗有效量可以在实验室或临床环境中通过实验确定，或可以是由美国食品和药物管理局或等效的外国机构的指南所要求的量。
术语“对象”在本文中定义为是指动物，例如哺乳动物，包括但不限于：灵长类(例如人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在优选的实施方案中，所述对象是人。
化合物
几何异构体可以存在于本发明化合物中。本发明的化合物可以含有E或Z构型的碳-碳双键或碳-氮双键，其中如通过Cahn-Ingold-Prelog优先规则所确定，术语“E”代表高阶取代基在碳-碳或碳-氮双键的对侧，术语“Z”代表高阶取代基在碳-碳或碳-氮双键的同侧。本发明的化合物还可以以“E”和“Z”异构体的混合物形式存在。环烷基或杂环烷基周围的取代基也可以指定为顺式或反式构型。
本发明的化合物可以含有R或S构型的不对称取代的碳原子，其中术语“R”和“S”如IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem.(1976) 45, 13-10所定义。具有不对称取代的碳原子并具有等量的R和S构型的化合物在那些碳原子处是外消旋的。具有过量的一种构型(相对于另一种构型)的原子指定为以更多量存在的构型，优选过量约85%-90%，更优选过量约95%-99%，并且仍更优选过量大于约99%。因此，本发明包括外消旋混合物、相对和绝对立体异构体和相对和绝对立体异构体的混合物。
式(I)化合物可以包含一种或多种非对称取代的原子。式I化合物还可以作为单个立体异构体(包括对映异构体和非对映异构体)及其混合物存在。式I化合物的单个立体异构体可以是从含有不对称或手性中心的可商购获得的原料合成制备，或通过制备外消旋混合物，随后使用本领域普通技术人员已知的方法拆分各个立体异构体来制备。拆分的实例是，例如，(ⅰ)将对映异构体混合物与手性助剂连接，通过重结晶或层析法分离所得到的非对映异构体混合物，随后释放光学纯产物；或(ii)在手性层析柱上分离对映异构体或非对映异构体的混合物。
式I的化合物也可包括由于围绕碳-碳双键、碳-氮双键、环烷基或杂环烷基的取代基的分布获得的各种几何异构体及其混合物。围绕碳-碳双键或碳-氮双键的取代基被指定为是Z或E构型并且围绕环烷基或杂环烷基的取代基被指定为是顺式或反式构型。
在本发明中应当理解的是，本文所公开的化合物可以显示出互变异构现象并且所有互变异构体都包含在本发明的范围内。
因此，本说明书中的结构式图可以仅表示可能的互变异构、几何异构或立体异构形式中的一种。但是应当理解，本发明包括任何互变异构、几何异构或立体异构形式，和它们的混合物，并且不仅仅局限于结构式图中所用的任何一种互变异构、几何异构或立体异构形式。
同位素富集或标记的化合物
本发明的化合物可以以同位素标记的或富集的形式存在，包含具有不同于天然最常见的原子量或质量数的原子量或质量数的一个或多个原子。同位素可以是放射性或非放射性的同位素。原子如氢、碳、磷、硫、氟、氯和碘的同位素包括但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Cl和125I。包含这些和/或其它原子的其它同位素的化合物在本发明的范围之内。
在另一个实施方案中，同位素-标记的化合物包含氘(2H)、氚(3H)或14C同位素。本发明的同位素标记的化合物可通过本领域普通技术人员熟知的一般方法来制备。此类同位素标记的化合物可以通过执行本文公开的实施例和方案中所公开的方法，通过用易得的同位素标记的试剂取代非标记的试剂而方便地制备。在一些情况下，化合物可以用同位素标记的试剂处理以交换正常原子与其同位素，例如，氢对于氘可通过含氘酸(deuteric acid)诸如D2SO4/D2O的作用来交换。除了上述，相关方法和中间体公开于，例如Lizondo, J等人, Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, SJ等人, J Med Chem, 39(3), 673(1996); Mallesham, B等人, Org Lett, 5(7), 963(2003); PCT公开WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; 美国专利号7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; 和美国专利申请公开号20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416和20090082471，所述方法并入本文作为参考。
在结合测定中，本发明的同位素标记的化合物可以用作标准来确定BET布罗莫结构域抑制剂的效力。含同位素化合物已经用于药物研究中以通过评价非同位素标记的母体化合物的作用机制和代谢途径来研究化合物的体内代谢归宿(Blake等人，J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391(1975))。这样的代谢研究在安全、有效的治疗药物的设计中是很重要的，因为施用于患者的体内活性化合物或因为从母体化合物产生的代谢物被证明是有毒的或致癌的(Foster等人, Advances in Drug Research Vol.14, pp.2-36, Academic press, London, 1985; Kato等人, J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10): 927-932(1995); Kushner等人, Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88(1999)。
此外，含非放射活性同位素的药物，如称为“重药”的氘化药物，可以用于治疗与BET布罗莫结构域活性相关的疾病和病况。将化合物中存在的同位素的量增加到高于它的天然丰度被称为富集。富集的量的实例包括约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96至约100摩尔％。用重同位素替换至多约15％的正常原子在哺乳动物，包括啮齿类动物和狗中已实现并维持几天至数周的时期，并观察到最低限度的不良反应(Czajka D M和Finkel A J, Ann. N. Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M等人, Am. J. Physiol. 1961 201: 357)。用氘急性替换高达15％-23％的人体液被发现没有引起毒性(Blagojevic N等人，“Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy”, Zamenhof R, Solares G和Harling O编辑. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251(1997))。
药物的稳定同位素标记可以改变其理化性质，诸如pKa和脂质溶解性。如果同位素替换影响了参与配体-受体相互作用的区域，则这些影响和改变可影响药物分子的药效学反应。虽然稳定的同位素标记分子的一些物理性质不同于未标记的那些，但化学和生物学性质是相同的，除了一个重要的例外：由于重同位素的质量增加，任何涉及重同位素和另一原子的键会比轻同位素和该原子之间的相同的键更强。因此，同位素在代谢或酶促转化部位的掺入会减慢所述反应，可能改变相对于非同位素化合物的药代动力学概况或效力。
方案
本发明的化合物(例如，式I化合物)可通过应用本领域已知的合成方法和在下文描述的方案中概述的合成方法来制备。本文所述的化合物，包括通式(I)和具体实施例的化合物，可以，例如，通过方案1-5所示的反应方案来制备。下列方案中使用的变量A、Y、J、R1、R2、R3、R10、R11、R12、R13和R14具有如在发明概述和发明详述部分中描述的含义，除非另有说明。
在方案和具体实施例的描述中使用的缩写具有以下含义：DME为1,2-二甲氧基乙烷，DMF为二甲基甲酰胺，DMSO为二甲基亚砜，EDAC为1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺盐酸盐；EtOH为乙醇；EtOAc为乙酸乙酯；HATU为O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐，PdCl2(PPh3)2为双(三苯基膦)二氯化钯(II)；Pd2(dba)3为三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；THF为四氢呋喃，TFA为三氟乙酸，并且HPLC为高效液相色谱法。
通式(I)的化合物可以使用如方案1中所概述的一般方法来制备。式(2)的卤化物(其中X是Cl、Br或I)可以使用用于这些反应的一般方法从式(1)化合物的卤化反应制备，例如，通过在溶剂诸如，但不限于，四氢呋喃、乙腈或丙酮中用N-溴代琥珀酰亚胺，在约-78℃至25℃的温度下处理(1)以提供式(2)化合物，其中X为Br。(2)向通式(I)化合物的转化可以通过(2)与式R3B(OH)2的硼酸或其衍生物(如频哪醇酯)在Suzuki偶联条件下反应来实现(N. Miyama和A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95: 2457-2483, J. Organomet. Chem. 1999, 576: 147-148)。通常，偶联反应可在钯催化剂和碱的存在下，并且任选地在配体的存在下，并在合适溶剂中在升高的温度下(约80℃至约150℃)进行。反应可以通过微波辐射促进。钯催化剂的实例包括，但不限于，四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)或乙酸钯(II)。可以使用的合适的碱的例子包括，但不限于，钠、钾和铯的碳酸盐或磷酸盐；及氟化铯。合适的配体的实例包括，但不限于，1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(X-phos)或1,1'-双(二苯基膦)二茂铁。合适的溶剂的非限制性的实例包括甲醇、乙醇、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二噁烷、四氢吡喃和水，或其混合物。
或者，式(I)化合物可以由异吲哚啉酮(1)与式R3X的卤化物(其中X是Br或I)在钯(II)催化剂如烯丙基氯化钯(Ⅱ)二聚体的存在下，在溶剂诸如但不限于二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺中在约80℃至约150℃的温度下的反应来合成。
方案1
式(1)化合物(其中R2是氢，并且R1是C1-C3烷基)可以使用诸如但不限于方案2中描绘的那些合成途径来制备。
式(3)化合物(其中R1是C1-C3烷基)与2-氨基丙二酸酯衍生物(4)(其中R2是氢)在乙酸钠存在下，在溶剂诸如但不限于乙酸中的反应提供式(3)的中间体。可以在升高的温度下进行反应，诸如但不限于约80℃至约120℃。(5)的酯水解随后所得羧酸的脱羧反应得到式(1)的化合物。例如，酯水解可以在碱诸如但不限于，锂、钾或钠的氢氧化物的存在下实现。该反应一般在溶剂，诸如但不限于，四氢呋喃或水中，在约室温至约80℃的温度下进行。所得羧酸在醇溶剂(例如，乙醇)中，在酸诸如但不限于盐酸或硫酸的存在下，在约50℃至约100℃下加热，提供式(1)化合物，其中R1是C1-C3烷基并且R2是氢。
方案2
可以如方案3所示制备式(I)化合物，其中R3是具有邻位取代基OR101的苯基，其中R101是C1-C3烷基、芳基、C1-C3亚烷基-芳基、C1-C3亚烷基-杂环烷基、C1-C3亚烷基-环烷基或C1-C3亚烷基-杂芳基。
式(7)化合物可如方案1中所述使用Suzuki偶联条件由(2a)与式(6)的硼酸或其衍生物(如频哪醇酯)的反应来制备。将所得的式(7)的酚用式R101X的适当的卤化物在碱如铯、钾和钠的碳酸盐的存在下，在溶剂诸如二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中，在约室温至约100℃的温度下处理，提供式(10)的化合物。可替代地，酚(7)与式R101OH的醇在三苯基膦的存在下，并在偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二乙酯的存在下，在溶剂如四氢呋喃或二噁烷中，在约室温至约100℃的温度下反应，提供式(10)的化合物。
可替代地，式(10)的化合物可以通过(a)使用方案1中所述的反应条件偶联(2a)与(8)；和(b)用式R101OH的醇置换式(9)的氟原子获得。氟原子的置换可以在溶剂诸如但不限于，二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二噁烷或四氢呋喃中，在碱诸如但不局限于，铯、钾和钠的碳酸盐或氢化钠的存在下，在约40℃至约120℃的温度下实现。
方案3
式(I)化合物(其中R10是OR101(其中R101如上文所定义)并且R13是NO2)可以如方案4所描述的进一步衍生化。
式(11)的硝基化合物还原为式(12)的苯胺可以使用铁粉在氯化铵的存在下，在溶剂诸如但不限于，四氢呋喃、乙醇或水或它们的混合物中，并在约80℃至约120℃的温度下实现。可替代地，该还原可用氯化锡，在盐酸中，在约80℃至约120℃的温度下进行。(11)至(12)的转换也可以在催化剂诸如氧化铂或钯/炭的存在下，在溶剂诸如乙醇或甲醇中，并在氢气压力下进行。苯胺(12)用式R102SO2Cl的磺酰氯(其中R102是烷基或卤代烷基)在碱，诸如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下，在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，在约0℃至约40℃的温度下处理，提供磺酰胺类(13)。
苯胺(12)用式R103COOH的羧酸(其中R103是C1-C3烷基)在偶联剂如HATU或EDAC和碱如二异丙基乙基胺或三乙胺的存在下，并在溶剂如四氢呋喃、二噁烷或二甲基甲酰胺中，在约0℃至约40℃的温度下处理，提供式(14)的酰胺。
方案4
可以如方案5所示制备式(I)化合物，其中R10是OR101并且R13是C(O)N(R104)(R105)，其中R101如上述定义，R104是氢并且R105是氢、C1-C3烷基、-C1-C3亚烷基-杂环烷基或杂芳基。
(15)的酯部分的水解提供式(16)的酸。水解步骤可以在碱，例如锂、钠或钾的氢氧化物的存在下，在溶剂，诸如但不限于，四氢呋喃、水、甲醇或二噁烷或它们的组合中，并且在约25℃至60℃的温度下进行。利用在方案4中所讨论的酰胺偶联反应条件，式(16)的酸可以用式NHR104R105的胺处理，以提供式(17)的酰胺。
方案5
可以理解，在合成实施例部分中阐释的合成方案和具体实施例是说明性的，并且不视为限制在所附权利要求中限定的本发明的范围。合成方法和具体实施例的所有替换、修改和等同物均包括在权利要求的范围之内。
对于每个单个步骤的最佳的反应条件和反应时间可根据所采用的具体反应物和所用的反应物中存在的取代基而变化。在合成实施例部分提供具体方法。反应可以以常规的方式进行处理，例如通过从残留物除去溶剂并使用用于从反应混合物纯化化合物的方法进一步纯化，所述方法例如但不限于，沉淀、结晶、蒸馏、萃取、研磨和层析。
常规实验，包括反应条件、试剂和合成路线顺序的适当操作，不可以与反应条件相容的任何化学官能团的保护，和在该方法的反应顺序中在适当的点的去保护都包括在本发明的范围内。可使用合适的保护基和使用此类合适的保护基保护和脱保护不同取代基的方法，其实例可以见于T. Greene和P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (第三版), John Wiley & Sons, NY (1999)，其以其整体并入本文作为参考。本发明的化合物的合成可以通过与上文中描述的合成方案中以及具体实施例中所述的那些类似的方法来完成。
起始材料，如果不能商购获得，可通过选自下列的方法来制备：标准有机化学技术、与已知的结构类似化合物的合成类似的技术、或与上述方案或在合成实施例部分中所述的方法类似的技术。
当需要化合物的旋光体时，通常其可以通过进行本文所述的方法之一使用旋光的起始原料(例如通过不对称引入合适的反应步骤来制备)来获得，或通过使用标准方法(如层析分离、结晶或酶拆分)拆分化合物或中间体的立体异构体混合物来获得。
类似地，当需要化合物的纯几何异构体时，其可以通过进行上述方法之一，使用纯几何异构体作为起始原料，或通过使用标准方法如层析分离来拆分化合物或中间体的几何异构体的混合物来制备。
式I化合物可以以药学上可接受的盐的形式使用。术语“药学上可接受的盐”指这样的盐，它们在合理的医学判断范围内，适用于与人类和较低等的动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、变态反应等，并且与合理的利益/风险比相称。
药学上可接受的盐已描述于S. M. Berge等人，J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19。
式(I)的化合物可以包含碱性或酸性官能团或两者，并且可以在需要时，通过使用合适的酸或碱转换成药学上可接受的盐。该盐可以在本发明的化合物的最终分离和纯化过程中原位制备。
酸加成盐的实例包括，但不限于：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(isothionate)、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。同样，碱性含氮基团可以用这样的试剂季铵化：低级烷基卤化物，例如但不限于，甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链卤化物，例如但不限于，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物如苄基和苯乙基的溴化物等。由此获得水或油溶性或可分散的产物。可用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机酸如乙酸、富马酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸和柠檬酸。
碱加成盐可以在本发明的化合物的最终分离和纯化过程中，通过使含羧酸的部分与合适的碱(例如，但不限于，药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或与氨或有机伯、仲或叔胺反应来原位制备。药学上可接受的盐包括，但不限于，基于碱金属或碱土金属的阳离子，例如但不限于锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等，和无毒季氨和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。可用于形成碱加成盐的有机胺的其它实例包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
