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本发明涉及新颖的维甲酸相关孤儿受体γ(RORγ)调节剂、其制备方法、含有这些调节剂的药物组合物及其在治疗RORγ介导的炎性、代谢性和自身免疫性疾病中的用途。

权利要求书
1.  式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐：

其中R1选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CF3和卤素；
R2、R3和R4为H；
R5为C1-3烷基；
R6为C3-5烷基或–CH2C3-4环烷基；
R7选自：

每个R8独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、CN、OH、C(O)OH、C(O)OC1-3烷基和CH2OH；
R9为基团–(CHR10)s-(X)t-(CHR10)u-R11；
每个R10独立地选自H、CH3、OH和CH2OH；
X为CH2、NH或O；
R11为杂环烷基或C3-6环烷基，其可以是未取代的或用一个或多个独立地选自CH3、OMe、OH、CH2OH和卤素的取代基取代；
r为0、1或2；
s为0、1或2；
t为0或1；
u为0、1或2；
条件是不超过两个R10基团代表CH3、OH或CH2OH。

2.  如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为H。

3.  如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R5各自独立地为CH3或卤素。

4.  如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R5为CH3。

5.  如权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6选自丙基、异丁基和-CH2环丙基。

6.  如权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为异丁基。

7.  如权利要求1至6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为：


8.  如权利要求1至7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为：


9.  如权利要求1至7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中r为1。

10.  如权利要求1至7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中r为2。

11.  如权利要求1至10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R8独立地选自CH3、OCH3、CH2OH、环丙基、氟和氯。

12.  如权利要求1至10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为CH2OH。

13.  如权利要求1至7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中r为0。

14.  如权利要求1至13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中s为0。

15.  如权利要求1至13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中s为1。

16.  如权利要求1至15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中u为2。

17.  如权利要求1至15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中u为1。

18.  如权利要求1至15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中u为0。

19.  如权利要求1至18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中t为1且X为O。

20.  如权利要求1至18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中t为0。

21.  如权利要求1至20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R10为H。

22.  如权利要求1至21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11为选自氧杂环丙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢-2H-吡喃、吡咯烷、哌啶、吗啉、吗啉-3-酮和硫代吗啉1,1-二氧化物的杂环烷基。

23.  如权利要求22的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11为选自四氢-2H-吡喃和吗啉的杂环烷基。

24.  如权利要求1至21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11为环己烷。

25.  如权利要求1至22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11为未取代的。

26.  如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-3-[(烷-4-基甲氧基)甲基]苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯-1-磺酰胺；
2-[(2,4-二甲基苯基)(2-甲基丙基)氨基磺酰基]-5-(烷-4-基甲氧基)苯甲酸；
N-(2,4-二甲基苯基)-2-甲氧基-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-2-(羟甲基)-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)苯 -1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-{[(烷-4-基甲基)氨基]甲基}苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[(顺式-3-氟哌啶-4-基)甲氧基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基]苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-[(5-氧代吗啉-2-基)甲氧基]苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[(3-甲基-5-氧代吗啉-3-基)甲氧基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]甲氧基}苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-((顺式-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)-N-异丁基苯磺酰胺；
4-[(3,5-二羟基环己基)氧基]-N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
4-(((1S,3R,5S)-3,5-二羟基环己基)氧基)-N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基苯磺酰胺；
4-[2-(3,5-二甲基吗啉-4-基)乙氧基]-N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-[(烷-4-基甲氧基)甲基]苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-[(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)甲基]苯-1-磺酰胺；
3-氯-N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
3-环丙基-N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[1-羟基-2-(吗啉-4-基)乙基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-3,5-二氟-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-3-甲基-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-2-甲基-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-2-羟基-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
2-氯-N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-2-氟-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-3-氟-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-3-甲氧基-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-(氧杂环戊烷-3-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-3-羟基-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-(吗啉-4-基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-2-乙氧基-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基-4-(((2R,3R)-2-甲基吗啉-3-基)甲氧基)苯磺酰胺；
3-氰基-N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
2-氰基-N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺 酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[(顺式-3-氟哌啶-4-基)甲氧基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
4-(环己基甲氧基)-N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
4-[(2,6-二甲基环己基)甲氧基]-N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[(3-羟基环己基)氧基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
4-{[(2S)-4,4-二氟吡咯烷-2-基]甲氧基}-N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-3-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-[(6-氧代哌啶-3-基)氧基]苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-(1,4-二烷-2-基甲氧基)-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[(4-甲基环己基)甲氧基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-{[1-(吗啉-4-基)丙-2-基]氧基}苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-(吗啉-2-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-(吗啉-3-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-2-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
4-[(6,6-二甲基吗啉-3-基)甲氧基]-N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-{[(2R,3S)-3-羟基烷-2-基]甲氧基}-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[(4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[(2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)甲氧基]-N-(2- 甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-3-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3,4,5-三羟基烷-2-基]甲氧基}苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-{[(顺式-3-氟哌啶-4-基)甲氧基]甲基}-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
4-[2-(2,6-二甲基吗啉-4-基)乙氧基]-N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-2,3-二氟-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-{[1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[(1-乙基吡咯烷-3-基)甲氧基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-(吡咯烷-3-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-(哌啶-4-基氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-3-(哌啶-4-基氧基)苯-1-磺酰胺；
4-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-{[(6-氧代哌啶-3-基)氧基]甲基}苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)-2-(丙-2-基氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-{1-羟基-2-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基]乙基}-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[1-羟基-2-(哌啶-1-基)乙基]-N-(2-甲基丙基)苯-1- 磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-(2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-1-羟乙基)-N-异丁基苯磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[2-(3-氟哌啶-1-基)-1-羟乙基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-{1-羟基-2-[2-(羟甲基)吗啉-4-基]乙基}-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[2-(4-氟哌啶-1-基)-1-羟乙基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[2-羟基-1-(哌啶-1-基)乙基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[3-(羟甲基)吗啉-4-基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-{[(3S,4R)-3,4,5-三羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-{[(3R,4S,5S)-3,4,5-三羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}苯-1-磺酰胺；
3-氯-4-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1-羟乙基]-N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
3-氯-N-(2,4-二甲基苯基)-4-[2-羟基-1-(吗啉-4-基)乙基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
3-氯-N-(2,4-二甲基苯基)-4-[1-羟基-2-(吗啉-4-基)乙基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
3-氯-N-(2,4-二甲基苯基)-4-(1-羟基-2-{2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基}乙基)-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
3-氯-N-(2,4-二甲基苯基)-4-{1-羟基-2-[反式-(3-羟基环丁基)氨基]乙基}-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-3-氟-4-[1-羟基-2-(吗啉-4-基)乙基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[1-羟基-2-(吗啉-4-基)乙基]-2-甲基-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[2-羟基-1-(吗啉-4-基)乙基]-3-甲基-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[1-羟基-2-(吗啉-4-基)乙基]-3-甲基-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
5-[(2,4-二甲基苯基)(2-甲基丙基)氨基磺酰基]-2-(烷-4-基甲氧基)苯甲酸；
2-溴-N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
2-环丙基-N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-{1-羟基-2-[(烷-4-基)氨基]乙基}-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[1-羟基-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[1-羟基-2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
3-氰基-N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
3-氯-N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[2-羟基-1-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-{1-羟基-2-[(烷-3-基)氨基]乙基}-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[2-羟基-1-(吗啉-4-基)乙基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-(5-氧代吡咯烷-2-基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[2-(羟甲基)吗啉-4-基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-3,5-二氟-4-[1-羟基-2-(吗啉-4-基)乙基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(5-氯-2-氟苯基)-4-[1-羟基-2-(吗啉-4-基)乙基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-3-氟-4-{1-羟基-2-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基]乙基}-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-{1-羟基-2-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基]乙基}-2-甲基-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-{1-羟基-2-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基]乙基}-3-甲基-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-3-羟基-4-[2-羟基-1-(吗啉-4-基)乙基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
5-[(2,4-二甲基苯基)(2-甲基丙基)氨基磺酰基]-2-(烷-4-基甲氧基)苯甲酸甲酯；
N-(2,4-二甲基苯基)-3-(羟甲基)-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(4-乙基苯基)-4-{1-羟基-2-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基]乙基}-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(4-乙基苯基)-4-[1-羟基-2-(吗啉-4-基)乙基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2-乙基苯基)-4-[1-羟基-2-(吗啉-4-基)乙基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
4-[1,2-二羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]-N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
4-[1,2-二羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]-N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-{1-羟基-2-[(氧杂环丁烷-3-基)氨基]乙基}-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
4-[1,3-二羟基-2-(吗啉-4-基)丙基]-N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
4-[1,3-二羟基-2-(吗啉-4-基)丙基]-N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[1-羟基-2-(吗啉-4-基)乙基]-N-(2-甲基丙基)苯-1- 磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[1-羟基-2-(吗啉-4-基)乙基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[1-羟基-2-(吗啉-4-基)乙基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(4-乙基苯基)-4-(1-羟基-2-吗啉代乙基)-3-(羟甲基)-N-异丁基苯磺酰胺；
N-(4-乙基苯基)-3-(羟甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺；
(S)-N-(4-乙基苯基)-4-(1-羟基-2-吗啉代乙基)-3-(羟甲基)-N-异丁基苯磺酰胺；和
(R)-N-(4-乙基苯基)-4-(1-羟基-2-吗啉代乙基)-3-(羟甲基)-N-异丁基苯磺酰胺。

27.  根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
N-(4-乙基苯基)-4-(1-羟基-2-吗啉代乙基)-3-(羟甲基)-N-异丁基苯磺酰胺；
N-(4-乙基苯基)-3-(羟甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺；
(S)-N-(4-乙基苯基)-4-(1-羟基-2-吗啉代乙基)-3-(羟甲基)-N-异丁基苯磺酰胺；和
(R)-N-(4-乙基苯基)-4-(1-羟基-2-吗啉代乙基)-3-(羟甲基)-N-异丁基苯磺酰胺。

28.  如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为(S)-N-(4-乙基苯基)-4-(1-羟基-2-吗啉代乙基)-3-(羟甲基)-N-异丁基苯磺酰胺。

29.  如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为(R)-N-(4-乙基苯基)-4-(1-羟基-2-吗啉代乙基)-3-(羟甲基)-N-异丁基苯磺酰胺。

30.  如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为N-(4-乙基苯基)-3-(羟甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺。

31.  一种药物组合物，其包含如权利要求1至30中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

32.  如权利要求1至30中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的 盐，其用于治疗。

33.  如权利要求1至30中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗RORγ介导的炎性、代谢性和自身免疫性疾病。

34.  如权利要求33所述的用于所述用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病为哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎、过敏性疾病，例如过敏性鼻炎和异位性皮肤炎、囊性纤维化、肺同种异体移植排斥、多发性硬化症、类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、银屑病、桥本氏病、胰腺炎、自身免疫性糖尿病、自身免疫性眼病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病(IBS)、炎性肠综合征(IBD)、斯耶格伦氏综合征、视神经炎、I型糖尿病、视神经脊髓炎、重症肌无力、葡萄膜炎、格林-巴利综合征、银屑病关节炎、格雷氏病或巩膜炎。

35.  如权利要求33所述的用于所述用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病为哮喘或慢性阻塞性肺病。

36.  如权利要求33所述的用于所述用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病为哮喘。

37.  如权利要求33所述的用于所述用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病为银屑病。

38.  一种治疗RORγ介导的炎性、代谢性或自身免疫性疾病的方法，其包括向有此需要的受试者给予安全和治疗有效量的如权利要求1至30中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐。

39.  如权利要求38的治疗方法，其中所述疾病为哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎、过敏性疾病，例如过敏性鼻炎和异位性皮肤炎、囊性纤维化、肺同种异体移植排斥、多发性硬化症、类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、银屑病、桥本氏病、胰腺炎、自身免疫性糖尿病、自身免疫性眼病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病(IBS)、炎性肠综合征(IBD)、斯耶格伦氏综合征、视神经炎、I型糖尿病、视神经脊髓炎、重症肌无力、葡萄膜炎、格林-巴利综合征、银屑病关节炎、格雷氏病或巩膜炎。

40.  如权利要求38的治疗方法，其中所述疾病为哮喘或慢性阻塞性肺病。

41.  如权利要求38的治疗方法，其中所述疾病为哮喘。

42.  如权利要求38的治疗方法，其中所述疾病为银屑病。

43.  如权利要求38-42中任一项的治疗方法，其中所述受试者为人类受试者。

44.  如权利要求1至30中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗RORγ介导的炎性、代谢性或自身免疫性疾病的药物中的用途。

45.  如权利要求44的用途，其中所述疾病为哮喘或慢性阻塞性肺病。

46.  如权利要求44的用途，其中所述疾病为银屑病。

说明书新化合物
技术领域
本发明涉及新颖的维甲酸相关孤儿受体γ(RORγ)调节剂、其制备方法、含有这些调节剂的药物组合物及其在治疗RORγ介导的炎性、代谢性和自身免疫性疾病中的用途。
背景技术
维甲酸相关孤儿受体(ROR)是形成核受体超家族的亚群的转录因子(Adv.Dev.Biol.2006，16，313-355)。该亚群由三个成员组成：RORα(RORα)、RORβ(RORβ)和RORγ(RORγ)。RORα和RORβ在配体结合域中与RORγ具有大约55％同源性。ROR含有由大多数核受体所共享的四个主要结构域：N-末端A/B结构域、DNA-结合域、铰链结构域和配体结合域。
RORα、RORβ和RORγ基因已分别映射至人类染色体15q22.2、9q21.13和1q21.3。每个ROR基因生成若干同种型，其差别仅在于它们的N-末端A/B结构域。迄今为止，已记录RORγ的五种剪接变体并已鉴别ROR家族的该成员的两种同种型：RORγ1和RORγ2(也称为RORγt)。RORγ是用于描述RORγ1和/或RORγt的术语。
虽然RORγ1在包括胸腺、肌肉、肾和肝在内的多种组织中表达，但RORγt仅在免疫系统的细胞中表达并在胸腺生成、若干二级淋巴组织的发育和Th17谱系特化(lineage specification)中起关键作用。
已经鉴别RORγt为Th17细胞分化的关键调节剂(A.Jetten，Nuclear Receptor Signalling 2009，7，1-32)。最近发现Th17细胞是优先产生细胞因子IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22的T辅助细胞的亚组。RORγt也诱导编码IL-17A和IL-17F的基因在初始CD4+T辅助细胞iNKT和NKT(Mucosal Immunol.2009，2(5)，383-392；J.Immunol.2008，180，5167-5171)、γδT细胞(Am.J.Respir.Crit.Care Med.2010，182，464-476)、CD8+T细胞(J.Leukocyte Biol.2007，82，354-360)和最后CD4-CD8-TCRαβ+T细胞(J.Immunol. 2008，181，8761-8766)中的转录。其它免疫细胞例如嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞也可以是与哮喘相关的过敏性炎症中的IL-17A的来源(J.Allergy Clin.Immunol.2001，108，430-438；J.Immunol.2008，181，6117-6124；Immunity 2004，21，467-476)。
已显示Th17细胞及其产物与许多人类炎性和自身免疫病症的病理学相关。IL-17A和IL-17F涉及在多种免疫和炎症反应中主要作为诱导细胞因子、趋化因子、粘附分子、粘蛋白基因和生长因子的表达的促炎症调节剂。有新出现的证据证明IL-17A水平的增加与一系列慢性炎性疾病密切相关，例如类风湿性关节炎(Curr.Opin.Investig.Drugs 2009，10，452-462)、多发性硬化症(Allergol.Int.2008，57(2)，115-120)、炎性肠疾病(J.Inflamm.Res.2010，3，33-44)、葡萄膜炎、银屑病(Sci.Transl.Med.2010，2(52))和肺疾病(Prog.Respir.Res.Basel 2010，39，141-149；Resp.Research 2010，11(78)，1-11)。
大量证据表明Th17细胞/IL-17在哮喘的发病机制中起关键作用。在哮喘患者中，已显示RORγt和IL-17A表达水平在唾液(Chin.Med.J.2005，118，953-956；Resp.Res.2006，7(135)，1-9)、肺(J.Allergy Clin.Immunol.2003，111(6)，1293-1298)、支气管肺泡灌洗(BAL)液和外周血(Immunol.Invest.2009，38，652-664；Int.Arch.Allergy Immunol.2005，137(补充1)，51-54)中增加，且水平与疾病严重程度直接相关(Int.Arch.Allergy Immunol.2010，151，297-307)。除IL-17A以外，最近研究已显示IL-17家族的另一细胞因子IL-17F可在过敏性气道炎症中具有重要作用，且因此在气道疾病例如哮喘中具有重要影响。IL-17F基因在小鼠气道中的过度表达与气道中性白细胞增多症、细胞因子诱导、气道高反应性的增加和粘液分泌过多相关(Inflamm.AllergyDrug Targets 2009，8，383-389)。Th17细胞在过敏原中的作用的证据已论述于Int.Immunopharmacol.2010，10，226-229中。
包括多发性硬化症和类风湿性关节炎的慢性自身免疫疾病的发病机制是由自身抗原的耐受性的削弱和浸润靶组织的自身侵袭效应性T细胞的发育引起。研究已显示，Th17细胞是组织特异性自身免疫中的炎症过程的重要驱动器之一(J.Exp.Med.2008，205，1517-1522；Cell.Mol.Immunol.2010，7，182-189)。也有证据证明Th17细胞在疾病过程中被活化且负责募集其它炎性细胞类型，尤其是嗜中性粒细胞，以介导靶组织中的病理学(Annu.Rev.Immunol.2009，27，485-517)。RORγt在Th17细胞的病原性反应中起关键 作用(Cell 2006，126，1121-1133)。RORγt缺陷型小鼠显示极少的Th17细胞。对RORγt在自身免疫或炎性疾病的发病机制中的作用的其它支持可见于以下参考文献：Immunity 2007，26，643-654；Nat.Rev.Immunol.2006，6，205-217；J.Immunol.2009，183，7169-7177；Brain Pathol.2004，14，164-174；Brain2007，130，1089-1104；Nat.Rev.Immunol.2008，8，183-192。
鉴于RORγ在疾病的发病机制中所起的作用，期望制备调节RORγ活性并因此用于治疗RORγ介导的炎性、代谢性和自身免疫性疾病的化合物，所述疾病例如呼吸系统疾病哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和支气管炎、包括过敏性鼻炎和异位性皮肤炎的过敏性疾病、囊性纤维化和肺同种异体移植排斥(lung allograph rejection)。
发明概述
根据本发明，提供新颖的维甲酸相关孤儿受体γ(RORγ)调节剂、其制备方法、包含这些调节剂的药物组合物及其在治疗RORγ介导的炎性、代谢性和自身免疫性疾病中的用途。更具体地，本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐：

其中
R1、R2和R5各自独立地选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CF3和卤素；
R3和R4各自独立地选自H、CH3、OCH3、CF3和卤素；
R6为C3-5烷基或–CH2C3-4环烷基；
R7选自：

每个R8独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、CN、OH、C(O)OH、C(O)OC1-3烷基和CH2OH；
R9为基团–(CHR10)s-(X)t-(CHR10)u-R11；
每个R10独立地选自H、CH3、OH和CH2OH；
X为CH2、NH或O；
R11为杂环烷基或C3-6环烷基，其可以是未取代的或用一个或多个独立地选自CH3、OMe、OH、CH2OH和卤素的取代基取代；
r为0、1或2；
s为0、1或2；
t为0或1；
u为0、1或2；
条件是不超过两个R10基团代表CH3、OH或CH2OH。
在一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含a)式(I)化合物或其药学上可接受的盐和b)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐是RORγ调节剂且可用于治疗RORγ介导的炎性、代谢性和自身免疫性疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和支气管炎、包括过敏性鼻炎和异位性皮肤炎的过敏性疾病、囊性纤维化、肺同种异体移植排斥、多发性硬化症、类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、银屑病、桥本氏病(Hashimoto’s disease)、胰腺炎(pancreatisis)、自身免疫性糖尿病、自身免疫性眼病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(Crohn’s disease)、炎性肠病(IBS)、炎性肠综合征(IBD)、斯耶格伦氏综合征(Sjorgen’s syndrome)、视神经炎、I型糖尿病、视神经脊髓炎、重症肌无力、葡萄膜炎、格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)、银屑病关节炎、格雷氏病(Graves’disease)和巩膜炎。
在另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗哮喘或慢性阻塞性肺病。
在另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗银屑病。
在另一方面，本发明涉及一种治疗RORγ介导的炎性、代谢性或自身免疫性疾病的方法，其包括向有此需要的受试者给予安全和治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在又一方面，本发明涉及一种治疗慢性阻塞性肺病或哮喘的方法，其包括向有此需要的受试者给予安全和治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在又一方面，本发明涉及一种治疗银屑病的方法，其包括向有此需要的受试者给予安全和治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗RORγ介导的炎性、代谢性或自身免疫性疾病的药物中的用途。
发明详述
在第一方面，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐：

其中
R1、R2和R5各自独立地选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CF3和卤素；
R3和R4各自独立地选自H、CH3、OCH3、CF3和卤素；
R6为C3-5烷基或–CH2C3-4环烷基；
R7选自：

每个R8独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、CN、OH、C(O)OH、C(O)OC1-3烷基和CH2OH；
R9为基团–(CHR10)s-(X)t-(CHR10)u-R11；
每个R10独立地选自H、CH3、OH和CH2OH；
X为CH2、NH或O；
R11为杂环烷基或C3-6环烷基，其可以是未取代的或用一个或多个独立地选自CH3、OMe、OH、CH2OH和卤素的取代基取代；
r为0、1或2；
s为0、1或2；
t为0或1；
u为0、1或2；
条件是不超过两个R10基团代表CH3、OH或CH2OH。
在另一方面，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐：

其中
R1、R2和R5各自独立地选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CF3和卤素；
R3和R4各自独立地选自H、CH3、OCH3、CF3和卤素；
R6为C3-5烷基或–CH2C3-4环烷基；
R7选自：

每个R8独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、CN、OH、C(O)OH、C(O)OC1-3烷基和CH2OH；
R9为基团–(CHR10)s-(X)t-(CHR10)u-R11；
每个R10独立地选自H、CH3、OH和CH2OH；
X为CH2、NH或O；
R11为杂环烷基或C3-6环烷基，其可以是未取代的或用一个或多个独立地选自CH3、OMe、OH、CH2OH和卤素的取代基取代；
r为0、1或2；
s为0、1或2；
t为0或1；
u为0、1或2；
条件是不超过两个R10基团代表CH3、OH或CH2OH，且另一条件是R1、R2、R3、R4和R5不均为H。
在另一方面，本发明提供式(I)、式(Ia–Ig)的化合物或其药学上可接受的盐的亚组：


在另一方面，本发明提供式(I)、式(Ia-Ic)的化合物或其药学上可接受的盐的亚组：

在另一方面，本发明提供式(I)、式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐的亚组：

在另一方面，本发明提供上文式(I)、式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐的亚组，其中R5为C1-3烷基。
在另一方面，本发明涉及式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐：

其中R1选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CF3和卤素；
R2、R3和R4为H；
R5为C1-3烷基；
R6为C3-5烷基或–CH2C3-4环烷基；
R7选自：

