一种奥扎格雷的制备方法技术领域
本发明属于医药生产技术领域，具体涉及一种奥扎格雷的制备方法及应用。
背景技术
奥扎格雷，化学名称是(E)-4-(1-咪唑甲基)肉桂酸，是日本小野药品工业株式会
社于1989年以商品名Cataclot投放市场的血栓素合成酶抑制剂，结构式如下图所示：
其作用机制是抑制前列腺素(PGH2)生成血栓素(TXA2)，临床主要用于治疗脑血栓
及伴随的运动障碍。
药物原料的纯度与杂质与药物的质量、安全性、稳定性密切相关，药物的纯度与杂
质控制对于保证药物的效能，降低药物的不良反应起着很关键的作用。因此，提高奥扎格雷
的纯度、降低杂质的含量，是很多医药科研工作者研究的重点。
发明内容
基于上述原因，申请人在研究奥扎格雷制备工艺过程中，意外的发现，以盐酸奥扎
格雷一水合物为原料，通过控制水和碱的量，经过碱化后，再控制重结晶等一系列参数，制
备得到奥扎格雷。本发明制备方法得到的奥扎格雷纯度可以达到99.9％以上，有关物质小
于0.1％，符合日本药典关于奥扎格雷的质量要求，也优于当前技术条件下的奥扎格雷产
品。采用该方法得到奥扎格雷，在强光、高温、高湿条件下，奥扎格雷含量几乎没有变化，有
关物质增加没有明显变化，说明本发明制备方法得到的奥扎格雷稳定性更好，有利于运输
和储存，可以作为注射制剂原料使用。
本发明的奥扎格雷的制备方法，通过下述方案实现。
本发明的奥扎格雷的制备方法，包括如下步骤：
盐酸奥扎格雷一水合物加入纯化水中，加热溶解，加入碱液，搅拌后降温析晶，抽
滤得到奥扎格雷粗品；将奥扎格雷粗品在甲醇/水的混合溶液中重结晶，得到奥扎格雷精
品；具体反应式如下：
所述的溶解盐酸奥扎格雷一水合物用的水与盐酸奥扎格雷一水合物的体积重量
比为4.5～4.8：1。
所述的加热溶解温度为45℃～60℃。
所述的碱液为1mol/L氢氧化钠或1mol/L氢氧化钾，所述的碱与盐酸奥扎格雷一水
合物的摩尔比为1:1。
所述的析晶温度为20℃～30℃，析晶时间为2h～4h。
所述的甲醇与水的体积比1:3～5。
所述的重结晶析晶温度为5℃～15℃，析晶时间为4h～8h。
上述制备方法中盐酸奥扎格雷一水合物可以从市场购买所得，也可以按照现有技
术制备所得。
本发明具有下述有益的技术效果：
(1)上述制备方法产品收率可以达到80％以上；
(2)本发明制备方法得到的奥扎格雷的纯度达到99.9％以上，有关物质小于
0.1％；
(3)本发明制备方法得到的奥扎格雷具有非常好的稳定性，经过高温、高湿、高强
光条件下，奥扎格雷纯度及有关物质变化不大；
(4)本发明制备方法得到的奥扎格雷符合日本药典关于奥扎格雷的原料的质量标
准。
一、工艺方法研究
本发明是在多次试验的基础上，根据本发明所要保护的技术方案，进行的结论性
试验。
工艺方法一：取28.2g盐酸奥扎格雷一水合物，加水127ml，加热至60℃，溶解完全，
加入1mol/L氢氧化钠水溶液100ml，降温至20℃，静置2小时，过滤，滤饼水洗抽干，再加入到
30ml甲醇/90ml纯化水的混合溶液中，升温使其完全溶解，降温至5℃，保温析晶4h，过滤，50
℃干燥，得到奥扎格雷19.37g。
工艺方法二：取28.2g盐酸奥扎格雷一水合物，加水135ml，加热至45℃，溶解完全，
加入1mol/L氢氧化钠水溶液100ml，降温至30℃，静置4小时，过滤，滤饼水洗抽干，再加入到
30ml甲醇/150ml纯化水的混合溶液中，升温使其完全溶解，降温至15℃，保温析晶8h，过滤，
50℃干燥，得到奥扎格雷18.25g。
工艺方法三：取28.2g盐酸奥扎格雷一水合物，加水127ml，加热至45℃，溶解完全，
加入1mol/L氢氧化钾水溶液100ml，降温至30℃，静置4小时，过滤，滤饼水洗抽干，再加入到
30ml甲醇/90ml纯化水的混合溶液中，升温使其完全溶解，降温至15℃，保温析晶8h，过滤，
