抗菌剂及使用它的化妆品以及衣料 本发明是申请日为1998年11月4日，申请号为97191000.6的发明名称相同的发明专利申请的分案申请。
【技术领域】
本发明涉及抑制存在于人体等皮肤的皮肤驻在菌的增殖，特别是涉及抑制体臭的发生、预防粉刺的安全抗菌剂及含有或添加这种抗菌剂的，具有愉快芳香的化妆品以及衣料。
背景技术
人体等的体臭是通过皮肤驻在菌分解来自汗腺和皮脂腺的分泌物而产生的。一般，已知皮肤驻在菌有革兰氏阳性球菌的微球菌属(Micrococcus属)、葡萄球菌属(Staphylococcus属)和革兰氏阳性杆菌中的棒状(Coryneform、多形态分支型)菌的棒状杆菌(Corynebacterium属)、丙酸杆菌属(Propionibacterium属)、短杆菌属(Brevibacterium属)的菌，已知在体臭中，特别成问题地腋臭，其病因菌是棒状菌。这样的皮肤驻在菌的分解生成物的主要成分是醋酸、丙酸、异丁酸、异戊酸、己酸及癸酸等的碳原子数10以下的脂肪数。
以往，作为体臭消臭及脱臭的方法，是通过杀菌剂和制汗剂抑制体臭或用香料掩盖体臭。可是，对于以往的杀菌剂，从人体等安全性考虑，希望使用量控制在最小量，另外，对于制汗剂，由于它抑制了人体等的重要的生理现象，所以仅限于局部使用。例如使用在腋下，汗和皮脂分泌多，皮肤驻在菌易增殖处，很难充分防止体臭。进而，用香料掩盖体臭，香料的香味和体臭混杂在一起，反而变成恶臭。
为了解决这样的问题，公开了几种对人体等安全的抗菌剂。例如在特开昭61-291503号公报中公开了以禾木树液和醋酸、丙酸等酸的混合物，作为有效成分的防菌防霉剂，但在此使用的醋酸和丙酸，由于是体臭的恶臭成分，所以不一定实用。
另外，在特开昭60-42765号公报和特开平2-40043号公报公开了含有以天然麝子油醇、合成麝子油醇作为有效成分的制菌剂。这些有效成分，对于葡萄球菌属的菌是有效的，但对于棒状杆菌属的菌的抗菌性弱，对于丙酸杆菌属的菌类的其它皮肤驻在菌的抗菌性数据还未公开。
另外，在特开平8-40861号公报。公开了使用中链脂肪酸的单丙三醇酯，防止足臭及治疗方法。该方法，由于皮肤驻在菌生成的脂酶作用，从中链脂肪酸的甘油-酸酯产生辛酸、癸酸等的恶臭成分，所以是不实用的。
另外，粉刺是青春期的皮肤病，称为一般性痤疮，临床上，定义为“以毛囊脂腺系为中心，在毛孔中引起的慢性炎症性变化”。粉刺是各种原因综合引起的皮肤病，但一般认为是皮脂分泌过剩、毛囊角化、毛囊内细菌起着重要作用。
已知粉刺的病因菌是棒状菌的痤疮丙酸杆菌(Propionibacteriumacnes)的菌。该菌是通过在毛囊管内增殖，产生脂酶，将皮脂中的主要成分的甘油三酸酯水解，生成游离脂肪酸，引起局部炎症。这可认为是产生粉刺的主要原因。
以往，这样的粉刺预防和治疗方法，是通过雌性激素抑制皮脂分泌、通过抗生素杀菌、通过硫黄进行角质剥离的。可是，存在着雌性激素有副作用、抗生素对皮肤上人体有用的菌群也有破坏性、进而，存在硫黄刺激皮肤，及产生硫臭味的问题。
鉴于以上问题，希望开发即使在人体等，汗及皮脂分泌特别多的部位，也可抑制皮肤驻在菌的增殖、抑制体臭产生的安全抗菌剂、以及通过优先抑制构成腋臭及粉刺原因的棒状菌，不破坏皮肤驻在菌菌群条件下，而可抑制体臭和预防和治疗粉刺效果的安全抗菌剂。
发明的公开
本发明者们，为了满足上述愿望，进行了潜心地研究结果发现，香料化合物中，作为麝香系合成香料的特定大环状内酯及大环状酮，对于皮肤驻在菌，显示了强的抗菌性，从而完成了本发明。
本发明的目的在于提供可用于抑制皮肤驻在菌增殖的各种用途的抗菌剂，特别是抑制体臭的发生，对于预防粉刺也具有效果的，安全的，特别是对于化妆品适合的抗菌剂，进而对于衣料适合的抗菌剂。
本发明的另一个目的在于提供含有上述抗菌剂的，具有愉快芳香的化妆品及添加上述抗菌剂的衣料。
