尼洛替尼盐酸盐的新晶型及其制备方法和医药用途技术领域
本发明涉及化学医药领域，特别是涉及尼洛替尼盐酸盐，化学名
称为4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-
基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的新晶型及其制备方法。
背景技术
4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-
基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐(尼洛替尼盐酸盐)是BCR-ABL
激酶抑制剂，能结合并稳定ABL蛋白激酶区域的非活性构象，慢性髓
性白血病治疗药物，该药物的结构如(I)所示：
专利CN101228150A公开了4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-
三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的多
晶型。其中包括二水合物晶型A和与其相关的晶型A'、A”；一水合物
晶型B和与其相关的晶型B'、SB、SB”；另一种一水合物晶型C和与
其相关的晶型C'、SC；晶型D和二甲基甲酰胺溶剂合物晶型SE。
专利CN101228150A公开了4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-
三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐多晶
型的制备方法及其多晶型之间相互转换的条件。
专利CN101516344A公开了盐酸盐一水合物晶型B的胶囊剂组合
物，并在实施例1中表明“由于尼洛替尼盐酸盐一水合物的轻微的吸
湿趋势，预期填充的硬明胶胶囊壳将随着时间而变形”；实施例1还公
开了“为了获得稳定性，胶囊的含水量应当很低以至于在80℃下将胶
囊干燥10分钟，失重应当低于3.0％”。
发明内容
本发明的目的在于提供一种式(1)所示的4-甲基-N-[3-(4-甲基-
咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲
酰胺盐酸盐的新晶型，本发明命名其为晶型E，以及该晶型的制备方法。
本发明的晶型X-射线粉末衍射图中存在以下特征峰：5.7°、9.8°、
15.0°、17.3°、22.3°、25.9°和27.6°±0.2°(2θ角度)，特别优选的，其
X-射线粉末衍射图如图1所示。
本发明的4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-
(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐晶型E差示扫描量热
分析(DSC)在温度约264℃时出现一个吸热峰，如图2所示。
本发明提供了4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯
基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐晶型E，加热至
接近170℃时失重约0.32％、280℃时失重约5.6％，其热重分析(TGA)
如图3所示。
本发明提供了4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯
基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐晶型E进行水分
检测，其水分值为0.5％，表明晶型E为无水晶型。
本发明的另一目的在于提供4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-
三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐晶型
E的制备方法，其特征在于，其制备方法包括如下步骤：将4-甲基-N-[3-
(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)
-苯甲酰胺和有机溶剂加入反应容器，高温下加入盐酸/有机溶剂混合
液，溶清后静置析晶得到。
其中所述的有机溶剂为醇类溶剂，包括甲醇、乙醇和异丙醇等单
一溶剂或者由这三种溶剂中的一种、两种或者三种组成的混合溶剂；
其中盐酸用量为1.0eq、1.1eq、1.2eq，优先1.1eq；
其中所述的高温温度为25～82℃，优选回流温度。
本发明的另一目的还在于提供一种包含本发明晶型的药物组合
物，所述组合物包含治疗有效量的权利要求1～7任意一项所述的4-甲
基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶
-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的晶型，及至少一种药学可接受的载体、
稀释剂、介质或赋形剂。
本发明的另一目的还在于提供所述的晶型或包含该晶型的药物组
合物在制备治疗慢性髓性白血病药物中的应用。
附图说明
图1：4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-
吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐晶型E的XRD图。
图2：4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-
吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐晶型E的DSC图。
图3：：4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-
吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐晶型E的TGA图谱。
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发
明的保护范围。本领域技术人员可以在权利要求范围内对制备方法和
使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本
发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
本发明所述的X-射线粉末衍射图是在Bruker D8 Advance X-射线粉末
衍射仪上采集。仪器参数如下：
射线：单色Cu-Kα射线
扫描方式：θ/2θ，
扫描范围：2-40°
电压：40KV
电流：40mA
本发明所述的差示扫描量热分析图是在NETZSCH DSC 200F3差示
扫描量热仪上采集。仪器参数如下：
升温速率：10.0℃/min
温度范围：30-300℃
保护气体：氮气
本发明所述的热重分析图是在NETZSCH TG 209F3热重分析仪上采
集。仪器参数如下：
升温速率：10.0℃/min
温度范围：30-750℃
保护气体：氮气
实施例1：
取4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶
-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺(5.0g)，加入乙醇(130ml)，加热至
75℃，缓慢加入盐酸(0.35g)/乙醇(20ml)溶液，溶清后静置4小时，然
后开启搅拌并保持搅拌12小时，过滤，干燥，得到盐酸尼洛替尼晶型
E(4.6g，纯度99.7％)。
实施例2：
取4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶
-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺(5.0g)，加入异丙醇(130ml)、水(13ml)，
加热至75℃，缓慢加入盐酸(0.38g)/异丙醇(20ml)溶液，溶清后静置4
小时，然后开启搅拌并保持搅拌12小时，过滤，干燥，得到盐酸尼洛
替尼晶型E(4.7g，纯度99.8％)。
实施例3：
取4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶
-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺(5.0g)，加入甲醇(130ml)，加热至
75℃，缓慢加入盐酸(0.45g)/甲醇(20ml)溶液，溶清后静置4小时，然
后开启搅拌并保持搅拌12小时，过滤，干燥，得到盐酸尼洛替尼晶型
E(4.4g，纯度99.6％)。
对比例：
本发明的无水物晶型E与原研的一水合物晶型B的性质对比：
晶型
含水量
引湿性
盐酸盐一水合物晶型B
4.0％
3.4％
本发明无水晶型E
0.5％
0.4％
对比表明，盐酸盐一水合物晶型B的引湿性和含水量均高于本发
明无水物晶型E。本发明提供的无水物晶型E更有利于胶囊剂的制备
和保存。
本发明提供的无水晶型E在加速稳定性(40℃±2℃/RH75％±
5％)放样考察6个月，各项检测指标表明晶型E稳定性良好。
0M
6M
结论
|
晶型
晶型E
晶型E
未发生变化
水分
0.5％
0.6％
略有增加
有关物质
0.20％
0.22％
略有增加