本文所用的术语“药学上可接受的前药”或“前药”指本发明化合物的那些前药，它们在合理的医学判断范围内，适用于与人类和较低等的动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、变态反应等，与合理的利益/风险比相称，并且对于它们的预期用途是有效的。
本发明考虑通过合成方式形成的式(I)的化合物或通过体内生物转化前药形成的式(I)的化合物。
本文所述的化合物可以以未溶剂化以及溶剂化形式，包括水合形式，例如半水合物的形式存在。通常，与药学上可接受的溶剂，其中例如水和乙醇形成的溶剂化形式等同于用于本发明的目的的未溶剂化形式。
药物组合物
本发明还提供药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。短语“药物组合物”指适用于以医学或兽医用途施用的组合物。
包含单独或与第二活性药剂组合的式(I)化合物的药物组合物可以口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂，软膏或滴剂)、经颊或作为口腔或鼻喷雾施用于对象。如本文所用术语“肠胃外”是指给药方式，其包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输注。
本文所用术语“药学上可接受的载体”是指无毒的惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或任何类型的制剂助剂。可作为药学上可接受的载体的材料的一些实例是糖，诸如，但不限于，乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如，但不限于，玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物诸如，但不限于，羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂诸如，但不限于，可可脂和栓剂蜡；油诸如，但不限于，花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类；如丙二醇；酯类诸如，但不限于，油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂诸如，但不限于，氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其它无毒的相容性润滑剂，诸如，但不限于，月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂，根据配制者的判断，防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。
用于肠胃外注射的药物组合物包含药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及在临用之前重构成无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(如橄榄油)、可注射有机酯(如油酸乙酯)及其合适的混合物。可以保持适当的流动性，例如，通过使用包衣材料如卵磷脂，通过在分散液的情况下维持所要求的粒径和通过使用表面活性剂。
这些组合物还可以包含佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。防止微生物的作用可以通过包含各种抗菌剂和抗真菌剂来保证，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。也可以合意地包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。可注射的药物形式的延长吸收可以通过包含延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶来实现。
在某些情况下，为了延长药物的作用，期望延缓药物从皮下或肌内注射的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形物质的液体悬浮液来实现。该药物的吸收速率于是取决于其溶解速率，这又可能取决于晶体大小和晶型。或者，肠胃外施用的药物形式的延迟吸收可通过在油媒介物中溶解或悬浮??药物而实现。
可注射的储库形式是通过在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成药物的微囊基质来制备的。取决于药物与聚合物的比例和所用的具体聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。其它生物可降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库可注射制剂也可以通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
可注射的制剂可以进行灭菌，例如通过细菌截留过滤器过滤或通过加入无菌固体组合物形式的灭菌剂，其可以在使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在某些实施方案中，固体剂型可含有1％至95％(w/w)的式I化合物。在某些实施方案中，式I化合物可以以5％至70％(w/w)的范围存在于固体剂型中。在这样的固体剂型中，活性化合物可与下列混合：至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，例如甘油；d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶解阻滞剂如石蜡；f)吸收促进剂如季铵化合物；g)湿润剂如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，例如高岭土和膨润土和i)润滑剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型还可以包含缓冲剂。
该药物组合物可以是单位剂型。在这种形式中，制剂被细分为含有适量活性成分的单位剂量。该单位剂型可以是包装的制剂、含有离散量制剂的包装如包装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉末。另外，单位剂型本身可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂，或者其可以是适当数量的任何这些的包装形式。根据特定的用途和活性组分的效力，单位剂量制剂中的活性成分的量可以在0.1mg至1000mg，1mg至100mg，或单位剂量的1％至95％(w/w)变化或调整。该组合物可以，如果需要，还含有其它相容的治疗剂。
要施用给对象的剂量可通过所使用的特定化合物的效力和该对象的病况，以及待治疗对象的体重或表面积来确定。剂量的大小还将由伴随特定化合物在特定对象中施用的任何不良副作用的存在、性质和程度确定。在确定要在待治疗的病症的治疗或预防中施用的化合物的有效量时，医生可以评估例如该化合物的循环血浆水平，化合物的毒性，和/或疾病的进展等的因素。在一般情况下，化合物的等效剂量对于一般的对象为大约1微克/公斤至100毫克/公斤。
为了给药，式I的化合物可以通过由以下因素确定的速率施用，所述因素可以包括但不限于，所述化合物的LD50，该化合物的药代动力学概况，禁忌药，和该化合物在不同浓度下的副作用，以及施用对象的体重和整体健康状况。施用可以通过单次或分次剂量来完成。
在本发明的药物方法中使用的化合物可以以每天约0.001mg/kg至约100mg/kg的初始剂量施用。在某些实施方案中，每天剂量范围为约0.1mg/kg至约10mg/kg。然而，剂量也可以根据对象的需求、被治疗的病况的严重程度，和所采用的化合物而变化。对特定情况的适当的剂量确定在医生的技能范围之内。治疗可以从小于化合物的最佳剂量的较小的剂量开始。此后，剂量以小的增量增加，直至达到在该情况下的最佳效果。如果需要，为方便起见，总的每天剂量可以在一天内被划分并分批施用。
类似类型的固体组合物还可以作为使用载体如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的软和硬填充的明胶胶囊中的填充剂使用。
片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以制备有包衣和壳例如肠溶衣和药物制剂领域中熟知的其它包衣。它们可以任选含有遮光剂，也可以是组合物，使得它们仅在或优先在肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放活性成分。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
如果合适，活性化合物也可以是与一种或多种上述载体的微囊化形式。
用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物外，液体剂型可含有本领域通常使用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨糖醇酐的脂肪酸酯及它们的混合物。
除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
悬浮液除了活性化合物外还可含有悬浮剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄蓍胶和它们的混合物。
用于直肠或阴道施用的组合物优选是栓剂，其可通过混合本发明的化合物与合适的非刺激性载体或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡来制备，所述栓剂在室温下是固体但在体温下是液体并因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物。
式I化合物还可以以脂质体的形式施用。脂质体通常可以衍生自磷脂或其它脂质物质。脂质体通过分散在水性介质中的单或多层水合液体晶体形成。任何无毒的，生理学上可接受和可代谢的能够形成脂质体的脂质都可以使用。除了式(I)化合物之外，脂质体形式的本发明组合物还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。脂质的实例包括，但不限于，天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，单独或一起使用。
形成脂质体的方法已描述于，参见例如Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, NewYork, N.Y. (l976), p.33及以下。
本文所述的化合物的局部施用的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。该活性化合物可在无菌条件下与药学上可接受的载体和可能需要的任何所需防腐剂、缓冲剂或抛射剂进行混合。眼用制剂、眼用软膏、粉剂和溶液也涵盖在本发明的范围之内。
使用方法
式I的化合物，或其药学上可接受的盐，以及包含式I的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，可以施用于患有布罗莫结构域介导的病症或病况的对象。术语“施用”指使化合物与对象接触的方法。因此，式I的化合物可以通过注射，即静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内、肠胃外或腹膜内施用。并且，本文所述化合物可以通过吸入，例如鼻内施用。另外，式I化合物可以经皮、局部、经由植入、经皮、局部并经由植入施用。在某些实施方案中，式I化合物可以口服递送。所述化合物还可以经直肠、经颊、阴道内、经眼、经肛门或通过吹入递送。布罗莫结构域介导的病症和病况可以使用式I化合物预防性、短期和长期治疗，取决于该病症或病况的性质。通常，每个这些方法中的宿主或对象是人，虽然其它哺乳动物也可以受益于式I化合物的施用。
“布罗莫结构域介导的病症或病况”的特征为一个或多个布罗莫结构域(例如BRD4)参与病症或病况的一种或多种症状或疾病标志物的开始、表现、严重性或进展。因此，式I化合物可以用于治疗癌症，包括但不限于：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞性和早幼粒细胞性)、急性t细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞(粒细胞)白血病、慢性髓细胞性白血病(chronic myelogenous leukemia)、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥散性大B细胞淋巴癌、异常增生(dysproliferative)变化(发育异常和化生)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多、尤因肉瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、胶质瘤、恶性胶质瘤、胶质肉瘤、重链病、成血管细胞瘤、肝脏肿瘤、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤(lymphagioendotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞白血病、淋巴瘤(霍奇金型和非霍奇金型)、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生疾病、T细胞或B细胞来源的淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、成髓细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、髓源性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、NUT中线癌(NUT midline carcinoma，NMC)、非小细胞肺癌、少突胶质瘤、口腔癌、骨源性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体肿瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和维尔姆斯瘤。
此外，式I化合物可以用于治疗炎性疾病、炎性病况，和自身免疫性疾病，包括但不限于：阿狄森氏病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、白塞氏病、大疱性皮肤病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、克罗恩病、皮炎、湿疹、巨细胞动脉炎、肾小球肾炎、肝炎、垂体炎、炎性肠道疾病、川崎症、狼疮性肾炎、多发性硬化、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、肺炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、败血症、系统性红斑狼疮、高安氏动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、血管炎和韦格纳氏肉芽肿病。
式I化合物或其药学上可接受的盐可以用于治疗AIDS。此外，式I化合物或其药学上可接受的盐可以用于治疗肥胖症。式I化合物或其药学上可接受的盐可以用于治疗II型糖尿病。
式I化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗选自下列的疾病或病况：肥胖症、血脂异常、高胆固醇血症、阿尔茨海默氏病、代谢综合征、肝脂肪变性、II型糖尿病、胰岛素抗性、糖尿病性视网膜病和糖尿病性神经病变。
通过施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，可以使用式I化合物或其药学上可接受的盐以提供用于在雄性对象中的避孕。
通过施用治疗有效量的式(I)的化合物，可以使用式I化合物或其药学上可接受的盐治疗慢性肾脏疾病或病况，其中所述疾病或病况选自：糖尿病肾病、高血压肾病、HIV相关性肾病、肾小球肾炎、狼疮性肾炎、IgA肾病、??局灶节段性肾小球硬化、膜性肾小球肾炎、微小病变、多囊肾病和肾小管间质性肾炎。
式I化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗对象的选自下列的急性肾脏疾病或病况：缺血-再灌注诱发的肾脏疾病、心脏和大型手术诱发的肾脏疾病、经皮冠状动脉介入治疗诱发的肾脏疾病、放射造影剂诱发的肾脏疾病、败血症诱发的肾脏疾病、肺炎诱发的肾脏疾病以及药物毒性诱发的肾脏疾病。
式I化合物可以共同施用于对象。术语“共同施用”指两种或更多种不同药剂或治疗(例如，放射性治疗)的施用，其通过在相同药物组合物中或分开的药物组合物中组合施用于对象。因此，共同施用涉及包含两种或更多种药剂的单个药物组合物的同时施用，或两种或更多种不同组合物在相同或不同时间对相同对象的施用。
本发明的化合物可以与治疗有效量的一种或多种药剂一起施用以治疗癌症，其中所述药剂的实例包括：例如辐射剂、烷基化试剂、血管生成抑制剂、抗体、抗代谢物、抗有丝分裂药、抗增生药、抗病毒药、极光激酶抑制剂、细胞凋亡促进剂(例如、Bcl-xL、Bcl-w和Bfl-1)抑制剂、死亡受体通路的活化剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、BiTE(双特异性T细胞桥联体)抗体、抗体药物缀合物、生物响应调节剂、周期蛋白依赖性激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、环氧合酶-2抑制剂、DVD(双可变域抗体)、白血病病毒致癌基因同系物(ErbB2)受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白(HSP)-90抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、激素治疗药、免疫药物、凋亡蛋白抑制剂(IAPs)的抑制剂、嵌入抗体、激酶抑制剂、驱动蛋白抑制剂、Jak2抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶抑制剂、微RNA、丝裂原活化胞外信号调节激酶抑制剂、多价结合蛋白、非甾类抗炎药(NSAIDs)、多聚ADP(腺苷二磷酸)核糖聚合酶(PARP)抑制剂、铂类化疗药物、polo样激酶(Plk)抑制剂、磷酸肌醇-3-激酶(布罗莫结构域)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、etinoids/deltoids植物生物碱、抑制性小RNA(small inbibitory ribonucleic acid)(siRNAs)、拓扑异构酶抑制剂、泛素连接酶抑制剂等，以及这些药剂中的一种或多种的组合。