每个R8独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、CN、OH、C(O)OH、C(O)OC1-3烷基和CH2OH；
R9为基团–(CHR10)s-(X)t-(CHR10)u-R11；
每个R10独立地选自H、CH3、OH和CH2OH；
X为CH2、NH或O；
R11为杂环烷基或C3-6环烷基，其可以是未取代的或用一个或多个独立地选自CH3、OMe、OH、CH2OH和卤素的取代基取代；
r为0、1或2；
s为0、1或2；
t为0或1；
u为0、1或2；
条件是不超过两个R10基团代表CH3、OH或CH2OH。
在另一方面，本发明提供上文式(I)、式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐的亚组，其中R1为H。
在另一方面，本发明提供上文式(I)、式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐的亚组，其中R1和R5各自独立地为CH3或卤素。
在另一方面，本发明提供上文式(I)、式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐的亚组，其中R1和R5为CH3。
在本发明的另一方面，R6选自丙基、异丁基和-CH2环丙基。
在本发明的另一方面，R6为异丁基。
在本发明的另一方面，R7为：

在本发明的另一方面，R7为：

在本发明的另一方面，r为1。
在本发明的另一方面，r为2。
在本发明的另一方面，每个R8独立地选自CH3、OCH3、CH2OH、环丙基、氟和氯。
在本发明的另一方面，R8为CH2OH。
在本发明的另一方面，r为0。
在本发明的另一方面，s为0。
在本发明的另一方面，s为1。
在本发明的另一方面，u为2。
在本发明的另一方面，u为1。
在本发明的另一方面，u为0。
在本发明的另一方面，t为1且X为O。
在本发明的另一方面，t为0。
在本发明的另一方面，每个R10为H。
在本发明的另一方面，s为0，t为1，X为O，u为1，其中R10为H。
在本发明的另一方面，s为1，其中R10为OH，t为0且u为1，其中R10为H。
在本发明的另一方面，R11为选自氧杂环丙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢-2H-吡喃、吡咯烷、哌啶、吗啉、吗啉-3-酮和硫代吗啉1,1-二氧化物的杂环烷基。
在本发明的另一方面，R11为选自四氢-2H-吡喃和吗啉的杂环烷基。
在本发明的另一方面，R11为环己烷。
在本发明的另一方面，R11为未取代的。
应理解，本发明涵盖上文所提及的取代基的所有组合。
式(I)化合物的具体实例为：
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-3-[(烷-4-基甲氧基)甲基]苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯-1-磺酰胺；
2-[(2,4-二甲基苯基)(2-甲基丙基)氨基磺酰基]-5-(烷-4-基甲氧基)苯甲酸；
N-(2,4-二甲基苯基)-2-甲氧基-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-2-(羟甲基)-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-{[(烷-4-基甲基)氨基]甲基}苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[(顺式-3-氟哌啶-4-基)甲氧基]-N-(2-甲基丙基)苯 -1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基]苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-[(5-氧代吗啉-2-基)甲氧基]苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[(3-甲基-5-氧代吗啉-3-基)甲氧基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]甲氧基}苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-((顺式-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)-N-异丁基苯磺酰胺；
4-[(3,5-二羟基环己基)氧基]-N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
4-(((1S,3R,5S)-3,5-二羟基环己基)氧基)-N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基苯磺酰胺；
4-[2-(3,5-二甲基吗啉-4-基)乙氧基]-N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-[(烷-4-基甲氧基)甲基]苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-[(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)甲基]苯-1-磺酰胺；
3-氯-N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
3-环丙基-N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[1-羟基-2-(吗啉-4-基)乙基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-3,5-二氟-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-3-甲基-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-2-甲基-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-2-羟基-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
2-氯-N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-2-氟-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-3-氟-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-3-甲氧基-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-(氧杂环戊烷-3-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-3-羟基-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-(吗啉-4-基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-2-乙氧基-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基-4-(((2R,3R)-2-甲基吗啉-3-基)甲氧基)苯磺酰胺；
3-氰基-N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
2-氰基-N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[(顺式-3-氟哌啶-4-基)甲氧基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
4-(环己基甲氧基)-N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
4-[(2,6-二甲基环己基)甲氧基]-N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[(3-羟基环己基)氧基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
4-{[(2S)-4,4-二氟吡咯烷-2-基]甲氧基}-N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-3-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-[(6-氧代哌啶-3-基)氧基]苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-(1,4-二烷-2-基甲氧基)-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[(4-甲基环己基)甲氧基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-{[1-(吗啉-4-基)丙-2-基]氧基}苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-(吗啉-2-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-(吗啉-3-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-2-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
4-[(6,6-二甲基吗啉-3-基)甲氧基]-N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-{[(2R,3S)-3-羟基烷-2-基]甲氧基}-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[(4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[(2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)甲氧基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-3-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3,4,5-三羟基烷-2-基]甲氧基}苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-{[(顺式-3-氟哌啶-4-基)甲氧基]甲基}-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
4-[2-(2,6-二甲基吗啉-4-基)乙氧基]-N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-2,3-二氟-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-{[1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[(1-乙基吡咯烷-3-基)甲氧基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-(吡咯烷-3-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-(哌啶-4-基氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-3-(哌啶-4-基氧基)苯-1-磺酰胺；
4-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-{[(6-氧代哌啶-3-基)氧基]甲基}苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)-2-(丙-2-基氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-{1-羟基-2-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基]乙基}-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[1-羟基-2-(哌啶-1-基)乙基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-(2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-1-羟乙基)-N-异丁基苯磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[2-(3-氟哌啶-1-基)-1-羟乙基]-N-(2-甲基丙基)苯 -1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-{1-羟基-2-[2-(羟甲基)吗啉-4-基]乙基}-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[2-(4-氟哌啶-1-基)-1-羟乙基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[2-羟基-1-(哌啶-1-基)乙基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[3-(羟甲基)吗啉-4-基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-{[(3S,4R)-3,4,5-三羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-{[(3R,4S,5S)-3,4,5-三羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}苯-1-磺酰胺；
3-氯-4-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1-羟乙基]-N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
3-氯-N-(2,4-二甲基苯基)-4-[2-羟基-1-(吗啉-4-基)乙基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
3-氯-N-(2,4-二甲基苯基)-4-[1-羟基-2-(吗啉-4-基)乙基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
3-氯-N-(2,4-二甲基苯基)-4-(1-羟基-2-{2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基}乙基)-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
3-氯-N-(2,4-二甲基苯基)-4-{1-羟基-2-[反式-(3-羟基环丁基)氨基]乙基}-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-3-氟-4-[1-羟基-2-(吗啉-4-基)乙基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[1-羟基-2-(吗啉-4-基)乙基]-2-甲基-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[2-羟基-1-(吗啉-4-基)乙基]-3-甲基-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[1-羟基-2-(吗啉-4-基)乙基]-3-甲基-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
5-[(2,4-二甲基苯基)(2-甲基丙基)氨基磺酰基]-2-(烷-4-基甲氧基)苯甲酸；
2-溴-N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
2-环丙基-N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-{1-羟基-2-[(烷-4-基)氨基]乙基}-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[1-羟基-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[1-羟基-2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
3-氰基-N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
3-氯-N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[2-羟基-1-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-{1-羟基-2-[(烷-3-基)氨基]乙基}-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[2-羟基-1-(吗啉-4-基)乙基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-(5-氧代吡咯烷-2-基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[2-(羟甲基)吗啉-4-基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-3,5-二氟-4-[1-羟基-2-(吗啉-4-基)乙基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(5-氯-2-氟苯基)-4-[1-羟基-2-(吗啉-4-基)乙基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-3-氟-4-{1-羟基-2-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基]乙基}-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-{1-羟基-2-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基]乙基}-2-甲基-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-{1-羟基-2-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基]乙基}-3-甲基-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-3-羟基-4-[2-羟基-1-(吗啉-4-基)乙基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
5-[(2,4-二甲基苯基)(2-甲基丙基)氨基磺酰基]-2-(烷-4-基甲氧基)苯甲酸甲酯；
N-(2,4-二甲基苯基)-3-(羟甲基)-N-(2-甲基丙基)-4-(烷-4-基甲氧基)苯-1-磺酰胺；
N-(4-乙基苯基)-4-{1-羟基-2-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基]乙基}-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(4-乙基苯基)-4-[1-羟基-2-(吗啉-4-基)乙基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2-乙基苯基)-4-[1-羟基-2-(吗啉-4-基)乙基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
4-[1,2-二羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]-N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
4-[1,2-二羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]-N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-{1-羟基-2-[(氧杂环丁烷-3-基)氨基]乙基}-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
4-[1,3-二羟基-2-(吗啉-4-基)丙基]-N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
4-[1,3-二羟基-2-(吗啉-4-基)丙基]-N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[1-羟基-2-(吗啉-4-基)乙基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[1-羟基-2-(吗啉-4-基)乙基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-4-[1-羟基-2-(吗啉-4-基)乙基]-N-(2-甲基丙基)苯-1- 磺酰胺；
N-(4-乙基苯基)-4-(1-羟基-2-吗啉代乙基)-3-(羟甲基)-N-异丁基苯磺酰胺；
N-(4-乙基苯基)-3-(羟甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺；
(S)-N-(4-乙基苯基)-4-(1-羟基-2-吗啉代乙基)-3-(羟甲基)-N-异丁基苯磺酰胺；和
(R)-N-(4-乙基苯基)-4-(1-羟基-2-吗啉代乙基)-3-(羟甲基)-N-异丁基苯磺酰胺。
在另一方面，本发明提供一种化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
N-(4-乙基苯基)-4-(1-羟基-2-吗啉代乙基)-3-(羟甲基)-N-异丁基苯磺酰胺；
N-(4-乙基苯基)-3-(羟甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺；
(S)-N-(4-乙基苯基)-4-(1-羟基-2-吗啉代乙基)-3-(羟甲基)-N-异丁基苯磺酰胺；和
(R)-N-(4-乙基苯基)-4-(1-羟基-2-吗啉代乙基)-3-(羟甲基)-N-异丁基苯磺酰胺。
在另一方面，本发明提供一种化合物或其药学上可接受的盐，其为(S)-N-(4-乙基苯基)-4-(1-羟基-2-吗啉代乙基)-3-(羟甲基)-N-异丁基苯磺酰胺。
在另一方面，本发明提供一种化合物或其药学上可接受的盐，其为N-(4-乙基苯基)-3-(羟甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺。
本文所用的术语“烷基”是指具有指定数量的碳原子的饱和烃链。例如，C1-6烷基是指具有1至6个成员原子的烷基。除非另有说明，烷基是未取代的。烷基可以是直链或支链的。术语“烷基”包括，但不限于，甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基)、戊基和己基。
本文所用的术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中“烷基”如上文所定义。
本文所用的术语“杂环烷基”是指饱和或不饱和的3至7元单环或双环，其必须含有1、2或3个选自氮、氧和硫的非碳原子。杂环烷基可含有一个或多个C(O)、S(O)或SO2基团。双环杂环烷基包括螺化合物，其中环仅通过 一个原子连接。然而，杂环烷基不是芳香性的。含有多于一个杂原子的杂环烷基可含有不同杂原子。杂环烷基包括，但不限于，吡咯烷、哌啶、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢-2H-吡喃、吗啉、吗啉-3-酮、哌啶-2-酮、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、硫代吗啉、硫代吗啉1,1-二氧化物。
本文所用的术语“环烷基”是指具有指定数量的碳原子的饱和烃环。环烷基是单环系统。例如，C3-6环烷基是指具有3至6个碳原子的环烷基。环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本文所用的术语“卤素”是指卤素基团氟、氯、溴和碘。
本文所用的术语“RORγ”是指ROR家族的该成员的所有同种型，包括RORγ1和RORγt。
本文所用的术语“RORγ调节剂”是指直接或间接抑制RORγ活性的式(I)的化学化合物。RORγ调节剂包括RORγ的拮抗剂和反向激动剂。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐可含有一个或多个不对称中心(也称为手性中心)，并因此可以以单独的对映异构体、非对映异构体或其它立体异构体形式或其混合物存在。手性中心，例如手性碳原子，也可存在于取代基例如烷基中。当存在于式(I)化合物或本文图解的任何化学结构中的手性中心的立体化学未指定时，该结构旨在涵盖所有单独的立体异构体及其所有混合物。因此，含有一个或多个手性中心的式(I)化合物及其药学上可接受的盐可用作外消旋混合物、对映异构体富集混合物或对映异构体纯的单独立体异构体。
含有一个或多个不对称中心的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的单独立体异构体可通过本领域技术人员已知的方法拆分。例如，可进行如下拆分：(1)通过形成非对映异构体盐、复合物或其它衍生物；(2)通过与立体异构体特异性试剂的选择性反应，例如通过酶促氧化或还原；或(3)通过在手性环境中的气-液色谱或液相色谱，例如在手性载体(例如连接有手性配体的硅胶)或在手性溶剂存在下。本领域技术人员将理解，当将所需立体异构体通过上述分离方法之一转化成另一化学实体时，需要另一步骤来释放所需形式。或者，特异性立体异构体可通过使用光学活性试剂、基质、催化剂或溶剂的不对称合成法来合成，或通过不对称转化将一种对映异构体转化成另一种对映异构体。
在一些方面，式(I)化合物可含有酸性官能团。在一些其它实施方案中， 式(I)化合物可含有碱性官能团。因此，本领域技术人员将理解，可制备式(I)化合物的药学上可接受的盐。确实，在本发明的一些实施方案中，式(I)化合物的药学上可接受的盐可优于各自的游离碱或游离酸，因为这种盐可赋予该分子更大的稳定性或溶解性，从而易于配制成剂型。
在一些实施方案中，式(I)化合物可含有碱性官能团，并因此能够通过用合适的酸处理来形成药学上可接受的酸加成盐。合适的酸包括药学上可接受的无机酸和药学上可接受的有机酸。代表性的药学上可接受的酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、甲基硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、苯乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙烯酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、对氨基水杨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、庚酸盐、邻苯二甲酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、萘甲酸盐、羟基萘甲酸盐、扁桃酸盐、鞣酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、丙酮酸盐、扑酸盐、丙二酸盐、月硅酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、依托酸盐(estolate)、甲磺酸盐(methanesulfonate)(甲磺酸盐(mesylate))、乙磺酸盐(ethanesulfonate)(乙磺酸盐(esylate))、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)(苯磺酸盐(besylate))、对氨基苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(p-toluenesulfonate)(甲苯磺酸盐(tosylate))和萘-2-磺酸盐。
在一些实施方案中，式(I)化合物可含有酸性官能团。合适的药学上可接受的盐包括这种酸性官能团的盐。代表性的盐包括药学上可接受的金属盐，例如钠、钾、锂、钙、镁、铝和锌盐；药学上可接受的金属阳离子，例如钠、钾、锂、钙、镁、铝和锌的碳酸盐和碳酸氢盐；药学上可接受的有机伯胺、仲胺和叔胺，包括脂肪族胺、芳香族胺、脂肪族二胺，和羟基烷基胺，例如甲胺、乙胺、2-羟乙胺、二乙胺、TEA、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺和环己胺。
对于合适的药物盐的综述参见Berge等人，J.Pharm，Sci.，66，1-19，1977；P L Gould，International Journal of Pharmaceutics，33(1986)，201-217；和Bighley等人，Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology，Marcel Dekker Inc，New York 1996，Volume 13，page 453-497。不认为是药学上可接受的其它盐也可用于制备式(I)化合物且包括在本发明的范围内，例如与氨和三氟乙酸形 成的那些盐。本发明涵盖式(I)化合物的盐的所有可能的化学计量和非化学计量形式。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指保留主题化合物的期望生物活性并显示最小不期望毒理学效应的盐。这些药学上可接受的盐可在化合物的最终分离和纯化期间原位制备或通过使经纯化的化合物以其游离酸或游离碱形式分别与合适的碱或酸反应来制备。
本发明也包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐的所有合适的同位素变体。式(I)化合物或其药学上可接受的盐的同位素变体的定义为其中至少一个原子被具有相同原子数但原子质量与自然界中通常发现的原子质量不同的原子代替。可以掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、18F和36Cl。式(I)化合物或其盐或溶剂合物的一些同位素变体，例如其中掺入放射性同位素如3H或14C的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素因其易于制备和可检测性而为特别优选的。此外，用同位素(例如氘，即2H)取代可以提供由于更大的代谢稳定性而得到的一些治疗优点，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需要，并且因此在一些情况下可以是优选的。式(I)化合物或其医药盐的同位素变体通常可以通过如下制备：常规程序例如通过说明性方法或通过下文实施例中描述的制备，其使用合适试剂的适当同位素变体。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以是无定形或结晶形式。此外，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以一种或多种结晶形式存在。因此，本发明在其范围内包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐的所有形式。
本领域技术人员将理解，许多有机化合物可以与溶剂形成复合物，其在该溶剂中发生反应或从该溶剂中沉淀或结晶出来。这些复合物称为“溶剂合物”。当溶剂是水时，复合物称为“水合物”。本发明涵盖了式(I)化合物的所有溶剂合物。
此外，前药也包括在本发明的上下文内。本文所用的术语“前药”是指在体内通过例如在血液中水解转变成其具有医学效应的活性形式的化合物。药学上可接受的的前药描述于T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.Symposium Series的Vol.14，Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and  Pergamon Press，1987，以及D.Fleisher、S.Ramon和H.Barbra“Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs”，Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130，每篇引入本文作为参考。
前药为任何共价键合的载体，当将这种前药给予患者时，其在体内释放式(I)化合物。通常通过修饰官能团来制备前药，修饰是以使得该修饰可以通过常规操作或在体内裂解产生母体化合物的方式进行的。前药包括，例如，其中羟基、胺或巯基与任意基团键合的本发明化合物，当将其给予患者时，可以裂解形成羟基、胺或巯基。因此，前药的代表性实例包括(但不限于)式(I)化合物的醇、巯基和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。另外，在羧酸(-COOH)的情况下，可以使用酯，例如甲酯、乙酯等。酯本身可以是有活性的和/或可以在人体体内条件下水解。合适的药学上可接受的体内可水解的酯基包括容易在人体中分解而释放母体酸或其盐的那些基团。
实验
本发明化合物可通过如以下合成路线所示的有机合成领域中已知的方法来制备。在以下反应路线和下文中，除非另有说明，所有基团在第一方面中定义。也认识到，在下文所述的所有路线中，众所周知，根据有机合成的一般原理，必要时采用敏感或反应性基团的保护基(T.W.Greene和P.G.M.Wuts(1991)Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons)。在化合物合成的适宜阶段，使用本领域技术人员容易明白的方法除去这些基团。方法的选择以及反应条件和它们的执行顺序应与本发明化合物的制备一致。
一般反应路线
路线1a和1b


可根据路线1a和1b，通过与式(B)的苯胺反应，分别由式(C)a和(C)b的磺酰氯制备式(A)a和(A)b的化合物。典型的反应条件包括在合适的温度(例如环境温度)，将式(C)a或(C)b的磺酰氯与适当的苯胺(B)在碱性溶剂(例如吡啶)中一起混合合适的时间(例如16小时)。
路线2a和2b


可根据路线2a和2b，通过与适当取代的醇偶联，分别由式(D)a和(D)b的中间体化合物制备式(A)c和(A)d的化合物。典型的偶联条件将包括‘Mitsunobu反应’并包括将醇与式(D)a或(D)b的中间体化合物和三苯基膦在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中一起混合。然后将该混合物用合适的偶联试剂(例如偶氮二甲酸二异丙酯)处理，并在合适的温度(例如环境温度)，将反应搅拌合适的时间(例如16小时)。
路线3a和3b


可根据路线3a和3b，通过与适当取代的烷基或杂环烷基醇或胺反应，分别由式(D)c和(D)d的中间体化合物制备式(A)e和(A)f的化合物。典型的反应条件包括在氮气下在合适的温度(例如环境温度)，将醇或胺与式(D)c或(D)d的中间体化合物和强碱(例如氢化钠)在合适的溶剂(例如2-甲基四氢呋喃)中一起混合合适的时间(例如3小时)。
路线4a和4b


可根据路线4a和4b，通过与适当的烷化剂反应，分别由式(D)e和(D)f的中间体化合物制备式(A)g和(A)h的化合物。典型的反应条件包括在氮气，将式(D)e或(D)f的中间体化合物与强碱(例如氢化钠)在合适的溶剂(例如二甲基亚砜)中混合合适的时间(例如5分钟)。然后将该混合物用烷化剂处理并在合适的温度(例如环境温度)搅拌合适的时间(例如18小时)。
路线5a和5b


可根据路线5a和5b，通过与式(B)的苯胺反应，由式(E)a和(E)b的磺酰氯制备式(D)的关键中间体化合物(其中R12是随后转化成R9的合适的官能团)。典型的反应条件包括在合适的温度(例如环境温度)，将式(E)a或(E)b的磺酰氯与适当的苯胺(B)在碱性溶剂(例如吡啶)中一起混合合适的时间(例如16小时)。
R12可包括在以上条件下对反应具有惰性且然后可在后续步骤中转变成R9的官能团(其可以被保护/遮蔽)。R12的合适实例可包括–卤素、-(CHR10)s-卤素、-乙烯基、-OMe/-OBn、-CO2Me/-CO2Et、-CN、-NHAc(然后后四个可使用有机合成领域技术人员已知的方法分别脱保护或转化成-OH、-CH2OH、-CH2NH2和–NH2)。
路线6a和6b


可根据路线6a和6b，通过与合适的烷化剂反应，由式(D)的中间体化合物(其中R＝H)制备式(D)的化合物(其中R＝R6)。典型的反应条件包括在合适的温度(例如环境温度)，将式(D)的化合物(其中R＝H)与强碱(例如Barton碱)在合适的溶剂(例如乙腈)中一起混合合适的时间(例如1小时)。然后将该混合物用适当的烷化剂处理并在密封容器中通过微波加热至合适的温度(例如150℃)，持续合适的时间(例如25分钟)。
路线7a和7b


可根据路线7a和7b，通过与式(B)的伯苯胺(R＝H)反应，分别由式(C)a和(C)b的磺酰氯制备式(F)a和(F)b的仲磺酰胺化合物。典型的反应条件包括在合适的温度(例如环境温度)，将式(C)a或(C)b的磺酰氯与适当的苯胺(B)(R＝H)在碱性溶剂(例如吡啶)中一起混合合适的时间(例如16小时)。
路线8a和8b

可根据路线8a和8b，通过与合适的烷化剂反应，由式(F)a和(F)b的中间体化合物制备式(A)i和(A)j的化合物。典型的反应条件包括在合适的温度(例如环境温度)，将式(F)a或(F)b的化合物与强碱(例如Barton碱)在合适的溶剂(例如乙腈)中一起混合合适的时间(例如1小时)。然后将该混合物用适当的烷化剂处理并在密封容器中通过微波加热至合适的温度(例如150℃)，持续合适的时间(例如25分钟)。
路线9

可根据路线9，通过与适当的伯醇反应，由式(B)的伯苯胺(R＝H)制备式(B)的仲苯胺(R＝R6)。典型的反应条件包括将伯苯胺(B)(R＝H)与适当的醇、合适的碱(例如碘化钾)和合适的催化剂(例如五甲基环戊二烯基氯化铱(III))在合适的溶剂(例如水)中一起混合。然后将该混合物在密封容器中通过微波加热至合适的温度(例如170℃)，持续合适的时间(例如1小时)。
路线10

可根据路线10，通过与适当的伯烷基胺反应，由式(G)的芳基氯制备式(B)的仲苯胺(R＝R6)。典型的反应条件包括将芳基氯(G)与适当的伯烷基胺、合适的催化剂(例如{1,3-双[2,6-双(1-甲基乙基)苯基]-2-咪唑烷基}(氯)(2-甲基-2-丙烯-1-基)钯)和合适的碱(例如六甲基二硅基氨基锂)在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中一起混合。然后将该混合物在密封容器中通过微波加热至合适的温度(例如70℃)，持续合适的时间(例如45分钟)。
路线11