另外，大环状内酯本身是公知的香料化合物。在日本化妆品技术会议志(尺野等，1993年，vol 27(3)，227页)中，叙述了某种大环状内酯，例如碳原子数是15的大环状内酯的15-十五交酯(或环十五交酯)，对于节杆菌属的菌，显示抗菌性，但没有公开对于皮肤驻在菌的葡萄球菌属和棒状杆菌属的菌等显示抗菌性。
为了达到上述目的，本发明的抗菌剂，其特征是含有用下述通式(1)(式中，n是0-2的整数、…部分是单键或…部分中其中一处是双键。)表示的大环状内酯，以及用下述通式(2)(式中，n是0-2的整数、R是氢原子或甲基、…部分是单键或…部分的其中一处是双键)表示的大环状酮的至少1种。
在上述通式(1)及(2)中，…部分是单键时，则表示大环状内酯或大环状酮是饱和化合物，…部分的其中一处是双键时，则表示大环状内酯或大环状酮是不饱和化合物。另外，在此所说的“…部分中其中一处是双键，是指用…表示的多个部分中仅有一处是双键，例如在上述的大环状酮的通式(2)中，只是5、8及9位的三处中的其中一处是双键。
作为上述大环状内酯，例如是由14-十四碳交酯、15-十五碳交酯、11(或12)-十五烯-15-交酯、16-十六碳交酯及9-十六烯-16-交酯中选出至少1种而构成的。其中，特别优选的是14-十四碳交酯、15-十五碳交酯及11(或12)-十五烯-15-交酯。另外，作为大环状酮，例如是由环十五酮、3-甲基-环十五酮、环十六酮、5-环十六烯-1-酮、8-环十六烯-1-酮、环十七酮及9-环十七烯-1-酮中选出的至少1种而构成的。
这样的抗菌剂，特别是对于革兰氏阳性杆菌的棒状菌，其中特别是，对于产生或促进腋臭的棒状杆菌属的菌和产生粉刺的痤疮丙酸杆菌，显示了极优良的抑制增殖能力。因此，该抗菌剂具有优良的抑制体臭能力或/和抑制粉刺能力，若含在抑制体臭用和抑制粉刺用的化妆品中，可得到优良的抑制体臭能或/和抑制粉刺效果，通过添加在纤维和衣料，特别是与身体直接接触的肌肤、衬衫、贴身衣服和袜子等衣料中，可得到优良的抗菌、防臭效果。
实施本发明的最佳方案
本发明的抗菌剂，含有由上述通式(1)表示的大环状内酯和用通式(2)表示的大环状酮中至少1种。首先，对于含有大环状内酯的抗菌剂，加以说明。
在以往公知的香料化合物中，公开了一些种类的内酯，对于特定的菌，显示抗菌性，但对于大环状内酯的抗菌性，还未公开更多的内容。
值得注意的是，本发明的上述通式(1)表示的特定大环状内酯，对于产生体臭(头皮臭、腋臭、足臭等)的皮肤驻在菌的革兰氏阳性细菌微球菌属(Micrococcus属)、葡萄球菌属(Staphylococcus属)、棒状杆菌属(Corynebacterium属)、丙酸杆菌属(Propionibacterium属)的菌等，显示极强的抗菌性，通过抑制这些菌的增殖，可抑制体臭。进而，在脂腺的分泌活动旺盛的青春期、青年期男女的头、脸、胸、背的脂溢部位产生的粉刺，是由于痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)增殖而引起的，所以具有这种抑制增殖能力的本发明的大环状内酯，对于粉刺的预防，也是发挥了效果的。
本发明的大环状内酯，按照常法，合成ω-羟基脂肪酸，通过其分子内闭环法，可制得。
本发明所用的大环状内酯，生物分解性优良，且未发现毒性，所以即使散发在环境中，对生态系统也没有坏影响，对人体也是安全的。
因此，本发明的抗菌剂，特别是与皮肤驻在菌作用，显示了抑制增殖能力，所以可很好地用于以人体等为对象的化妆品和衣料等上，作为化妆品，可举出洗发香波、染发液、头发强壮剂、生发剂等的脱臭制品；肥皂、浴皂等身体洗浴剂、腋下和足等的制汗、脱恶臭制品等，本发明的抗菌剂，可与这些化妆品配合使用。其配合量，根据化妆品种类和使用目的等，有所不同，但对于总重量，优选的是0.001-10重量％范围，最优选的是0.01-5重量％范围。进而，将本发明的抗菌剂，添加到内衣及袜子等衣料中，也可达到抗菌、防臭效果。对衣料添加抗菌剂，可通过涂敷、浸渍、喷雾等方法进行，优选的是与洗衣粉等配合，在衣料洗净、洗涤时添加。另外，衣料是合成纤维的时候，也可在熔融纺丝时，混合抗菌剂，进行纺丝。