BiTE抗体是双特异性抗体，它通过同时结合T-细胞与癌细胞，导引前者攻击后者。于是T细胞攻击目标癌细胞。BiTE抗体的实例包括阿德木单抗(Micromet MT201)、blinatumomab(Micromet MT103)等。不受理论的限制，T细胞引起目标癌细胞凋亡的机制之一是通过溶细胞颗粒组分(包括穿孔蛋白和粒酶B)的胞吐作用。在这方面，Bcl-2已显示出减弱由穿孔蛋白和粒酶B诱发的细胞凋亡。这些数据表明，Bcl-2的抑制能增强T细胞在靶向癌细胞时引起的细胞毒性作用(V. R. Sutton, D. L. Vaux和J. A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783)。
SiRNAs是具有内源性RNA碱基或化学改性的核苷酸的分子。所述的改性不消除细胞活性，而是赋予提高的稳定性和/或增大的细胞效能。化学改性的实例包括硫代磷酸基团、2'-脱氧核苷酸、含2'-OCH3的核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核糖核苷酸，它们的组合等。siRNA可以有不同的长度(例如，10-200bps)和结构(例如，发夹、单/双链、凸起、切口/裂隙、错配)，并且在细胞中被加工以提供活性基因沉默。双链siRNA(dsRNA)在每条链(平端)或不对称端(突出端)上可以有相同数目的核苷酸。1-2个核苷酸的突出端可存在于有义链和/或反义链上，以及存在于指定链的5'-和/或3'-端。
多价结合蛋白是含有两个或更多个抗原结合位的结合蛋白。多价结合蛋白被人工改造成具有三个或更多个抗原结合位并且通常是非天然存在的抗体。术语“多特异性结合蛋白”意味着结合蛋白能结合两种或更多种相关或不相关的靶。双可变域(DVD)结合蛋白是含有两个或更多个抗原结合位的四价或多价结合蛋白。这种DVD可以是单特异性的(即，能结合一种抗原)或多特异性的(即，能结合两种或更多种抗原)。含两个重链DVD多肽和两个轻链DVD多肽的DVD结合蛋白被称作DVD Ig。DVD Ig的每一半都含一个重链DVD多肽、一个轻链DVD多肽和两个抗原结合位。每个结合位含有一个重链可变域和一个轻链可变域，每个抗原结合位有总计6个CDR参与抗原结合。多特异性DVD包括结合DLL4和VEGF，或C-met和EFGR，或ErbB3和EGFR的DVD结合蛋白。
烷基化试剂包括六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、阿帕齐醌(apaziquone)、苯达莫司汀、brostallicin、白消安、卡波醌、卡莫司汀(BCUN)、苯丁酸氮芥、CLORETAZINE?(拉罗莫司汀(laromustine)，VNP 40101M)、环磷酰胺、达卡巴嗪、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、洛莫司汀(CCNU)、马磷酰胺、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、氮芥氮氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、噻替哌、TREANDA?(苯达莫司汀)、曲奥舒凡、rofosfamide等。
血管生成抑制剂包括内皮特异性受体酪氨酸激酶(Tie-2)抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、胰岛素生长因子-2受体(IGFR-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)抑制剂、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)抑制剂、血小板反应蛋白类似物、血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR)抑制剂等。
抗代谢物包括ALIMTA?(培美曲塞二钠、LY231514，MTA)、5-阿扎胞苷、XELODA?(卡培他滨)、卡莫氟、LEUSTAT?(克拉屈滨)、氯法拉滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)、地西他滨、去铁胺、去氧氟尿苷、依氟鸟氨酸、EICAR(5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺)、依诺他滨、乙炔基胞苷、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶单独或与亚叶酸组合、GEMZAR?(吉西他滨)、羟基脲、ALKERAN?(美法仑)、巯基嘌呤、6-巯基嘌呤核苷、甲氨蝶呤、麦考酚酸、奈拉滨、诺拉曲塞、十八烷基磷酸盐、吡利曲索(pelitrexol)、喷司他丁、雷替曲塞、利巴韦林、triapine、三甲曲沙、S-1、噻唑呋林、替加氟、TS-1、阿糖腺苷、UFT等。
抗病毒药包括利托那韦、羟氯喹等。
极光激酶抑制剂包括ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、极光激酶A-特异性激酶抑制剂、极光激酶B特异性激酶抑制剂和pan-极光激酶抑制剂等。
Bcl-2蛋白抑制剂包括AT-101((-)棉酚)、GENASENSE?(G3139或奥利美生(oblimersen)(Bcl-2靶向反义寡核苷酸))、IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)(ABT-737)、N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(ABT-263)、GX-070 (obatoclax)、ABT-199等。
Bcr-Abl激酶抑制剂包括DASATINIB?(BMS-354825)、GLEEVEC?(伊马替尼)等。
CDK抑制剂包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、
黄酮吡多(flavopyridol)、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、塞利西利(seliciclib)(CYC-202、R-roscovitine)、ZK-304709等。
COX-2抑制剂包括ABT-963、ARCOXIA?(依托考昔)、BEXTRA?(伐地考昔)、BMS347070、CELEBREX?(塞来考昔)、COX-189(鲁米考昔)、CT-3、DERAMAXX?(地拉考昔)、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰苯基-1H-吡咯)、MK-663(依托考昔)、NS-398、帕瑞考昔、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、VIOXX?(罗非考昔)等。
EGFR抑制剂包括EGFR抗体、ABX-EGF、抗EGFR免疫脂质体、EGF疫苗、EMD-7200、ERBITUX?(西妥昔单抗)、HR3、IgA抗体、IRESSA?(吉非替尼)、TARCEVA?(厄洛替尼或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、TYKERB?(拉帕替尼)等。
ErbB2受体抑制剂包括CP-724-714、CI-1033(卡纳替尼)、HERCEPTIN?(曲妥珠单抗)、TYKERB?(拉帕替尼)、OMNITARG?(2C4，帕妥珠单抗)、TAK-165、GW-572016(ionafarnib)、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER-2疫苗)、抗HER2/neu双特异性抗体、B7.her2IgG3、ASHER2三官能双特异性抗体、mAB AR-209、mAB 2B-1等。
组蛋白脱乙酰酶抑制剂包括缩肽、LAQ-824、MS-275、trapoxin、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸等。
HSP-90抑制剂包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格尔德霉素、IPI-504、KOS-953、MYCOGRAB?(HSP-90的人重组抗体)、NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤壳菌素、SNX-2112、STA-9090 VER49009等。
细胞凋亡蛋白抑制剂的抑制剂包括HGS1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242等。
抗体药物缀合物包括抗-CD22-MC-MMAF、抗-CD22-MC-MMAE、抗-CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19Am SGN-35、SGN-75等。
死亡受体通路的活化剂包括TRAIL，靶向TRAIL或死亡受体(例如DR4和DR5)的抗体或其它试剂，例如Apomab、可那木单抗(conatumumab)、ETR2-ST01、GDC0145、(来沙木单抗(lexatumumab))、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762和曲妥珠单抗。
驱动蛋白的抑制剂包括Eg5抑制剂，诸如AZD4877，ARRY-520；CENPE抑制剂诸如GSK923295A等。
JAK-2抑制剂包括CEP-701(lesaurtinib)、XL019和INCB018424等。
MEK抑制剂包括ARRY-142886、ARRY-438162、PD-325901、PD-98059等。
mTOR抑制剂包括AP-23573、CCI-779、依维莫司、RAD-001、雷帕霉素、坦罗莫司、ATP-竞争性TORC1/TORC2抑制剂(包括PI-103、PP242、PP30、Torin 1)等。
非甾类抗炎药包括AMIGESIC?(双水杨酯)、DOLOBID?(二氟尼柳)、MOTRIN?(布洛芬)、ORUDIS?(酮洛芬)、RELAFEN?(萘丁美酮)、FELDENE?(吡罗昔康)、布洛芬乳膏、ALEVE?(萘普生)和NAPROSYN?(萘普生)、VOLTAREN?(双氯芬酸)、INDOCIN?(吲哚美辛)、CLINORIL?(舒林酸)、TOLECTIN?(托美丁)、LODINE?(依托度酸)、TORADOL?(酮咯酸)、DAYPRO?(奥沙普秦)等。
PDGFR抑制剂包括C-451、CP-673、CP-868596等。
铂类化疗药物包括顺铂、ELOXATIN?(奥沙利铂)、依他铂、洛铂、奈达铂、PARAPLATIN?(卡铂)、沙铂、吡铂等。
Polo样激酶抑制剂包括BI-2536等。
磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂包括渥曼青霉素、LY294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765等。
血小板反应蛋白类似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1等。
VEGFR抑制剂包括AVASTIN?(贝伐珠单抗)、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYMETM(抑制血管生成的核酶(Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.)和Chiron (Emeryville，CA))、阿昔替尼(AG-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、MACUGEN(培加他尼)、NEXAVAR?(索拉非尼，BAY43-9006)、帕唑帕尼(GW-786034)、伐他拉尼(PTK-787、ZK-222584)、SUTENT?(舒尼替尼、SU-11248)、VEGF trap、ZACTIMATM(凡德他尼，ZD-6474)、GA101、奥法木单抗(ofatumumab)、ABT-806(mAb-806)、ErbB3特异性抗体、BSG2特异性抗体、DLL4特异性抗体和C-met特异性抗体等。
抗生素包括嵌入抗生素阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星、蒽环霉素(annamycin)、阿霉素、BLENOXANE?(博来霉素)、柔红霉素、CAELYX?或MYOCET?(多柔比星脂质体)、依沙芦星、表柔比星、glarbuicin、ZAVEDOS?(伊达比星)、丝裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、蝴蝶霉素(rebeccamycin)、stimalamer、链佐星、VALSTAR?(戊柔比星)、净司他丁等。
拓扑异构酶抑制剂包括阿柔比星、9-氨基喜树碱、氨萘非特、安吖啶、贝特卡令(becatecarin)、贝洛替康、BN-80915、CAMPTOSAR?(盐酸伊立替康)、喜树碱、CARDIOXANE?(右旋丙亚胺)、二氟替康、艾特咔林(edotecarin)、ELLENCE?或PHARMORUBICIN?(表柔比星)、伊托泊苷、伊沙替康、10-羟基喜树碱、吉马替康、勒托替康、米托蒽醌、Orathecin、吡柔比星、匹克生琼(pixantrone)、卢比替康、索布佐生、SN-38、他氟泊苷(tafluposide)、托泊替康等。
抗体包括AVASTIN?(贝伐珠单抗)、CD40-特异性抗体、chTNT-1/B、地诺单抗、ERBITUX?(西妥昔单抗)、HUMAX-CD4?(扎木单抗(zanolimumab))、IGF1R-特异性抗体、林妥珠单抗、PANOREX?(依决洛单抗)、RENCAREX?(WXG250)、RITUXAN?(利妥昔单抗)、替昔木单抗(ticilimumab)、曲妥珠单抗、CD20抗体I型和II型等。
激素治疗药包括ARIMIDEX?(阿那曲唑)、AROMASIN?(依西美坦)、阿佐昔芬、CASODEX?(比卡鲁胺)、CETROTIDE?(西曲瑞克)、地加瑞克、地洛瑞林、DESOPAN?(曲洛司坦)、地塞米松、DROGENIL?(氟他胺)、EVISTA?(雷洛昔芬)、AFEMATM(法倔唑)、FARESTON?(托瑞米芬)、FASLODEX?(氟维司群)、FEMARA?(来曲唑)、福美坦、糖皮质类固醇、HECTOROL?(度骨化醇)、RENAGEL?(碳酸司维拉姆)、拉索昔芬、乙酸亮丙立德、MEGACE?(甲地孕酮)、MIFEPREX?(米非司酮)、NILANDRONTM(尼鲁米特)、NOLVADEX?(柠檬酸他莫昔芬)、PLENAXISTM(阿巴瑞克)、泼尼松、PROPECIA?(非那雄胺)、rilostane、SUPREFACT?(布舍瑞林)、TRELSTAR?(促黄体激素释放激素(LHRH))、VANTAS?(组氨瑞林植入剂)、VETORYL?(曲洛司坦或modrastane)、ZOLADEX?(fosrelin、戈舍瑞林)等。
Deltoids和retinoids包括西奥骨化醇(EB1089、CB1093)、来沙骨化醇(KH1060)、芬维A胺、PANRETIN?(9-顺式维甲酸(aliretinoin))、ATRAGEN?(维甲酸脂质体)、TARGRETIN?(贝沙罗汀)、LGD-1550等。
PARP抑制剂包括ABT-888(veliparib)、奥拉帕利、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231等。
植物生物碱包括(但不限于)长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨等。
蛋白酶体抑制剂包括VELCADE?(硼替佐米)、MG132、NPI-0052、PR-171等。
免疫药物的实例包括干扰素和其它免疫增强剂。干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、ACTIMMUNE?(干扰素γ-1b)或干扰素γ-n1，其组合物等。其它的药剂包括ALFAFERONE?(IFN-α)、BAM-002(氧化谷胱甘肽)、BEROMUN?(他索纳明)、BEXXAR?(托西莫单抗)、CAMPATH?(阿仑珠单抗)、CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)、氨烯咪胺(decarbazine)、地尼白介素、依帕珠单抗、GRANOCYTE?(来格司亭)、香菇多糖、白细胞α干扰素、咪喹莫德、MDX-010(抗-CTLA-4)、黑素瘤疫苗、米妥莫单抗、莫拉司亭、MYLOTARGTM(吉妥珠单抗奥佐米星)、NEUPOGEN?(非格司亭)、OncoVAC-CL、OVAREX?(奥戈伏单抗(oregovomab))、pemtumomab(Y-muHMFG1)、PROVENGE?(西普鲁塞(sipuleucel)-T)、沙格司亭、西佐喃、替西白介素、THERACYS?(卡介苗)、乌苯美司、VIRULIZIN?(免疫治疗药，Lorus Pharmaceuticals)、Z-100(Maruyama的特异物质(SSM))、WF-10(四氯十氧化物(TCDO))、PROLEUKIN?(阿地白介素)、ZADAXIN?(胸腺法新)、ZENAPAX?(达克珠单抗)、ZEVALIN?(90Y-替伊莫单抗)等。
生物响应调节剂是调节活的有机体的防卫机制或生物响应(例如组织细胞的存活、生长或分化)以引导它们具有抗肿瘤活性的试剂，包括云芝素、香菇多糖、西佐糖、溶血性链球菌制剂PF-3512676(CpG-8954)、乌苯美司等。
嘧啶类似物包括阿糖胞苷(araC或阿拉伯糖苷C)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、去氧氟尿苷、FLUDARA?(氟达拉滨)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氟尿苷、GEMZAR?(吉西他滨)、TOMUDEX?(雷替曲塞)、TROXATYLTM(三乙酰尿苷曲沙他滨)等。
嘌呤类似物包括LANVIS?(硫鸟嘌呤)和PURI-NETHOL?(巯基嘌呤)。
抗有丝分裂药包括巴他布林(batabulin)、埃坡霉素D(KOS-862)、N-(2-((4-羟基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、伊沙匹隆(BMS247550)、紫杉醇、TAXOTERE?(多西他赛)、PNU100940(109881)、帕妥匹隆、XRP-9881(拉罗他赛(larotaxel))、长春氟宁、ZK-EPO(合成的埃坡霉素)等。