可根据路线11，通过与适当的醛反应，由式(B)的伯苯胺(R＝H)制备式(B)的仲苯胺(R＝R6)。典型的反应条件包括将伯苯胺(B)(R＝H)与适当的醛在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中一起混合合适的时间(例如20分钟)。然后将该混合物用合适的还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)处理并在合适的温度(例如环境温度)搅拌合适的时间(例如18小时)。
路线12

可根据路线12，在两步过程中由伯苯胺(B)经由式(H)的中间体伯酰胺制备式(B)的仲苯胺(R＝R6)。可通过与合适的酸酐反应，由伯苯胺(B)制备中间体(H)。典型的反应条件包括在氮气下在合适的温度(例如环境温度)，将式(B)的伯苯胺与适当的酸酐在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中与合适的碱(例如三乙胺)一起混合合适的时间(例如20小时)。
然后可通过酰胺还原，由中间体(H)制备仲苯胺(B)(R＝R6)。典型的反应条件包括在氮气下将中间体伯酰胺(H)与合适的还原剂(例如硼烷-四氢呋喃复合物在四氢呋喃中的溶液)在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中一起混合。然后将该混合物升温至合适的温度(例如60℃)，并搅拌合适的时间(例如2小时)。
路线13

可根据路线13，通过与适当的二烷基胺反应，由式(B)的伯苯胺(R＝H)制备式(B)的仲苯胺(R＝R6)。典型的反应条件包括将伯苯胺(B)(R＝H)与适当的二烷基胺、合适的碱(例如碘化钾)和合适的催化剂(例如五甲基环戊二烯基氯 化铱(III))在合适的溶剂(例如二甲苯)中一起混合。然后将该混合物在密封容器中通过微波加热至合适的温度(例如190℃)，持续合适的时间(例如2小时)。
路线14

可根据路线14a和14b，通过与适当的胺反应，分别由式(K)a和(K)b的含有环氧化物的中间体化合物制备式(A)k/(A)l和(A)m/(A)n的化合物。典型的反应条件包括在合适的温度(例如50℃)，将含有环氧化物的中间体化合物(K)a或(K)b与过量的适当胺在合适的溶剂(例如乙醇)中一起混合合适的时间(例如过夜)。区域异构体产物(A)k与(A)l或(A)m与(A)n的比例可随胺的选择而变化，并且当产生产物的混合物时，可使用合适的纯化系统(例如制备型HPLC)完成分离。
路线15

可根据路线15，通过与乙烯基有机金属试剂反应，分别由式(D)g和(D)h的中间体化合物制备式(L)a和(L)b的含有乙烯基的中间体化合物。典型的反应条件包括将中间体化合物(D)g或(D)h与合适的乙烯基有机金属试剂(例如三氟(乙烯基)硼酸钾)、适当的碱(例如碳酸铯)和合适的催化剂(例如氯化钯(II))以及合适的配体(例如三苯基膦)一起混合。然后加入合适的溶剂(例如四氢呋喃/水混合物)并将该反应在密封容器中通过微波加热至合适的温度(例如140℃)，持续合适的时间(例如1小时)。
路线16

可根据路线16，通过乙烯基的氧化，分别由式(L)a和(L)b的中间体化合物制备式(K)a和(K)b的含有环氧化物的中间体化合物。典型的反应条件包括在合适的温度(例如0℃至环境温度)，将中间体乙烯基化合物(L)a或(L)b与合适的氧化剂(例如间氯过氧苯甲酸)在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中一起混合合适的时间(例如16小时)。
路线17a和17b

可根据路线17a和17b，通过与在杂环烷基环系统中含有游离NH基团的适当的杂环烷基化合物反应，分别由式(D)c和(D)d的中间体化合物制备式(A)p和(A)q的化合物。典型的反应条件包括在氮气下在合适的温度(例如环境温度)，将胺与式(D)c或(D)d的中间体化合物和强碱(例如氢化钠)在合适的溶剂(例如2-甲基四氢呋喃)中一起混合合适的时间(例如3小时)。
路线18a和18b

可根据路线18a和18b，通过与在杂环烷基环系统中含有游离NH的适当的杂环烷基化合物反应，分别由式(D)i和(D)j的中间体化合物制备式(A)r和(A)s的化合物。典型的反应条件包括将式(D)i或(D)j的中间体化合物与适当的杂环烷基化合物、合适的碱(例如碘化钾)和合适的催化剂(例如五甲基环戊二烯基氯化铱(III))在合适的溶剂(例如水)中一起混合。然后将该混合物在密封容器中通过微波加热至合适的温度(例如150℃)，持续合适的时间(例如3小时)。
路线19

可根据路线19a和19b，通过与在杂环烷基环系统中含有游离NH的适当的杂环烷基化合物反应，分别由式(K)a和(K)b的含有环氧化物的中间体化合物制备式(A)t/(A)u和(A)v/(A)w的化合物。典型的反应条件包括在合适的温度(例如50℃)，将含有环氧化物的中间体化合物(K)a或(K)b与过量的适当胺在合适的溶剂(例如乙醇)中一起混合合适的时间(例如过夜)。产物(A)t与(A)u或(A)v与(A)w的比例可随胺的选择而变化，并且当产生产物混合物时，可使用合适的纯化系统(例如制备型HPLC)完成分离。
实施例RORγ调节剂
本发明进一步通过RORγ调节剂的以下非限制性实例进行说明，所述RORγ调节剂已通过许多不同方法制备。
中间体制备
中间体1：(2,4-二甲基苯基)(2-甲基丙基)胺
通过如下所示的四种不同途径之一制备(2,4-二甲基苯基)(2-甲基丙基)胺：
a)中间体1a(I1a)
将甲酸铵(3.15g，50.0mmol，10mL)的水溶液用异丙醇(80mL)稀释并在氮气下加入到10％湿度的钯碳(1.064g，10.00mmol)中。加入2,4-二甲基苯胺(1.212g，10mmol)和异丁醛(1.004mL，11.00mmol)在异丙醇(3mL)中的溶液并将该混合物搅拌1h。通过硅藻土过滤该混合物，硅藻土滤饼用异丙醇洗涤并真空浓缩合并的液相。使用预处理的氨基丙基固相萃取筒(NH2SPE)(20g)并使用甲醇作为洗脱液纯化残留物(1.8g)。真空浓缩甲醇有机相以得到第二残留物，其在Biotage Flashmaster II上使用二氧化硅(Si)10g/mmol并使用0-100％二氯甲烷-环己烷梯度经40mins进一步纯化。将含有所需产物的级分合并，并真空浓缩以得到1.5g所需产物，为黄色油状物。LCMS[LCMS1]Rt 1.04min，m/z(ES+)178(M+H)。
b)中间体1b(I1b)
将异丁醛(5mL，55.1mmol)加入到四氢呋喃(50mL)中的(2,4-二甲基苯基)胺(7.01g，57.8mmol)中以得到棕色溶液。将该溶液在室温搅拌20mins，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(16.34g，77mmol)。将该反应混合物在室温搅拌18小时并通过LCMS分析该反应以证实转变成所需产物。用乙酸乙酯(100mL)稀释该溶液并用水(100mL)洗涤有机相。将有机相与水相分离。将有机相真空浓缩以得到产物，为棕色油状物。LCMS[LCMS3]Rt 1.34min，m/z(ES+)178(M+H)。
c)中间体1c(I1c)
在氮气下，将1-氯-2,4-二甲苯(1687mg，12mmol)、异丁胺(1755mg，24.00mmol)和Caddick催化剂(140mg，0.238mmol)的混合物用四氢呋喃中的六甲基二硅基氨基锂(1M LHMDS在THF中，15mL，15.00mmol)处理。将该反应混合物在隔膜密封的容器中加热至70℃，持续45分钟。将冷却的混合物真空浓缩并将残留物在柠檬酸水溶液(50mL)和叔丁基甲基醚(TBME)(2x50mL)之间分配。有机相用干燥的MgSO4处理，通过过滤除去固体并将有机 相真空浓缩以得到(2,4-二甲基苯基)(2-甲基丙基)胺(2.05g，11.56mmol)，为橙色油状物。LCMS[LCMS1]Rt 1.03min，m/z(ES+)178(M+H)。
d)中间体1d(I1d)
将2-甲基-1-丙醇(3.12mL，33.8mmol)、2,4-二甲基苯胺(2.093ml，16.92mmol)、碘化钾(5.62g，33.8mmol)和[Cp*IrCl2]2(0.108g，0.135mmol)溶于水(10mL)。将所得混合物在150℃微波(CEM微波)中辐照1小时。分析该反应，将容器重新密封并在150℃再加热30分钟。向反应混合物中加入二氯甲烷(25mL)和水(25mL)。使有机相穿过疏水玻璃料(hydrophobic frit)并真空浓缩。然后将粗产物溶于最少量的二氯甲烷中，装载到二氧化硅柱上并通过正相色谱法纯化。将相关级分合并，并浓缩，留下纯化的产物(1.89g，10.67mmol)，为橙色油状物。LCMS[LCMS1]Rt 1.02min，m/z(ES+)178(M+H)。
中间体2：N-(2,4-二甲基苯基)-4-[(2-羟乙基)氧基]-N-(2-甲基丙基)苯磺酰胺
在室温，向在空气中搅拌的(2,4-二甲基苯基)(2-甲基丙基)胺(0.2g，1.128mmol)在吡啶(10mL)中的溶液中，加入2-丙烯酸2-{[4-(氯磺酰基)苯基]氧基}-乙酯(0.656g，1.128mmol)。将该反应混合物在20℃搅拌30分钟以确保溶解，然后静置过夜。真空蒸发吡啶(biotage V10)以得到残留物。将其部分溶于甲醇中并施加到预处理的氨基丙基(NH2)固相萃取(SPE)筒，用其它甲醇洗脱。然后使甲醇级分向下穿过磺酸(SCX)SPE筒，再用甲醇洗脱。真空蒸发溶剂，将样品装载到甲醇中并通过反相(C18)色谱法纯化。将适当的级分合并，并在氮气流下干燥以得到中间体产物。然后将其吸收于四氢呋喃(THF)(1mL)中并加入氢氧化锂(0.027g，1.128mmol)于水(1mL)中。将该混合物搅拌2小时，然后在氮气流下蒸发以得到残留物。将其在水和二氯甲烷之间分配并用疏水玻璃料分离。真空蒸发有机溶剂(Biotage v10)以得到脱保护的产物，为无色油状物，44.8mg。LCMS[LCMS1]Rt 1.23min，m/z(ES+)378(M+H)。
根据下文所概述的途径1制备中间体3至24。中间体3至24的具体反应条件和表征数据提供于下表1中。
途径1

在室温，向仲苯胺(1当量)在吡啶(4mL/mmol)中的溶液中一次性加入磺酰氯(1当量，对于所用的具体磺酰氯参见表1)。将该反应混合物在20℃静置16小时。在一些情况下，将该反应溶液加热(80或95℃)1小时，然后在室温下静置过夜。然后根据表1中列出的处理(Workup)程序实施处理，必要时，根据表1中列出的纯化程序纯化粗物质。
途径1的具体实施例-N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-[(苯基甲基)氧基]苯磺酰胺(中间体3)的制备
向吡啶(20mL)中的(2,4-二甲基苯基)(2-甲基丙基)胺(1.00g，5.64mmol)中加入4-[(苯基甲基)氧基]苯磺酰氯(1.754g，6.20mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物真空浓缩，然后再溶于乙酸乙酯并用10％柠檬酸溶液洗涤。在此阶段形成白色沉淀并通过过滤分离，LCMS分析证实该沉淀为所需产物。然后用2M NaOH洗涤有机相，并收集其它沉淀，再次通过LCMS分析证实为所需产物。有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩并用二氯甲烷处理以得到混浊悬浮液，将其过滤以提供更多的所需产物。最后将滤液真空浓缩并用甲醇处理，从而从该溶液中结晶其它产物。将收集的各批产物合并(974mg，2.300mmol)并不经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS[LCMS1]Rt 1.54min，m/z(ES+)424(M+H)。
表1-中间体3至24(I3至I24)的制备细节
使用遵循上文所概述的四种方法(1a-d)之一制备的中间体1(作为SM1)制备中间体3至24(I3至I24)。


中间体25：甲磺酸(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯
将(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(29.9mg，0.257mmol)溶于二氯甲烷(DCM)(4mL)中。向该溶液中加入三乙胺(0.108mL，0.772mmol)。将该反应冷却至0℃，加入甲磺酰氯(0.03mL，0.386mmol)并将该反应搅拌过夜，使该反应升温至20℃。真空浓缩该反应。将产物在乙酸乙酯(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)之间分配。干燥有机相并真空浓缩，然后不经进一步纯化或表征即用于下一反应中，49mg。
中间体26：3,4-吗啉二甲酸4-(9H-芴-9-基甲基)酯3-甲酯
向吗啉-3-甲酸甲酯盐酸盐(2.0g，11.01mmol)在1,4-二烷(10mL)和水(20mL)的混合物中的搅拌溶液中加入碳酸氢钠(2.79g，33.2mmol)。将悬浮液在冰水浴中冷却并加入芴甲氧羰酰氯(Fmoc chloride)(2.93g，11.33mmol)在1,4-二烷(30mL)中的溶液。将该混合物在环境温度搅拌2小时。将该混合物在乙酸乙酯(150mL)和水(150mL)之间分配。分离各相并用1M HCl水溶液(150mL)和盐水(50mL)洗涤有机萃取物。将该有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并真空除去溶剂以留下无色胶状物，4.2g。LCMS[LCMS4]Rt 3.10min，m/z(ES+)368(M+H)。
中间体27：3-甲酰基-4-吗啉甲酸9H-芴-9-基甲酯
在氮气下，向在干冰丙酮浴中冷却至-78℃的3,4-吗啉二甲酸4-(9H-芴-9-基甲基)3-甲酯(0.6g，1.633mmol)在无水甲苯(80mL)中的搅拌溶液中滴加于己烷(6.53mL，6.53mmol)中的1.0M二异丁基氢化铝，经4分钟。将该溶液在-78℃搅拌1.5小时。在-78℃用甲醇(1.5mL)、然后HCl水溶液(1M，50mL)淬灭该反应。使该混合物升温至环境温度并分离各相。用乙酸乙酯(2x 50mL)洗涤该水溶液。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并真空除去溶剂以留下油状物。将残留物装载到二氯甲烷中并通过快速色谱法(Si)使用0-100％乙酸乙酯-环己烷经30分钟进行纯化。将适当的级分合并，并真空蒸发以得到所需产物，为白色泡沫，329mg。LCMS[LCMS4]Rt 2.43min，m/z(ES+)338(M+H)。
中间体28：3-(羟甲基)-4-吗啉甲酸9H-芴-9-基甲酯
向在冰水浴中冷却的3-甲酰基-4-吗啉甲酸9H-芴-9-基甲酯(610mg，1.808mmol)在二氯甲烷(DCM)(6mL)中的溶液中，加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(0.470mL，2.60mmol)。向该溶液中滴加5-溴-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(333mg，1.311mmol)在DCM(18mL)中的溶液。将所得橙色溶液在0℃氮气下搅拌1小时。向深橙色溶液中加入三乙基硅烷(1mL，6.26mmol)并将该混合物在5-10℃之间搅拌1.5小时。使该溶液经6小时升温至环境温度，然后在5℃储存过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液(75mL)和DCM(50mL)淬灭该反应。分离各相并用 DCM(2x 40mL)洗涤水相。将合并的有机萃取物真空浓缩以留下黄色泡沫。将残留物装载到二氯甲烷中并在二氧化硅(Si)上使用0-100％乙酸乙酯-环己烷经40分钟进行纯化。将适当的级分合并，并真空蒸发以得到产物，142mg，为黄色胶状物。LCMS[LCMS4]Rt 2.61min，m/z(ES+)340(M+H)。
中间体29：2-丙烯酸2-{[4-(氯磺酰基)苯基]氧基}乙酯
将2-丙烯酸2-(苯氧基)乙酯(5g，26.0mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液冷却至0℃。在0℃经15分钟滴加氯磺酸(5.21mL，78mmol)，然后将该混合物经30分钟升温至室温。将该反应混合物在室温搅拌过夜(16小时)。然后将该溶液倒至冰上并用二氯甲烷(3x 50mL)萃取。用乙酸乙酯(200mL)和盐水(50mL)稀释所得乳液以完成相分离。进一步用乙酸乙酯(100mL)萃取水层。用硫酸镁干燥合并的有机级分，然后真空蒸发以得到油状固体，将其在高真空下干燥过夜。干燥后，分离粘性固体(3.2g)并将其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS[LCMS1]Rt 0.47min，m/z(ES-)272(M-Cl+OH)。
中间体30：N-(2,4-二甲基苯基)-3-羟基-N-异丁基苯磺酰胺
将N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基-3-甲氧基苯磺酰胺(431.4mg，1.242mmol)溶于二氯甲烷(DCM)(10mL)并冷却至-78℃。滴加DCM中的BBr3(1M)(6.21mL，6.21mmol)并将该反应置于氮气下。使该反应达到室温并搅拌过夜。将水(20mL)滴加到该反应混合物中，直到不再释放烟雾。然后将该粗产物萃取至水性处理液中介于DCM(30mL)和水(20mL)之间的有机相。用DCM(2x 20mL)洗涤水相。然后干燥有机相并真空浓缩。然后将粗产物溶于最少量的DCM中，并装载到二氧化硅柱上，然后通过二氧化硅(Si)柱色谱法(20分钟，环己烷中的0-25％EtOAc)进行纯化。然后将相关级分合并，并浓缩，以得到所需产物，384.4mg。LCMS[LCMS1]Rt 1.26min，m/z(ES+)334(M+H)。
中间体31：N-(2,4-二甲基苯基)-4-羟基-N-(2-甲基丙基)苯磺酰胺
向N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-[(苯基甲基)氧基]苯磺酰胺(974mg，2.300mmol)中加入甲酸铵(725mg，11.50mmol)、氢氧化钯(II)(20％在碳上)(164mg，0.230mmol)和乙醇(65mL)。将该反应混合物加热至回流并搅 拌过夜。通过LCMS观察产物峰，但仅发生部分转变。再将5当量的甲酸铵(725mg，11.50mmol)加入到该反应混合物中。将该反应混合物再加热至沸点。再加热30分钟后，LCMS显示起始原料与产物的比例不变。将反应冷却5分钟，然后再加入氢氧化钯(II)(20％，在碳上)(164mg，0.230mmol)。然后将反应混合物再加热至回流30分钟，之后观察到完全转变成产物。冷却该反应混合物，通过硅藻土筒过滤，然后真空浓缩以得到727mg的粗产物。用乙酸乙酯稀释该粗混合物并用水、然后盐水洗涤。然后将有机相真空浓缩以得到663mg的标题化合物。LCMS[LCMS1]Rt 1.25min，m/z(ES+)334(M+H)。
中间体32：N-(2,4-二甲基苯基)-3-(羟甲基)-N-异丁基苯磺酰胺
将3-(N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基氨基磺酰基)苯甲酸甲酯(400mg，1.065mmol)溶于四氢呋喃(THF)(10mL)中。向该溶液中加入硼氢化锂(2M，在THF中)(0.932mL，1.864mmol)。将该反应在室温搅拌过夜。通过加入5％柠檬酸(10mL)淬灭该反应，并使该反应在氮气下搅拌1小时。然后用乙酸乙酯(25mL)稀释该反应混合物，并将该产物萃取至有机相。将该有机相通过使其穿过疏水玻璃料进行干燥，然后真空浓缩以得到所需产物，378.7mg。LCMS[LCMS1]Rt 1.23min，m/z(ES+)348(M+H)。
中间体33：N-(5-氯-2-氟苯基)-4-乙烯基苯磺酰胺
在20℃，向4-乙烯基苯-1-磺酰氯(950mg，4.69mmol)在吡啶(8mL)中的搅拌溶液中加入5-氯-2-氟苯胺(682mg，4.69mmol)。将该反应混合物在20℃搅拌2小时，然后真空蒸发并再溶于乙酸乙酯中。用饱和碳酸钠水溶液(25mL)洗涤有机相，使用疏水玻璃料干燥并真空蒸发以得到粗产物，为黄色油状物。粗物质通过二氧化硅(Si)色谱法使用0-25％乙酸乙酯-环己烷梯度纯化。将适当的级分合并，并真空蒸发以得到所需产物，822.7mg，为白色固体。LCMS[LCMS2]Rt 0.86min，m/z(ES+)312(M+H)。
中间体34：N-(5-氯-2-氟苯基)-N-异丁基-4-乙烯基苯磺酰胺
在20℃，向在空气中搅拌的N-(5-氯-2-氟苯基)-4-乙烯基苯磺酰胺(822mg，2.64mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中，加入2-(叔丁基)-1,1,3,3-四甲基胍(903mg，5.27mmol)。将该反应混合物在20℃搅拌2小时。然后加入1-溴-2- 甲基丙烷(0.573mL，5.27mmol)，将反应容器密封并通过微波(Emrys Optimiser)加热至150℃，持续30分钟。冷却后，将该反应混合物真空浓缩并再溶于乙酸乙酯。用水(10mL)洗涤有机相，使用疏水玻璃料干燥并真空蒸发以得到粗产物，为固化的黄色油状物。粗物质通过二氧化硅(Si)色谱法使用0-50％乙酸乙酯-环己烷梯度纯化。将适当的级分合并，并真空蒸发以得到所需产物，824mg，为无色油状物。LCMS[LCMS2]Rt 1.46min，m/z(ES+)368(M+H)。
中间体35：4-(N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基氨基磺酰基)苯甲酰胺
将4-(N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基氨基磺酰基)苯甲酸甲酯(280mg，0.746mmol)溶于四氢呋喃(THF)(5mL)并向该溶液中加入二烷中的氨(0.5M)(4.47mL，2.237mmol)，随后加入THF中的LiHMDS(1M，0.895mL，0.895mmol)。在氮气下，将该反应在室温搅拌过夜。用水(1mL)淬灭该反应，然后以较小(0.075mmol)规模与先前相同的试验反应合并，用于处理。将该粗物质真空浓缩，然后将产物萃取至水性处理液中介于乙酸乙酯(15mL)和盐水(10mL)之间的有机相。使有机相穿过疏水玻璃料并真空浓缩以得到粗产物，263mg。不进行进一步纯化。LCMS[LCMS1]Rt 1.14min，m/z(ES+)361(M+H)。
中间体36：4-(氨基甲基)-N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基苯磺酰胺
将4-(N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基氨基磺酰基)苯甲酰胺(263.6mg，0.731mmol)溶于四氢呋喃(THF)(10mL)并向该溶液中加入硼烷-四氢呋喃复合物(1M)(2.194mL，2.194mmol)。然后将该反应加热至75℃并在氮气下回流过夜。冷却该反应并通过加入2M HCl淬灭。然后通过缓慢加入10M氢氧化钠中和反应混合物并将产物萃取至水性处理液中介于乙酸乙酯和水之间的有机相。使有机相穿过疏水玻璃料并真空浓缩。粗物质通过质量定向自动化制备(mass directed autoprep)(甲酸改性剂)经3次注射进行纯化。将相关级分真空蒸发以得到所需产物，152mg。LCMS[LCMS1]Rt 0.87min，m/z(ES+)347(M+H)。
途径2