以下，对含有用通式(2)表示的大环状酮的抗菌剂，加以说明。
本发明的上述通式(2)所示的大环状酮，对于皮肤存在的棒状菌，显示了特异的抑制增殖效果，在不破坏皮肤驻在菌菌群下，具有抑制体臭、预防和治疗粉刺的效果。
本发明的大环状酮，可按照常法，以环十二烷酮作为原料，通过环扩大反应而得到，也可以是旋光物。
本发明所用的大环状酮的生物分解性好，且无毒，所以即使散发到环境中，对于生态系统也没有坏影响，另外，对人体等也是安全的。因此，含有该大环状酮的本发明的抗菌剂，与含有上述大环状内酯的抗菌剂相同，可很好地用于各种化妆品和衣料等上。其配合量，根据化妆品种类和使用目的等，而有所不同，但对于化妆品的总重量，是0.001-10重量％范围，最优选的是0.01-5重量％范围。
进而，含有该大环状酮的抗菌剂，也可添加到内衣和袜子等衣料中，达到抗菌、防臭效果，如上所述，可以涂敷、浸渍、喷雾等方法，将抗菌剂添加到衣料中。另外，衣料是合成纤维构成时，也可在熔融纺丝时，混入抗菌剂后进行纺丝。
另外，也可作成同时含有上述大环状内酯和上述大环状酮的抗菌剂。此时，作为抗菌剂的配合量，例如，希望对于化妆品的总重量，优选的是0.001-10重量％范围、最优选的是0.01-5重量％范围。
另外，在本发明的抗菌剂及使用该抗菌剂的化妆品、衣料中，在不损坏本发明效果的范围内，也可并用其它的抗菌剂、收敛剂、杀菌剂、皮肤分泌抑制剂、角质剥离剂、表面活性剂、增粘剂、香料、色素、乙醇、水等辅助成分。
按照上述本发明的抗菌剂，具有抑制皮肤驻在菌的增殖的各种效果，特别是抑制体臭，可得到在预防和治疗粉刺上有效果的，安全的化妆品及适用于纤维和衣料的抗菌剂。
另外，本发明的大环状内酯和大环状酮，特别是对于皮肤存在的棒状菌，显示特异地，选择地抑制增殖效果，而且不破坏皮肤驻在菌的菌群，具有抑制体臭、预防和治疗粉刺的效果。这些大环状内酯和大环状酮的生物分解性优良，且无毒，所以即使作为废物，散发在环境中，对于生态系统也没有坏影响，另外，对于人体等也是安全的。
进而，由于含有上述抗菌剂的化妆品具有的芳香，例如，配合在含有硫的预防和治疗粉刺用的化妆品中，不仅有抗菌剂效果，而且由于愉快的麝香的芳香，可得到遮掩硫臭的效果。另外，对于添加了上述抗菌剂的衣料，在给与愉快芳香的同时，也可抑制身体的体臭。
以下，用试验及实施例说明本发明。
首先，对于含有本发明的大环状内酯的抗菌剂及化妆品，加以说明。
(试验)
使用以下的试验配制液、7种菌株及2种培养基，进行大环状内酯的抗菌性试验。
试验配制液：
将如下所示的各种试验化合物(大环状内酯)和聚氧乙烯硬化蓖麻油(40E.O.〔环氧乙烷的加成摩尔数：40〕)的等量混合液，用蒸馏水，稀释到10倍。作为比较对照，使用作为杀菌剂的异丙基甲基苯酚，作为试验配制液。
大环状内酯：
No.1：12-十二烷交酯(12-Dodecanolide)(饱和化合物)
No.2：13-十三烷交酯(13-Tridecanolide)(饱和化合物)
No.3：14-十四烷交酯(14-Tetradecanolide)(饱和化合物)
No.4：15-十五烷交酯(15-Pentadecanolide)(饱和化合物)
No.5：11(或12)-十五烯-15-交酯(11(或12)-Pentadecen-15-olide)(不饱和化合物)
No.6：16-十六烷交酯(16-Hexadecanolide)(饱和化合物)
No.7：9-十六烯-16-交酯(9-Hexadecen-16-olide)(饱和化合物)
比较对照(杀菌剂)：