泛素连接酶抑制剂包括MDM2抑制剂，例如nutlins、NEDD8抑制剂如MLN4924等。
本发明化合物还可作为增强放疗效力的辐射敏化剂使用。放疗的实例包括外束放射治疗、远程放射治疗、近程放射治疗和封闭源放疗及非封闭源放疗等。
此外，式⑴化合物可以与其它化疗剂联用，所述化疗剂例如ABRAXANETM(ABI-007)、ABT-100(法尼基转移酶抑制剂)、ADVEXIN?(Ad5CMV-p53疫苗)、ALTOCOR?或MEVACOR?(洛伐他汀)、AMPLIGEN?(polyI:polyC12U，合成的RNA)、APTOSYN?(依昔舒林)、AREDIA?(帕米膦酸)、阿格拉宾(arglabin)、L-天冬酰胺酶、阿他美坦(1-甲基-3,17-二酮-雄甾-1,4-二烯)、AVAGE?(他扎罗汀(tazarotne))、AVE-8062(考布他汀衍生物(combreastatin derivative))、BEC2(米妥莫单抗)、恶病质素或cachexin(肿瘤坏死因子)、canvaxin(疫苗)、CEAVAC?(癌症疫苗)、CELEUK?(西莫白介素)、CEPLENE?(二盐酸组胺)、CERVARIX?(人乳头瘤病毒疫苗)、CHOP?(C:CYTOXAN?(环磷酰胺)；H:ADRIAMYCIN?(羟基多柔比星)；O:长春新碱(ONCOVIN?)；P:强的松)、CYPATTM(醋酸环丙氯地孕酮)、康普瑞汀A4P、DAB(389)EGF(白喉毒素的催化和转位结构域经由His-Ala接头融合到人表皮生长因子)或TransMID107RTM(白喉毒素)、达卡巴嗪、更生霉素、5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶、EVIZONTM(乳酸角鲨胺)、DIMERICINE?(T4N5脂质体洗剂)、迪莫利德(discodermolide)、DX-8951f(依喜替康甲磺酸盐)、enzastaurin、EP0906(埃坡霉素B)、GARDASIL?(四价体人乳头瘤病毒(6、11、16、18型)重组疫苗)、GASTRIMMUNE?、GENASENSE?、GMK(神经节糖苷缀合疫苗)、GVAX?(前列腺癌疫苗)、卤夫酮、组氨瑞林(histerelin)、羟基脲、伊班膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(贝辛白介素(cintredekin besudotox))、IL-13-假单胞菌外毒素、干扰素-α、干扰素-γ、JUNOVANTM或MEPACTTM(米伐木肽(mifamurtide))、罗纳法尼(lonafanib)、5,10-亚甲基四氢叶酸、米替福新(十六烷基胆碱磷酸)、NEOVASTAT?(AE-941)、NEUTREXIN?(三甲曲沙葡糖醛酸盐)、NIPENT?(喷司他丁)、ONCONASE?(一种核糖核酸酶)、ONCOPHAGE?(黑素瘤疫苗疗法)、ONCOVAX?(IL-2疫苗)、ORATHECIN?(卢比替康)、OSIDEM?(基于抗体的细胞药物)、OVAREX?MAb(鼠单克隆抗体)、紫杉醇(paclitaxel)、PANDIMEX?(包含20(S)原人参二醇(aPPD)和20(S)原人参三醇(aPPT)的人参皂苷苷元)、帕尼单抗(panitumumab)、PANVAG?-VF(试验期癌症疫苗)、培门冬酶、PEG干扰素A、苯妥帝尔、丙卡巴胼、瑞马司他(rebimastat)、REMOVAB?(卡妥索单抗)、REVLIMID?(来那度胺)、RSR13(乙丙昔罗)、SOMATULINE?LA(兰瑞肽)、SORIATANE?(阿维A)、星状孢子素(链霉菌属星状孢子(Streptomyces staurospores))、他波司他(PTl00)、TARGRETIN?(贝沙罗汀)、TAXOPREXIN?(DHA-紫杉醇)、TELCYTA?(canfosfamide，TLK286)、temilifene、TEMODAR?(替莫唑胺)、替米利芬、沙立度胺、THERATOPE?(STn-KLH)、thymitaq(2-氨基-3,4-二氢-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶基硫代)喹唑啉二盐酸盐)、TNFERADE?(腺病毒载体：含有肿瘤坏死因子-α基因的DNA载体)、TRACLEER?或ZAVESCA?(波生坦)、维甲酸(Retin-A)、粉防己碱、TRISENOX?(三氧化二砷)、VIRULIZIN?、ukrain(来自白屈菜植物的生物碱衍生物)、vitaxin(抗αVβ3抗体)、XCYTRIN?(莫特沙芬钆)、XINLAYTM(阿曲生坦)、XYOTAX?(聚谷氨酸紫杉醇)、YONDELIS?(曲贝替定)、ZD-6126、ZINECARD?(右雷佐生)、ZOMETA?(唑来膦酸)、佐柔比星等。
本发明的化合物也可以与治疗有效量的一种或多种药剂共同施用以治疗炎性疾病或病况，或自身免疫性疾病，其中所述药剂的实例包括，如甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪、奥沙拉嗪、氯喹/羟氯喹、青霉胺、金硫丁二钠(肌内和口服)、硫唑嘌呤、秋水仙碱、皮质类固醇(口服、吸入和局部注射)、β-2肾上腺素受体激动剂(沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗(salmeteral))、黄嘌呤(茶碱、氨茶碱)、色甘酸盐、奈多罗米、酮替芬、异丙托溴铵??和氧托品、环孢菌素、FK506、雷帕霉素、霉酚酸酯、来氟洛米、NSAID例如布洛芬、皮质类固醇如强的松龙、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷激动剂、抗血栓形成剂、补体抑制剂、肾上腺素能剂、通过促炎细胞因子如TNFα或IL-1干扰信号传递的药剂(例如NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)、IL-1β转换酶抑制剂、T细胞信号传递抑制剂例如激酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺吡啶、6-巯基嘌呤、血管紧张素转换酶抑制剂、可溶性细胞因子受体及其衍生物(例如可溶性p55或p75 TNF受体和衍生物p75TNFRIgG(依那西普)和p55TNFRIgG(来那西普)、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)、抗炎细胞因子(如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFβ)、塞来昔布、叶酸、硫酸羟氯喹、罗非昔布、依那西普、英夫利昔单抗??、萘普生、伐地考昔、柳氮磺吡啶、甲基强的松龙、美洛昔康、醋酸甲基强的松龙、金硫丁二钠、阿斯匹林、曲安奈德、右丙氧芬萘磺酸盐/扑热息痛、叶酸、萘丁美酮、双氯芬酸、吡罗昔康、依托度酸、双氯酚酸钠、奥沙普秦、盐酸羟考酮、氢可酮酒石酸氢盐/扑热息痛、双氯芬酸钠/米索前列醇、芬太尼、阿那白滞素、盐酸曲马多、双水杨酯、舒林酸、氰钴胺素/FA/吡哆醇、扑热息痛、阿仑膦酸钠、泼尼松龙、硫酸吗啡、盐酸利多卡因、吲哚美辛、硫酸氨基葡萄糖/软骨素、盐酸阿米替林、磺胺嘧啶、盐酸羟考酮/对乙酰氨基酚、盐酸奥洛他定米索前列醇、萘普生钠、奥美拉唑、环磷酰胺、利妥昔单抗、IL-1 TRAP、MRA、CTLA4-IG、IL-18BP、抗-IL-12、抗-IL15、BIRB-796、SCIO-469、VX-702、AMG-548、VX-740、罗氟司特、IC-485、CDC-801、S1P1激动剂(??例如FTY720)、PKC家族抑制剂(如鲁伯斯塔或AEB-071)和Mesopram。在某些实施方案中，组合包括甲氨蝶呤或来氟米特，并且在中度或重度类风湿性关节炎的情况下，包括环孢菌素和如上所述的抗TNF抗体。
可以与本发明的式(I)的化合物共同施用的炎性肠疾病治疗剂的非限制性实例包括如下：布地奈德(budenoside)；表皮生长因子；皮质类固醇；环孢菌素，柳氮磺吡啶；氨基水杨酸盐；6-巯基嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝唑(metronidazole)；脂加氧酶抑制剂；美沙拉秦；奥沙拉秦；巴沙拉嗪(balsalazide)；抗氧化剂；血栓烷抑制剂；IL-1受体拮抗剂；抗-IL-1β单克隆抗体；抗-IL-6单克隆抗体；生长因子；弹性酶抑制剂；吡啶基咪唑化合物；针对其它人细胞因子或生长因子(例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-23、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF)的抗体或拮抗剂；细胞表面分子例如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90或其配体；甲氨蝶呤；环孢菌素；FK506；雷帕霉素；吗替麦考酚酯；来氟米特；NSAID，例如布洛芬；皮质类固醇，例如泼尼松龙；磷酸二酯酶抑制剂；腺苷激动剂；抗血栓形成剂；补体抑制剂；肾上腺素能药；通过促炎细胞因子如TNFα或IL-1干扰信号转导的药剂(例如NIK、IKK或MAP激酶抑制剂)；IL-1β转化酶抑制剂；TNFα转化酶抑制剂；T-细胞信号转导抑制剂，例如激酶抑制剂；金属蛋白酶抑制剂；柳氮磺吡啶；硫唑嘌呤；6-巯基嘌呤；血管紧张素转化酶抑制剂；可溶性细胞因子受体和其衍生物(例如可溶性p55或p75 TNF受体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)和抗炎性细胞因子(例如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFβ)。可以与式(I)的化合物组合的用于克罗恩氏病的治疗剂的优选实例包括下列：TNF拮抗剂(例如抗-TNF抗体)、D2E7(阿达木单抗)、CA2(英夫利昔单抗)、CDP571、TNFR-Ig构建体、(p75TNFRIgG(依那西普)和p55TNFRIgG(来那西普TM))抑制剂和PDE4抑制剂。式(I)化合物可与下列组合：皮质类固醇，例如布地奈德和地塞米松；柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸；奥沙拉嗪；以及干扰促炎细胞因子例如IL-1的合成或作用的试剂，例如IL-1β转化酶抑制剂和IL-1ra；T细胞信号传导抑制剂例如酪氨酸激酶抑制剂；6-巯基嘌呤；IL-11；美沙拉明；强的松；硫唑嘌呤；巯基嘌呤；英夫利昔单抗；甲基强的松龙琥珀酸钠；苯乙哌啶/硫酸阿托品；盐酸洛哌丁胺；氨甲喋呤；奥美拉唑；叶酸；环丙沙星/葡萄糖-水；重酒石酸二氢可待因酮/扑热息痛；盐酸四环素；醋酸氟轻松；甲硝唑；硫柳汞/硼酸；消胆胺/蔗糖；盐酸环丙沙星；硫酸天仙子胺；盐酸哌替啶；盐酸咪达唑仑；盐酸羟可酮/扑热息痛；盐酸异丙嗪；磷酸钠；磺胺甲噁唑/甲氧苄啶；塞来昔布；聚卡波非；萘磺酸丙氧芬；氢化可的松；复合维生素；巴柳氮二钠；磷酸可待因/扑热息痛；盐酸考来维仑；氰钴维生素；叶酸；左氧氟沙星；甲基强的松龙；那他珠单抗和干扰素-γ。
可以与式(I)化合物共同施用的用于多发性硬化的治疗剂的非限制性实例包括下列：皮质类固醇；强的松龙；甲基强的松龙；硫唑嘌呤；环磷酰胺；环孢霉素；氨甲喋呤；4-氨基吡啶；替扎尼定；干扰素-β1a(Avonex?;Biogen)、干扰素-β1b(Betaseron?;Chiron/Berlex)、干扰素α-n3)(Interferon Sciences/Fujimoto)、干扰素-α(Alfa Wassermann/J&J)、干扰素β1A-IF(Serono/Inhale Therapeutics)、聚乙二醇化干扰素α2b(Enzon/Schering-Plough)、共聚物1(Cop-1;Copaxone?;Teva Pharmaceutical Industries, Inc)；高压氧；静脉内免疫球蛋白；克拉屈滨；其他人细胞因子或生长因子及其受体(例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-23、IL-15、IL-16、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF)的抗体或拮抗剂。式(I)化合物可以与细胞表面分子(例如CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、CD90)的抗体或它们的配体组合。式(I)化合物还可以与下列药剂组合：如氨甲喋呤、环孢菌素、FK506、雷帕霉素、霉酚酸酯、来氟洛米、S1P1激动剂、NSAIDs例如布洛芬、皮质类固醇例如强的松龙、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷激动剂、抗血栓形成剂、补体抑制剂、肾上腺素能剂、通过促炎细胞因子如TNFα或IL-1干扰信号传递的药剂(例如NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)、IL-1β转换酶抑制剂、TACE抑制剂、T-细胞信号传递抑制剂如激酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、血管紧张素转换酶抑制剂、可溶性细胞因子受体及其衍生物(例如，可溶性p55或p75 TNF受体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)和抗炎细胞因子(如IL-4、IL-10、IL-13和TGFβ)。
式(I)的化合物也可以与下列药剂共同施用：如阿来组单抗、屈大麻酚、达克珠单抗、米托蒽醌、扎利罗登盐酸盐、氨吡啶、醋酸格拉默、那他珠单抗、辛纳比道(sinnabidol)、α-immunokine NNSO3、ABR-215062、AnergiX.MS、趋化因子受体拮抗剂、BBR-2778、卡拉古林(calagualine)、CPI-1189、LEM(脂质体封装的米托蒽醌)、THC.CBD(大麻素激动剂)、MBP-8298、mesopram(PDE4抑制剂)、MNA-715、抗-IL-6受体抗体、neurovax、吡非尼酮allotrap1258(RDP-1258)、sTNF-R1、他仑帕奈、特立氟胺、TGF-β2、替利莫肽(tiplimotide)、VLA-4拮抗剂(例如TR-14035、VLA4 Ultrahaler、Antegran-ELAN/Biogen)、干扰素γ拮抗剂和IL-4激动剂。
可以与式(I)的化合物共同施用的强直性脊柱炎治疗剂的非限制性的实例包括下列：布洛芬、双氯芬酸、米索前列醇、萘普生、美洛昔康、消炎痛、双氯芬酸、塞来昔布、罗非昔布、柳氮磺吡啶、氨甲喋呤、硫唑嘌呤、米诺环素、强的松龙和抗-TNF抗体、D2E7(HUMIRA?)、CA2(英夫利昔单抗)、CDP571、TNFR-Ig构建体、(p75TNFRIgG(ENBREL?)和p55TNFRIgG(来那西普?)。
可以与式(I)的化合物共同施用的哮喘治疗剂的非限制性的实例包括下列：沙丁胺醇、沙美特罗/氟替卡松、孟鲁司特钠、丙酸氟替卡松、布地奈德、泼尼松、沙美特罗昔萘酸酯、左旋沙丁胺醇盐酸盐、硫酸沙丁胺醇/异丙托铵、强的松龙磷酸钠、曲安奈德、倍氯美松双丙酸酯、异丙托溴铵??、阿奇霉素、醋酸吡布特罗、泼尼松龙、无水茶碱、甲基强的松龙琥珀酸钠、克拉霉素、扎鲁司特、富马酸福莫特罗、流感病毒疫苗、阿莫西林三水合物、氟尼缩松、变态反应注射剂、色甘酸钠、盐酸非索非那定、氟尼缩松/薄荷醇、阿莫西林/克拉维酸、左氧氟沙星、吸入器辅助装置、愈创甘油醚、地塞米松磷酸钠、盐酸莫西沙星、盐酸强力霉素、愈创甘油醚/d-甲吗喃、p-麻黄素/cod/扑尔敏、加替沙星、盐酸西替利嗪、糠酸莫米松、沙美特罗昔萘酸酯、苯佐那酯、头孢氨苄、PE/氢可酮/扑尔敏、盐酸西替利嗪/伪麻黄碱、去氧肾上腺素/cod/异丙嗪、可待因/异丙嗪、头孢丙烯、地塞米松、愈创甘油醚/伪麻黄碱、氯苯那敏/氢可酮、奈多罗米钠、硫酸特布他林、肾上腺素、甲基强的松龙、抗IL-13抗体、和硫酸奥西那林。
可以与式(I)的化合物共同施用的COPD治疗剂的非限制性的实例包括下列：硫酸沙丁胺醇/异丙托铵，异丙托溴铵??、沙美特罗/氟替卡松、沙丁胺醇、沙美特罗昔萘酸酯、丙酸氟替卡松、泼尼松、无水茶碱、甲基强的松龙琥珀酸钠、孟鲁司特钠、布地奈德、富马酸福莫特罗、曲安缩松、左氟沙星、愈创甘油醚、阿奇霉素、倍氯美松双丙酸酯、左旋沙丁胺醇盐酸盐、氟尼缩松、头孢曲松钠、阿莫西林三水合物、加替沙星、扎鲁司特、阿莫西林/克拉维酸、氟尼缩松/薄荷醇、氯苯那敏/氢可酮、硫酸奥西那林、甲泼尼龙、糠酸莫米松、p-麻黄素/cod/扑尔敏、醋酸吡布特罗、p-麻黄素/氯雷他定、硫酸特布他林、噻托溴铵、(R,R)-福莫特罗、TgAAT、西洛司特和罗氟司特。
可以与式(I)的化合物共同施用的银屑病治疗剂的非限制性的实例包括下列：卡泊三醇、丙酸氯倍他索、曲安奈德、丙酸卤倍他索、他扎罗汀、氨甲喋呤、醋酸氟轻松(fluocinonide)、扩增的丙酸倍他米松、氟轻松(fluocinolone acetonide)、阿曲汀、焦油香波、戊酸倍他米松、糠酸莫米他松、酮康唑、普莫卡因/氟轻松、戊酸氢化可的松、氟氢缩松、脲、倍他米松、丙酸氯倍他索/emoll、丙酸氟替卡松、阿奇霉素、氢化可的松、滋润配方(moisturizing formula)、叶酸、地索奈德、吡美莫司、煤焦油、醋酸双氟拉松、叶酸依那西普、乳酸、甲氧沙林、hc/次没食子酸铋/znox/resor、醋酸甲基强的松龙、强的松、遮光剂、哈西奈德、水杨酸、地蒽酚、氯可托龙戊酸酯、煤提取物、煤焦油/水杨酸、煤焦油/水杨酸/硫、去羟米松、地西泮、润肤剂、醋酸肤轻松/润肤剂、矿物油/蓖麻油/na lact、矿物油/花生油、石油/肉豆蔻酸异丙酯、补骨脂素、水杨酸、皂/三溴沙仑、硫柳汞/硼酸、塞来昔布、英夫利昔单抗、环孢霉素、alefacept、依法珠单抗、他克莫司、吡美莫司、PUVA、UVB、柳氮磺胺吡啶、ABT-874和优特克单抗。
可以与式(I)的化合物共同施用的银屑病性关节炎治疗剂的非限制性的实例包括下列：氨甲喋呤、依那西普、罗非昔布、塞来昔布、叶酸、柳氮磺胺吡啶、萘普生、来氟米特、醋酸甲基强的松龙、吲哚美辛、硫酸羟氯喹、强的松、舒林酸、扩增的二丙酸倍他米松、英夫利昔单抗、氨甲喋呤、叶酸、曲安奈德、双氯芬酸、二甲基亚砜、吡罗昔康、双氯芬酸钠、酮洛芬、美洛昔康、甲基强的松龙、萘丁美酮、托美丁钠、卡泊三醇、环孢霉素、双氯芬酸钠/米索前列醇、醋酸肤轻松、硫酸氨基葡萄糖、硫代苹果酸金钠、重酒石酸氢可酮/扑热息痛、布洛芬、利塞膦酸钠、磺胺嘧啶、硫鸟嘌呤、伐地昔布、阿法赛特、D2E7(阿达木单抗)和依法珠单抗。