向微波小瓶中加入溴苯磺酰胺(1当量)、三氟(乙烯基)硼酸钾(1.2当量)、三苯基膦(0.06当量)、碳酸铯(3当量)和氯化钯(II)(0.02当量)。加入四氢呋喃(THF)(3.6mL/mmol)和水(0.4mL/mmol)。将容器密封并通过微波(Biotage Initiator)加热至140℃，维持30分钟，然后冷却至室温。然后根据表2中列出的相关程序实施处理和纯化。
具体实施例-N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基-4-乙烯基苯磺酰胺(中间体45)的制备
向微波小瓶中加入4-溴-N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基苯磺酰胺(4.44g，11.20mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(4.50g，33.6mmol)、三苯基膦(0.176g，0.672mmol)、碳酸铯(10.95g，33.6mmol)和氯化钯(II)(0.040g，0.224mmol)。然后加入四氢呋喃(THF)(12mL)和水(1.333mL)，确保所有颗粒低于溶剂水平。将该反应容器密封并在微波(Biotage Initiator)中加热至140℃，维持60分钟，冷却至室温并将乙酸乙酯(40mL)加入到混合物中。用水(50mL)洗涤有机相，使用疏水玻璃料干燥并真空蒸发以得到粗产物，为橙色油状物。将样品装载到二氯甲烷中并通过二氧化硅(Si)色谱法使用0-25％乙酸乙酯-环己烷梯度纯化。将适当的级分合并，并真空蒸发以得到所需产物，1.8g，为灰白色固体。LCMS[LCMS1]Rt 1.47min，m/z(ES+)344(M+H)。
途径3

在0℃氮气下，向搅拌的乙烯基苯磺酰胺(1当量)在二氯甲烷(DCM)(8.1mL/mmol)中的溶液中，分批加入间氯过氧苯甲酸(mCPBA)(4当量)。将该反应混合物在0℃搅拌30分钟。然后将该反应在20℃搅拌16小时。然后根据表2中列出的相关程序实施处理和纯化。
具体实施例-N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基-4-(氧杂环丙烷-2-基)苯磺酰胺(中间体46)的制备
在0℃氮气下，向搅拌的N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基-4-乙烯基苯磺酰胺(1.27g，3.70mmol)在二氯甲烷(DCM)(30mL)中的溶液中，分批加入间氯过氧苯甲酸(mCPBA)(2.55g，14.79mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌30分钟。然后将该反应在20℃搅拌16小时。将DCM(20mL)加入到混合物中。用0.1M氢氧化钠溶液(2x 50mL)洗涤有机相，使用疏水玻璃料干燥并真空蒸发以得到粗产物。将样品装载到二氯甲烷中并在二氧化硅(Si)上使用0-50％乙酸乙酯-环己烷梯度纯化。将适当的级分合并，并真空蒸发以得到所需产物，935mg，为静置时固化的灰白色油状物。LCMS[LCMS1]Rt 1.35min，m/z(ES+)360(M+H)。
根据途径2、3、4、5或8制备中间体37至51。中间体37至51的具体反应条件和表征数据提供于下表2中。
途径4、5和8概述于实施例制备部分中。
表2-中间体37至51(I37至I51)的制备细节


*作为单独的反应，而非以阵列格式实施的程序
实施例制备
实施例1：N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基-3-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)甲基)苯磺酰胺
将N-(2,4-二甲基苯基)-3-(羟甲基)-N-异丁基苯磺酰胺(40mg，0.115mmol)和氢化钠(4.14mg，0.173mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(3mL)中。将该溶液在20℃氮气下搅拌10分钟。将甲磺酸(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯(49mg，0.252mmol)加入到该溶液中，将其在20℃氮气下搅拌过夜。将该反应真空浓缩(Biotage V10)以得到粗产物。然后将其在乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)之间分配。用水(5x 5mL)洗涤有机层，穿过疏水玻璃料并真空浓缩。然后将该粗产物溶于最少量的DCM中并通过二氧化硅(Si)色谱法使用0-25％乙酸乙酯-环己烷梯度纯化。将相关级分合并，并浓缩以提供所需产物，28mg。 LCMS[LCMS1]Rt 1.46min，m/z(ES+)446(M+H)。
实施例2：N-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-4-{[2-(4-吗啉基)乙基]氧基}苯磺酰胺
向微波小瓶中加入吗啉(5.10μL，0.058mmol)、碘化钾(19.26mg，0.116mmol)、[Cp*IrCl2]2(0.639mg，0.580μmol)、N-(2,4-二甲基苯基)-4-[(2-羟乙基)氧基]-N-(2-甲基丙基)苯磺酰胺(43.8mg，0.116mmol)、搅拌棒和水(0.1mL)。然后将小瓶密封并将该混合物通过微波(Biotage Initiator)加热至150℃，持续3小时。然后用甲醇(1mL)稀释该反应混合物并向下穿过预处理的磺酸(SCX)固相萃取(SPE)筒，用甲醇、然后2N甲醇氨洗脱。将来自甲醇氨洗涤液的级分真空浓缩并将残留物通过质量定向自动化制备使用甲酸改性剂纯化。将含有级分的产物在氮气流下蒸发以提供产物，2.6mg。LCMS[LCMS1]Rt1.01min，m/z(ES+)447(M+H)。
实施例3：2-(N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基氨基磺酰基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酸
在-78℃，向2-溴-N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺(50mg，0.098mmol)在四氢呋喃(THF)中的搅拌溶液中加入己烷(92μL，0.147mmol)中的nBuLi 1.6M并将该反应搅拌1小时。该时间后，加入二氧化碳(小丸)并将该反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后升温至20℃并再搅拌1小时。用饱和氯化铵溶液淬灭反应并将该混合物真空浓缩。然后将残留物吸收于乙酸乙酯(20mL)中并用饱和氯化铵溶液(2x 25mL)洗涤有机相，使用疏水玻璃料干燥有机物并真空蒸发以得到粗产物，为无色胶状物，40mg。LCMS[LCMS2]Rt 0.97min，m/z(ES+)476(M+H)。
实施例4：N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基-2-甲氧基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
在室温，向N-(2,4-二甲基苯基)-2-氟-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺(358mg，0.478mmol)在甲醇(1mL)中的搅拌溶液中加入25％甲醇钠于甲醇(109uL，0.478mmol)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后加热至回流1小时。用水(1mL)淬灭该反应并真空除去溶剂以 得到黄色固体。将粗残留物溶于二氯甲烷(DCM)(10mL)并用水(3x 10mL)洗涤有机物。使有机物穿过疏水玻璃料并将滤液蒸发至干以得到黄色油状物。粗物质通过质量定向自动化制备(碳酸铵改性剂)纯化。将溶剂在氮气流下蒸发以得到所需产物，129mg。LCMS[LCMS2]Rt 1.47min，m/z(ES+)462(M+H)。
实施例5：N-(2,4-二甲基苯基)-2-(羟甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
在0℃，向2-(N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基氨基磺酰基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酸(40mg，0.084mmol)在四氢呋喃(THF)(1mL)中的搅拌溶液中加入氢化铝锂(1.0M在乙醚中)(0.084mL，0.084mmol)并将该反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后升温至25℃，持续1小时。小心地用水淬灭该反应混合物。真空除去有机溶剂并用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取剩余的水层。合并有机物并真空浓缩以得到黄色油状物。然后将粗物质通过质量定向自动化制备(碳酸铵改性剂)纯化。将适当的级分在氮气流下在Radleys放空式装置(blowdown apparatus)中浓缩以得到所需产物，25.2mg。LCMS[LCMS2]Rt1.40min，m/z(ES+)462(M+H)。
实施例6：N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基-4-((((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)苯磺酰胺
在微波小瓶中，将4-(氨基甲基)-N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基苯磺酰胺(25mg，0.072mmol)、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(16.76mg，0.144mmol)、碘化钾(23.95mg，0.144mmol)和[Cp*IrCl2]2(1.150mg，1.443μmol)溶于水(2mL)中。将反应容器密封并通过微波(Biotage Initiator)加热至150℃，持续1小时。分析后，将反应容器重新密封并再次通过微波(Biotage Initiator)加热至150℃，再持续1小时。进一步分析后，再加入1当量的[Cp*IrCl2]2和1当量的(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇并将该反应第三次通过微波(Biotage Initiator)加热至150℃，持续1小时。冷却反应并将该混合物真空浓缩(Biotage V10)。将粗产物萃取至水性处理液中介于乙酸乙酯(5mL)和水(5mL)之间的有机相。使有机相穿过疏水玻璃料并真空浓缩。粗物质通过质量定向自动化制备(甲酸改性剂)纯化。将适当的级分真空蒸发(Biotage V10)以得到所需产物，1.2mg。LCMS [LCMS1]Rt 0.97min，m/z(ES+)445(M+H)。
根据以下途径(4至14)之一制备实施例7至101。实施例7至112的具体反应条件和表征数据提供于下表3中。
途径4

阵列格式
将酚磺酰胺(1当量，对于所用的具体酚参见表2和3)、醇(1.2当量，对于每个反应中所用的具体醇参见表2和3)和三苯基膦(1当量)的混合物溶于四氢呋喃(THF)(6mL/mmol)并用二氮烯-1,2-二甲酸二异丙酯(DIAD)(1.3当量)处理。将容器加盖并在20℃搅拌2天。如果LCMS分析显示反应不完全，再加入醇(1.2当量)和二氮烯-1,2-二甲酸二异丙酯(DIAD)(1.6当量)并将反应再搅拌18小时。然后根据表2或3中列出的相关程序实施处理和纯化。
具体实施例-N-(2,4-二甲基苯基)-4-((2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)甲氧基)-N-异丁基苯磺酰胺(实施例56)的制备
将N-(2,4-二甲基苯基)-4-羟基-N-异丁基苯磺酰胺(33mg，0.099mmol)、6-(羟甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(17.1mg，0.12mmol)和三苯基膦(26mg，0.099mmol)的混合物溶于四氢呋喃(THF)(0.6mL)并用二氮烯-1,2-二甲酸二异丙酯(DIAD)(25uL，0.13mmol)处理。将容器加盖并在20℃搅拌2天。再加入6-(羟甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(17.1mg，0.12mmol)和二氮烯-1,2-二甲酸二异丙酯(DIAD)(30uL，0.156mmol)并将反应再搅拌18小时。然后过滤该反应并尝试通过质量定向自动化制备(碳酸铵改性剂)进行纯化，但未能分离清洁物质。通过质量定向自动化制备(甲酸改性剂)成功完成纯化，以提供所需 产物，1.1mg。LCMS[LCMS1]Rt 1.13min，m/z(ES+)458(M+H)。
单一反应格式
将酚磺酰胺(1当量，对于所用的具体酚参见表2和3)、醇(1.2-1.5当量，对于每个反应中所用的具体醇参见表2和3)和三苯基膦(1-1.5当量)预称量至容器中。加入四氢呋喃(THF)(4mL/mmol)，随后加入二氮烯-1,2-二甲酸二异丙酯(DIAD)(1.2-1.5当量)。将容器加盖并在一些情况下用氮气回填3次，然后在20℃搅拌长达2天。然后根据表2或3中列出的相关程序实施处理和纯化。
具体实施例-4-(3-(N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基氨基磺酰基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体49)的制备
将4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(213.0mg，1.061mmol)、N-(2,4-二甲基苯基)-4-羟基-N-异丁基苯磺酰胺(294.5mg，0.883mmol)和三苯基膦(232mg，0.883mmol)溶于四氢呋喃(THF)(4mL)中。将该溶液搅拌20分钟，然后加入DIAD(0.206mL，1.060mmol)，将该小瓶密封并用氮气回填3次，然后在20℃搅拌过夜。将该反应溶液真空浓缩(Biotage V10)以得到粗产物。将其在乙酸乙酯(20mL)和盐水(20mL)之间分配。使有机相穿过疏水玻璃料，然后真空浓缩以得到粗产物200mg，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS[LCMS1]Rt 1.58min，m/z(ES+)517(M+H)。
途径5

阵列格式
将每个对氟磺酰胺中间体(8当量，对于所用的具体对氟磺酰胺中间体参见表2或3)溶于二甲基亚砜(DMSO)(8个反应x 0.75mL/mmol)并将代表1当 量的等分试样加入到八个醇中的每个(1当量，对于所用的具体醇参见表2或3)中。然后将分散于油中的60％氢化钠(1当量)加入到每个反应中。将该反应加盖并超声处理以助于分散，然后在20℃静置18小时。然后根据表2或3中列出的相关程序实施处理和纯化。
注意：当使用Fmoc保护的氨基-醇时，发现Fmoc基团在上文偶联反应条件下被除去，尽管经常需要额外的第二纯化(通过质量定向自动化制备)。当使用Boc保护的氨基-醇或亚异丙基-保护的多羟基化合物时，在产物上实施如下脱保护：纯化后，将保护的产物溶于三氟乙酸(TFA)(0.7mL/mmol)和二氯甲烷(DCM)(0.7mL/mmol)的混合物中，然后在室温静置18小时并蒸发至干以得到脱保护产物(在碱性化合物的情况下，为其TFA盐)。当使用苄基保护的氨基-醇时，在产物上实施如下脱保护：纯化后，将苄基保护的产物再溶于甲醇(1mL)并使用流动氢化器(H-cube自动系统)氢化，设定为：室温，1bar氢气，1mL/min流速并安装有10％Pd/C CatCart 30作为催化剂。然后如果需要的话，实施纯化(通过质量定向自动化制备)。
具体实施例-N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯磺酰胺三氟乙酸盐(实施例8)的制备
制备N-(2,4-二甲基苯基)-4-氟-N-异丁基苯磺酰胺(8当量，0.808g，2.4mmol)在二甲基亚砜(DMSO)(3.2mL)中的储备溶液并将代表1当量的等分试样(0.4mL)加入到八个醇中的每个(每个0.3mmol)中，在该实施例中包括4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(64.6mg，0.3mmol)。然后将分散于油中的60％氢化钠(0.012g，0.300mmol)加入到每个反应中。将反应加盖并超声处理以助于分散，然后在20℃静置18小时。然后用甲醇(0.5mL)淬灭该反应并超声处理以助于分散。所有样品通过质量定向自动化制备(碳酸铵改性剂)纯化。将相关级分在氮气流下浓缩以得到所需产物(适当时，为铵盐形式)。为了除去Boc保护基，将纯化的样品各自溶于二氯甲烷(DCM)(0.2mL)并加入三氟乙酸(TFA)(0.2mL)。将样品加盖并在20℃静置18小时。然后在氮气流下除去溶剂以得到所需产物，在此情况下为54mg。LCMS[LCMS1]Rt 1.59min，m/z(ES+)431(M+H)。
单一反应格式
在20℃，向在空气中搅拌的对氟磺酰胺中间体(0.075mmol，对于所用的具体对氟磺酰胺中间体参见表2或3)和醇(1当量，对于所用的具体醇参见表2或3)在二甲基亚砜(DMSO)(6.6mL/mmol)中的溶液中，一次性加入固体氢化钠(1当量，60％，分散于油中)。将该反应混合物在20℃搅拌16小时。然后根据表2或3中列出的相关程序实施处理和纯化。
具体实施例-N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯磺酰胺(实施例13)的制备
在20℃，向在空气中搅拌的N-(2,4-二甲基苯基)-4-氟-N-异丁基苯磺酰胺(25mg，0.075mmol)和(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲醇(14.70mg，0.075mmol)在二甲基亚砜(DMSO)(0.5mL)中的溶液中，一次性加入氢化钠(大约2.98mg，0.075mmol，60％，分散于油中)。将该反应混合物在20℃搅拌16小时。用甲醇(0.5mL)和水(0.5mL)小心地淬灭该反应。真空浓缩溶剂(Biotage V10)以得到DMSO(0.5mL)中的粗产物。将残留物吸收于额外DMSO(0.5mL)和甲醇(1mL)中，然后通过质量定向自动化制备(甲酸改性剂)纯化。将适当的级分在氮气流下蒸发以得到所需产物，11.5mg。LCMS[LCMS1]Rt 1.51min，m/z(ES+)513(M+H)。
途径6

将酚中间体(1当量，对于所用的具体酚参见表3)、醇(1.25当量，对于所用的具体醇参见表3)和(4-(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-十七氟癸基)苯基)二苯基膦(Fluoroflash，1.5当量)加入到容器中。加入四氢呋喃(THF)(14mL/mmol)，随后加入二氮烯-1,2-二甲酸二异丙酯(DIAD)(1.25当量)。将小瓶加盖并在室温搅拌过夜。然后根据表3中列出的相关程序实施处理和纯化。
具体实施例-N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基-3-(2-吗啉代乙氧基)苯磺酰胺(实施例53)的制备
将N-(2,4-二甲基苯基)-3-羟基-N-异丁基苯磺酰胺(76.9mg，0.231mmol)、2-吗啉代乙醇(0.035mL，0.288mmol)和(4-(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-十七氟癸基)苯基)二苯基膦(204mg，0.288mmol)加入到容器中。加入四氢呋喃(THF)(4mL)，随后加入二氮烯-1,2-二甲酸二异丙酯(DIAD)(0.056ml，58.3mg 0.288mmol)。将反应小瓶密封并在20℃搅拌过夜。将该反应混合物真空浓缩，然后用乙酸乙酯(25mL)和水(25mL)稀释。分离有机级分，干燥并真空浓缩以得到粗产物。将该粗产物溶于DMF：H2O(9：1)(1mL)并装载到氟柱(用1mL DMF、随后6mL MeOH：H2O(5：1)预处理)上。用6mL MeOH：H2O(5：1)洗脱半纯化的物质。将其浓缩并溶于1：1MeOH：DMSO(1mL)，然后通过质量定向自动化制备(甲酸改性剂)进一步纯化。将相关级分在氮气流下浓缩以得到所需产物，17mg。LCMS[LCMS1]Rt 1.03min，m/z(ES+)447(M+H)。
途径7

在20℃，向在空气中搅拌的酚磺酰胺中间体(1当量)和醇(3当量)在甲苯(42mL/mmol)中的溶液中，加入2-(三丁基膦烯(phosphoranylidene))乙腈(1当量)在甲苯(14mL/mmol)中的溶液，经1分钟。将该反应混合物在20℃搅拌24小时。如果必要的话，再加入2-(三丁基膦烯)乙腈(1当量)并将该反应再搅拌2小时。然后根据表3中列出的相关程序实施处理和纯化。
具体实施例-N-(2,4-二甲基苯基)-2-乙氧基-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺(实施例35)的制备
在20℃，向在空气中搅拌的N-(2,4-二甲基苯基)-2-羟基-N-异丁基-4-((四 氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺(15.7mg，0.035mmol)和乙醇(4.8mg，0.105mmol)在甲苯(1.5mL)中的溶液中，加入2-(三丁基膦烯)乙腈(8.47mg，0.035mmol)在甲苯(0.5mL)中的溶液，经1分钟。将该反应混合物在20℃搅拌24小时。然后再加入2-(三丁基膦烯)乙腈(8.47mg，0.035mmol)并将该反应再搅拌2小时。真空蒸发溶剂并将残留物通过预填充的二氧化硅筒用乙酸乙酯-环己烷(0-50％)洗脱进行纯化。将相关级分蒸发以得到标题产物，8.7mg。LCMS[LCMS1]Rt 1.48min，m/z(ES+)476(M+H)。
途径8

阵列格式
在室温，向在氮气下搅拌的醇(1当量，对于所用的具体醇参见表2或3)和4-(溴甲基)-N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基苯磺酰胺(1当量)在2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)(13mL/mmol)中的溶液中加入氢化钠(60％，分散于油中，1当量)。将该反应混合物在20℃搅拌3小时。然后根据表2或3中列出的相关程序实施处理和纯化。
具体实施例-N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基-4-((氧杂环丁烷-3-基甲氧基)甲基)苯磺酰胺(实施例19)的制备
在室温，向在氮气下搅拌的氧杂环丁烷-3-基甲醇(7mg，0.075mmol)和4-(溴甲基)-N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基苯磺酰胺(31mg，0.075mmol)在2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)(1mL)中的溶液中加入氢化钠(60％，分散于油中，大约2mg，0.075mmol)。将该反应混合物在20℃搅拌3小时，然后用水(75uL)淬灭。在氮气流下除去溶剂以得到粗产物。然后将粗物质通过质量定向自动 化制备(碳酸铵改性剂)纯化。将适当的级分在氮气流下浓缩以得到所需产物，2.4mg。LCMS[LCMS1]Rt 1.34min，m/z(ES+)418(M+H)。
单一反应格式
向粗制的4-(溴甲基)-N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基苯磺酰胺(1当量)和醇(1当量)在2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)(8.2mL/mmol)和二甲基亚砜(DMSO)(4.1mL/mmol)中的溶液中一次性加入氢化钠(大约1当量，60％，分散于油中)。将该反应混合物在20℃搅拌16小时。然后根据表2或3中列出的相关程序实施处理和纯化。
具体实施例-N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)甲基)苯磺酰胺(实施例18)的制备
向粗制的4-(溴甲基)-N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基苯磺酰胺(100mg，0.122mmol)和(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(14.15mg，0.122mmol)在2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)(1mL)和二甲基亚砜(DMSO)(0.5mL)中的溶液中一次性加入氢化钠(大约4.87mg，0.122mmol，60％，分散于油中)。将该反应混合物在20℃搅拌16小时。然后用甲醇(0.5mL)和水(0.5mL)淬灭该反应并真空浓缩以得到DMSO中的残留物。将其用二氯甲烷(10mL)和水(10mL)稀释并剧烈搅拌10分钟。通过疏水玻璃料分离各层并将有机级分蒸发以得到粗产物。然后通过质量定向自动化制备(甲酸改性剂)纯化样品。将适当的级分在氮气流下浓缩以得到所需产物，4.2mg。LCMS[LCMS1]Rt 1.44min，m/z(ES+)446(M+H)。
途径9

终产物的Boc-脱保护通过如下完成：将Boc-保护的化合物溶于二氯甲烷(DCM)(1.0mL/0.1mmol)和三氟乙酸(TFA)(1.0mL/0.1mmol)的混合物中。将该溶液在20℃氮气下搅拌30分钟。然后根据表3中列出的相关程序实施处理和纯化。
具体实施例-N-(2,4-二甲基苯基)-4-[(顺式-3-氟哌啶-4-基)甲氧基]-N-(2-甲基丙基)苯-1-磺酰胺(实施例39)的制备
将顺式-4-((4-(N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基氨基磺酰基)苯氧基)甲基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于二氯甲烷(DCM)(1.0mL)和三氟乙酸(TFA)(1.0mL)中。将该溶液在20℃氮气下搅拌30分钟。在氮气流下浓缩该反应。然后粗制的脱保护产物通过质量定向自动化制备(碳酸铵改性剂)纯化。将适当的级分真空蒸发以得到脱保护产物，15mg。LCMS[LCMS2]Rt 1.38min，m/z(ES+)449(M+H)。
途径10

