一种复方大青叶注射液超微过滤制备方法技术领域
本发明涉及一种药品的制备工艺技术，特别涉及一种超微膜过滤制备复方大青叶
注射液的方法。
背景技术
随着全球气候的变暖和污染的加重，特别是一些发达地区，病毒性感染、无名高热
等发病率有逐年上升的趋势，尤其是那场肆虐全国的“非典”疫情，复方大青叶注射液做出
了很大的贡献。复方大青叶注射液为临床常用的清热解毒类中成药，主要用于流行性感冒
和无名高热的治疗。经过多年的应用，其疗效确切，副作用少，还具有广谱抗菌作用，对革兰
氏阳性菌有较强的抑菌作用，而且对某些真菌也有较强的抑菌作用，也有较强的抗内毒素
活性。
现有的复方大青叶注射液收录于部颁标准中药成方制剂第二十分册上，标准编号
为：WS3-B-3901-98。该标准收录的复方大青叶注射液的制法：取大青叶1000g、金银花500g、
羌活250g、拳参250g、大黄250g，加水煎煮三次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相
对密度约为1.20(80℃)，加乙醇使含醇量达60％，冷藏使沉淀，滤过，滤液浓缩至相对密度
约为1.20(80℃)，加适量水使稀释，冷藏使沉淀，滤过，滤液浓缩至相对密度约为1.20(80
℃)，加乙醇使含醇量达85％，冷藏使沉淀，滤过，滤液回收尽乙醇，加适量注射用水，冷藏使
沉淀，滤过，滤液用10％氢氧化钠溶液调PH值至7.9-8.2，加入无水亚硫酸钠使浓度达2％，
煮沸1小时，放冷，加活性炭5g，搅匀，静置，冷藏，滤过，滤液中加入苯甲醇20ml，搅匀，滤过
至澄明，加注射用水至1000ml，灌封，在100℃灭菌30分钟，即得。
据报道在美国，每年要花费上百亿美元来研制和生产中药，全美有中草药专营公
司400余家；中医针灸法在日本历来受到重视，前些年，日本人将北京中医研究的一种治疗
心脏病的药包装后打入世界和中国市场；在德国，看中医是一种贵族享受，德国人看中医和
看西医相比，个人支付的费用是看西医的10倍以上；全世界的中成药生产规模，日韩美和欧
洲占80％以上。目前我国每年约有4亿人次使用中药注射剂，2014年市场规模接近300亿元，
近三年复合增速约25％。因此我们有责任有义务把中成药特别是中药注射液的质量提高到
一个更高的水平上。
然而，由于复方大青叶注射液为复方制剂，成分复杂，质量不稳，表现为临床质量
不稳，可控性差，发生不良反应的几率加大，很难适应中药注射液现代化和国际化的要求。
目前复方大青叶注射液中非定量的成分占很大地比例，一些大分子杂质很难除去，鞣质是
影响注射液澄明度的主要原因，它能与生物碱、蛋白质、药物中的金属离子作用生成沉淀，
特别是大黄中的鞣质较多难除去，因此必须把注射液中的鞣质除去。现有的部颁标准中，两
次醇沉除鞣质效果较差，所得产品很难合格，并且选择性差。现有的技术还包括胶醇法、水
醇法、热处理冷藏法、聚酰胺法等除鞣质方法，其中水醇法除鞣效果较好，但大量的有效成
分被除去，损失很大。
综上所述，现有的复方大青叶注射液生产方法不科学，有效成分损失严重；鞣质除
去不彻底，影响澄明度，注射时疼痛。消耗大量的有机溶剂，增加污染。鉴于现有的复方大青
叶注射液制备方法存在的本质性的缺陷，已远远不能适应目前对复方大青叶注射液临床用
药安全有效和质量可控的根本要求。
膜分离是在20世纪初出现，20世纪60年代后迅速崛起的一门分离新技术。膜分离
技术由于兼有分离、浓缩、纯化和精制的功能，又有高效、节能、环保、分子级过滤及过滤过
程简单、易于控制等特征，因此，已广泛应用于食品、医药、生物、环保、化工、冶金、能源、石
油、水处理、电子、仿生等领域，产生了巨大的经济效益和社会效益，已成为当今分离科学中
最重要的手段之一。曾有专家指出：谁掌握了膜技术谁就掌握了化学工业的明天。其在中药
领域的应用最早见于日本，日本将膜分离技术用于精制汉方制剂。20世纪70年代末国内膜
分离技术开始在中药制剂中应用，超滤法制备中药注射剂的工艺研究在1982年通过鉴定，
国内有关医药学专家认为：制备中药注射剂过程中应用超滤技术是提高中药注射剂质量的
一个重大突破。此后，不断有中药注射剂和口服液采用超滤技术制备的，精制中药浸膏和分
离纯化中药有效成分也有研究报道，主要就是把有机高分子膜应用于超滤过程中的研究。
发明内容