可以与式(I)的化合物共同施用的SLE(狼疮)治疗剂的优选的实例包括下列：NSAIDS，例如，双氯芬酸、萘普生、布洛芬、吡罗昔康、吲哚美辛；COX2抑制剂，例如塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布；抗疟疾药，例如羟氯喹；甾体类，例如强的松、强的松龙、布地奈德、地塞米松；细胞毒素，例如硫唑嘌呤、环磷酰胺、吗替麦考酚酯、氨甲喋呤；PDE4抑制剂或嘌呤合成抑制剂，例如Cellcept?。式(I)的化合物还可以与以下药剂组合：例如柳氮磺吡啶，5-氨基水杨酸，奥沙拉嗪，依木兰?和干扰促炎细胞因子如IL-1的合成、产生或作用的药剂例如半胱天冬酶抑制剂如IL-1β转换酶抑制剂和IL-1ra。式(I)化合物还可以与T细胞信号转导抑制剂，例如酪氨酸激酶抑制剂；或者靶向T细胞激活分子的分子，例如CTLA-4-IgG或抗-B7家族抗体，抗-PD-1家族抗体一起使用。式(I)的化合物可以与IL-11或抗细胞因子抗体，例如，fonotolizumab(抗-IFNg的抗体)，或抗受体受体抗体，例如抗-IL-6受体抗体和B细胞表面分子的抗体组合。式(I)的化合物也可与LJP394(阿贝莫司)，耗尽或灭活B细胞的试剂，例如，利妥昔单抗(抗CD20抗体)，lymphostat-B(抗-BlyS抗体)，TNF拮抗剂例如，抗-TNF抗体，D2E7(阿达木单抗)，CA2(英夫利昔单抗??)，CDP571，TNFR-Ig构建体，(p75TNFRIgG(依那西普)和p55TNFRIgG(来那西普TM)一起使用。
本发明的化合物也可以与治疗有效量的在AIDS的预防或治疗中使用的一种或多种药剂共同施用，其中所述药剂的实例包括HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、免疫调节剂以及其它逆转录病毒药物。逆转录酶抑制剂的实例包括但不限于，阿巴卡韦、阿德福韦、去羟肌苷、dipivoxil delavirdine、依法韦仑、拉米夫定、奈韦拉平、司他夫定扎西他滨和齐多夫定。蛋白酶抑制剂的实例包括，但不限于，安泼那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦。
式(I)的化合物也可以与胰岛素共同施用用于I型糖尿病的治疗。
本发明的化合物也可以与治疗有效量的在AIDS的预防或治疗中使用的一种或多种药剂共同施用，其中所述药剂的实例包括HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、免疫调节剂以及其它逆转录病毒药物。逆转录酶抑制剂的实例包括但不限于，阿巴卡韦、阿德福韦、去羟肌苷、dipivoxil delavirdine、依法韦仑、恩曲他滨、拉米夫定、奈韦拉平、利匹韦林、司他夫定、替诺福韦、扎西他滨和齐多夫定。蛋白酶抑制剂的实例包括，但不限于，安泼那韦、阿扎那韦、地瑞那韦、茚地那韦、福沙那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和替拉那韦。其他逆转录病毒药物的例子包括，但不限于，埃替拉韦、恩夫韦地、马拉韦罗和雷特格韦。
本发明的化合物也可以与治疗有效量的在肥胖症的治疗中使用的一种或多种药剂共同施用，其中所述药剂的实例包括奥利斯特。
本发明的化合物也可以与治疗有效量的在II型糖尿病的治疗中使用的一种或多种药剂共同施用，其中所述药剂的实例包括α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素、二甲双胍、磺酰脲类(例如，氨磺丁脲、醋磺环己脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列波脲、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列吡脲、甲苯磺丁脲和妥拉磺脲)、非磺酰脲类(例如，那格列奈和瑞格列奈)和噻唑烷二酮(例如，吡格列酮)。
本发明化合物可以与治疗有效量的一种或多种药剂共同施用以预防或治疗II型糖尿病、肝脂肪变性、胰岛素抵抗、代谢综合征和相关病症，其中所述药剂的实例包括但不限于胰岛素和已经被修饰以改进体内作用时间的胰岛素类；刺激胰岛素分泌的药剂，例如醋磺环己脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列齐特、格列吡脲、格列喹酮、瑞格列奈、那格列奈(nataglinide)、妥拉磺脲和甲磺丁脲；为胰高血糖素样肽激动剂的药剂，例如艾塞那肽(exanatide)、利拉鲁肽(liraglutide)和他司鲁泰(taspoglutide)；抑制二肽基-肽酶IV的药剂，例如维达列汀、西他列汀、沙格列汀、利拉利汀、allogliptin和septagliptin；与过氧化物酶体增殖物活化受体γ结合的药剂，例如罗格列酮和吡格列酮；降低胰岛素抵抗的药剂，例如二甲双胍；降低小肠中葡萄糖吸收的药剂，例如阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖。
本发明的化合物可以与治疗有效量的一种或多种药剂共同施用以预防或治疗急性肾功能障碍和慢性肾脏疾病，其中所述药剂的实例包括，但不限于，多巴胺、利尿剂例如呋塞米、布美他尼、噻嗪等，甘露醇、葡萄糖酸钙、碳酸氢钠、沙丁胺醇、帕立骨化醇、度骨化醇和西那卡塞。
下面的实施例可以用于说明性目的，不应被认为限制本发明的范围。
实施例
实施例1. 3-甲基-1-苯基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。
实施例1a. 1-溴-3-甲基-6,7-二氢-2H-异吲哚-4(5H)-酮。在具有搅拌棒的50mL圆底烧瓶中装入在四氢呋喃(8mL)中的3-甲基-6,7-二氢-2H-异吲哚-4(5H)-酮(Clezy, P.S.; Fookes, C.J.R.; Mirza, A.H. Aust. J. Chem. 1977, 30, 1337-47.)(0.502克，3.36 mmol)并在氮气下冷却至-78℃。添加重结晶的N-溴琥珀酰亚胺(0.608克，3.42 mmol)，并将混合物搅拌30分钟。将反应混合物倒入含有亚硫酸钠水溶液的分液漏斗并萃取进入100mL乙醚。将有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤并在无水硫酸钠上干燥。将粗材料吸附在硅胶上并在40克硅胶预装柱上层析，用10-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，以提供标题化合物。
实施例1b. 3-甲基-1-苯基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。向配备有搅拌棒的5mL微波反应容器中加入乙醇(1.2mL)/DME(1.2mL)中的实施例1a(0.0556克，0.244mmol)、苯基硼酸(0.030克，0.244mmol)、2M碳酸钠水溶液(1.5mL，3.00mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.171克，0.244mmol)并密封。在Biotage Initiator 2单模微波反应器中将混合物加热至120℃，持续30分钟，然后冷却至环境温度。混合物在分液漏斗中与50mL乙酸乙酯和50mL水一起摇动。将有机物经无水硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂后，残余物通过反相HPLC(C18，0-100％CH3CN/水(0.1％TFA))纯化，以得到标题化合物。
实施例2. 3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。按照类似于用于实施例1b的制备的方法制备实施例2，用2-苯氧基苯基硼酸取代苯基硼酸，以提供标题化合物。
实施例3. 1-(2-氨基苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。按照类似于用于实施例1b的制备的方法制备实施例3，用2-氨基苯基硼酸取代苯基硼酸，以提供标题化合物。
实施例4. 3-甲基-1-(4-甲基苯基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。向4mL的小瓶中装入搅拌棒、实施例1a(20mg, 0.088mmol)在乙醇(1mL)中的溶液、对-甲苯基硼酸(16mg, 1.2eq, 0.105mmol)在乙醇(1mL)中的溶液、1M Cs2CO3的水溶液(180μL, 2.0eq, 0.18mmol)，和SiliaCat DPP-Pd树脂(Silicycle, Inc.)(32mg, 0.10当量，0.27mmol/g载量)。将小瓶封盖并放置在Anton Paar Synthos 3000平行微波合成器中在120℃持续30分钟。完成后，粗材料过滤，干燥并通过反相HPLC(C18，0-100％CH3CN/水(0.1％TFA))纯化，以得到标题化合物。
实施例5. 4-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯磺酰胺。按照类似于用于实施例4的制备的方法制备实施例5，用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺取代对-甲苯基硼酸，以提供标题化合物。
实施例6. 1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。按照类似于用于实施例4的制备的方法制备实施例6，用2-甲氧基苯基硼酸取代对-甲苯基硼酸，以提供标题化合物。
实施例7. 3-甲基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。按照类似于用于实施例4的制备的方法制备实施例7，用3,4,5-三甲氧基苯基硼酸取代对-甲苯基硼酸，以提供标题化合物。
实施例8. 3-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)苯基] -2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。按照类似于用于实施例4的制备的方法制备实施例8，用4-(甲磺酰基)苯基硼酸取代对-甲苯基硼酸，以提供标题化合物。
实施例9. 3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯甲酰胺。按照类似于用于实施例4的制备的方法制备实施例9，用3-氨基甲酰基苯基硼酸取代对-甲苯基硼酸，以提供标题化合物。
实施例10. 1-(1H-吲哚-4-基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。按照类似于用于实施例4的制备的方法制备实施例10，用1H-吲哚-4-基硼酸取代对-甲苯基硼酸，以提供标题化合物。
实施例11. 1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。按照类似于用于实施例4的制备的方法制备实施例11，用4-甲氧基苯基硼酸取代对-甲苯基硼酸，以提供标题化合物。
实施例12. 1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。按照类似于用于实施例4的制备的方法制备实施例12，用3,4-二甲基苯基硼酸取代对-甲苯基硼酸，以提供标题化合物。
实施例13. 1-(4-氯苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。按照类似于用于实施例4的制备的方法制备实施例13，用4-氯苯基硼酸取代对-甲苯基硼酸，以提供标题化合物。
实施例14. 1-[3-(苄氧基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。按照类似于用于实施例4的制备的方法制备实施例14，用2-(3-(苄氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷取代对-甲苯基硼酸，以提供标题化合物。
实施例15. 1-(2-氯苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。按照类似于用于实施例4的制备的方法制备实施例15，用2-氯苯基硼酸取代对-甲苯基硼酸，以提供标题化合物。
实施例16. 1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。按照类似于用于实施例4的制备的方法制备实施例16，用苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基硼酸取代对-甲苯基硼酸，以提供标题化合物。
实施例17. 1-(3,5-二甲基苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。按照类似于用于实施例4的制备的方法制备实施例17，用3,5-二甲基苯基硼酸取代对-甲苯基硼酸，以提供标题化合物。
实施例18. 1-[2-(苄氧基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。按照类似于用于实施例4的制备的方法制备实施例18，用2-苄氧基苯基硼酸取代对-甲苯基硼酸，以提供标题化合物。
实施例19. 3-甲基-1-(萘-1-基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。按照类似于用于实施例4的制备的方法制备实施例19，用1-萘基硼酸取代对-甲苯基硼酸，以提供标题化合物。
实施例20. 1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。按照类似于用于实施例4的制备的方法制备实施例20，用3-甲氧基苯基硼酸取代对-甲苯基硼酸，以提供标题化合物。
实施例21. 1-(1H-苯并咪唑-4-基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。按照类似于用于实施例1b的制备的方法制备实施例21，用1H-苯并[d]咪唑-4-基硼酸取代苯基硼酸，以提供标题化合物。
实施例22. 1-(1H-吲哚-7-基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。按照类似于用于实施例1b的制备的方法制备实施例22，用1H-吲哚-7-基硼酸取代苯基硼酸，以提供标题化合物。
实施例23. 3-甲基-1-(2-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}苯基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。向配备有搅拌棒的10mL微波反应容器中装入在DME(1.5mL)/EtOH(1.5mL)中的实施例1a(80mg, 0.351mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-({[(3-三氟甲基)苯氧基]甲基}苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(141mg, 0.456mmol)、Na2CO3(2M, 1.754mL, 3.51mmol)和Pd(Ph3P)2Cl2(14.77mg, 0.021mmol)并密封。混合物在Biotage微波中在120℃下加热30分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水(3x25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，经烧结玻璃漏斗过滤并浓缩以给出黄色固体。将溶液中的样品转移到18×150mm板上。板用50％乙酸乙酯/庚烷洗脱以获得标题化合物。
实施例24. 3-甲基-1-[2-(苯氧基甲基)苯基]-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。按照类似于用于实施例23的制备的方法制备实施例24，用4,4,5,5-四甲基-2-(2-(苯氧基甲基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷取代4,4,5,5-四甲基-2-({[(3-三氟甲基)苯氧基]甲基}苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，以提供标题化合物。
实施例25. 3-甲基-1-{2-[(2-甲基苯氧基)甲基]苯基}-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。按照类似于用于实施例23的制备的方法制备实施例25，用4,4,5,5-四甲基-2-({[(2-甲基)苯氧基]甲基}苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷取代4,4,5,5-四甲基-2-({[(3-三氟甲基)苯氧基]甲基}苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，以提供标题化合物。
实施例26. 2-[2-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苄基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮。按照类似于用于实施例23的制备的方法制备实施例26，用2-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)异吲哚啉-1,3-二酮取代4,4,5,5-四甲基-2-({[(3-三氟甲基)苯氧基]甲基}苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，以提供标题化合物。
实施例27. 1-[2-(呋喃-2-基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。按照类似于用于实施例23的制备的方法制备实施例27，用2-(2-(呋喃-2-基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷取代4,4,5,5-四甲基-2-({[(3-三氟甲基)苯氧基]甲基}苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，以提供标题化合物。
实施例28. 1-(2-羟基苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。按照类似于用于实施例1b的制备的方法制备实施例28，用2-羟基苯基硼酸取代苯基硼酸。通过快速色谱法(硅胶，2-4％甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物(39mg, 32%)。