阵列格式
制备环氧化物-磺酰胺中间体(7当量)在乙醇(0.5mL/mmol x 7)中的溶液并分配等分试样(代表1当量)用于每一单独反应。向每个反应中加入一种胺(1.1当量)的乙醇(0.5mL/mmol)溶液，随后加入三乙胺(2当量)。然后将该反应在50℃加热长达2天。然后根据表3中列出的相关程序实施处理和纯化。注意：在一些情况下，分离两种区域异构体。
具体实施例-N-(2,4-二甲基苯基)-4-(1-羟基-2-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)乙基)-N-异丁基苯磺酰胺(实施例72)的制备
制备N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基-4-(氧杂环丙烷-2-基)苯磺酰胺(173mg，0.481mmol)在乙醇(1.75mL)中的溶液并以0.25mL/小瓶分配至7个小瓶中用于每一单独反应。向一个小瓶中加入3-甲基氧杂环丁烷-3-胺(0.076mmol)的乙醇(0.25mL)溶液，随后加入三乙胺(0.023mL，0.165mmol)。然后将该 反应在50℃下加热整个周末。在氮气流下浓缩溶剂并通过质量定向自动化制备(碳酸铵改性剂)纯化样品。将相关级分在氮气流下蒸发以得到产物，7.3mg(仅分离一种区域异构体)。LCMS[LCMS2]Rt 1.23min，m/z(ES+)447(M+H)。
单一反应格式
在25℃，向环氧化物-磺酰胺中间体(1当量)在乙醇(1.5mL/mmol)中的搅拌溶液中加入胺(1.1当量)和三乙胺(2.4当量)或胺(2当量)并将该反应混合物加热至50℃，持续长达2天。然后根据表3中列出的相关程序实施处理和纯化。注意：在一些情况下，分离两种区域异构体。
具体实施例-N-(2,4-二甲基苯基)-4-(2-羟基-1-吗啉代乙基)-N-异丁基-3-甲基苯磺酰胺(实施例89)和N-(2,4-二甲基苯基)-4-(1-羟基-2-吗啉代乙基)-N-异丁基-3-甲基苯磺酰胺(实施例90)的制备
在25℃，向N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基-3-甲基-4-(氧杂环丙烷-2-基)苯磺酰胺(50mg，0.134mmol)在乙醇(200uL)中的搅拌溶液中，加入吗啉(12.83mg，0.147mmol)和三乙胺(44.8μL，0.321mmol)并将将该反应混合物加热至50℃，持续12小时。将该反应混合物真空浓缩并通过质量定向自动化制备(碳酸铵改性剂)纯化。在氮气流下干燥溶剂以得到所需区域异构体产物：N-(2,4-二甲基苯基)-4-(2-羟基-1-吗啉代乙基)-N-异丁基-3-甲基苯磺酰胺(12mg)和N-(2,4-二甲基苯基)-4-(1-羟基-2-吗啉代乙基)-N-异丁基-3-甲基苯磺酰胺(16mg)。LCMS[LCMS2]Rt 1.30min，m/z(ES+)461(M+H)。
途径11

向卤素-磺酰胺中间体(1当量)、环丙基硼酸(2.5当量)、三环己基膦(0.2当量)和磷酸三钾(3当量)在甲苯(18.6mL/mmol)和水(0.9mL/mmol)中的悬浮液中，加入乙酸钯(II)(0.1当量)。将反应容器密封并通过微波加热至120℃，持续30分钟。然后使该反应混合物穿过二氧化硅柱，用甲醇洗脱，以除去钯残留物。然后根据表3中列出的相关程序实施处理和纯化。
具体实施例-3-环丙基-N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺(实施例21)的制备
向3-氯-N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺(100mg，0.215mmol)、环丙基硼酸(46.1mg，0.536mmol)、三环己基膦(12.03mg，0.043mmol)和磷酸三钾(137mg，0.644mmol)在甲苯(4mL)和水(0.2mL)中的悬浮液中，加入乙酸钯(II)(大约4.82mg，0.021mmol)，确保所有颗粒低于溶剂水平。将该反应容器密封并通过微波(Emrys Optimiser)加热至120℃，持续30分钟。冷却后，使反应混合物穿过预填充的二氧化硅柱(500mg)，用甲醇洗脱，以除去钯残留物。将该反应溶液真空蒸发并通过质量定向自动化制备(甲酸改性剂)纯化。将适当的级分在氮气流下浓缩以得到所需产物，34mg。LCMS[LCMS1]Rt 1.55min，m/z(ES+)472(M+H)。
途径12

向氯-磺酰胺中间体(1当量)在N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(4.6mL/mmol)中的溶液中加入氰化亚铜(I)(2当量)。将该反应容器密封并通过微波(Biotage Initiator)加热至220℃，持续2小时。如果需要的话，将该反应在220℃进一步加热另外6小时。然后根据表3中列出的相关程序实施处理和纯化。
具体实施例-2-氰基-N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺(实施例38)的制备
向2-氯-N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺(200mg，0.429mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(2mL)中的溶液中加入氰化亚铜(I)(77mg，0.858mmol)。将反应容器密封并通过微波(Biotage Initiator)加热至220℃，持续2小时。冷却反应后，LCMS分析显示所需产物的一些证据。将该反应通过微波再加热至220℃，再持续6小时。缓慢且小心地用稀HCl(5mL)和DCM(5mL)淬灭该反应。使该混合物穿过疏水玻璃料，收集有机层并真空浓缩以得到棕色油状物。粗物质通过质量定向自动化制备(碳酸铵改性剂)纯化。将适当的级分真空蒸发以得到所需产物，56mg。LCMS[LCMS2]Rt 1.47min，m/z(ES+)457(M+H)。
途径13

向氰基-磺酰胺中间体(1当量)在乙醇(2.5mL/mmol)中的搅拌溶液中加入4N氢氧化钠溶液(20当量)。将该反应混合物在80℃搅拌15小时，然后冷却并真空除去乙醇。然后根据表3中列出的相关程序实施处理和纯化。
具体实施例-5-[(2,4-二甲基苯基)(2-甲基丙基)氨基磺酰基]-2-(烷-4-基甲氧基)苯甲酸(实施例91)的制备
在25℃，向3-氰基-N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺(50mg，0.110mmol)在乙醇(1mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化钠(0.548mL，2.190mmol)。此后，将该反应混合物在80℃搅拌15小时，然后冷却，除去乙醇并将粗物质在乙酸乙酯(20mL)和HCl(2N，15mL)之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥并真空除去溶剂以得到黄色油状物。将该粗物质通过质量定向自动化制备(碳酸铵改性剂)纯化。将相关级分真空蒸发以得到所需产物，16.1mg。LCMS[LCMS2]Rt 0.91mins，m/z(ES+)476(M+H)。
途径14

将氯-苯磺酰胺中间体(1当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(催化用，1mol％)、2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(催化用，1mol％)和氢氧化钾(3当量)加入到微波小瓶中。将该反应物溶于1,4-二烷(2.8mL/mmol)和水(2.8mL/mmol)中。将反应容器密封并通过微波加热至150℃，持续2小时。然后根据表3中列出的相关程序实施处理和纯化。
具体实施例–N-(2,4-二甲基苯基)-2-羟基-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺(实施例26)的制备
将2-氯-N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺(200mg，0.429mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3.93mg，4.29μmol)、2-二-叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(1.822mg，4.29μmol)和氢氧化钾(72.2mg，1.287mmol)加入到微波小瓶中。将该反应物溶于1,4-二烷(1.2mL)和水(1.2mL)中。将反应容器密封并通过微波(Biotage Initiator)加热至150℃，持续2小时。将反应混合物真空浓缩，加入2N NaOH并用乙酸乙酯稀释该反应。分离有机相并用2N HCl洗涤。分离有机相，使用疏水玻璃料干燥并真空蒸发以得到粗产物，为黄色油状物。粗物质通过质量定向自动化制备(碳酸铵改性剂)纯化。然后将相关级分在氮气流下浓缩以得到所需产物，32mg。LCMS[LCMS2]Rt 1.51min，m/z(ES+)448(M+H)。
表3：实施例7至101的制备细节





