左旋异色满-4-胺技术领域
发明涉及一种光学纯手性胺类化合物的拆分制备方法，尤其涉及一种通过动态动
力学拆分制备S-异色满-4-胺的方法。
背景技术
在现有的相关研究中，关于如何利用其制备异色满-4-胺的方法主要为先利用硼
氢化钠将异色满-4-醇，再甲苯溶剂中与 叠氮磷酸二苯酯以及DBU反应而得到
（Preparation of bicyclic compounds as aspartyl protease and β secretase
inhibitors for treating conditions associated with amyloidosis such as
Alzheimer's disease，PCT Int. Appl., 2005087714, 22 Sep 2005）；而关于如何拆分制
备得到其光学纯度S-异色满-4-胺的报道则未能见到。
发明内容
本发明旨在提供一种通过动态动力学拆分制备S-异色满-4-胺的方法。为了实现
该目标，具体操作如下： 1）在高压反应釜内，将异色满-4-胺溶解到甲苯中，再按异色满-4-
胺：酰基供体摩尔比为1：1.0-2.0的比例加入酰基供体，按原料异色满-4-胺质量分数2%-
10%的比例加入脂肪酶，按原料异色满-4-胺质量分数5%-20%的比例加入消旋催化剂，升温
至35-60℃反应10-12小时，即可将异色满-4-胺完全转化为S-异色满-4-胺的酰基化合物；
停止反应，过滤、浓缩蒸出甲苯得拆分粗产品；2）将步骤1）所得粗产品用二甲苯重结晶，可
得S-异色满-4-胺酰基化合物纯品；将酰基化合物经酸解、碱处理等操作，可得S-异色满-4-
胺；最终产品纯度>99.5%，收率90%以上，产品ee值可达99%以上。步骤1)中所述的酰基供体
为 (+)-Ｄ-薄荷醇乙酸酯；步骤１）中所用的脂肪酶为猪胰脂肪酶（PPL）；步骤１）中所用的消
旋催化剂为镍/氧化铝负载催化剂SN-6000P。
本发明所公布的方法成功制备了S-异色满-4-胺。本发明具备操作简单、产品收率
好、纯度高等特点。在S-异色满-4-胺的生产和拆分研究中，具有极大的指导和应用价值。
具体实施方式
实施例1
1）异色满-4-胺的动态动力学拆分
高压釜中，加入14.9g异色满-4-胺纯品，20g(+)-D-薄荷醇乙酸酯溶于200ml甲苯中，再
加入2.5g催化剂SN-6000P，1.2g猪胰脂肪酶（PPL），密封反应釜，用抽真空泵抽除釜内的空
气，再充入氮气至0.5MPa，再用抽真空泵抽真空；置换完毕，高压釜内充入氢气至1.0MPa，并
升温至40℃进行反应；反应11个小时后，停止反应，检测异色满-4-胺完全消失，转化为S-异
色满-4-胺乙酰基化合物。停止反应后，过滤、浓缩得含S-异色满-4-胺乙酰基化合物的粗
品。
2）S-异色满-4-胺的制备
将步骤1）所得粗品用二甲苯重结晶得R-异色满-4-胺乙酰基化合物纯品；将重结晶纯
品溶解于盐酸与甲醇的混合溶液中，加热回流进行水解，TLC跟踪检测水解进度，等S-异色
满-4-胺乙酰基化合物完全水解成S-异色满-4-胺后，降温，调节PH值至碱性，蒸除甲醇，用
二氯甲烷粹取３次，合并有机相，干燥、浓缩后得R-异色满-4-胺13.4g，收率为90.0%，且HPLC
检测其ee值为99.3%。
实施例2
高压釜中，加入44.7g异色满-4-胺纯品，65g(+)-D-薄荷醇乙酸酯溶于700ml甲苯中，再
加入6.0g催化剂SN-6000P，3.0g猪胰脂肪酶（PPL），密封反应釜，用抽真空泵抽除釜内的空
气，再充入氮气至.05MPa，再用抽真空泵抽真空；置换完毕，高压釜内充入氢气至1.0MPa，并
升温至45℃进行反应；反应12个小时后，停止反应，检测异色满-4-胺完全消失，转化为S-异
色满-4-胺乙酰基化合物。停止反应后，过滤、浓缩得含S-异色满-4-胺乙酰基化合物与(+)-
D-薄荷醇、(+)-D-薄荷醇乙酸酯混合物的粗品。
2）S-异色满-4-胺的制备
将步骤1）所得粗品用二甲苯重结晶得R-异色满-4-胺乙酰基化合物纯品；将重结晶纯
品溶解于盐酸与甲醇的混合溶液中，加热回流进行水解，TLC跟踪检测水解进度，等S-异色
满-4-胺乙酰基化合物完全水解成S-异色满-4-胺后，降温，调节PH值至碱性，蒸除甲醇，用
二氯甲烷粹取３次，合并有机相，干燥、浓缩后得S-异色满-4-胺16.1g，收率为90.0%，且HPLC
检测其ee值为99.5%。
实施例2
1）异色满-4-胺的动态动力学拆分
高压釜中，加入88.5g异色满-4-胺纯品，105g(+)-D-薄荷醇乙酸酯溶于700ml甲苯中，
再加入12g催化剂SN-6000P，6g猪胰脂肪酶（PPL），密封反应釜，用抽真空泵抽除釜内的空
气，再充入氮气至0.5MPa，再用抽真空泵抽真空；置换完毕，高压釜内充入氢气至1.5MPa，并
升温至45℃进行反应；反应14个小时后，停止反应，检测异色满-4-胺完全消失，转化为S-异
色满-4-胺乙酰基化合物。停止反应后，过滤、浓缩得S-异色满-4-胺乙酰基化合物与(+)-D-
薄荷醇、(+)-D-薄荷醇乙酸酯混合物的粗品。
2）S-异色满-4-胺的制备
将步骤1）所得粗品用二甲苯重结晶得R-异色满-4-胺乙酰基化合物纯品；将重结晶纯
品溶解于盐酸与甲醇的混合溶液中，加热回流进行水解，TLC跟踪检测水解进度，等S-异色
满-4-胺乙酰基化合物完全水解成S-异色满-4-胺后，降温，调节PH值至碱性，蒸除甲醇，用
二氯甲烷粹取３次，合并有机相，干燥、浓缩后得S-异色满-4-胺41.7g，收率为93.2%，且HPLC
检测其ee值为99.5%。