No.8：异丙基甲基苯酚(Isopropylmethethylphenol)
使用的菌株：
·革兰氏阳性-需氧细菌
微球菌类·(Micrococcus sp.、简称M.sp)
表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis、简称S.e)
金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus、简称S.a)
棒状杆菌类(Corynebacterium sp、简写C.sp)
·革兰氏阳性-厌氧细菌
·痤疮丙酸杆菌(Propienibacterium acnes、简写P.a)
·革兰氏阴性-需氧细菌
铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa、简写Ps.a)
·革兰氏阴性-厌氧细菌
大肠埃希氏杆菌(Escherichia coli、简写E.c)
使用的培养基：
·需氧细菌用：普通肉汤培养基“荣研”(荣研化学(株)制)
·厌氧细菌用：GAM肉汤“日水”(日水制药(株)制)
在500ml的容量三角烧瓶中，分别加入各种培养基100ml，接种各菌体悬浊液，以达到106CFU/ml(菌落形成单位/ml)，在其中，添加试验配制液，使试验化合物浓度达到如表1所述的0(空白)、10、100ppm，装上硅制通气塞后，在37℃下，分别将需氧菌以80rpm往复振荡培养24小时，将厌氧菌静置培养后，测定培养液的浊度(波长660nm的吸光度)。
其结果，如表1所示的大环状内酯，对于革兰氏阴性菌，不显示抑制增殖效果，但对于阳性菌，显示抑制增殖效果，特别是碳原子数14的14-十四交酯、碳数15的15-十五交酯及11(或12)-十五烯-15-交酯显示了强的抑制增殖效果。
表1大环状内酯No. 浓度 ppm 试验菌株 M.sp S.e S.a C.sp P.a Ps.a E.c 1 0 10 100 + + - + + - + + - + + - + + - + + + + + + 2 0 10 100 + + - + + - + + - + + - + + - + + + + + + 3 0 10 100 + - - + - - + - - + - - + - - + + + + + + 4 0 10 100 + - - + + - + - - + - - + + - + + + + + + 5 0 10 100 + - - + + - + - - + - - + - - + + + + + + 6 0 10 100 + + - + + - + + - + - - + + - + + + + + + 7 0 10 100 + + - + + - + + - + + - + + - + + + + + + 8 (比较对照) 0 10 100 + + - + + - + + - + + - + + - + + + + + +
-：无增殖、+：有增殖
(实施例)
实施例1、2、比较例1(头发强壮剂)
对于男性10人，香波洗发后，用如表2所示的实施例1及比较例1、及表3所示的实施例2的头发强壮剂，10小时后，评价抑制头皮臭效果。其结果，如表4所示，实施例1及实施例2的头发强壮剂，与比较例1的头发强壮剂相比较，明显地看到抑制头皮臭效果。
表2 成分 实施例1 (重量％) 比较例1 (重量％) 14-十四烷交酯 0.3 - 乙醇 60.0 60.0 聚氧乙烯油醇(20E.O.) 1.0 1.0 香料 0.2 0.2 蒸馏水 余量 余量
表3 成分 实施例2 (重量％) 15-十五烷交酯 0.3 乙醇 60.0 聚氧乙烯油醇(20E.O.) 1.0 香料 0.2 蒸馏水 余量
表4 评价 实施例1 (人数) 实施例2 (人数) 比较例1 (人数) 非常有效 7 8 0 有效 2 1 2 稍有效 1 1 2 无效果 0 0 6 恶化 0 0 0