实施例102：N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基-4-(5-氧代吡咯烷-2-基)苯磺酰胺
a)中间体52：4-(4-(N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基氨基磺酰基)苯基)-4-硝基丁酸甲酯
在室温，向4-硝基丁酸甲酯(0.094mL，0.757mmol)、4-溴-N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基苯磺酰胺(200mg，0.505mmol)、二-叔丁基(2'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(15.77mg，0.050mmol)和碳酸铯(197mg，0.606mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(DME)(3mL)中的溶液中加入双(二亚苄基丙酮)钯(0)(14.51mg，0.025mmol)。将该小瓶用氮气吹洗2分钟，然后密封并通过微波(EmrysOptimiser)加热至120℃，持续60分钟。冷却该反应混合物，然后将其穿过预填充的二氧化硅(Si)筒，用甲醇(15mL)洗脱。将所得滤液真空蒸发，然后通过质量定向自动化制备(甲酸改性剂)纯化。将相关级分在氮气流下浓缩以得到所需产物(约70％纯)，96mg，不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。LCMS[LCMS1]Rt 1.41min，m/z(ES+)463(M+H)。
b)实施例102：N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基-4-(5-氧代吡咯烷-2-基)苯磺酰胺
在室温，向在氮气下搅拌的钯碳(22.09mg，0.208mmol)在乙醇(5mL)中的悬浮液中滴加4-(4-(N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基氨基磺酰基)苯基)-4-硝基丁酸甲酯(96mg，0.208mmol)在乙醇(5mL)中的溶液。小心地用氢气充满烧瓶并将该反应混合物在20℃搅拌2小时。LCMS分析显示起始原料消失。在氮气氛下通过硅藻土过滤该反应混合物并真空蒸发滤液以得到黄色胶状物。粗物质通过质量定向自动化制备(甲酸改性剂)纯化。将相关级分在氮气流下浓缩以得到所需产物，1.01mg。LCMS[LCMS1]Rt 1.17min，m/z(ES+)400(M+H，弱)442(M+MeCN+H)
实施例103：N-(2,4-二甲基苯基)-4-(2-(羟甲基)吗啉代)-N-异丁基苯磺酰胺
在室温，向在氮气下搅拌的吗啉-2-基甲醇(30mg，0.256mmol)在四氢呋喃(THF)(3mL)中的溶液中滴加三乙胺(0.071mL，0.512mmol)。将该反应混合物在室温搅拌10分钟，然后加入N-(2,4-二甲基苯基)-4-氟-N-异丁基苯磺酰胺(86mg，0.256mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。LCMS分析显示无产物，因此在氮气流下除去溶剂并用LiHMDS(1M在THF中，0.768mL，0.768mmol)和THF(2mL)处理粗物质。将反应容器密封并通过微波(Biotage Initiator)加热至150℃，持续30分钟。冷却后，LCMS分析显示有一些转变，因此将反应容器再次密封并通过微波(Biotage Initiator)再加热至150℃，再持续30分钟。通过LCMS可见无进一步转变，因此将乙酸乙酯(10mL)加入到该混合物中并用水(10mL)洗涤有机相，然后使用疏水玻璃料干燥。在氮气流下除去溶剂以得到粗产物。粗物质通过质量定向自动化制备(碳酸铵改性剂)纯化。将相关级分在氮气流下浓缩以得到所需产物，4mg。LCMS[LCMS2]Rt 1.29min，m/z(ES+)433(M+H)。
实施例104：N-(2,4-二甲基苯基)-3,5-二氟-4-(1-羟基-2-吗啉代乙基)-N-异丁基苯磺酰胺
a)中间体53：4-溴-N-(2,4-二甲基苯基)-3,5-二氟-N-异丁基苯磺酰胺
在20℃，向4-溴-3,5-二氟苯-1-磺酰氯(1462mg，5.02mmol)在吡啶(10mL)中的溶液中加入N-异丁基-2,4-二甲基苯胺(889mg，5.01mmol)并将该反应混合物在20℃搅拌2小时。然后将该反应混合物真空蒸发并再溶于乙酸乙酯中。用饱和碳酸钠(25mL)洗涤有机相，使用疏水玻璃料干燥并真空蒸发以得到所需产物，为黄色油状物，2.06g。LCMS[LCMS2]Rt 1.57min，m/z(ES+)432/434(M+H)。
b)中间体54：N-(2,4-二甲基苯基)-3,5-二氟-N-异丁基-4-乙烯基苯磺酰胺
向小瓶中加入三氟(乙烯基)硼酸钾(0.744g，5.55mmol)、三苯基膦(0.073g，0.278mmol)、4-溴-N-(2,4-二甲基苯基)-3,5-二氟-N-异丁基苯磺酰胺(2g，4.63mmol)在四氢呋喃(THF)(22mL)中的悬浮液、碳酸铯(4.52g，13.88mmol)、水(2.200mL)和氯化钯(II)(0.016g，0.093mmol)。将该混合物在两个微波小瓶之间平分，然后将容器密封并通过微波(Biotage Initiator)加热至140℃，持续30分钟。LCMS分析显示有一些转变，因此再将0.5当量的三氟(乙 烯基)硼酸钾连同额外的水(2mL)和THF(2mL)加入到每个反应中。通过微波，将该反应在140℃再加热1小时。然后用二氯甲烷(5mL)和水(2mL)稀释该反应，通过硅藻土过滤并使用疏水玻璃料干燥。将有机物浓缩并通过快速二氧化硅(Si)色谱法(0-25％乙酸乙酯-环己烷梯度)纯化。将适当的级分合并，并真空蒸发以得到两批所需产物，769mg和856mg，为黄色油状物。LCMS[LCMS2]Rt 1.60min，m/z(ES+)380(M+H)。
c)中间体55：N-(2,4-二甲基苯基)-3,5-二氟-N-异丁基-4-(氧杂环丙烷-2-基)苯磺酰胺
在0℃，向N-(2,4-二甲基苯基)-3,5-二氟-N-异丁基-4-乙烯基苯磺酰胺(1.5g，3.95mmol)在二氯甲烷(DCM)中的溶液中加入间氯过氧苯甲酸(mCPBA)(2.73g，15.81mmol)并将该反应混合物在0℃至25℃搅拌24小时。然后再加入mCPBA(1.364g，7.91mmol)并将该反应再搅拌6小时。然后用水(2mL)、氢氧化钠溶液(2M，2mL)和盐水(2mL)洗涤该反应，然后真空蒸发。粗物质通过快速二氧化硅(Si)色谱法(0-100％二氯甲烷-环己烷梯度)纯化。将适当的级分合并，并真空蒸发以得到所需产物，926mg，为黄色油状物。LCMS[LCMS2]Rt.1.45，m/z(ES+)396(M+H)。
d)实施例104：N-(2,4-二甲基苯基)-3,5-二氟-4-(1-羟基-2-吗啉代乙基)-N-异丁基苯磺酰胺
在25℃，向N-(2,4-二甲基苯基)-3,5-二氟-N-异丁基-4-(氧杂环丙烷-2-基)苯磺酰胺(150mg，0.379mmol)在乙醇(1.5mL)中的溶液中加入吗啉(0.033ml，0.379mmol)并将该反应混合物在50℃搅拌6小时。将混合物真空浓缩并通过质量定向自动化制备(碳酸铵改性剂)纯化。将适当的级分合并，并真空蒸发以得到所需产物，9mg，为无色油状物。LCMS[LCMS2]Rt 1.33min，m/z(ES+)483(M+H)。
实施例105：N-(5-氯-2-氟苯基)-4-(1-羟基-2-吗啉代乙基)-N-异丁基苯磺酰胺
a)中间体56：N-(5-氯-2-氟苯基)-N-异丁基-4-(氧杂环丙烷-2-基)苯磺酰胺
在0℃，向N-(5-氯-2-氟苯基)-N-异丁基-4-乙烯基苯磺酰胺(824mg，2.240mmol)在二氯甲烷(DCM)中的搅拌溶液中加入间氯过氧苯甲酸 (mCPBA)(1546mg，8.96mmol)并将该反应混合物在0℃至25℃搅拌6小时。然后用水(5mL)、氢氧化钠溶液(2M，5mL)和盐水(5mL)洗涤该反应，然后真空蒸发以得到所需产物(503mg)。LCMS[LCMS2]Rt 1.34min，m/z(ES+)384(M+H)。
b)实施例105：N-(5-氯-2-氟苯基)-4-(1-羟基-2-吗啉代乙基)-N-异丁基苯磺酰胺
在25℃，向N-(5-氯-2-氟苯基)-N-异丁基-4-(氧杂环丙烷-2-基)苯磺酰胺(200mg，0.521mmol)在乙醇(2mL)中的搅拌溶液中加入吗啉(0.045ml，0.521mmol)，并将该反应混合物在50℃搅拌24小时。然后将该混合物通过质量定向自动化制备(碳酸铵改性剂)纯化。将适当的级分合并，并真空蒸发以得到所需产物，51.4mg。LCMS[LCMS2]Rt 1.25min，m/z(ES+)471(M+H)。
实施例106：N-(2,4-二甲基苯基)-3-氟-4-(1-羟基-2-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)乙基)-N-异丁基苯磺酰胺
在25℃，向N-(2,4-二甲基苯基)-3-氟-N-异丁基-4-(氧杂环丙烷-2-基)苯磺酰胺(20mg，0.053mmol)在乙醇中的搅拌溶液中加入3-甲基氧杂环丁烷-3-胺(5.08mg，0.058mmol)。然后将该反应混合物在50℃搅拌18小时。然后加入另一份3-甲基氧杂环丁烷-3-胺(5.08mg，0.058mmol)并将该反应在50℃再搅拌8小时。将该反应混合物真空浓缩并通过质量定向自动化制备(碳酸铵改性剂)纯化。将相关级分在氮气流下浓缩以得到所需产物，11.2mg。LCMS[LCMS2]Rt 1.25min，m/z(ES+)465(M+H)。
实施例107：N-(2,4-二甲基苯基)-4-(1-羟基-2-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)乙基)-N-异丁基-3-甲基苯磺酰胺
在25℃，向N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基-3-甲基-4-(氧杂环丙烷-2-基)苯磺酰胺(20mg，0.054mmol)在乙醇中的搅拌溶液中加入3-甲基氧杂环丁烷-3-胺(5.08mg，0.058mmol)。然后将该反应混合物在50℃搅拌18小时。然后加入另一份3-甲基氧杂环丁烷-3-胺(5.08mg，0.058mmol)并将该反应在50℃再搅拌8小时。将该反应混合物真空浓缩并通过质量定向自动化制备(碳酸铵改性剂)纯化。将相关级分在氮气流下浓缩以得到所需产物，9.3mg。LCMS[LCMS2]Rt 1.25min，m/z(ES+)461(M+H)。
实施例108：N-(2,4-二甲基苯基)-4-(1-羟基-2-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)乙基)-N-异丁基-2-甲基苯磺酰胺
在25℃，向N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基-2-甲基-4-(氧杂环丙烷-2-基)苯磺酰胺(20mg，0.054mmol)在乙醇中的搅拌溶液中加入3-甲基氧杂环丁烷-3-胺(5.08mg，0.058mmol)。然后将该反应混合物在50℃搅拌18小时。然后加入另一份3-甲基氧杂环丁烷-3-胺(5.08mg，0.058mmol)并将该反应在50℃再搅拌8小时。将该反应混合物真空浓缩并通过质量定向自动化制备(碳酸铵改性剂)纯化。将相关级分在氮气流下浓缩以得到所需产物，5.2mg。LCMS[LCMS2]Rt 1.23min，m/z(ES+)461(M+H)。
实施例109：N-(2,4-二甲基苯基)-3-羟基-4-(2-羟基-1-吗啉代乙基)-N-异丁基苯磺酰胺
a)中间体57：N-(2,4-二甲基苯基)-3-羟基-N-异丁基-4-乙烯基苯磺酰胺
将3-氯-N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基-4-乙烯基苯磺酰胺(250mg，0.662mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(6.06mg，6.62μmol)、2-二-叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(2.81mg，6.62μmol)和氢氧化钾(111mg，1.985mmol)加入到微波小瓶中。然后加入1,4-二烷(1mL)和水(1.000mL)。将该反应容器密封并通过微波(Biotage Initiator)加热至150℃，持续2小时。LCMS分析显示所需产物和若干副产物。将粗物质通过二氧化硅(Si)色谱法(0-100％乙酸乙酯-环己烷梯度)纯化。将适当的级分合并，并真空蒸发以得到所需产物，100.8mg，为黄色胶状物。LCMS[LCMS2]Rt 1.42min，m/z(ES+)360(M+H)。
b)中间体58：N-(2,4-二甲基苯基)-3-羟基-N-异丁基-4-(氧杂环丙烷-2-基)苯磺酰胺
在0℃，向在氮气下搅拌的N-(2,4-二甲基苯基)-3-羟基-N-异丁基-4-乙烯基苯磺酰胺(100.8mg，0.280mmol)在二氯甲烷(DCM)(20mL)中的溶液中分批加入间氯过氧苯甲酸(mCPBA)(194mg，1.122mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌72小时。将DCM(20mL)加入到该混合物中并用水(20mL)洗涤有机相，使用疏水玻璃料干燥并在氮气流下浓缩以得到粗产物，60mg，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。LCMS[LCMS2]Rt 1.42min，m/z(ES-)374(M-H)。
c)实施例109：N-(2,4-二甲基苯基)-3-羟基-4-(2-羟基-1-吗啉代乙基)-N-异丁基苯磺酰胺
在25℃，向N-(2,4-二甲基苯基)-3-羟基-N-异丁基-4-(氧杂环丙烷-2-基)苯磺酰胺(60mg，0.160mmol)在乙醇(1mL)中的搅拌溶液中加入吗啉(30.6mg，0.352mmol)并将该反应混合物在50℃搅拌12小时。然后将该反应混合物真空浓缩并通过质量定向自动化制备(碳酸铵改性剂)纯化。将相关级分在氮气流下浓缩以得到所需产物的单一区域异构体，11.2mg。LCMS[LCMS2]Rt 1.25min，m/z(ES+)463(M+H)。
实施例110：5-(N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基氨基磺酰基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酸甲酯
a)中间体59：5-(N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基氨基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
在25℃，向5-(氯磺酰基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(1g，3.78mmol)在吡啶(3mL)中的搅拌溶液中加入N-异丁基-2,4-二甲基苯胺(0.670g，3.78mmol)并将该反应混合物在25℃搅拌2小时，然后静置12小时。真空蒸发吡啶以得到黄色油状物，其通过二氧化硅(Si)色谱法(0-50％乙酸乙酯-环己烷)纯化。将适当的级分合并，并真空蒸发以得到所需产物，1.485g，为无色油状物。LCMS[LCMS2]Rt 1.37min，m/z(ES+)406(M+H)。
b)中间体60：5-(N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基氨基磺酰基)-2-羟基苯甲酸甲酯
将5-(N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基氨基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(1.485g，3.66mmol)溶于二氯甲烷(DCM)(10mL)并将其冷却至-78℃。然后滴加三溴化硼在DCM中的溶液(1M，18.31mL，18.31mmol)并在氮气下搅拌反应。然后使反应升温至室温并搅拌过夜。将水(20mL)滴加到反应混合物中并将粗产物萃取至水性处理液中介于DCM和水之间的有机相。用DCM洗涤水相两次。然后干燥有机相并真空浓缩以得到粗产物。LCMS[LCMS2]Rt 1.42min，m/z(ES+)392(M+H)。
c)实施例110：5-(N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基氨基磺酰基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酸甲酯
在室温，向在空气中搅拌的5-(N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基氨基磺酰 基)-2-羟基苯甲酸甲酯(100mg，0.255mmol)和(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(29.7mg，0.255mmol)在甲苯(1.5mL)中的溶液中加入2-(三丁基膦烯)乙腈(61.7mg，0.255mmol)在甲苯(0.5mL)中的溶液。然后将该反应混合物在20℃搅拌24小时。此时间后，再加入2-(三丁基膦烯)乙腈(61.7mg，0.255mmol)并将该反应再搅拌2小时。蒸发溶剂并尝试通过质量定向自动化制备(碳酸铵改性剂)纯化。将相关级分在氮气流下浓缩以得到两种产物的混合物。通过质量定向自动化制备(方法O)实施进一步纯化，以提供所需产物，25mg。LCMS[LCMS2]Rt 1.44min，m/z(ES+)490(M+H)。
实施例111：N-(2,4-二甲基苯基)-3-(羟甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
在25℃下向5-(N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基氨基磺酰基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(20mg，0.041mmol)在四氢呋喃(THF)中的搅拌溶液中加入THF中的三乙基硼氢化锂(1.1M，0.037mL，0.041mmol)并将该反应混合物在25℃搅拌15小时。将稀HCl加入到该反应混合物中并搅拌10分钟。然后用碱中和该反应混合物并将产物萃取至乙酸乙酯(3x 10mL)中。合并有机物并使用疏水玻璃料干燥，然后在氮气流下浓缩以得到粗产物。其通过二氧化硅(Si)色谱法(0-50％乙酸乙酯-环己烷梯度)纯化。将适当的级分合并，并在氮气流下浓缩以得到所需产物，16.2mg，为无色油状物。LCMS[LCMS2]Rt 1.33min，m/z(ES+)462(M+H)。
实施例112：N-(4-乙基苯基)-4-(1-羟基-2-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)乙基)-N-异丁基苯磺酰胺
a)中间体61：4-乙基-N-异丁基苯胺
在室温，向碘化钾(5342mg，32.2mmol)、[Cp*IrCl2]2(128mg，0.161mmol)和4-乙基苯胺(2mL，16.09mmol)中，加入2-甲基丙-1-醇(5.94mL，64.4mmol)，随后加入水(10mL)。将反应容器密封并通过微波(Biotage Initiator)加热至150℃，持续90分钟。冷却后，用水(10mL)和二氯甲烷(20mL)稀释该反应混合物，然后剧烈搅拌3分钟。通过疏水玻璃料分离有机相。进一步用二氯甲烷(10mL)稀释水相并再剧烈搅拌2分钟，然后通过疏水玻璃料分离有机物。将合并的有机级分真空蒸发以得到粗产物，为棕色油状物。粗物 质通过二氧化硅(Si)色谱法(0-50％二氯甲烷-环己烷梯度)纯化。将适当的级分合并，并真空蒸发以得到所需产物，2.612g，为浅黄色油状物。LCMS[LCMS1]Rt 0.96min，m/z(ES+)178(M+H)。
b)中间体62：N-(4-乙基苯基)-N-异丁基-4-乙烯基苯磺酰胺
在室温，向在空气中搅拌的4-乙基-N-异丁基苯胺(400mg，2.256mmol)在吡啶(5mL)中的溶液中一次性加入4-乙烯基苯-1-磺酰氯(760mg，3.75mmol)。将该反应混合物在20℃搅拌30分钟，然后静置16小时。真空蒸发溶剂(Vaportec V10)以得到粗产物，然后其通过二氧化硅(Si)色谱法(0-50％乙酸乙酯-环己烷梯度)纯化。将适当的级分合并，并真空蒸发以得到所需产物，940mg，为无色胶状物。LCMS[LCMS1]Rt 1.44min，m/z(ES+)344(M+H)。
c)中间体63：N-(4-乙基苯基)-N-异丁基-4-(氧杂环丙烷-2-基)苯磺酰胺
制备N-(4-乙基苯基)-N-异丁基-4-乙烯基苯磺酰胺(775mg，2.256mmol)在二氯甲烷(DCM)(60mL)中的溶液并在0℃加入间氯过氧苯甲酸(mCPBA)(1557mg，9.02mmol)。使搅拌的反应升温至室温并在20℃搅拌整个周末。然后用水(30mL)、氢氧化钠溶液(2M，30mL)和盐水(30mL)洗涤该反应。用疏水玻璃料干燥有机层并真空浓缩以得到所需产物，868mg。LCMS[LCMS1]Rt 1.33min，m/z(ES+)360(M+H)。
d)实施例112：N-(4-乙基苯基)-4-(1-羟基-2-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)乙基)-N-异丁基苯磺酰胺
制备N-(4-乙基苯基)-N-异丁基-4-(氧杂环丙烷-2-基)苯磺酰胺(400mg，1.113mmol)在乙醇(6mL)中的溶液并加入3-甲基氧杂环丁烷-3-胺(388mg，4.45mmol)。将该反应混合物在50℃加热并搅拌16小时。将该溶剂真空蒸发以得到粗产物，然后其通过二氧化硅(Si)色谱法(0-100％乙酸乙酯-环己烷+0-20％甲醇)纯化。将适当的级分合并，并真空蒸发以得到所需产物，170.7mg，为白色固体。LCMS[LCMS2]Rt 1.21min，m/z(ES+)447(M+H)。
实施例113：N-(4-乙基苯基)-4-(1-羟基-2-吗啉代乙基)-N-异丁基苯磺酰胺
制备N-(4-乙基苯基)-N-异丁基-4-(氧杂环丙烷-2-基)苯磺酰胺(400mg，1.113mmol)在乙醇(3mL)中的溶液并加入吗啉(0.389mL，4.45mmol)。将该反应混合物在50℃搅拌18小时。真空蒸发溶剂(Vaportec V10)以得到粗产物， 然后其通过二氧化硅(Si)色谱法(0-100％乙酸乙酯-环己烷+0-20％甲醇梯度)纯化。将适当的级分合并，并真空蒸发以得到所需产物，为静置时固化的无色油状物，294.9mg。LCMS[LCMS2]Rt 1.30min，m/z(ES+)447(M+H)。
实施例114：N-(2-乙基苯基)-4-(1-羟基-2-吗啉代乙基)-N-异丁基苯磺酰胺
a)中间体64：2-乙基-N-异丁基苯胺
将2-乙基苯胺(0.102mL，0.825mmol)、2-甲基丙-1-醇(0.305mL，3.30mmol)、碘化钾(274mg，1.650mmol)和[Cp*IrCl2]2(10.52mg，0.013mmol)加入到具有水(1.5mL)的微波小瓶中。其在150℃通过微波加热90分钟。加入二氯甲烷(10mL)和水(10mL)并使用疏水玻璃料分离各相。用二氯甲烷(15mL)进一步萃取水层。将合并的有机层真空浓缩并通过二氧化硅(Si)色谱法(0-50％二氯甲烷-环己烷梯度)纯化。将相关级分浓缩以提供产物，为澄清油状物，0.83mg。LCMS[LCMS1]Rt 1.26min，m/z(ES+)178(M+H)。
b)中间体65：N-(2-乙基苯基)-N-异丁基-4-乙烯基苯磺酰胺
将2-乙基-N-异丁基苯胺(83mg，0.468mmol)溶于吡啶(3mL)并加入4-乙烯基苯-1-磺酰氯(114mg，0.562mmol)。将该反应搅拌整个周末。将乙酸乙酯(10mL)加入到该溶液中并用水(10mL)、氢氧化钠溶液(2M，2x 10mL)和盐水(10mL)洗涤有机相，然后干燥并真空浓缩以提供产物，129mg。LCMS[LCMS1]Rt 1.43min，m/z(ES+)344(M+H)。
c)中间体66：N-(2-乙基苯基)-N-异丁基-4-(氧杂环丙烷-2-基)苯磺酰胺
制备N-(2-乙基苯基)-N-异丁基-4-乙烯基苯磺酰胺(129mg，0.376mmol)在二氯甲烷(DCM)(2mL)中的溶液并在0℃加入间氯过氧苯甲酸(mCPBA)(259mg，1.502mmol)。将该反应在0℃至25℃搅拌过夜。然后加入二氯甲烷(10mL)并用水(10mL)、氢氧化钠溶液(2M，2x 10mL)和盐水(10mL)洗涤有机物。用疏水玻璃料干燥合并的有机物并真空浓缩以提供产物，为黄色油状物，106mg。LCMS[LCMS1]Rt 1.31min，m/z(ES+)360(M+H)。
d)实施例114：N-(2-乙基苯基)-4-(1-羟基-2-吗啉代乙基)-N-异丁基苯磺酰胺
制备N-(2-乙基苯基)-N-异丁基-4-(氧杂环丙烷-2-基)苯磺酰胺(106mg，0.295mmol)在乙醇(2.5mL)中的溶液并加入吗啉(103mg，1.179mmol)。该反 应在50℃加热并搅拌24小时。蒸发溶剂并将粗物质通过快速二氧化硅(Si)色谱法(0-50％乙酸乙酯-环己烷梯度)纯化。将相关级分浓缩以提供所需产物，为透明固体，62mg。LCMS[LCMS2]Rt 1.29min，m/z(ES+)447(M+H)。
实施例115：4-(1,2-二羟基-3-吗啉代丙基)-N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基苯磺酰胺α-对映异构体)
a)中间体67：(E)-N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基-4-(3-吗啉代丙-1-烯-1-基)苯磺酰胺
制备4-溴-N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基苯磺酰胺(200mg，0.505mmol)、反式-3-溴-1-丙烯基三氟硼酸钾(126mg，0.555mmol)、吗啉(0.088mL，1.009mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(10.63mg，0.015mmol)和碳酸铯(493mg，1.514mmol)在二甲基亚砜(DMSO)(1mL)中的悬浮液。然后将该反应通过微波加热至140℃，持续30分钟。然后使该反应穿过磺酸(SCX)固相萃取(SPE)筒，用甲醇、随后用氨甲醇洗脱，然后在氮气流下浓缩。通过质量定向自动化制备(碳酸铵改性剂)实施纯化。将相关级分浓缩并合并以得到所需产物，23.2mg。LCMS[LCMS2]Rt 1.41min，m/z(ES+)443(M+H)。
b)实施例115：4-(1,2-二羟基-3-吗啉代丙基)-N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基苯磺酰胺α-对映异构体)
在室温，将AD-Mix-α(73.4mg，0.052mmol)在叔丁醇(2mL)和水(2.000mL)中搅拌，直至看到两个明显的相。将甲磺酰胺(4.99mg，0.052mmol)加入到溶液中并将该混合物冷却至0℃。加入(E)-N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基-4-(3-吗啉代丙-1-烯-1-基)苯磺酰胺(23.2mg，0.052mmol)并在0℃将混合物剧烈搅拌至室温，经2天。将该反应再次冷却至0℃并再加入AD-Mix-α(73.4mg，0.052mmol)，然后将该反应在0℃搅拌4小时，此后加入第三份AD-Mix-α(73.4mg，0.052mmol)。在0℃至室温下继续搅拌整个周末。将反应再次冷却至0℃并连同额外的甲磺酰胺(4.99mg，0.052mmol)一起加入最后一份AD-Mix-α(73.4mg，0.052mmol)。反应在0℃至室温搅拌过夜。此时间后，在0℃冷却反应并搅拌1小时，然后将亚硫酸钠(70mg，0.555mmol)加入到该溶液中并将混合物在室温搅拌40分钟。加入乙酸乙酯(10mL)并分离有机物，用其它乙酸乙酯(3x 5mL)萃取水相。用氢氧化钠溶液(2M，10mL)洗涤合并的有机层，干燥并真空浓缩。通过质量定向自动化制备(方法N)实 施纯化以提供未知的对映异构体过量的所需产物(本文称为α-对映异构体)，4mg。LCMS[LCMS2]Rt 1.18min，m/z(ES+)477(M+H)。
实施例116：4-(1,2-二羟基-3-吗啉代丙基)-N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基苯磺酰胺β-对映异构体)
在室温，将AD-Mix-β(249mg，0.178mmol)在叔丁醇(1.000mL)和水(1.000mL)中搅拌，直至看到两个明显的相。将甲磺酰胺(16.93mg，0.178mmol)加入到该溶液中并将该混合物冷却至0℃。加入(E)-N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基-4-(3-吗啉代丙-1-烯-1-基)苯磺酰胺(39.4mg，0.089mmol)并将该混合物在0℃剧烈搅拌60小时，自始至终保持温度。此时间后，再加入AD-Mix-β(249mg，0.178mmol)和甲磺酰胺(16.93mg，0.178mmol)。该反应在所保持的0℃搅拌过夜。然后加入最后一份AD-Mix-β(498mg，0.356mmol)并将该溶液在所保持的0℃搅拌过夜。将亚硫酸钠(2x 11.22mg，0.089mmol)加入到溶液中并将混合物在室温搅拌40分钟。将乙酸乙酯(5mL)加入到溶液中并用其它乙酸乙酯(3x 15mL)萃取水相。用氢氧化钠溶液(2M，15mL)洗涤合并的有机层，干燥并真空浓缩。粗物质通过质量定向自动化制备(碳酸铵改性剂)纯化。将相关级分浓缩并合并以得到未知的对映异构体过量的所需产物(本文称为β-对映异构体)，17.9mg。LCMS[LCMS2]Rt 1.18min，m/z(ES+)477(M+H)。
实施例117：N-(2,4-二甲基苯基)-4-(1-羟基-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)乙基)-N-异丁基苯磺酰胺
在25℃，向N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基-4-(氧杂环丙烷-2-基)苯磺酰胺(50mg，0.139mmol)在乙醇(1mL)中的搅拌溶液中加入氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐(15.24mg，0.139mmol)并将该反应混合物在50℃搅拌12小时。然后将反应混合物真空浓缩并尝试通过质量定向自动化制备(碳酸铵改性剂)纯化。将相关级分真空蒸发但得到的是所需产物、其区域异构体和未反应的起始原料的混合物。通过制备型非手性HPLC分离两种区域异构体的其它尝试均失败。仅通过使用手性制备型HPLC柱(条件HPLC2p)成功完成区域异构体的分离，但未见到对映异构体的拆分。分离1mg的(假定外消旋)标题产物。HPLC[HPLC2a]Rt 8.5min。LCMS[LCMS2]Rt 1.16min，m/z(ES+)433 (M+H)。
实施例118：非对映异构体1：4-(1,3-二羟基-2-吗啉代丙基)-N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基苯磺酰胺和实施例119：非对映异构体2-4-(1,3-二羟基-2-吗啉代丙基)-N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基苯磺酰胺
a)中间体68：N-(2,4-二甲基苯基)-4-甲酰基-N-异丁基苯磺酰胺
在室温，向在空气中搅拌的(2,4-二甲基苯基)(2-甲基丙基)胺(400mg，2.256mmol)在吡啶(5mL)中的溶液中一次性加入4-甲酰基苯-1-磺酰氯(760mg，3.71mmol)。将该反应混合物在20℃搅拌30分钟，然后静置6小时。真空蒸发溶剂(Vaportec V10)以得到粗产物。将该粗物质通过二氧化硅(Si)色谱法(0-25％乙酸乙酯-环己烷)纯化。将适当的级分合并，并真空蒸发以得到所需产物，794mg，为无色胶状物。LCMS[LCMS1]Rt 1.33min，m/z(ES+)346(M+H)。
b)中间体69：非对映异构体1：3-(4-(N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基氨基磺酰基)苯基)-3-羟基-2-吗啉代丙酸甲酯三氟乙酸盐和中间体70：非对映异构体2-3-(4-(N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基氨基磺酰基)苯基)-3-羟基-2-吗啉代丙酸甲酯三氟乙酸盐
制备2-吗啉代乙酸甲酯(0.022g，0.139mmol)在四氢呋喃(THF)(1mL)中的溶液并加入到N-(2,4-二甲基苯基)-4-甲酰基-N-异丁基苯磺酰胺(0.040g，0.116mmol)在四氢呋喃(THF)(1mL)中的溶液中。在氮气下将该混合物冷却至大约-90℃(干冰/乙醚浴)，并用THF/己烷中的二异丙基氨基锂溶液(2M，0.232mL，0.463mmol)处理。反应在-90℃搅拌2小时，然后经整个周末缓慢升温至室温。用水(4mL)淬灭反应并加入乙酸乙酯(4mL)。分离有机相，通过疏水玻璃料干燥并在氮气流下浓缩。通过质量定向自动化制备(方法R)实施两种产物非对映异构体的分离以提供非对映异构体1-3-(4-(N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基氨基磺酰基)苯基)-3-羟基-2-吗啉代丙酸甲酯三氟乙酸盐(8.2mg)LCMS[LCMS2]Rt 1.31min，m/z(ES+)505(M+H)和非对映异构体2-3-(4-(N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基氨基磺酰基)苯基)-3-羟基-2-吗啉代丙酸甲酯三氟乙酸盐(8.1mg)LCMS[LCMS2]Rt 1.34min，m/z(ES+)505(M+H)。
c)实施例118：非对映异构体1：4-(1,3-二羟基-2-吗啉代丙基)-N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基苯磺酰胺
制备非对映异构体1-3-(4-(N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基氨基磺酰基)苯基)-3-羟基-2-吗啉代丙酸甲酯(6mg，0.012mmol)在四氢呋喃(THF)(0.5mL)中的溶液并在0℃下加入氢化铝锂在乙醚中的溶液(1M，0.024mL，0.024mmol)。加入后，将该反应在0℃至室温搅拌1小时。加入水(0.5mL)，随后加入乙酸乙酯(0.5mL)。分离有机层，干燥(疏水玻璃料)并在氮气流下浓缩。LCMS分析显示仅约50％转换成产物，因此将粗物质再溶于THF(0.5mL)并冷却至0℃。然后将其用第二份乙醚中的氢化铝锂(1M，0.024mL，0.024mmol)处理。将该反应在0℃至室温搅拌5小时。LCMS分析现在显示完全转变。加入水(0.5mL)，随后加入乙酸乙酯(0.5mL)。分离有机层，干燥(疏水玻璃料)并在氮气流下浓缩，然后通过质量定向自动化制备(方法M)实施纯化以提供所需产物，1.7mg。LCMS[LCMS2]Rt 1.19min，m/z(ES+)477(M+H)。
d)实施例119：非对映异构体2：4-(1,3-二羟基-2-吗啉代丙基)-N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基苯磺酰胺
制备非对映异构体2-3-(4-(N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基氨基磺酰基)苯基)-3-羟基-2-吗啉代丙酸甲酯(6mg，0.012mmol)在四氢呋喃(THF)(0.5mL)中的溶液并在0℃加入氢化铝锂在乙醚中的溶液(1M，0.024mL，0.024mmol)。加入后，将该反应在0℃至室温搅拌1小时。加入水(0.5mL)，随后加入乙酸乙酯(0.5mL)。LCMS分析显示完全转变成产物。分离有机层，干燥(疏水玻璃料)并在氮气流下浓缩，然后通过质量定向自动化制备(方法M)实施纯化以提供所需产物，1.8mg。LCMS[LCMS2]Rt 1.22min，m/z(ES+)477(M+H)。
实施例120：N-(2,4-二甲基苯基)-4-(1-羟基-2-吗啉代乙基)-N-异丁基苯磺酰胺盐酸盐
通过将N-(2,4-二甲基苯基)-4-(1-羟基-2-吗啉代乙基)-N-异丁基苯磺酰胺(180mg)溶于乙醚(2mL)制备HCl盐并用HCl在二烷(4M，过量)中的溶液处理。将该混合物浓缩，然后从乙醇(最少量)中重结晶，同时乙醚缓慢扩散以得到所需产物(146mg)，为白色晶体。LCMS[LCMS2]Rt 1.30min，m/z (ES+)447(M+H)。
实施例121：通过外消旋-实施例22的手性分离得到的对映异构体1-N-(2,4-二甲基苯基)-4-(1-羟基-2-吗啉代乙基)-N-异丁基苯磺酰胺和实施例122：对映异构体2-N-(2,4-二甲基苯基)-4-(1-羟基-2-吗啉代乙基)-N-异丁基苯磺酰胺
通过手性制备型HPLC(条件HPLC1p)分离外消旋N-(2,4-二甲基苯基)-4-(1-羟基-2-吗啉代乙基)-N-异丁基苯磺酰胺(26mg)的对映异构体以提供对映异构体1-N-(2,4-二甲基苯基)-4-(1-羟基-2-吗啉代乙基)-N-异丁基苯磺酰胺(10mg)HPLC[HPLC1a]Rt 17.5min.LCMS[LCMS2]Rt 1.32min，m/z(ES+)447(M+H)和对映异构体2-N-(2,4-二甲基苯基)-4-(1-羟基-2-吗啉代乙基)-N-异丁基苯磺酰胺(10mg)HPLC[HPLC1a]Rt 23.5min.LCMS[LCMS2]Rt 1.32min，m/z(ES+)447(M+H)。
实施例123：N-(4-乙基苯基)-4-(1-羟基-2-吗啉代乙基)-3-(羟甲基)-N-异丁基苯磺酰胺
a)中间体71：2-溴-5-(N-(4-乙基苯基)-N-异丁基氨基磺酰基)苯甲酸甲酯
在20℃，向在空气中搅拌的4-乙基-N-异丁基苯胺(400mg，2.256mmol)在吡啶(2mL)中的溶液中分批加入2-溴-5-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯(707mg，2.256mmol)，经30分钟。将该反应混合物在20℃搅拌30分钟，然后静置过夜。真空蒸发溶剂以得到粗产物，为粘稠黄色固体。将其与甲醇一起研磨并过滤和干燥以得到所需产物，为白色固体，600mg。LCMS[LCMS1]Rt 1.41min，m/z(ES+)454/456(M+H)。
b)中间体72：5-(N-(4-乙基苯基)-N-异丁基氨基磺酰基)-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯
将2-溴-5-(N-(4-乙基苯基)-N-异丁基氨基磺酰基)苯甲酸甲酯(325mg，0.715mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(15.06mg，0.021mmol)、碘化亚铜(I)(5.45mg，0.029mmol)、二环己基胺(0.157ml，0.787mmol)和乙腈(2mL)的混合物在温和氮气流下脱气，然后加入乙炔基三甲基硅烷(211mg，2.146mmol)。将该混合物密封并通过微波加热至80℃，持续3小时。冷却后，将该混合物在碳酸氢钠溶液(10mL)和二氯甲烷(DCM)(20mL)之间分配，然后 用水(5mL)和HCl(2N，10mL)洗涤有机相。将有机物干燥并蒸发以得到所需产物，为黄色胶状物，320mg。LCMS[LCMS1]Rt 1.58min，m/z(ES+)472(M+H)。
c)中间体73：2-乙酰基-5-(N-(4-乙基苯基)-N-异丁基氨基磺酰基)苯甲酸甲酯
将5-(N-(4-乙基苯基)-N-异丁基氨基磺酰基)-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯(320mg，0.678mmol)、硫酸汞(201mg，0.678mmol)、H2SO4(1.357mL，1.357mmol)和丙酮(6mL)的混合物加热回流4小时。将该混合物在氯化铵溶液(10％，20mL)和二氯甲烷(DCM)(2x 25mL)之间分配，然后分离有机物，干燥(MgSO4)并蒸发到硅酸镁载体(florisil)上。粗物质通过二氧化硅(Si)色谱法(0-100％二氯甲烷-环己烷梯度)纯化以得到标题化合物，为无色胶状物，110mg。LCMS[LCMS1]Rt 1.33min，m/z(ES+)418(M+H)。
d)中间体74：5-(N-(4-乙基苯基)-N-异丁基氨基磺酰基)-2-(2-吗啉代乙酰基)苯甲酸甲酯
在室温，在氮气下将苯基三甲基氨基三溴化物(100mg，0.266mmol)在四氢呋喃(THF)(0.5mL)中的溶液经5分钟滴加至2-乙酰基-5-(N-(4-乙基苯基)-N-异丁基氨基磺酰基)苯甲酸甲酯(105mg，0.251mmol)在THF(1.5mL)中的溶液中。将该橙色溶液搅拌1小时以得到含有白色沉淀的黄色溶液。分析显示主要产物为所需中间体溴酮。过滤掉沉淀物并用吗啉(0.066mL，0.754mmol)处理该溶液。将所得悬浮液搅拌30分钟并在氯化铵溶液(10mL)和乙酸乙酯(2x 5mL)之间分配。将干燥的(MgSO4)提取物蒸发以得到所需产物(65mg)，为橙色胶状物，其直接用于下一步骤中。LCMS[LCMS1]Rt 1.06min，m/z(ES+)503(M+H)。
e)实施例123：N-(4-乙基苯基)-4-(1-羟基-2-吗啉代乙基)-3-(羟甲基)-N-异丁基苯磺酰胺
在室温，在氮气下将的溶液(1M在四氢呋喃中，0.388mL，0.388mmol)缓慢加入到5-(N-(4-乙基苯基)-N-异丁基氨基磺酰基)-2-(2-吗啉代乙酰基)苯甲酸甲酯(65mg，0.129mmol)在四氢呋喃(THF)(0.5mL)中的溶液中。将该溶液搅拌16小时，然后用HCl(2N，2mL)处理并搅拌10分钟。混合物用碳酸氢钠溶液碱化并用乙酸乙酯(2x 5mL)萃取。将有机物干燥(MgSO4)，然后蒸发并尝试在二氧化硅(Si)筒上用5％甲醇-二氯甲烷 +0.5％氨洗脱纯化粗物质，但这产生较差分离。使用二氧化硅(Si)筒用1-3％甲醇-二氯甲烷+0.1-0.3％氨洗脱，成功完成纯化，得到所需产物，为乳状固体，31mg。LCMS[LCMS1]Rt 0.90min，m/z(ES+)477(M+H)。
实施例124：N-(4-乙基苯基)-3-(羟甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
a)中间体75：5-(N-(4-乙基苯基)-N-异丁基氨基磺酰基)-2-羟基苯甲酸甲酯
在20℃，向在空气中搅拌的4-乙基-N-异丁基苯胺(598mg，3.37mmol)在吡啶(10mL)中的溶液中，分批加入5-(氯磺酰基)-2-羟基苯甲酸甲酯(845mg，3.37mmol)，经1小时。然后将该反应混合物在20℃搅拌30分钟。真空蒸发溶剂以得到粗产物，为黄色粘稠固体。将其与甲醇一起研磨，然后过滤并干燥以得到标题产物，为白色固体，907mg。LCMS[LCMS1]Rt 1.38min，m/z(ES+)392(M+H)。
b)中间体76：5-(N-(4-乙基苯基)-N-异丁基氨基磺酰基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酸甲酯
在室温，向(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(74.2mg，0.639mmol)和5-(N-(4-乙基苯基)-N-异丁基氨基磺酰基)-2-羟基苯甲酸甲酯(500mg，1.277mmol)在甲苯(0.5mL)中的溶液中，一次性加入2-(三丁基膦烯)乙腈(339mg，1.405mmol)在甲苯(0.5mL)中的溶液。将该反应混合物剧烈搅拌1小时，然后静置过夜。再加入2-(三丁基膦烯)乙腈(339mg，1.405mmol)和(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(74.2mg，0.639mmol)并将反应混合物再搅拌8小时。真空蒸发溶剂以得到粗产物，其通过二氧化硅(Si)色谱法(0-100％乙酸乙酯-环己烷)纯化以得到标题化合物，为橙色胶状物，109.6mg。LCMS[LCMS1]Rt 1.37min，m/z(ES+)490(M+H)。
c)实施例124：N-(4-乙基苯基)-3-(羟甲基)-N-异丁基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
在氮气下将的溶液(1M在四氢呋喃中，0.449mL，0.449mmol)经5分钟加入到5-(N-(4-乙基苯基)-N-异丁基氨基磺酰基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(100mg，0.204mmol)在四氢呋喃(THF)(2mL)中的溶液中。将该溶液搅拌1小时，然后加入到氯化铵溶液和HCl(2N，10mL) 的1：1混合物中。用叔丁基甲基醚(TBME)(2x 5mL)萃取该混合物，然后将有机物干燥并蒸发。将残留物通过二氧化硅(Si)色谱法(0-50％乙酸乙酯-环己烷)纯化以得到标题化合物，为白色泡沫(75mg)。LCMS[LCMS1]Rt 1.28min，m/z(ES+)462(M+H)。
N-(4-乙基苯基)-4-(1-羟基-2-吗啉代乙基)-3-(羟甲基)-N-异丁基苯磺酰胺的手性分离
将N-(4-乙基苯基)-4-(1-羟基-2-吗啉代乙基)-3-(羟甲基)-N-异丁基苯磺酰胺(外消旋化合物，其可例如根据实施例123制备；4.5g，9.44mmol，LCMS：97.39％)溶于54ml的共溶剂(异丙醇中的0.5％DEA)。
手性分离–仪器参数
系统：Thar SFC-80自动纯化系统
溶解性：甲醇
装载量/注射：25mg/注射
柱：Chiralcel-OX-H
总流速：70g/min
％共溶剂：30％(异丙醇中的0.5％DEA)
叠加注射时间：7.5min
UV：222nm
对映异构体1(实施例125)的峰：收集级分5.0升并在减压下浓缩以得到N-(4-乙基苯基)-4-(1-羟基-2-吗啉代乙基)-3-(羟甲基)-N-异丁基苯磺酰胺(峰-1)(730mg，1.523mmol，16.14％收率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.715-7.694(1H，d)，7.648-7.643(1H，d)，7.469-7.444(1H，dd)，7.153-7.132(2H，d)，6.957-6.936(2H，dd)，5.226-5.194(1H，dd)，4.748-4.657(2H，m)，3.728-3.694(4H，m)，3.354-3.336(2H，d)，2.723-2.566(8H，m)，1.54-1.506(1H，m),1.286(2H，s)，1.238-1.201(3H，t)，0.909-0.892(6H,d)。
SOR：[α]25589+23.40(C-1.0在甲醇中)
对映异构体2(实施例126)的峰：收集级分8.0升并在减压下浓缩以得到N-(4-乙基苯基)-4-(1-羟基-2-吗啉代乙基)-3-(羟甲基)-N-异丁基苯磺酰胺(峰-2)(820mg，1.709mmol，18.10％收率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.708-7.688(1H，d)，7.649-7.644(1H，d)，7.464-7.439(1H，dd)，7.153-7.132(2H，d)，6.957-6.936(2H，dd)，5.209-5.177(1H，m)，4.745-4.656(2H，m)，3.715-3.682(4H，m)，3.354-3.335(2H，d)，2.689-2.521(8H，m)，1.542-1.506(1H，m)，1.286(2H，s)，1.238-1.201(3H，t)，0.909-0.802(6H，d)。
SOR：[α]25589-21.20(C-1.0在甲醇中)
LC-MS分析条件
在25℃，在X-Bridge C18柱(4.6mm x 75mm i.d.3.5μm填充直径)上实施LCMS分析。
采用的溶剂为：
A＝乙酸铵在水中的0.05mM溶液
B＝100％乙腈
采用的梯度为：
时间(min)流速(mL/min)％A0.00.8952.50.828.00.828.10.895
UV检测为来自190nm至400nm波长的平均信号(在化合物UV下提取)并在质谱仪上使用交替扫描正离子和负离子模式电喷雾离子化(alternate scan positive and negative mode electrospray ionization)记录质谱。
实施例125：在4.2RT(分钟)处LC-MS m/z 477.4[M+H]+99.47％纯度
实施例126：在4.17RT(分钟)处LC-MS m/z 477.4[M+H]+99.33％纯度
CHIRAL-HPLC分析条件(纯度检查)
柱：Chiralpak 1A(4.6X250mm)5μ
流动相：D：己烷中的0.1％DEA：C＝乙醇
等度：90：10
流速：0.8ml/min
温度：环境℃
稀释剂：乙醇
实施例125：在14.11RT(分钟)处手性HPLC 99.53％纯度
实施例126：在12.68RT(分钟)处手性HPLC 98.46％纯度
HPLC分析条件
柱：X-Bridge C18(4.6x 150mm)3.5μm
流动相：A：0.01乙酸铵B：ACN
T/％B：0/30、2/30、4/70、6/95、15/95、15.1/30
流速：1.0ml/min
温度：环境℃
稀释剂：ACN+H2O
实施例125：在6.68RT(分钟)处HPLC 99.51％纯度
实施例126：在6.69RT(分钟)处HPLC 99.51％纯度
振动圆二色性(VCD)
通过从头计算(ab initio)振动圆二色性(VCD)，即一种组合实验和计算VCD数据以确定绝对立体化学的微分振动光谱学(differential vibrational spectroscopy)形式来确定实施例125和实施例126的绝对构型(Appl.Spectrosc.65(7)，699(2011))。
实验
浓度：DCM中的等摩尔溶液(0.15-M)
细胞：密封传递/BaF2窗口/100um路径长度
光谱仪：ChiralIR-2XTM FT-VCD光谱仪(BioTools，Inc.)
扫描参数：2200-800cm-1，以4cm-1解析度
计算
构象研究：随机，利用MMFF94x
模型化学(振动性质)：B3LYP/dgdzvp
光谱合成：波兹曼统计(Boltzmann statistics)
定量分析：CompareVOATM(BioTools，Inc.)
指定构型和置信界限
指定实施例125为S绝对构型。
指定实施例126为R绝对构型。
估计这些指定的置信界限为>98％。
表4中间体结构(I3-I24和I37-I51)