实施例29.3-甲基-1-[2-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯基]-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。来自实施例28(48.3mg, 0.20mmol)的产物，(四氢呋喃-3-基)甲醇(0.020mL, 0.210mmol)和三苯基膦(55.1mg, 0.210mmol)合并在四氢呋喃(0.1mL)中并超声处理直到固体溶解。加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.041mL, 0.210mmol)，并超声处理持续2小时。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(硅胶，1-2%甲醇/二氯甲烷)纯化残留物以得到标题化合物(13mg, 20%)。
实施例30. 1-[2-(环戊基甲氧基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。来自实施例28(48.3mg, 0.20mmol)的产物，(溴甲基)环戊烷(39.1mg, 0.240mmol)和碳酸钾(33.2mg, 0.240mmol)合并在二甲基甲酰胺(1mL)中，并在50℃加热16小时。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层浓缩，并且残余物通过反相HPLC(C18，在10mM乙酸铵/水中的50-95％乙腈)纯化，以得到标题化合物(31mg，48％)。
实施例31. 3-甲基-1-[2-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯基]-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。按照类似于用于实施例30的制备的方法制备实施例31，用2-(溴甲基)四氢呋喃取代(溴甲基)环戊烷，以提供标题化合物(24mg, 37%)。
实施例32. 3-甲基-1-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。按照类似于用于实施例30的制备的方法制备实施例32，用4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃取代(溴甲基)环戊烷，以提供标题化合物(41mg, 60%)。
实施例33. 3-甲基-1-{2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。按照类似于用于实施例30的制备的方法制备实施例33，用4-(2-溴乙基)吗啉取代(溴甲基)环戊烷，以提供标题化合物(46mg, 65%)。
实施例34. 3-甲基-1-[2-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。按照类似于用于实施例30的制备的方法制备实施例34，用2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐取代(溴甲基)环戊烷，并在室温下而非50℃下进行反应，以提供标题化合物(52mg, 78%)。
实施例35. 3-甲基-1-[2-(喹啉-8-基甲氧基)苯基]-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。按照类似于用于实施例30的制备的方法制备实施例35，用8-(溴甲基)喹啉取代(溴甲基)环戊烷，并在室温下而非50℃下进行反应，以提供标题化合物(48mg, 63%)。
实施例36. 1-[2-(1-苯并噻吩-7-基甲氧基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。按照类似于用于实施例30的制备的方法制备实施例36，用7-(溴甲基)苯并[b]噻吩取代(溴甲基)环戊烷，并在室温下而非50℃下进行反应，以提供标题化合物(39mg, 50%)。
实施例37. 3-甲基-1-[2-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。按照类似于用于实施例30的制备的方法制备实施例37，用3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐取代(溴甲基)环戊烷，并在室温下而非50℃下进行反应，以提供标题化合物(8mg, 12%)。
实施例38. 1-[2-(1H-吲唑-5-基甲氧基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。按照类似于用于实施例30的制备的方法制备实施例38，用5-(溴甲基)-1H-吲唑氢溴酸盐取代(溴甲基)环戊烷，并在室温下而非50℃下进行反应，以提供标题化合物(8mg, 11%)。
实施例39. 1-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。
实施例39a. 1-(2-氟-5-硝基苯基)-3-甲基-6,7-二氢-2H-异吲哚-4(5H)-酮。含有实施例1a(2.97g, 13mmol)，2-氟-5-硝基苯基硼酸(3.61g, 19.50mmol)，Pd2(dba)3(0.298g, 0.325mmol)，1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(0.190g, 0.650mmol)和磷酸钾(8.28g, 39.0mmol)的250mL三颈圆底烧瓶用氮气吹扫30分钟。然后将氮气吹扫的1,4-二噁烷(50mL)转移到三颈圆底烧瓶中并将混合物在60℃加热6小时。然后将反应混合物冷却至室温并在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，并过滤。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶处理，过滤并浓缩。通过快速色谱法(硅胶，0-20%乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化残留物以得到2.66g(71%)的标题化合物。
实施例39b. 3-甲基-1-(5-硝基-2-苯氧基苯基)-6,7-二氢-2H-异吲哚-4(5H)-酮。实施例39a(2.65g, 9.19mmol)，苯酚(0.952g, 10.11mmol)，和Cs2CO3(5.99g, 18.39mmol)与二甲基甲酰胺(30mL)合并，并在50℃下搅拌1小时。反应混合物冷却至室温并在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机层用盐水洗涤两次，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(硅胶，0-20%乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化残留物以得到3.33g(100%)的标题化合物。
实施例39c. 1-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。向实施例39b(3.33g, 9.19mmol)，铁粉(2.57g, 45.9mmol)和氯化铵(1.475g, 27.6mmol)的混合物中加入四氢呋喃(24mL)/乙醇(24mL)/水(8mL)的溶液。所得混合物在回流下加热9小时，然后冷却至室温并在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(硅胶，20-40%乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化残留物以得到2.78g(91%)的标题化合物。
实施例40. N-[3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺。实施例39c(2.78g, 8.36mmol)，甲磺酰氯(1.564mL, 20.07mmol)和三乙胺(3.48mL, 25.09mmol)合并于二氯甲烷(40mL)中。反应混合物在室温下搅拌1小时并浓缩。将残余物用二噁烷(40mL)和氢氧化钠(84mL的1.0M水溶液，84mmol)稀释，并在50℃下加热1小时。反应混合物在乙酸乙酯和饱和的氯化铵水溶液之间分配。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(硅胶，1-2%甲醇/二氯甲烷)纯化残留物，随后研磨(二氯甲烷)以得到标题化合物(3.05g, 89%)。
实施例41. N-[3-(2,3-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺。
实施例41a. 2,3-二甲基-1-(5-硝基-2-苯氧基苯基)-6,7-二氢-2H-异吲哚-4(5H)-酮。四氢呋喃(2mL)中的实施例39b(127mg, 0.350mmol)用60％氢化钠(15.42mg, 0.386mmol)处理，在室温下搅拌1小时，用碘甲烷(0.024mL, 0.386mmol)处理并在室温下搅拌2小时。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(硅胶，0-2%甲醇/二氯甲烷)纯化残留物以得到标题化合物(105mg, 80%)。
实施例41b.1-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-2,3-二甲基-6,7-二氢-2H-异吲哚-4(5H)-酮。按照类似于用于实施例39c的制备的方法制备实施例41b，用实施例41a取代实施例39b，以提供标题化合物(90mg, 95%)。
实施例41c. N-[3-(2,3-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺。按照类似于用于实施例40的制备的方法制备实施例41c，用实施例41b取代实施例39c。通过快速色谱法(硅胶，2%甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物(43mg, 84%)。
实施例42. N-[3-(2,3-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基苯基]乙酰胺。在乙酸酐(0.5mL, 5.30mmol)中的实施例41b(41.6mg, 0.12mmol)在微波中在100℃加热30分钟。浓缩反应混合物，并通过快速色谱法(硅胶，1-2%甲醇/二氯甲烷中)纯化残留物以得到标题化合物(38mg, 82%)。
实施例43. 1-[5-氨基-2-(苯基硫基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。
实施例43a. 3-甲基-1-(5-硝基-2-(苯基硫代)苯基)-6,7-二氢-2H-异吲哚-4(5H)-酮。实施例39a(58mg, 0.201mmol)和苯硫酚钠(29.2mg, 0.221mmol)合并于二甲基甲酰胺(2mL)中，并在50℃加热2小时。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(硅胶，0-1%甲醇/二氯甲烷)纯化残留物以得到标题化合物(46mg, 60%)。
实施例43b. 1-[5-氨基-2-(苯基硫基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。按照类似于用于实施例39c的制备的方法制备实施例43b，用实施例43a取代实施例39b。通过快速色谱法(硅胶，2%甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物(35mg, 84%)。
实施例44. N-[3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-(苯基硫基)苯基]甲磺酰胺。按照类似于用于实施例40的制备的方法制备实施例44，用实施例43b取代实施例39c。通过快速色谱法(硅胶，2%甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物(33mg, 84%)。
实施例45. 1-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。
实施例45a. 1-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-3-甲基-6,7-二氢-2H-异吲哚-4(5H)-酮。按照类似于用于实施例39b的制备的方法制备实施例45a，用2,4-二氟苯酚取代苯酚，以提供标题化合物(1.01g, 73%)。
实施例45b. 1-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。按照类似于用于实施例39c的制备的方法制备实施例45b，用实施例45a取代实施例39b，以提供标题化合物(805mg, 87%)。
实施例46. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯基]甲磺酰胺。按照类似于用于实施例40的制备的方法制备实施例46，用实施例45b取代实施例39c。通过快速色谱法(硅胶，1-2%甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物(49mg,81%)。
实施例47. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯基]乙磺酰胺。按照类似于用于实施例40的制备的方法制备实施例47，分别用实施例45b取代实施例39c，用乙磺酰氯取代甲磺酰氯。通过快速色谱法(硅胶，1-2%甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物(53mg, 85%)。
实施例48. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯基]-2,2,2-三氟乙磺酰胺。实施例45b(50mg, 0.136mmol)，2,2,2-三氟乙磺酰氯(29.7mg, 0.163mmol)和三乙胺(0.057mL, 0.407mmol)合并于二氯甲烷(2mL)中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，浓缩，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(硅胶，1-2%甲醇/二氯甲烷)纯化残留物以得到标题化合物(18mg, 26%)。
实施例49. N'-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯基]-N,N-二甲基磺二酰胺。实施例45b(50mg, 0.136mmol)，二甲基氨磺酰氯(0.017mL, 0.163mmol)和碳酸铯(66.3mg, 0.204mmol)在二甲基甲酰胺(1mL)中合并，并将反应混合物通过微波在80℃下加热1小时。再加入二甲基氨磺酰氯(0.017mL, 0.163mmol)，并将反应混合物通过微波在80℃下加热另外1小时。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(硅胶，1-2%甲醇/二氯甲烷)纯化残留物以得到标题化合物(14mg, 22%)。
实施例50. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯基]乙酰胺。按照类似于用于实施例42的制备的方法制备实施例50，用实施例45b取代实施例41b，以提供标题化合物(35mg, 63%)。
实施例51. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯基]-1H-吡咯-2-甲酰胺。在四氢呋喃(2mL)中的1H-吡咯-2-甲酸(18.10mg, 0.163mmol)用草酰氯(0.024mL, 0.271mmol)和1滴二甲基甲酰胺处理。混合物在室温下搅拌30分钟并浓缩。将残余物与甲苯共沸并溶解于四氢呋喃(2mL)中。添加实施例45b(50mg, 0.136mmol)和三乙胺(0.076mL, 0.543mmol)并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(硅胶，1-2%甲醇/二氯甲烷)纯化残留物以得到标题化合物(40mg, 64%)。
实施例52. N-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯基}乙磺酰胺。
实施例52a. 1-(2-(4,4-二氟环己基氧基)-5-硝基苯基)-3-甲基-6,7-二氢-2H-异吲哚-4(5H)-酮。在氮气下向在四氢呋喃(2mL)中的4,4-二氟环己醇(102mg, 0.75mmol)中加入60％氢化钠(36mg, 0.90mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。添加实施例39a(43.2mg, 0.15mmol)，并将反应混合物在50℃下在氮气下加热2小时。反应混合物在乙酸乙酯和1M HCl之间分配。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(硅胶，5-20%乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化残留物，随后研磨(10%二氯甲烷/己烷)以得到标题化合物(32mg, 53%)。
实施例52b. 1-(5-氨基-2-(4,4-二氟环己基氧基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢-2H-异吲哚-4(5H)-酮。实施例52a(58mg, 0.143mmol)和10％钯/碳(30.5mg, 0.029mmol)合并于乙酸乙酯(20mL)中。将反应混合物在氢气囊气氛下氢化3小时，过滤并浓缩滤液，以得到标题化合物(49mg，91％)。
实施例52c. N-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯基}乙磺酰胺。按照类似于用于实施例40的制备的方法制备实施例52c，分别用实施例52b取代实施例39c，用乙磺酰氯取代甲磺酰氯。通过快速色谱法(硅胶，1-2%甲醇/二氯甲烷)纯化和研磨(20％二氯甲烷/己烷)得到标题化合物(44mg, 77%)。
实施例53. 3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基苯甲酸甲酯。