50℃干燥，得到奥扎格雷18.77g。
工艺方法四：取28.2g盐酸奥扎格雷一水合物，加水135ml，加热至60℃，溶解完全，
加入1mol/L氢氧化钾水溶液100ml，降温至20℃，静置2小时，过滤，滤饼水洗抽干，再加入到
30ml甲醇/150ml纯化水的混合溶液中，升温使其完全溶解，降温至5℃，保温析晶4h，过滤，
50℃干燥，得到奥扎格雷19.02g。
试验方法：计算上述不同方法的摩尔得率，取上述不同试验方法得到的奥扎格雷，
测定含量和有关物质，测试方法参照日本药典JP16。
试验结果：见表1。
组别
摩尔收率(％)
含量(％)
有关物质(％)
工艺方法一
85.0
99.36
0.0366
工艺方法二
80.0
100.01
0.0132
工艺方法三
82.3
99.92
0.0418
工艺方法四
83.4
100.12
0.0253
二、验证试验
试验样品：工艺方法一制得的奥扎格雷样品
试验条件：
高温试验：取奥扎格雷样品，按照含量检测方法和有关物质检测方法检测后，露置
于温度为(60±2)℃恒温箱中放置30d，取样检测，试验结果见表2。
高湿试验：取奥扎格雷样品，按照含量检测方法和有关物质检测方法检测后露置
于温度(25±2)℃，相对湿度为92.5％条件下试验30d，取样检测，试验结果见表2。
光照试验：取奥扎格雷样品，按照含量检测方法和有关物质检测方法检测后，露置
于照度为(4500±500)Lx的光照箱中30d，取样检测，试验结果见表2。
试验结论：上述试验表明，本发明工艺方法得到的奥扎格雷经过高温、高湿、高强
光条件下，含量和有关物质变化不大，其质量符合标准的要求，进一步说明本发明制备工艺
的科学性。
本发明的工艺节省了劳动力成本和原料成本，提高了效率，同时简便了操作上的
难度，且没有降低目标产物的纯度和收率，可以很方便得实现工业化生产。
附图说明
图1实施例1奥扎格雷HPLC纯度。
图2实施例2奥扎格雷HPLC纯度。
图3实施例3奥扎格雷HPLC纯度。
图4实施例4奥扎格雷HPLC纯度。
具体实施方式
现结合实施例，对本发明作进一步阐述。
实施例1
取282g盐酸奥扎格雷一水合物，加水1270ml，加热至60℃，溶解完全，加入1mol/L
氢氧化钠水溶液1000ml，降温至20℃，静置2小时，过滤，滤饼水洗抽干，再加入到300ml甲
醇/900ml纯化水的混合溶液中，升温使其完全溶解，降温至5℃，保温析晶4h，过滤，50℃干
燥，得到奥扎格雷194.3g。奥扎格雷HPLC纯度见图1。
实施例2
取282g盐酸奥扎格雷一水合物，加水1350ml，加热至45℃，溶解完全，加入1mol/L
氢氧化钠水溶液1000ml，降温至30℃，静置4小时，过滤，滤饼水洗抽干，再加入到300ml甲
醇/1500ml纯化水的混合溶液中，升温使其完全溶解，降温至15℃，保温析晶8h，过滤，50℃
干燥，得到奥扎格雷183.5g。奥扎格雷HPLC纯度见图2。
实施例3
取282g盐酸奥扎格雷一水合物，加水1270ml，加热至45℃，溶解完全，加入1mol/L
氢氧化钾水溶液1000ml，降温至30℃，静置4小时，过滤，滤饼水洗抽干，再加入到300ml甲
醇/900ml纯化水的混合溶液中，升温使其完全溶解，降温至15℃，保温析晶8h，过滤，50℃干
燥，得到奥扎格雷189.2g。奥扎格雷HPLC纯度见图3。
实施例4
取282g盐酸奥扎格雷一水合物，加水1350ml，加热至60℃，溶解完全，加入1mol/L
氢氧化钾水溶液1000ml，降温至20℃，静置2小时，过滤，滤饼水洗抽干，再加入到300ml甲
醇/1500ml纯化水的混合溶液中，升温使其完全溶解，降温至5℃，保温析晶4h，过滤，50℃干
燥，得到奥扎格雷190.9g。奥扎格雷HPLC纯度见图4。
所述实施例包括但不限于上述。