实施例3-5、比较例2(脱臭剂洗液)
患有腋臭的男性10人，洗浴后，在腋下涂敷表5所示的实施例3、4及比较例2及表6所示的实施例5的脱臭剂洗液，10小时后，评价抑制腋臭效果。其结果，如表7所示，实施例3-5的脱臭剂洗液，与比较例2的脱臭剂洗液相比较，看到了抑制腋臭效果。
表5 成分 实施例3 (重量％) 实施例4 (重量％) 比较例2 (重量％) 15-十五烷交酯 0.1 1.0 - 氯羟基铝 10.0 10.0 10.0 乙醇 70.0 70.0 70.0 聚氧乙烯油醇(20E.O.) 1.5 1.5 1.5 香料 0.1 0.1 0.1 蒸馏水 余量 余量 余量
表6 成分 实施例5 (重量％) 11(或12)-十五烯-15-交酯 1.0 氯羟基铝 10.0 乙醇 70.0 聚氧乙烯油醇(20E.O.) 1.5 香料 0.1 蒸馏水 余量
表7 评价 实施例3 (人数) 实施例4 (人数) 实施例5 (人数) 比较例2 (人数) 非常有效 9 10 10 0 有效 1 0 0 3 稍有效 0 0 0 6 无效果 0 0 0 1 恶化 0 0 0 0
以下，对于含有本发明的大环状酮的抗菌剂及化妆品，加以说明。
(试验)
使用以下的7种试验配制液、7种菌株及2种培养基，进行抗菌性试验。
试验配制液：
将以下所示的No.1-7的各大环状酮和聚氧乙烯硬化蓖麻油(40E.O.)的等量混合液，用蒸馏水，稀释到10倍使用。
大环状酮：
No.1：环十五酮(Cyclopentadecanone)(饱和化合物)
No.2：3-甲基-环十五酮(3-Methyl-yclopentadecanone)(饱和化合物)
No.3：环十六酮(Cyclohexadecanone)(饱和化合物)
No.4：5-环十六烯-1-酮(5-Cyclohexadecen-1-one)(不饱和化合物)
No.5：8-环十六烯-1-酮(8-Cyclohexadecen-1-one)(不饱和化合物)
No.6：环十七酮(Cycloheptadecanone)(饱和化合物)
No.7：9-环十七烯-1-酮(9-Cycloheptadecen-1-one)(不饱和化合物)
使用的菌株：
·革兰氏阳性-杆菌(棒状菌)
棒状杆菌类(Corynebacterium sp.、简写C.sp)
·痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes、简写P.a)
表皮短杆菌(Brevibacterium epidermidis、简写B.e)
·革兰氏阳性-球菌
表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis、简写S.e)
金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus、简称S.a)
·革兰氏阴性-杆菌
铜绿假单孢菌(Pseudomonas aeruginosa、简写Ps.a)
大肠埃希氏杆菌(Escherichia coli、简写E.c)
使用的培养基：
·需氧菌用：普通肉汤培养基“荣研”(荣研化学(株)制)
·厌氧菌用：GAM肉汤“日水”(日水制药(株)制)
在500ml的容量三角烧瓶中，加入各培养基100ml，接种各菌体悬浊液，达到105CFU/ml，在其中，添加试验配制液，使大环状酮浓度达到0(空白)、10、100ppm，设置硅制通气栓，在37℃下，将需氧菌进行80rpm往复振荡培养10小时，将厌氧菌进行静置培养后，测定培养液的浊度(波长660nm的吸光度)。在本试验中，只对于专性厌氧菌的痤疮丙酸杆菌进行厌气培养。