技术问题：为了解决现有技术的缺陷，本发明提供了一种复方大青叶注射液超微
过滤制备方法。
技术方案：本发明提供的一种复方大青叶注射液超微过滤制备方法，包括以下步
骤：
(1)煎煮：取大青叶1000份、金银花500份、羌活250份、拳参250份、大黄250份，加入
水中煎煮三次，加水量分别为10倍、8倍、8倍，每次煎煮1小时，合并煎煮液，滤过；
(2)浓缩：将滤液在65-80℃下减压浓缩到大青叶质量的3-4倍，冷却，得浓缩液；
(3)离心：将浓缩液用高速离心机离心，过滤；
(4)大孔径膜过滤：将离心液用大孔径膜过滤，滤液加热到75-80℃，调pH值到7.5-
8.5，冷却至室温；
(5)超滤：步骤(4)的滤液用超微滤膜过滤；
(6)纳滤：步骤(5)的滤液用纳滤膜常温过滤浓缩；
(7)配制：取纳滤液1000ml调pH值到7.9-8.2，加热煮沸30-60min，加活性炭4-6g继
续煮沸20-30min，趁热过滤；滤液加入配制量的0.2％无水亚硫酸钠，搅匀；再加入药用苯甲
醇15-25ml，搅匀；滤至澄清，加注射用水到3000ml，搅匀、灌封、冲氮气，灭菌，即得。
步骤(3)中，高速离心机的转速为8000～10000r/min。
步骤(4)中，大孔径膜的截留分子量为7.5万-9.5万。
步骤(5)中，超微滤膜的截留分子量为3500-4500。
步骤(6)中，纳滤膜的截留孔径为100nm-145nm。
步骤(7)中，氮气为纯度99.9％以上的高纯度氮气。
有益效果：本发明提供方法工艺简单、操作方便、成本低廉，主要采用常温操作，提
取周期短，污染环节少，产品质量高，有效成分含量可较现有工艺提高3倍以上。
具体实施方式
实施例1
复方大青叶注射液超微过滤制备方法，包括以下步骤：
(1)煎煮：取大青叶1000份、金银花500份、羌活250份、拳参250份、大黄250份，加入
水中煎煮三次，加水量分别为10倍、8倍、8倍，每次煎煮1小时，合并煎煮液，滤过；
(2)浓缩：将滤液在80℃下减压浓缩到大青叶质量的3倍，冷却，得浓缩液；
(3)离心：将浓缩液用高速离心机8000r/min离心，过滤；
(4)大孔径膜过滤：将离心液用大孔径膜过滤，滤液加热到80℃，用1％氢氧化钠调
pH值到8.0，冷却至室温；大孔径膜的截留分子量为9.5万；
(5)超滤：步骤(4)的滤液用超微滤膜过滤；超微滤膜的截留分子量为4500；
(6)纳滤：步骤(5)的滤液用纳滤膜常温过滤浓缩至大青叶质量的1倍左右；纳滤膜
的截留孔径为145nm；
(7)配制：取纳滤液1000ml用40％NaOH调pH值到7.9-8.2，加热煮沸40min，加活性
炭5g继续煮沸20min，趁热过滤；滤液加入配制量的0.2％无水亚硫酸钠，搅匀；再加入药用
苯甲醇20ml，搅匀；滤至澄清，加注射用水到3000ml，检测含量、树脂、鞣质、蛋白质等杂质合
格，做小试，再检测异常毒性、内毒素合格后，搅匀、灌封、冲纯度99.9％以上的高纯度氮气，
100℃、30分钟灭菌，即得。
其杂质含量及有效成份含量与传统工艺(CN101278986)比较见表1。
表1
实施例2
复方大青叶注射液超微过滤制备方法，包括以下步骤：
(1)煎煮：取大青叶1000份、金银花500份、羌活250份、拳参250份、大黄250份，加入
水中煎煮三次，加水量分别为10倍、8倍、8倍，每次煎煮1小时，合并煎煮液，滤过；
(2)浓缩：将滤液在75℃下减压浓缩到大青叶质量的3倍，冷却，得浓缩液；
(3)离心：将浓缩液用高速离心机9000r/min离心，过滤；
(4)大孔径膜过滤：将离心液用大孔径膜过滤，滤液加热到80℃，用1％氢氧化钠调
pH值到8.5，冷却至室温；大孔径膜的截留分子量为9.0万；
(5)超滤：步骤(4)的滤液用超微滤膜过滤；超微滤膜的截留分子量为4000；
(6)纳滤：步骤(5)的滤液用纳滤膜常温过滤浓缩至大青叶质量的1倍；纳滤膜的截
留孔径为140nm；
(7)配制：取纳滤液1000ml用40％NaOH调pH值到7.9-8.2，加热煮沸30min，加活性
炭5g继续煮沸25min，趁热过滤；滤液加入配制量的0.2％无水亚硫酸钠，搅匀；再加入药用
苯甲醇20ml，搅匀；滤至澄清，加注射用水到3000ml，检测含量、树脂、鞣质、蛋白质等杂质合