表5：起始原料











表6：实施例结构





















分析方法
下文概述用于处理和纯化的一般方法。
处理
以多种可组合的方式处理反应，例如通过使用磺酸(SCX)或氨基丙基(NH2)筒并用甲醇、然后2M甲醇氨洗脱进行固相萃取(SPE)(方法S)；用水、异丙醇或甲醇淬灭(方法Q)；使用氟筒并用甲醇：水洗脱进行固相萃取(方法FL)；真空或通过使氮气吹过样品进行蒸发(方法E)；以及水性处理，其中样品用水或稀酸或稀碱稀释，然后用合适的有机溶剂(例如乙酸乙酯或二氯甲烷)萃取(方法A)；或通过滤管过滤样品(方法F)。
蒸发
使用Radley氮气放空式单元、旋转蒸发仪或Biotage V10蒸发仪将样品浓缩以得到粗残留物。
纯化
通过一系列方法进行纯化，包括：质量定向自动化制备(MDAP)，其使用低或高pH调节剂，对于柱细节参见下文；在例如Biotage Flashmaster II或ISCO companion上进行的自动化正相色谱法，使用二氧化硅或氨基丙基柱和一系列溶剂，其包括，例如，乙酸乙酯/环己烷/二氯甲烷和甲醇；或从合适的溶剂中重结晶。
表4：纯化方法
纯化键(如表1至3所用)MDAPFMDAPAMDAPTMDAPNMDAPOMDAPRMDAPM正相色谱法：二氧化硅：EtOAc-环己烷0-100％E1正相色谱法：二氧化硅0-50％乙酸乙酯-环己烷E2正相色谱法：二氧化硅EtOAc-环己烷0-25％E3正相色谱法：二氧化硅0-100％环己烷中的DCMD2正相色谱法二氧化硅0-50％环己烷中的DCMD3从甲醇中重结晶R
MDAP纯化
MDAP：方法F
在环境温度，在Sunfire C18柱(150mm x 30mm i.d.5μm填充直径)上实施HPLC纯化。
采用的溶剂为：
A＝甲酸在水中的0.1％v/v溶液。
B＝甲酸在乙腈中的0.1％v/v溶液。
流速40mL/min。
根据分析保留时间选择梯度。
UV检测为来自210nm至350nm波长的平均信号并在质谱仪上使用交替扫描正离子和负离子模式电喷雾离子化记录质谱。
MDAP：方法A
在环境温度，在Waters XBridge C18柱(100mm x 30mm i.d.5μm填充直径)上实施HPLC纯化。
采用的溶剂为：
A＝水中的10mM碳酸氢铵，用氨溶液调节至pH 10。
B＝乙腈。
流速40mL/min。
根据分析保留时间选择梯度。
UV检测为来自210nm至350nm波长的平均信号并在质谱仪上使用交替扫描正离子和负离子模式电喷雾离子化记录质谱。
MDAP：方法T
在环境温度，在Sunfire C18柱(150mm x 30mm i.d.5μm填充直径)上实施HPLC纯化。
采用的溶剂为：
A＝三氟乙酸在水中的0.1％v/v溶液。
B＝三氟乙酸在乙腈中的0.1％v/v溶液。
根据分析保留时间选择梯度。
UV检测为来自210nm至350nm波长的平均信号并在质谱仪上使用正离子电喷雾离子化记录质谱。
MDAP：方法N
在环境温度，在Waters XBridge C18柱(100mm x 19mm i.d.5μm填充直径)上实施HPLC纯化。
采用的溶剂为：
A＝水中的10mM碳酸氢铵，用氨溶液调节至pH 10。
B＝甲醇。
流速20mL/min。
根据分析保留时间选择梯度。
UV检测为来自210nm至400nm波长的平均信号并在质谱仪上使用交替扫描正离子和负离子模式电喷雾离子化记录质谱。
MDAP：方法O
在环境温度，在Waters Atlantis dC18柱(100mm x 19mm i.d.5μm填充直径)上实施HPLC纯化。
采用的溶剂为：
A＝甲酸在水中的0.1％v/v溶液。
B＝乙腈。
流速20mL/min。
根据分析保留时间选择梯度。
UV检测为来自210nm至400nm波长的平均信号并在质谱仪上使用交替扫描正离子和负离子模式电喷雾离子化记录质谱。
MDAP：方法R
在环境温度，在Sunfire C18柱(100mm x 19mm i.d.5μm填充直径)上实施HPLC纯化。
采用的溶剂为：
A＝三氟乙酸在水中的0.1％v/v溶液。
B＝1：1乙腈：甲醇.
流速20mL/min。
根据分析保留时间选择梯度。
UV检测为来自210nm至400nm波长的平均信号并在质谱仪上使用正离子电喷雾离子化记录质谱。
MDAP：方法M
在环境温度，在Waters XBridge C18柱(100mm x 19mm i.d.5μm填充直径)上实施HPLC纯化。
采用的溶剂为：
A＝10mM碳酸氢铵于水中，用氨溶液调节至pH 10。
B＝乙腈。
流速20mL/min。
根据分析保留时间选择梯度。
UV检测为来自210nm至400nm波长的平均信号并在质谱仪上使用交替扫描正离子和负离子模式电喷雾离子化记录质谱。
LCMS分析条件
LCMS1
在40℃，在Acquity UPLC BEH C18柱(2.1mm x 50mm i.d.1.7μm填充直径)上实施UPLC分析。
采用的溶剂为：
A＝甲酸在水中的0.1％v/v溶液。
B＝甲酸在乙腈中的0.1％v/v溶液。
采用的梯度为：
时间(min)流速(mL/min)％A％B019731.5101001.9101002.01973
UV检测为来自210nm至350nm波长的平均信号并在质谱仪上使用交替扫描正离子和负离子模式电喷雾离子化记录质谱。
LCMS2
在40℃，在Acquity UPLC BEH C18柱(50mm x 2.1mm i.d.1.7μm填充直径)上实施UPLC分析。
采用的溶剂为：
A＝水中的10mM碳酸氢铵，用氨溶液调节至pH 10。
B＝乙腈。
采用的梯度为：
时间(min)流速(mL/min)％A％B019911.513971.913972.01991
UV检测为来自210nm至350nm波长的总计信号并在质谱仪(例如WatersZQ)上使用交替扫描正离子和负离子模式电喷雾离子化记录质谱。
LCMS3
在Acquity C18柱(2mm x 50mm，1.7μm)上实施UPLC分析
采用的溶剂为：
A：水10mM乙酸铵0.1％甲酸
B：95％乙腈/水0.05％甲酸
时间(min)流速(mL/min)％A％B曲线0197.03.060.1197.03.061.410.0100.061.910.0100.062.0197.03.06
UV检测为来自220nm至330nm波长的总计信号并在质谱仪上使用交替扫描正离子和负离子模式电喷雾离子化记录质谱。
LCMS4
在30℃，在Sunfire C18柱(30mm x 4.6mm i.d.3.5μm填充直径)上实施HPLC分析。
采用的溶剂为：
A＝甲酸在水中的0.1％v/v溶液。
B＝甲酸在乙腈中的0.1％v/v溶液。
采用的梯度为：
时间(min)流速(mL/min)％A％B0397.03.00.1397.03.04.230.0100.04.830.0100.04.9397.03.05.0397.03.0
UV检测为来自210nm至350nm波长的总计信号并在质谱仪上使用交替扫描正离子和负离子模式电喷雾离子化记录质谱。
手性HPLC
HPLC1a
使用Chiralcel OJ柱(25cm x 4.6mm i.d.)实施手性HPLC分析。
采用等度溶剂系统：10％乙醇/庚烷
流速＝1.0mL/min
UV检测波长230nm
方法：将大约0.5mg物质溶于50％乙醇/庚烷(1mL)并将20uL注射于柱上。
HPLC1p
使用Chiralcel OJ柱(25cm x 2cm)实施手性制备型HPLC。
采用等度溶剂系统：10％乙醇/庚烷
流速＝14mL/min
UV检测波长215nm
方法：将物质溶于50％乙醇/庚烷(总共2mL)并将2mL注射于柱上。
HPLC2a
使用Chiralcel OJ柱(25cm x 4.6mm i.d.)实施手性HPLC分析。
采用等度溶剂系统：20％乙醇/正庚烷
流速＝1.0mL/min
UV检测波长300nm
HPLC2p
使用Chiralcel OJ-H柱(25cm x 3cm)实施手性制备型HPLC。
采用等度溶剂系统：20％乙醇/正庚烷
流速＝45mL/min
UV检测波长300nm
方法：将物质溶于温热乙醇(1.7mL)并以0.5mL注射在柱上实施纯化。
生物学评估
式(I)化合物及其药学上可接受的盐为RORγ调节剂，且因此可用于治疗RORγ介导的炎性、代谢性和自身免疫性疾病。在以下公开的分析中评价示例性的式(I)化合物的生物学活性。
双荧光能量转移(FRET)分析
该分析基于核受体以配体依赖性方式与辅助因子(转录因子)相互作用的知识。RORγ为典型的核受体，因为其在配体结合域(LBD)中具有与辅激活因子相互作用的AF2结构域。相互作用位点已映射至辅激活因子SRC1(2)序列中的LXXLL基序。含有LXXLL基序的短肽序列模拟全长辅激活因子的行为。
该分析测量辅激活因子肽与纯化的细菌表达的RORγ配体结合域(RORγ-LBD)的配体介导的相互作用，以间接评价配体结合。RORγ在配体不存在下具有与辅激活因子SRC1(2)相互作用的基础水平，因此，可发现抑制或增强RORγ/SRC1(2)相互作用的配体。
材料
RORγ-LBD细菌表达质粒的生成
人类RORγ配体结合域(RORγ-LBD)在大肠杆菌菌株BL21(DE3)中表达为氨基末端多组氨酸标记的融合蛋白。将编码该重组蛋白质的DNA亚克隆至修饰的pET21a表达载体(Novagen)中。将修饰的多组氨酸标签(MKKHHHHHHLVPRGS)融合至人类RORγ序列的残基263-518框内。
蛋白质纯化
将大约50g大肠杆菌细胞沉淀物(pellet)再悬浮于300mL裂解缓冲液(30mM咪唑pH 7.0和150mM NaCl)中。通过超声裂解细胞并在4℃以20,000g离心30分钟来除去细胞碎片。通过0.45uM乙酸纤维素膜滤器过滤澄清的上清液。将澄清的溶胞产物装载到填充有ProBond镍螯合树脂(InVitrogen)并用30mM 咪唑pH 7.0和150mM NaCl预平衡的柱(XK-26)上。用平衡缓冲液洗涤至基线吸光度后，将该柱用30至500mM咪唑pH 7.0的梯度展开。将含有RORγ-LBD蛋白质的柱级分混合并浓缩至5mL的体积。将浓缩的蛋白质装载到用20mM Tris-Cl pH 7.2和200mM NaCl预平衡的Superdex 200柱上。将含有所需RORγ-LBD蛋白质的级分混合在一起。
蛋白质生物素化
通过针对PBS[100mM磷酸钠，pH 8和150mM NaCl]进行彻底透析[3次交换，至少20体积(>8000x)]，将纯化的RORγ-LBD进行缓冲交换。RORγ-LBD的浓度为在PBS中大约30uM。将五倍摩尔过量的NHS-LC-Biotin(Pierce)加入到最小体积的PBS中。在室温，将该溶液在经偶尔温和混合培育60分钟。将修饰的RORγ-LBD通过2次各自至少20倍体积的缓冲液交换-含有5mM DTT、2mM EDTA和2％蔗糖的TBS pH 8.0–进行透析。将修饰的蛋白质分布至等分试样中，在干冰上冷冻并在-80℃储存。使生物素化的RORγ-LBD经质谱分析以揭露生物素化试剂的修饰程度。通常，大约95％的蛋白质具有至少一个单一生物素化位点并且总生物素化程度遵循1至5范围内的多个位点的常态分布。
使用类似方法生成与共活化剂类固醇受体共活化剂SRC1(2)的氨基酸676至700(CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS)相对应的生物素化的肽。
分析
方案步骤1：铕标记的SRC1(2)肽的制备
生物素化的SRC1(2)溶液通过以下方式制备：将适当量的来自100uM储备溶液的生物素化的SRC1(2)加入到含有10mM新鲜加入的来自固体的DTT的缓冲液中，以得到40nM的终浓度。然后将适当量的铕标记的抗生蛋白链菌素加入到管中的生物素化的SRC1(2)溶液中，以得到10nM的终浓度。将管轻轻倒置并在室温培育15分钟。加入来自10mM储备溶液的20倍过量生物素，将管轻轻倒置并在室温培育10分钟。
方案步骤2：APC标记的RORγ-LBD的制备
生物素化的RORγ-LBD溶液通过以下方式制备：将适当量的来自储备溶液的生物素化的RORγ-LBD加入到含有10mM新鲜加入的来自固体的DTT的缓冲液中，以得到40nM的终浓度。然后将适当量的APC标记的抗生蛋白链菌素加入到管中的生物素化的RORγ-LBD溶液中，以得到20nM的终浓度。 将管轻轻倒置并在室温培育15分钟。然后加入来自10mM储备溶液的20倍过量生物素，将管轻轻倒置并在室温培育10分钟。
方案步骤3：测试
将相等体积的上述铕标记的SRC1(2)肽和APC标记的RORγ-LBD轻轻混合在一起以得到20nM RORγ-LBD、10nM APC-抗生蛋白链菌素、20nM SRC1(2)和5nM铕-抗生蛋白链菌素。将该反应混合物培育5分钟。使用Thermo Combi Multidrop 384堆叠器(stacker)单元，将每孔25uL的反应混合物加入到每孔含有1uL在100％DMSO中的测试化合物的384-孔分析板中。将该板培育1小时，然后在ViewLux上以Lance模式针对EU/APC读数。
结果
在上述双FRET分析中测试示例性的式(I)化合物。发现除未测试的E3、E6、E70、E92和E102以外，所有示例性的式(I)化合物具有介于5.0和8.0之间的平均pIC50。发现示例性的式(I)化合物E12、E20、E21、E23、E24、E25、E26和E98具有≥7.8的平均pIC50值。发现E123、E124、E125和E126分别具有7.5、7.7、7.5和7.2的平均pIC50值。
外周血单核细胞分析(PBMC分析–IL-17)
ROR(维甲酸相关孤儿受体(Retinoic Acid Related Orphan Receptors))是1类核受体家族的成员。ROR通过与作为单体的特异性DNA反应元件(RORE)结合来调节基因转录并在发育、免疫、昼夜节律和细胞代谢中具有关键作用(A.Jetten的近期综述，Nuclear Receptor Signaling 2009，7，1-32)。该核受体家族的一个成员RORγt已经鉴别为表达人类和小鼠CD4+T细胞(在宿主防御和炎性病状二者中起作用的所谓的Th17细胞)的IL-17的分化和发育的调节剂。在iNKT、NKT(Mucosal Immunol.2009，2(5)，383-392；J.Immunol.2008，180，5167-5171)、γδT细胞(Am.J.Respir.Crit.Care Med.2010，182，464-476)、CD8+T细胞(J.Leukocyte Biol.2007，82，354-360)和最后CD4-CD8-TCRαβ+T细胞(J.Immunol.2008，181，8761-8766)中编码IL-17A和IL-17F的基因的转录也需要RORγt。其它免疫细胞例如嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞也可以是与哮喘相关的过敏性炎症中的IL-17A的来源(J.Allergy Clin.Immunol.2001，108，430-438；J.Immunol.2008， 181，6117-6124；Immunity 2004，21，467-476)，然而，在文献中尚未证实与RORγt的联系。
该分析经设计以测量从人类血液分离的抗CD3/CD28刺激的冷冻外周血单核细胞(PBMC)分泌的IL-17A水平，旨在识别IL-17A释放的抑制剂。
分析溶液
分析培养基组分：
RPMI 1640(如例如Gibco所供应)–90％
FCS(如例如Invitrogen所供应)(测试的内毒素)–10％
青霉素/链霉素溶液x1
制备：将50mL热灭活澳大利亚FBS、5mL Glutamax和5mL青霉素/链霉素无菌加入到生物安全柜中的500mL RPMI中。青霉素/链霉素100X储备液由例如Gibco供应(10,000单位/mL青霉素，10,000ug/mL链霉素)。储备液L-谷酰胺100X(如例如Invitrogen所供应)
注意：在冰箱(4℃)中保持4周。使用前在设定为37℃的水浴中升温。
抗人类IL-17检测抗体组分：
IL-17检测抗体和阻断缓冲液B(例如Mesoscale Discovery所供应)
不含Ca2+和Mg2+的Dulbecco’s PBS(例如Gibco所供应)
注意：制备终浓度为1ug/mL的检测抗体。欲将溶液保持冷藏。
MSD读数缓冲液T x 2组分：
水和MSD读数缓冲液T x 4(如例如MSD所供应)
注意：稀MSD读数缓冲液T x 4，一半为水。欲保持在室温下。
分析容量：384
设备和材料
由MesoScale Discovery(MSD)供应的MSD Sector Imager 6000
由Thermo Scientific供应的Multidrop 384
由CyBio AG供应的CyBi-Well，型号7518-00
由Greiner供应的透明Microplates 384
分析
方案步骤1：加入细胞悬浮液前的分析板制备
1.确保分析所用的培养基和试剂中不存在外部内毒素。
2.将用于筛选的化合物以10mM最高浓度分配至总板(master plate)中，将所述化合物跨越11个点在DMSO中1:3连续稀释，然后将500nL转移到384孔平底Greiner板中，向其中加入50uL的细胞悬浮液：对于单次筛选而言，化合物的最高浓度为10-5M；对于11点实线曲线剂量反应研究而言，最高浓度为10-4M。
对照：
作为低对照，柱6(16个点)中的DMSO(如例如VWR所供应)(终浓度1％)。
作为高对照，DMSO中终浓度为10-4M的5-(4-氟苯基)-2-脲基噻吩-3-甲酰胺(可从例如Sigma获得)应当用于柱18(16个点)中。
如果早于分析日分配化合物，应将其保持在-20℃。
方案步骤2：第1天：PBMC的解冻和处理
1.使用水浴(37℃)使小瓶中的PBMC解冻。确保水不会覆盖小瓶(水平应低于小瓶的螺帽盖)
2.将小瓶的内容物转移到50mL Falcon管中。
3.逐滴加入10mL分析培养基以逐渐降低冷冻培养基中DMSO(如例如VWR所供应)的浓度。
4.在离心机(1000rpm-5mins)中使细胞旋转下降。
5.轻轻倒出上清液。
6.将细胞再悬浮于10mL分析培养基中。
7.将0.1mL悬浮液转移到Cedex计数管中。
8.加入0.9mL培养基以达到高达1mL的计数用悬浮液体积。在Cedex上使用1：10稀释因子设定对细胞计数。
9.制备浓度为8x 105个细胞/mL的细胞悬浮液以得到40,000个细胞/孔的最终数量。
方案步骤3：第1天：用CD3/CD28珠刺激PBMC
1.加入充分混合的CD3/CD28Dynabeads(如例如Dynal所供应)以达到珠：细胞比例＝2：1(即1/20的稀释)。彻底混合。
2.使用Multidrop将悬浮液分配到384分析板中(50uL/孔)。如果细胞悬浮液的体积较大，在分配到每一其它板中后混合悬浮液。
3.用盖子覆盖该板并将其置于潮湿保温箱(37℃，5％CO2)中48小时。
方案步骤4：第2天：MSD板制备
1.使用40uL/孔以在D-PBS溶液中的0.1％阻断缓冲液B(由Mesoscale Dsicovery提供)，阻断细胞因子捕获Mesoscale Discovery MSD板。
2.将用盖子覆盖的板留在冰箱中过夜。
3使用PBS和multidrop combi手动洗涤板。将阻断剂B缓冲液轻弹至废罐中并使用combi将40uL PBS分配至板中。然后将其手动轻弹出并将板轻叩到蓝色辊(roll)上以除去尽可能多的残留液体，然后转移细胞上清液。
4将板在纸巾上轻叩。
方案步骤5：第3天：MSD板上的IL-17检测
1.使用Cybiwell将10uL上清液从分析板转移至MSD板。确保所有孔均覆盖有溶液。如果一些孔未覆盖有上清液，则温和地轻叩该板。
2.用粘合箔(棕色标签)覆盖板并在室温(RT)使其在振荡器上培育1小时。
3.使用multidrop(1ug/mL，在不含Ca2+和Mg2+的D-PBS(例如由Gibco所供应)中)加入10uL MSD IL-17检测抗体。
4.用粘合箔覆盖板并在室温振荡培育3小时。
5.如上文使用PBS和multidrop combi将板手动洗涤两次。
6.将板在纸巾上轻叩。
7.使用multidrop加入35uL MSD读数缓冲液T x 2。
8.使用384孔板方案，在MSD MA6000读数器上根据制造商说明书对板读数。
结果
在上述PBMC分析中测试示例性的式(I)化合物。发现，除未测试的E3、E5、E6、E13、E15-17、E34、E35、E39、E52、E55、E57、E60-62、E67-69、E71、E73、E76、E80、E81、E83、E91-96、E99、E100、E102、E105和E117-119以及具有<4的平均pIC50的E47以外，所有示例性的式(I)化合物具有介于 4.5和8.0之间的平均pIC50。发现示例性的式(I)化合物E8、E12、E21、E33、E36、E84、E87-90、E107、E108、E111、E113、E120、E122至E126具有>6.0的平均pIC50值。发现E123、E124、E125和E126分别具有6.5、7.2、6.5和6.1的平均pIC50值。
体外人类皮肤模型
将来自经腹壁成形术皮肤切除的健康肥胖症患者的新鲜离体人类皮肤脱脂并切取750μm。在室温，将切取的皮肤在含有抗生素/抗真菌溶液的PBS中培育两次，持续5-10分钟：两性霉素B洗剂(Fungizone)(Invitrogen#15290018)、PSG(Fisher#BW17718R)和庆大霉素(Invitrogen#15750060)。从该点开始无菌处理皮肤。通过10mm打孔活组织检查(punch biopsy)获得各皮肤样品并置于含有30μl 64％牛胶原溶液的0.4μm PCF membrane transwell(Milli细胞#PIHP01250)中。在37℃培育30分钟(其允许设定胶原溶液时间)后，将transwell上的皮肤样品转移至6孔板(1个样品/孔)并用含或不含10μM测试化合物的1ml完全培养基(角质化培养基)+氢化可的松(0.4μg/ml的终浓度)填充下室(第-3天)，并在37℃静置过夜(16-18h)。接下来，从下室抽吸培养基，用不含氢化可的松的1ml完全培养基代替并在37℃培育1h。这构成“洗涤”步骤。在清除氢化可的松后，再次从下室抽吸培养基，并用不含氢化可的松且含或不含10μM GSK化合物的1.0ml完全培养基代替(第-2天)。在37℃潮湿室中培育培养物并在次日(第-1天)更新培养基。第二天(第-0天)，用新鲜制备的含或不含测试化合物的Th17细胞因子混合物(CD3，1μg/ml，CD28，2μg/ml，IL-1b，10ng/ml，IL-6，5ng/ml，TGFb，1ng/ml，IL-21，10ng/ml，抗IL-4，1μg/ml和抗INFg，1μg/ml)刺激培养物24h。收获(第+1天)后，用保险刀片切碎皮肤样品并转移至1.5ml的含有1ml RNAlater溶液的不含RNAse的管中，直至稍后通过RT-PCR(储存于-80℃)分析。
RNA分离
使用Qiagen’s(目录#74106)迷你型RNA分离套件从约30-40mg组织中分离总RNA。简言之，在Precellys-24机器中使用300μL补充有1％2-β-巯基-乙醇的RLT缓冲液以6300rpm将组织均化30秒，持续6个循环，其 中有2分钟破冰期(ice break)。将600μL含有蛋白酶K的水加入到匀浆中并在55℃消化15分钟。使消化的组织以10,000X g旋转下降3分钟并使用Qiagen’s RNeasy迷你型柱根据制造商方案将上清液用于RNA分离。使用Applied Biosciences RNA-to-CT 1步套件(AB目录#4392938)以及对每个欲量化的基因具有特异性的TaqMan探针，在20μL PCR体积中使用100ng RNA作为模板。Life Technologies FAM标记的探针目录编号如下：ACTb＝Hs01060665_g1，IL-17A＝Hs00174383_m1，IL-17F＝Hs00369400_m1，IL-22＝Hs01574154_m1。所用的所有探针(除ACTb以外)扩展外显子。Applied Biosciences’Master Mix具有ROX染料内部对照。OneStepPlus PCR机器用于RT步骤和40个扩增循环二者中。所关注基因的RNA水平的相对表达使用ΔΔCT公式计算。