实施例53a. 4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯甲酸甲酯。按照类似于用于实施例39a的制备的方法制备实施例53a，用(2-氟-5-甲氧羰基苯基)硼酸取代2-氟-5-硝基苯基硼酸。通过快速色谱法(硅胶，0-60%乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(3.8g, 72%)。
实施例53b. 3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基苯甲酸甲酯。按照类似于用于实施例39b的制备的方法制备实施例53b，用实施例53a取代实施例39a，并在120℃而非50℃下进行反应，以提供标题化合物(451mg, 60%)。
实施例54. 3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基苯甲酸。实施例53b(410mg, 1.092mmol)和氢氧化钠(3.28mL的1.0M水溶液，3.28mmol)在四氢呋喃(10mL)和水(5mL)中的混合物加热回流2小时。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用1M盐酸将水层酸化至pH1，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供标题化合物(385mg，98％)。
实施例55. N-乙基-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基苯甲酰胺。实施例54(36.1mg, 0.10mmol)，HATU(76mg, 0.200mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.035mL, 0.200mmol)合并于四氢呋喃(2mL)，在室温下搅拌5分钟，用乙胺(0.1mL的2.0M四氢呋喃溶液，0.20mmol)处理，并在室温下搅拌1小时。反应混合物在乙酸乙酯和1M HCl之间分配。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(硅胶，1-2%甲醇/二氯甲烷)纯化残留物，随后研磨(甲醇)以得到标题化合物(19mg, 49%)。
实施例56. 3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺。按照类似于用于实施例55的制备的方法制备实施例56，用(四氢呋喃-2-基)甲胺取代乙胺并将反应混合物搅拌24小时而非1小时。通过快速色谱法(硅胶，1-2%甲醇/二氯甲烷)纯化，随后研磨(50%二氯甲烷/己烷)得到标题化合物(29mg, 65%)。
实施例57. 3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基-N-(1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺。按照类似于用于实施例55的制备的方法制备实施例57，用噻唑-2-胺取代乙胺，并将反应混合物搅拌24小时而非1小时，以提供标题化合物(11mg, 25%)。
实施例58. 1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3,6,6-三甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。
实施例58a. 3,6,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-甲酸乙酯。向具有搅拌棒的25mL圆底烧瓶中装入在乙酸(30mL)中的2-乙酰基-5,5-二甲基环己烷-1,3-二酮(5g, 27.4mmol)和乙酸钠(2.57g, 31.3mmol)。将充分搅拌的混合物放入100℃的油浴中并变得均匀。逐滴加入2-氨基丙二酸二乙酯(4.184g, 23.88mmol)在10ml乙酸中的溶液，并将混合物在100℃下搅拌。3个小时后添加另一份乙酸钠(2.75g, 33.5mmol)。20小时后，将混合物倒在冰上，然后在分液漏斗中与水和乙醚(250mL)一起摇动。将有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤两次并经无水硫酸钠干燥。过滤并去除溶剂，得到棕色固体。将粗材料吸附在硅胶上并在220克硅胶预装柱上层析，用10-100%乙酸乙酯/己烷洗脱，以提供标题化合物。
实施例58b. 3,6,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-甲酸。向具有搅拌棒的200mL回收烧瓶中装入在四氢呋喃(40.0mL)和水(20mL)中的实施例58a(1.184g, 4.75mmol)和氢氧化锂一水合物(0.57g, 13.58mmol)。混合物在60℃油浴中搅拌56小时。使混合物冷却，然后用80mL水稀释并用乙醚萃取两次。将水相用浓HCl酸化并依次用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取。合并这些有机萃取液并用无水硫酸钠干燥。过滤和去除溶剂提供了标题化合物。
实施例58c. 3,6,6-三甲基-6,7-二氢-2H-异吲哚-4(5H)-酮。向具有搅拌棒的250mL回收烧瓶中装入在乙醇(25.00mL)/水(1mL)中的实施例58b(0.61g, 2.76mmol))。将烧瓶置于100℃油浴中，并用浓HCl(2.8mL, 28.0mmol)处理。将混合物加热30分钟，然后使之冷却。将溶液通过旋转蒸发减少至约1/3体积，然后在分液漏斗中与各100mL的水和二氯甲烷一起摇动。将有机物用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤和去除溶剂提供了标题化合物。
实施例58d. 1-溴-3,6,6-三甲基-6,7-二氢-2H-异吲哚-4(5H)-酮。向具有搅拌棒的50mL圆底烧瓶中装入在四氢呋喃(6mL)中的实施例58c(0.395g, 2.229mmol)并在氮气下冷却至-78℃。添加重结晶的N-溴琥珀酰亚胺(0.402g，2.259mmol)，并将混合物搅拌30分钟。将反应混合物倒入含有亚硫酸钠水溶液的分液漏斗并萃取进入60mL乙醚。将有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤并经硫酸镁干燥。过滤和去除溶剂后，将粗材料吸附在硅胶上并在40克硅胶预装柱上层析，用10-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，以提供标题化合物。
实施例58e. 1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3,6,6-三甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。向4mL的小瓶中装入搅拌棒、实施例58d(14.09mg, 0.055mmol)在乙醇(500μL)中的溶液、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基硼酸(10.95mg, 1.2eq, 0.066mmol)在乙醇(220.04μL)中的溶液、1M Cs2CO3的水溶液(110.02μL，2.0当量，0.11mmol)，和SiliaCat DPP-Pd树脂(Silicycle, Inc.)(20.37mg, 0.10当量，0.27mmol/g载量)，封盖并放置在Anton Paar Synthos 3000平行微波优化器中在120℃持续30分钟。完成后，粗材料过滤，干燥，并且残留物通过反相HPLC(C18，0-100％CH3CN/水(0.1％TFA))纯化，以得到标题化合物。
实施例59. 3,6,6-三甲基-1-苯基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。按照类似于用于实施例58e的制备的方法制备实施例59，用苯基硼酸取代苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基硼酸，以提供标题化合物。
实施例60. 1-(2,5-二甲基苯基)-3,6,6-三甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。按照类似于用于实施例58e的制备的方法制备实施例60，用2,5-二甲基苯基硼酸取代苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基硼酸，以提供标题化合物。
实施例61. 3,6,6-三甲基-1-[2-(吗啉-4-基)苯基]-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。按照类似于用于实施例58e的制备的方法制备实施例61，用2-吗啉代苯基硼酸取代苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基硼酸，以提供标题化合物。
实施例62. 1-[2-(苄氧基)苯基]-3,6,6-三甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。按照类似于用于实施例58e的制备的方法制备实施例62，用2-苄氧基苯基硼酸取代苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基硼酸，以提供标题化合物。
实施例63. 3,6,6-三甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。按照类似于用于实施例58e的制备的方法制备实施例63，用2-苯氧基苯基硼酸取代苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基硼酸，以提供标题化合物。
实施例64. N-[3-(3,6,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)苯基]甲磺酰胺。按照类似于用于实施例58e的制备的方法制备实施例64，用3-(甲基磺酰胺基)苯基硼酸取代苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基硼酸，以提供标题化合物。
实施例65. 3,6-二甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。
实施例65a. 3,6-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-甲酸乙酯。向具有搅拌棒的50mL圆底烧瓶中装入在乙酸(15mL)中的2-乙酰基-5-甲基环己烷-1,3-二酮(2.019g, 12.00mmol)和乙酸钠(3.87g, 47.2mmol)。将充分搅拌的混合物放入100℃的油浴中并变得均匀。逐滴加入乙酸(10.00mL)中的2-氨基丙二酸二乙酯盐酸溶液(2.79g, 13.18mmol)，并将混合物在100℃下搅拌。18小时后，将混合物倒在冰上，然后在分液漏斗中与水和乙醚(250mL)一起摇动。将有机层用氢氧化钠水溶液洗涤两次(第二次洗涤的pH为碱性)，然后经无水硫酸钠干燥。过滤和去除溶剂后，将粗材料吸附在硅胶上并在150g硅胶预装柱上层析，用10-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，以提供标题化合物。
实施例65b. 3,6-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-甲酸。向具有搅拌棒的100mL回收烧瓶中装入在四氢呋喃(30.0mL)和水(15mL)中的实施例65a(0.879g, 3.74mmol)和氢氧化锂一水合物(0.345g, 8.22mmol)。混合物在60℃油浴中搅拌超过3天。LCMS跟踪显示完全转化为具有预期质量的峰。该混合物用40mL水稀释，用浓HCl酸化，并使其在剧烈搅拌下冷却。在冰浴中冷却后，将悬浮液过滤。沉淀物真空干燥以提供标题化合物。
实施例65c. 3,6-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-甲酸。向具有搅拌棒和回流冷凝器的100mL圆底烧瓶中装入在乙醇(30.0mL)/水(1.2mL)中的实施例65b(0.648g, 3.13mmol))。将烧瓶置于100℃油浴中，并用浓HCl(2.5mL, 30.4mmol)处理。将混合物加热30分钟，然后使之冷却。溶液在分液漏斗中与各100mL的盐水和二氯甲烷一起摇动。将有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤和去除溶剂得到标题化合物。
实施例65d. 1-溴-3,6-二甲基-6,7-二氢-2H-异吲哚-4(5H)-酮。向具有搅拌棒的50mL圆底烧瓶中装入在四氢呋喃(10mL)中的实施例65c(.434g, 2.66mmol)并在氮气下冷却至-78℃。添加重结晶的N-溴琥珀酰亚胺(529g，2.97mmol)，并将混合物搅拌30分钟。将反应混合物倒入含有亚硫酸钠水溶液的分液漏斗并萃取进入75mL乙醚。将有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤并经硫酸镁干燥。过滤和去除溶剂后提供0.632g淡紫色固体，其在40克硅胶预装柱上层析，用10-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，以提供标题化合物。
实施例65e. 3,6-二甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。向配备有搅拌棒的5mL微波反应容器中加入乙醇(1.4mL)/DME(1.4mL)中的实施例65d(0.078g, 0.322mmol)、2-苯氧基苯基硼酸(0.106g, 0.495mmol)、2M碳酸钠水溶液(1.6mL，3.20mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.015g, 0.021mmol)并密封。在Biotage Initiator 2单模微波反应器中将混合物在120℃加热30分钟，然后冷却至环境温度。混合物在分液漏斗中与50mL乙酸乙酯和50mL盐水一起摇动。将有机物经无水硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂后，残余物通过反相HPLC(C18，0-100％CH3CN/水(0.1％TFA))纯化，以得到标题化合物。
实施例66. 1-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-3,6-二甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。按照类似于用于实施例65e的制备的方法制备实施例66，用4-苯氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺取代2-苯氧基苯基硼酸，以提供标题化合物。
实施例67. N-[3-(3,6-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺。在四氢呋喃(4mL)中的实施例66(0.074g, 0.213mmol)依次用甲磺酰氯(0.041mL, 0.533mmol)和三乙胺(0.089mL, 0.639mmol)处理并在环境温度下搅拌。搅拌90分钟后，添加氢氧化钠水溶液(1M)(2mL, 2.000mmol)，并将该混合物在45℃加热1小时。将反应混合物用1N HCl溶液(2.5mL)酸化，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过反相HPLC(C18，0-100％CH3CN/水(0.1％TFA))纯化，以得到标题化合物。
实施例68. 3-甲基-6-(2-甲基丙基)-1-(2-苯氧基苯基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。按照类似于用于实施例65的制备的方法制备实施例68，用2-乙酰基-5-(2-甲基丙基)环己烷-1,3-二酮取代2-乙酰基-5-甲基环己烷-1,3-二酮，以提供标题化合物。
实施例69. N-{3-[3-甲基-6-(2-甲基丙基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基]-4-苯氧基苯基}甲磺酰胺。
实施例69a. 1-溴-6-异丁基-3-甲基-6,7-二氢-2H-异吲哚-4(5H)-酮。按照类似于用于实施例65d的制备的方法制备实施例69a，用2-乙酰基-5-(2-甲基丙基)环己烷-1,3-二酮取代2-乙酰基-5-甲基环己烷-1,3-二酮，以提供标题化合物。
实施例69d. 1-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-6-异丁基-3-甲基-6,7-二氢-2H-异吲哚-4(5H)-酮。按照类似于用于实施例65e的制备的方法制备实施例69b，用实施例69a取代实施例65d，并用4-苯氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺取代2-苯氧基苯基硼酸，以提供标题化合物。
实施例69c. N-{3-[3-甲基-6-(2-甲基丙基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基]-4-苯氧基苯基}甲磺酰胺。按照类似于用于实施例67的制备的方法制备实施例69c，用实施例69b取代实施例66，以提供标题化合物。
实施例70. 3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-6-(丙烷-2-基)-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。按照类似于用于实施例65的制备的方法制备实施例70，用2-乙酰基-5-(2-甲基乙基)环己烷-1,3-二酮取代2-乙酰基-5-甲基环己烷-1,3-二酮，以提供标题化合物。
实施例71. N-{3-[3-甲基-4-氧代-6-(丙烷-2-基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基]-4-苯氧基苯基}甲磺酰胺。
实施例71a. 1-溴-6-异丙基-3-甲基-6,7-二氢-2H-异吲哚-4(5H)-酮。按照类似于用于实施例65d的制备的方法制备实施例71a，用2-乙酰基-5-(2-甲基乙基)环己烷-1,3-二酮取代2-乙酰基-5-甲基环己烷-1,3-二酮，以提供标题化合物。