其结果，如表8所示，大环状酮，对于革兰氏阴性菌，完全不显示抑制增殖效果，但对于革兰氏阳性菌，显示抑制增殖效果。其中，对于棒状菌，显示特异的抑制增殖效果。特别是上述大环状酮的通式(2)的n为1、2的大环状酮，对于棒状菌中的任何属都显示强的抑制增殖效果。
表8 大环状酮 No. 浓度 ppm 试验菌株 革兰氏阳性 革兰氏阴性 杆菌棒形菌 球菌 杆菌 C.sp P.a B.e S.a S.e Ps.a E.c 1 0 10 100 + - - + - - + + + + + + + + + + + + + + + 2 0 10 100 + - - + - - + + + + + + + + + + + + + + + 3 0 10 100 + - - + - - + - - + + - + + + + + + + + + 4 0 10 100 + - - + - - + - - + + - + + + + + + + + + 5 0 10 100 + - - + - - + - - + + - + + + + + + + + + 6 0 10 100 + - - + - - + - - + + - + + - + + + + + + 7 0 10 100 + - - + - - + - - + + - + + - + + + + + +
-：无增殖、+：有增殖
(实施例)
实施例6、比较例3(脱臭剂洗液)
患有腋臭的男性10人洗浴后，在腋下涂抹表9所示的实施例6及比较例3的脱臭剂洗液，10小时后，评价抑制腋臭的效果。其结果，如表10所示，实施例6与比较例3相比较，明显地看到了抑制腋臭效果。该比较例3，与上述比较例2相同。
表9 成分 实施例6 (重量％) 比较例3 (重量％) 5-环十六烯-1-酮 0.1 - 氯羟基铝 10.0 10.0 乙醇 70.0 70.0 聚氧乙烯油醇(20E.O.) 1.5 1.5 香料 0.1 0.1 蒸馏水 余量 余量
表10 评价 实施例6 (人数) 比较例3 (人数) 非常有效 9 0 有效 1 3 稍有效 0 6 无效果 0 1 恶化 0 0
实施例7、比较例4(粉刺用乳膏)
患有粉刺的20岁男性10人，洗浴后，在脸的右部，每天涂抹表11所示的实施例7的乳膏1个月，在脸的左部，每天涂抹比较例4的乳膏1个月。其结果，如表12所示，实施例7，与比较例4相比较，明显地看到治疗粉刺效果。另外，也看到具有遮掩硫臭的效果。
表11 成分 实施例7 (重量％) 比较例4 (重量％) 9-环十七烯-1-酮 0.3 - 硫 3.0 3.0 甘油单硬脂酸酯 3.0 3.0 聚氧乙烯油醇(20E.O.) 1.0 1.0 蜂腊 3.0 3.0 液体石腊 10.0 10.0 凡士林 5.0 5.0 鲨烯 30.0 30.0 丙二醇 5.0 5.0 对羟基苯甲酸丁酯 0.1 0.1 香料 0.05 0.05 蒸馏水 余量 余量
表12 评价 实施例7 (人数) 比较例4 (人数) 非常有效 7 0 有效 2 1 稍有效 1 2 无效果 0 7 恶化 0 0
实施例8、比较例5(衣料用抗菌剂)
男性10人，洗浴后，穿着喷洒了表13所示的实施例8、比较例5的衣料用抗菌剂的袜子10小时，评价穿后袜子的足臭强度。其结果，如表14所示，实施例8，与比较例5相比较，明显地看到抑制足臭效果。
表13 成分 实施例8 (重量％) 比较例5 (重量％) 15-十五烷交酯 1.0 - 聚氧乙烯油醇(20E.O.) 1.0 1.0 香料 0.1 0.1 乙醇 余量 余量
表14 评价 实施例8 (人数) 比较例5 (人数) 完全无足臭 2 0 几乎没有 5 0 稍有 3 3 强烈 0 5 非常强烈 0 2
产业上的可利用性
含有本发明特定的大环状内酯或/和大环状酮的抗菌剂，对于特定的皮肤驻在菌，显示了极优良的抑制增殖能力，特别是抑制体臭，另外，用于以预防、治疗粉刺为目的的化妆品、及衣料，是有用的。