第一个Δ：标准化为ACTb基因表达
第二个Δ：标准化为所关注基因的样品13(第0天+DMSO)。
结果
如表1中所见，实施例E124使用四种不同供体抑制il17a、il17f和il22的基因转录。也在靶标参与模型(target engagement model)中使用离体人类皮肤测试实施例E123：E125和E126的对映异构体。两种化合物也抑制il17a、il17f和il22基因的基因转录。抑制效应在几乎所有测试的皮肤供体中是特异性的和统计学显著的，因为在除IFNg以外的所有RORγ-依赖性细胞因子(IL-17A、IL-17F和IL-22)中见到了该效应。
表1.用实施例E123处理后，IL-17A、IL-17F和IL-22mRNA表达的抑制百分比。
注意：*p＝<0.05(统计学显著)

表2.用实施例E125处理后，IL-17A、IL-17F和IL-22mRNA表达的抑制百分比。
注意：*p＝<0.05(统计学显著)

表3.用实施例E126处理后，IL-17A、IL-17F和IL-22mRNA表达的抑制百分比。
注意：*p＝<0.05(统计学显著)

实用性
式(I)化合物及其药学上可接受的盐是RORγ调节剂并可用于治疗RORγ介导的炎性、代谢性和自身免疫性疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和支气管炎、过敏性疾病，例如过敏性鼻炎和异位性皮肤炎、囊性纤维化、肺同种异体移植排斥、多发性硬化症、类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、银屑病、桥本氏病、胰腺炎、自身免疫性糖尿病、自身免疫性眼病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病(IBS)、炎性肠综合征(IBD)、斯耶格伦氏综合征、视神经炎、I型糖尿病、视神经脊髓炎、重症肌无力、葡萄膜炎、格林-巴利综合征、银屑病关节炎、格雷氏病和巩膜炎。RORγ调节剂在治疗上文列出的呼吸系统疾病(例如哮喘和COPD)中的用途特别令人感兴趣。
在另一方面，本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗。
在另一方面，本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗RORγ介导的炎性、代谢性和自身免疫性疾病。
在另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治 疗哮喘或慢性阻塞性肺病。
在另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗银屑病。
在另一方面，本发明涉及一种治疗RORγ介导的炎性、代谢性或自身免疫性疾病的方法，其包括向有此需要的受试者给予安全和治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在又一方面，本发明涉及一种治疗慢性阻塞性肺病或哮喘的方法，其包括向有此需要的受试者给予安全和治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在又一方面，本发明涉及一种治疗银屑病的方法，其包括向有此需要的受试者给予安全和治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗RORγ介导的炎性、代谢性或自身免疫性疾病的药物中的用途。
在又一方面，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哮喘或慢性阻塞性肺病的药物中的用途。
在又一方面，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗银屑病的药物中的用途。
本文所用的术语“治疗”是指在先前受折磨的患者或受试者中预防病症、改善或稳定指定病症、减少或消除病症的症状、减缓或消除病症的进展和预防或延迟病症的复发。
本文所用的术语“治疗有效量”是指式(I)化合物或其药学上可接受的盐将在动物或人体中引发所需生物反应的量。
本文所用的术语“受试者”是指动物或人体。
药物研发
式(I)化合物或其药学上可接受的盐在给予患者前将通常但不必须配制成药物组合物。因此，在另一方面，本发明涉及包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可使用本领域技术人员已知的技术和方法制备。本领域常用的一些方法描述于Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)中。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可经配制用于通过任何适当的途径给药，例如通过吸入、经鼻、口服(包括口腔(buccal)或舌下)、局部(包括口腔、舌下、经皮、表皮)或肠胃外(皮下、肌内、静脉内、皮内)途径。因此，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可配制为，例如，溶液或悬浮液(水性或非水性)、片剂、胶囊、粉末、颗粒、锭剂、洗剂、乳膏、软膏、凝胶、泡沫或可重构粉末，取决于具体的给药途径。这种药物组合物可通过药学领域已知的任何方法制备，例如通过使活性成分与一种或多种赋形剂结合。
用于口服给药的片剂和胶囊可以是单位剂量形式，并且可含有常规赋形剂，例如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、西黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉；或可接受的湿润剂，例如十二烷基硫酸钠。可根据常规的药物实践中熟知的方法涂布片剂。
口服液体制剂可以是例如水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂的形式，或者可以使用前与水或其它适合载体重组的干燥制品的形式呈现。这种液体药剂可含有常规添加剂，例如悬浮剂，例如山梨醇、甲基纤维素、葡萄糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪、乳化剂，例如卵磷脂、去水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(其可以包括食用油)，例如杏仁油、油性酯例如丙三醇、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如甲基或丙基对羟基苯甲酸酯或山梨酸，和，如果需要，常规的调味剂或着色剂。
用于局部给药的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可以例如软膏、乳膏或洗剂、眼膏和滴眼剂或滴耳剂、浸渍敷料和气溶胶的形式呈现，并且可含有适当的常规添加剂，例如防腐剂、协助药物渗透的溶剂及软膏和乳膏中的润肤剂。组合物也可以含有相容的常规载体，例如乳膏或软膏基质和用于洗剂的乙醇或油醇。这种载体可以组合物的约1％至最多约98％存在。更通常，它们将形成组合物中的最多约80％。
适于肠胃外给药的药物组合物包括水性和非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和可使组合物与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可包含悬浮剂和增稠剂。组合物可以单位 剂量或多剂量容器呈现，例如密封的安瓿和小瓶，并且可储存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需在即将使用前加入无菌液体载体例如注射用水。可由无菌粉末、颗粒和片剂制备临时注射溶液和悬浮液。
用于向肺局部给药的药物组合物可包括气溶胶组合物和干粉组合物。
用于向肺或鼻局部递送的干粉组合物通常含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐与合适的载体(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。用于向肺或鼻局部递送的干粉组合物可以例如，用于例如明胶的吸入器或吹入器的胶囊和药筒的形式呈现。每个胶囊或药筒可通常含有20μg-10mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。或者，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可在无赋形剂存在下呈现。药物组合物的包装可适于单位剂量或多剂量递送。在多剂量递送的情况下，组合物可以预先计量(例如在Diskus中，参见GB 2242134或在Diskhaler中，参见GB 2178965、2129691和2169265)或使用中计量(例如在Turbuhaler中，参见EP 69715)。单位剂量装置的实例是Rotahaler(参见GB2064336)。Diskus吸入装置包括由具有许多凹槽的基片形成的细长板条(凹槽沿着其长度配置)和将其密封的盖片，但可以剥落密封，以限定许多容器，每个容器具有包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的吸入组合物，优选与载体例如乳糖组合。优选地，板条充分柔韧从而可以绕成卷形物。盖片和基片优选具有不彼此密封的前端部分，并且设计至少一个所述前端部分与卷绕工具相连接。也优选，在基质和盖片之间的真空密封扩展到其全部宽度。可以优选盖片在从所述基片的头端以轴向方式从基片上剥离。
通过吸入给药的药物期望具有受控粒径。吸入支气管系统中的最佳粒径通常是1-10μm，优选2-5μm。通常当吸入达到小呼吸道时，具有超过20μm大小的颗粒就太大了。为了达到这些粒径，可以将式(I)化合物或其药学上可接受的盐的颗粒通过常规方法例如微粉化来减小尺寸。可以通过空气分级或筛选来分离出所需要的级分。优选地，颗粒是结晶的，例如通过以下的方法制备，包括：在连续流动槽中在超声辐射存在下将液体溶剂中作为药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的流动溶液与所述药物的流动液体抗溶剂混合(例如如国际专利申请PCT/GB99/04368中所述)。或者，颗粒可通过以下的方法制备，包括：允许该物质在液体溶剂中的溶液流和所述物质的液体抗溶剂流切线进入具有轴向出口的圆柱形混合室中，以使得所述流通过形成旋涡而充分混合并藉此引起所述物质的结晶颗粒的沉淀(例如如国际专利申请 PCT/GB00/04237中所述)。通常，当使用赋形剂例如乳糖时，赋形剂的粒径将远远大于所吸入的本发明范围内的药物。当赋形剂是乳糖时，典型地以压制的乳糖的形式提供，其中至多85％的乳糖颗粒具有60-90μm的MMD且不小于15％具有小于15μm的MMD。
可研发气溶胶组合物，其使用合适的液化推进剂，用于从加压包装(例如定量吸入器)中递送。气溶胶组合物可以是悬浮液或溶液并通常含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐和合适的推进剂，例如氟烃类(fluorocarbon)或含氢的氯氟烃类(chlorofluorocarbon)或其混合物，尤其是氢氟烷烃，特别是1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟-正丙烷或其混合物。气溶胶组合物可任选含有本领域熟知的其它制剂赋形剂，例如表面活性剂(例如油酸或卵磷脂)和共溶剂(例如乙醇)。气溶胶组合物通常容纳在用阀(例如计量阀)封闭的加压罐(例如铝罐)中并安装至具有吹嘴的启动器中。气溶胶组合物也可包括通过雾化递送至鼻或肺的水溶液或悬浮液。
用于向鼻局部给药的药物组合物也可经研发用于通过鼻喷雾或以滴鼻剂形式递送。用于经鼻给药的药物组合物可经研发以使得允许将药物递送至鼻腔(靶组织)的所有适当区域。此外，药物组合物可经研发用于经鼻给药，其容许药物保持与靶组织接触增长的时间。
通过使用鼻喷雾向鼻局部给药的药物组合物的合适给药方案可以是患者在清洁鼻腔之后通过鼻缓慢吸入。在吸入期间，可向一个鼻孔给予组合物，同时手动压住另一鼻孔。然后可针对另一鼻孔重复该步骤。通常，可通过以上程序给予一种或两种喷雾/鼻孔，每天最多两次或三次。典型地，至鼻孔的每个喷雾可递送约25至约100μL药物组合物。
用于通过鼻腔喷雾或以滴鼻剂形式向鼻局部给药的药物组合物可制备成溶液或悬浮液。溶液或悬浮液可以是水基的或非水基的，并且可以含有一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如悬浮剂，例如羧甲基纤维素、甲基纤维素、硅酸镁铝(veegum)、西黄蓍胶、膨润土和聚乙二醇；防腐剂，例如螯合剂(例如EDTA)、季胺类化合物(例如苯扎氯铵、苄索氯铵、溴化十六烷基三甲铵和西吡氯铵)、汞制剂(例如硝酸苯汞、乙酸苯汞和硫柳汞)、醇制剂(例如氯丁醇、苯乙醇和苄醇)、抗细菌酯(例如对羟基苯甲酸的酯)和其它抗微生物剂，例如氯己定、氯甲酚、山梨酸及其盐(例如山梨酸钾)和多粘菌素；等渗调节剂，例如氯化钠、右旋糖、木糖醇和氯化钙；缓冲剂、湿润剂，例如 脂肪醇、酯和醚，例如聚氧乙烯(20)去水山梨醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)；抗氧化剂、甜味剂和遮味剂。
应理解，除上文特别提及的成分以外，考虑到所讨论制剂的类型，药物组合物可包含本领域常规的其它试剂。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐也可与一种或多种选自β2-肾上腺素受体激动剂、抗炎剂(例如皮质类固醇和NSAID)和抗胆碱能药物的其它治疗剂组合使用。
可与式(I)化合物或其药学上可接受的盐组合使用的β2-肾上腺素受体激动剂包括，例如，沙美特罗、沙丁胺醇、福莫特罗及其盐，例如沙美特罗的昔萘酸盐、沙丁胺醇的硫酸盐或福莫特罗的富马酸盐。其它β2-肾上腺素受体激动剂包括在WO03/024439中描述的那些，例如4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)酚及其药学上可接受的盐，例如三苯基乙酸盐。
可与式(I)化合物或其药学上可接受的盐组合使用的皮质类固醇包括，例如，氟替卡松丙酸酯和6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代甲酸S-氟甲酯(氟替卡松)。
抗胆碱能药物也可与式(I)化合物或其药学上可接受的盐组合使用。抗胆碱能药物的实例是用作毒蕈碱受体的拮抗剂的那些化合物，尤其是M1或M3受体的拮抗剂、M1/M3或M2/M3受体的双重拮抗剂或M1/M2/M3受体的泛拮抗剂的那些化合物。用于通过吸入给药的抗毒蕈碱化合物包括，例如，异丙托铵(例如，作为溴化物，CAS 22254-24-6，以名称Atrovent销售)、噻托溴铵(tiotropium)(例如，作为溴化物，CAS 136310-93-5，以名称Spiriva销售)、(3-内)-3-(2-氰基-2,2-二苯基乙基)-8,8-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷溴化物和4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷溴化物。
对于本领域技术人员而言显而易见的是，适当时，其它治疗剂可以药学上可接受的盐或前药的形式或以酯(例如低级烷基酯)形式或以溶剂合物(例如水合物)形式使用，以使治疗剂的活性和/或稳定性和/或物理特性(例如溶解性)最佳化。也显而易见的是，适当时，治疗剂可以光学纯形式使用。
因此，在另一方面，本发明提供包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种其它治疗剂的组合。