实施例71b. 1-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-6-异丙基-3-甲基-6,7-二氢-2H-异吲哚-4(5H)-酮。按照类似于用于实施例65e的制备的方法制备实施例71b，用实施例71a取代实施例65d，并用4-苯氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺取代2-苯氧基苯基硼酸，以提供标题化合物。
实施例71c. N-{3-[3-甲基-4-氧代-6-(丙烷-2-基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基]-4-苯氧基苯基}甲磺酰胺。按照类似于用于实施例67的制备的方法制备实施例71c，用实施例71b取代实施例66，以提供标题化合物。
实施例72. N-[3-(3-甲基-4-氧代-6-苯基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺。
实施例72a. 1-溴-6-苯基-3-甲基-6,7-二氢-2H-异吲哚-4(5H)-酮。按照类似于用于实施例65d的制备的方法制备实施例72a，用2-乙酰基-5-苯基环己烷-1,3-二酮取代2-乙酰基-5-甲基环己烷-1,3-二酮，以提供标题化合物。
实施例72b. 1-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-6-苯基-3-甲基-6,7-二氢-2H-异吲哚-4(5H)-酮。按照类似于用于实施例65e的制备的方法制备实施例72b，用实施例72a取代实施例65d，并用4-苯氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺取代2-苯氧基苯基硼酸，以提供标题化合物。
实施例72c. N-[3-(3-甲基-4-氧代-6-苯基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺。按照类似于用于实施例67的制备的方法制备实施例72c，用实施例72b取代实施例66，以提供标题化合物。
实施例73. 1-[2-(环丙基甲氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。
实施例73a. 1-(2-氟-5-(甲基磺酰基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢-2H-异吲哚-4(5H)-酮。向配备有搅拌棒的5mL微波管中装入3-甲基-6,7-二氢-2H-异吲哚-4(5H)-酮(0.217g, 1.455mmol)，2-溴-1-氟-4-(甲基磺酰基)苯(0.253g, 1.000mmol)，烯丙基氯化钯(Ⅱ)(0.0176g, 0.048mmol)和乙酸钾(0.329g, 3.35mmol)，密封，并用氮气吹扫。导入脱气的N,N-二甲基乙酰胺(5mL)，并且将容器置于油浴中并在130℃搅拌18小时。将反应混合物冷却并在分液漏斗中与各60mL的EtOAc和盐水一起摇动。将有机层用盐水洗涤两次并经硫酸钠干燥。过滤后，将混合物浓缩并在40克硅胶预装柱上层析，用0-100%EtOAc/庚烷洗脱，以提供标题化合物。
实施例73b. 1-[2-(环丙基甲氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮。配备有搅拌棒的5mL微波反应容器中装入悬浮于THF(0.5mL)中的氢化钠(无水，95% 16.8mg, 0.665mmol)，然后环丙基甲醇(35μL, 0.432mmol)并密封。搅拌10分钟后，加入THF(2.0mL)中的实施例73a(70mg, 0.218mmol)。混合物在60℃在油浴中加热20小时。冷却混合物，并使之在各60mL的EtOAc和盐水之间分配。将有机物经硫酸镁干燥。过滤并除去溶剂后，残余物通过反相HPLC(C18，0-100％CH3CN/水(0.1％TFA))纯化，以得到标题化合物。
生物实施例
布罗莫结构域结合测定
时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)分析用来确定在表1中所列的实施例化合物对BRD4的各布罗莫结构域的亲和力。表达和纯化His-标记的BRD4的第一(BD1：氨基酸K57-E168)和第二(BD2：氨基酸E352-E168)布罗莫结构域。在测定中，Alexa647-标记的BET-抑制剂被用作荧光探针。
Alexa647-标记的布罗莫结构域抑制剂化合物的合成
2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂?-6-基)乙酸。将2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂?-6-基)乙酸甲酯(参见例如，WO2006129623)(100.95mg，0.243mmol)悬浮在1mL甲醇中，向其中加入新鲜制备的氢氧化锂一水合物的溶液(0.973mL，0.5M，0.487mmol)并在环境温度下摇动3小时。蒸去甲醇，并用盐酸水溶液(1M，0.5mL，0.5mmol)调节pH和用乙酸乙酯萃取四次。将合并的乙酸乙酯层经硫酸镁干燥并蒸发，以得到2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂?-6-基)乙酸(85.3mg，87.0％)；ESI-MS m/z=401.1[(M+H)+]，将其直接用于下一步反应。
氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂?-6-基)乙酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)。2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂?-6-基)乙酸(85.3mg，0.213mmol)与2,2'-(乙烷-1,2-二基双(氧基))二乙胺(Sigma-Aldrich, 0.315mg, 2.13mmol)合并在5mL无水二甲基甲酰胺中。加入(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基氧基)三吡咯烷-1-基鏻六氟磷酸盐(V)(PyBOB, CSBio, Menlo Par CA; 332mg, 0.638mmol)，并将该反应在环境温度下摇动16小时。用二甲基亚砜：水(9:1，v:v)将反应物??稀释至6mL，并在两次注射中用time collection Waters Deltapak C18 200x25 mm柱纯化，用0.1％三氟乙酸(v/v)/水和乙腈的梯度洗脱。将含有两种纯化的产物的级分冷冻干燥，得到N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂?-6-基)乙酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)(134.4mg, 82.3%); ESI-MS m/z=531.1[(M+H)+]; 529.1[(M-H)-]和(S,Z)-N,N'-(2,2'-(乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂?-6-基)乙酰胺)双(2,2,2-三氟乙酸盐)(3.0mg，1.5％)；ESI-MS m/z=913.2[(M+H)+]; 911.0[(M-H)-]。
氨基-(Alexa647)-乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂?-6-基)乙酰胺(2,2,2-三氟乙酸盐)。N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂?-6-基)乙酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)(5.4mg，0.0071mmol)以及Alexa Fluor? 647羧酸、琥珀酰亚胺酯(Life Technologies, Grand Island, NY; 3mg, 0.0024mmol)在1mL包含二异丙基乙胺(1％v/v)的无水二甲基亚砜中合并并在环境温度下摇动16小时。用二甲基亚砜：水(9:1，v:v)将反应物??稀释至3mL，并在一次注射中用time collection Waters Deltapak C18 200x25 mm柱纯化，用0.1％三氟乙酸(v/v)/水和乙腈的梯度洗脱。将含有纯化产物的级分冷冻干燥，以得到为深蓝色粉末的N-(2-(2-(2-氨基-(Alexa647)-乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-F][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂?-6-基)乙酰胺(2,2,2-三氟乙酸盐)(1.8mg)；MALDI-MS m/z=1371.1, 1373.1[(M+H)+]。
测定
经由从2.5mM至42nM的3倍连续稀释制备在DMSO中的化合物稀释系列。然后将化合物6：100稀释在测定缓冲液(20mM磷酸钠，pH6.0，50mM NaCl，1mM EDTA，0.01％Triton X-100，1mM DTT)中以获得3X工作溶液。然后将6微升(μL)的工作溶液转移至白色的小体积测定板(Costar＃3673)。还制备含His-标记的布罗莫结构域、铕缀合的抗His抗体(Invitrogen PV5596)和Alexa-647缀合的探针分子的1.5X测定混合物。将12μL的该溶液加入到测定板中以达到18μL的终体积。最终浓度的1X测定缓冲液含有2％DMSO，50μM-0.85nM的化合物，8nM布罗莫结构域，1nM的抗体和100或30nM的探针(分别用于BDI或BDII)。在室温孵育一小时后，使用Envision多标记读板器(Ex 340, Em 495/520)确定TR-FRET比率。
TR-FRET数据相对于24个无化合物对照(“高”)的平均值和含有1μM未标记探针的8个对照(“低”)的平均值归一化。根据化合物浓度绘制百分比抑制，并且数据用4参数logistic公式拟合以获得IC50。从IC50、探针Kd和探针浓度计算抑制常数(Ki)。典型的Z'值在0.65至0.75之间。确定最低显著性比以评价测定重现性(Eastwood等人, (2006) J Biomol Screen, 11:253-261)。MSR确定为对于BDI是2.03并且对于BDII是1.93，且对于BDI和BDII的移动MSR(最后6次运行MSR超时)通常<3。Ki值报告在表1中。
MX-1细胞系增殖测定
在3天增殖试验中使用乳腺癌细胞系MX-1(ATCC)确定实施例化合物对癌细胞增殖的影响。MX-1细胞在37℃和5%CO2气氛下维持在补充有10%FBS的RPMI中。对于化合物测试，MX-1细胞以5000个细胞/孔的密度于90μL培养基中铺板在96孔黑底板中，并且在37℃培养过夜以允许细胞粘附和扩展。通过从3mM到0.1μM的3倍连续稀释在DMSO中制备化合物稀释系列。所述DMSO稀释系列然后1:100稀释在磷酸盐缓冲盐水中，并且将10μL所得溶液添加到MX-1细胞平板的适当的孔中。在孔中的最终化合物浓度分别是3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001、0.0003和0.0001μM。添加化合物后，将细胞培养72小时以上，并且根据制造商建议的方案，使用Cell Titer Glo测定试剂盒(Promega)确定存活细胞的量。
来自Cell Titer Glo测定的发光读数相对于DMSO处理的细胞归一化并使用Graph Pad Prism软件分析，用S形曲线拟合以获得EC50。确定最低显著性比(MSR)以评价测定重现性(Eastwood等人, (2006) J Biomol Screen, 11:253-261)。整体MSR被确定为2.1并且移动MSR(最后六次运行MSR超时)<2。EC50值报告在表1中。
表1
增殖组测定
测试实施例40的化合物对如(表2)中所述的一组癌细胞系类型的增殖的影响(测试特定的细胞系)。细胞在适当的培养基中以1500个细胞/孔接种在96孔板中。如在MX-1增殖测定中一样，制备化合物的系列稀释液并加入到孔中。添加化合物后，将细胞培养另外5天，并且根据制造商建议的方案使用Cell Titer Glo测定试剂盒(Promega)确定存活细胞的量。如上文在MX-1增殖测定中所述，分析细胞增殖数据以获得在表2中报告的化合物的EC50。
表2
异种移植肿瘤生长抑制测定
评价了实施例40的化合物抑制Ramos、OPM-2、MX-1、MV4-11和HT1080异种移植肿瘤的生长的作用。简言之，在研究第0天，将0.5×106人癌细胞(HT1080)，1×106人癌细胞(Ramos)，5×106人癌细胞(OPM-2，MV4-11)或1:10的肿瘤布里(tumor brie)(MX-1)(S-MEM(MEM，悬浮液，无钙，无谷氨酰胺)中)(Life Technologies Corporation)皮下接种到雌性SCID或SCID-beige (MV4-11，HT1080)小鼠(Charles Rivers Labs)的右后侧。化合物配制在2％EtOH，5％吐温-80，20％PEG-400，73％HPMC(Ramos，OPM-2和MX-1)或5％DMSO，5％EtOH，30％PEG400，60％Phosal 53(MV4-11，HT1080)中。化合物的施用在第8天(HT1080)、第17天(MX-1)或第18天(Ramos，MV4-11，OPM-2)大小匹配的时间启动。从大小匹配的时间开始，通过一对卡尺每周两次测量肿瘤，并且肿瘤体积根据下列公式计算：V=L×W2/2 (V：体积，mm3；L：长度，mm，W：宽度，mm)。在实验期间测量肿瘤体积，直到各组中的平均肿瘤体积达到>1000mm3的终点。结果示于表3-7中。
表3-Ramos人B细胞淋巴瘤癌异种移植模型
a.肿瘤生长抑制，％TGI=100-处理组的平均肿瘤体积/对照组的平均肿瘤体积×100。p值(如星号所示)来自处理组vs.对照组的Student's T检验比较。基于第31天。*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001。
b.肿瘤生长延迟，％TGD=(T-C)/C×100，其中T=到达处理组终点的中位时间并且C=到达对照组终点的中位时间。p值(如星号所示)来自处理组vs.对照组的Kaplan Meier log-rank比较。基于1000mm3的终点。*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001。
表4-OPM-2人多发性骨髓瘤癌异种移植模型
a.肿瘤生长抑制，％TGI=100-处理组的平均肿瘤体积/对照组的平均肿瘤体积×100。p值(如星号所示)来自处理组vs.对照组的Student's T检验比较。基于第31天。*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001。
b.肿瘤生长延迟，％TGD=(T-C)/C×100，其中T=到达处理组终点的中位时间并且C=到达对照组终点的中位时间。p值(如星号所示)来自处理组vs.对照组的Kaplan Meier log-rank比较。基于1000mm3的终点。*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001。
表5-BET抑制剂在MX-1人乳腺癌异种移植模型中的效力
a.肿瘤生长抑制，％TGI=100-处理组的平均肿瘤体积/对照组的平均肿瘤体积×100。p值(如星号所示)来自处理组vs.对照组的Student's T检验比较。基于第38天。*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001。
b.肿瘤生长延迟，％TGD=(T-C)/C×100，其中T=到达处理组终点的中位时间并且C=到达对照组终点的中位时间。p值(如星号所示)来自处理组vs.对照组的Kaplan Meier log-rank比较。基于1000mm3的终点。*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001。
表6. BET抑制剂在HT1080人纤维肉瘤异种移植模型中的效力
a.肿瘤生长抑制，％TGI=100-处理组的平均肿瘤体积/对照组的平均肿瘤体积×100。p值(如星号所示)来自处理组vs.对照组的Student's T检验比较。基于第18天。**p<0.01。
表7-BET抑制剂在MV4-11人AML异种移植模型中的效力
a.肿瘤生长抑制，％TGI=100-处理组的平均肿瘤体积/对照组的平均肿瘤体积×100。p值(如星号所示)来自处理组vs.对照组的Student's T检验比较。基于第31天。**p<0.01。
b.10%死亡率。
c.30%死亡率。
d.40%死亡率。
LPS(脂多糖)诱导的IL-6生成的小鼠试验
测定表8中列出的实施例化合物在小鼠中抑制LPS(脂多糖)诱导的IL-6产生的能力。重症联合免疫缺陷雌性小鼠(每组8只)在口服施用(PO)或腹膜内施用(IP)化合物后一小时接受脂多糖(2.5 mg/kg, L2630 E.coli 0111:B4)的腹膜内激发，所述化合物在2％乙醇、5％吐温80、20％的PEG-400和73％(在水中的0.2％羟丙基甲基纤维素)的溶液中。脂多糖注射后2小时，将小鼠安乐死，将血液通过心脏穿刺取出，然后将从血液样品收集的血清冷冻在-80℃。在测定当天，血清样品恢复至室温，然后1：20稀释在含有2％牛血清白蛋白的磷酸盐缓冲盐水中。根据制造商的方案，利用来自Meso Scale Discovery (Gaithersburg, Maryland)的用于小鼠血清分析的细胞因子检测，进行白介素-6的测定，并在SECTOR Imager 6000 (Meso Scale Discovery, Gaithersburg, Maryland)仪器上读数。使用包括Dunnett's单因素方差分析的Prism软件(5.0版本)进行统计学分析。将媒介物处理的动物组的IL-6的均值和标准偏差与药物处理组的IL-6的平均值和标准偏差进行比较。p值<0.05意味着两组中平均值相等的可能性小于5%。表8中的%抑制值均显示小于0.05的p值。
表8
LPS诱导的IL-6生成的抑制
应当理解，前面的详细描述和所附实施例仅仅是说明性的，并且不应视为对本发明的范围的限制，本发明的范围仅由所附权利要求及其等同物来限定。对所公开的实施方案的各种变化和修改对于本领域技术人员而言将是显而易见的。在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以进行这样的变化和修改(包括但不限于涉及本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂和/或使用方法的那些变化和修改)。本文引用的所有出版物、专利和专利申请出于各种目的全文并入本文作为参考。