格，做小试，再检测异常毒性、内毒素合格后，搅匀、灌封、冲纯度99.9％以上的高纯度氮气，
灭菌，即得。
其杂质含量及有效成份含量与传统工艺比较见表2。
表2
实施例3
复方大青叶注射液超微过滤制备方法，包括以下步骤：
(1)煎煮：取大青叶1000份、金银花500份、羌活250份、拳参250份、大黄250份，加入
水中煎煮三次，加水量分别为10倍、8倍、8倍，每次煎煮1小时，合并煎煮液，滤过；
(2)浓缩：将滤液在65-80℃下减压浓缩到大青叶质量的3倍，冷却，得浓缩液；
(3)离心：将浓缩液用高速离心机9500r/min离心，过滤；
(4)大孔径膜过滤：将离心液用大孔径膜过滤，滤液加热到80℃，用1％氢氧化钠调
pH值到7.5，冷却至室温；大孔径膜的截留分子量为8.5万；
(5)超滤：步骤(4)的滤液用超微滤膜过滤；超微滤膜的截留分子量为3500；
(6)纳滤：步骤(5)的滤液用纳滤膜常温过滤浓缩；纳滤膜的截留孔径为135nm；
(7)配制：取纳滤液1000ml用40％NaOH调pH值到7.9-8.2，加热煮沸60min，加活性
炭5g继续煮沸20-30min，趁热过滤；滤液加入配制量的0.2％无水亚硫酸钠，搅匀；再加入药
用苯甲醇20ml，搅匀；滤至澄清，加注射用水到3000ml，检测含量、树脂、鞣质、蛋白质等杂质
合格，做小试，再检测异常毒性、内毒素合格后，搅匀、灌封、冲纯度99.9％以上的高纯度氮
气，灭菌，即得。
其杂质含量及有效成份含量与传统工艺比较见表3。
表3
实施例4
复方大青叶注射液超微过滤制备方法，包括以下步骤：
(1)煎煮：取大青叶1000份、金银花500份、羌活250份、拳参250份、大黄250份，加入
水中煎煮三次，加水量分别为10倍、8倍、8倍，每次煎煮1小时，合并煎煮液，滤过；
(2)浓缩：将滤液在70℃下减压浓缩到大青叶质量的3倍，冷却，得浓缩液；
(3)离心：将浓缩液用高速离心机10000r/min离心，过滤；
(4)大孔径膜过滤：将离心液用大孔径膜过滤，滤液加热到75℃，用1％氢氧化钠调
pH值到7.5-8.5，冷却至室温；大孔径膜的截留分子量为8.5万；
(5)超滤：步骤(4)的滤液用超微滤膜过滤；超微滤膜的截留分子量为4000；
(6)纳滤：步骤(5)的滤液用纳滤膜常温过滤浓缩；纳滤膜的截留孔径为130nm；
(7)配制：取纳滤液1000ml用1％氢氧化钠调pH值到7.9-8.2，加热煮沸30-60min，
加活性炭6g继续煮沸30min，趁热过滤；滤液加入配制量的0.2％无水亚硫酸钠，搅匀；再加
入药用苯甲醇25ml，搅匀；滤至澄清，加注射用水到3000ml，检测含量、树脂、鞣质、蛋白质等
杂质合格，做小试，再检测异常毒性、内毒素合格后，搅匀、灌封、冲纯度99.9％以上的高纯
度氮气，灭菌，即得。
其杂质含量及有效成份含量与传统工艺比较见表4。
表4
实施例5
复方大青叶注射液超微过滤制备方法，包括以下步骤：
(1)煎煮：取大青叶1000份、金银花500份、羌活250份、拳参250份、大黄250份，加入
水中煎煮三次，加水量分别为10倍、8倍、8倍，每次煎煮1小时，合并煎煮液，滤过；
(2)浓缩：将滤液在65℃下减压浓缩到大青叶质量的4倍，冷却，得浓缩液；
(3)离心：将浓缩液用高速离心机9000r/min离心，过滤；
(4)大孔径膜过滤：将离心液用大孔径膜过滤，滤液加热到80℃，用1％氢氧化钠调
pH值到8.0，冷却至室温；大孔径膜的截留分子量为7.5万；
(5)超滤：步骤(4)的滤液用超微滤膜过滤；超微滤膜的截留分子量为3500；
(6)纳滤：步骤(5)的滤液用纳滤膜常温过滤浓缩；纳滤膜的截留孔径为100nm；
(7)配制：取纳滤液1000ml用40％NaOH调pH值到7.9-8.2，加热煮沸50min，加活性
炭4g继续煮沸25min，趁热过滤；滤液加入配制量的0.2％无水亚硫酸钠，搅匀；再加入药用
苯甲醇15ml，搅匀；滤至澄清，加注射用水到3000ml，检测含量、树脂、鞣质、蛋白质等杂质合
格，做小试，再检测异常毒性、内毒素合格后，搅匀、灌封、冲纯度99.9％以上的高纯度氮气，
灭菌，即得。
其杂质含量及有效成份含量与传统工艺比较见表5。
表5
本发明所要求保护的具体技术方案，不限于上述实施例所表达的技术方案的具体
组合，包括其所有的组合方案在内。