用于大规模生产1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐的方法技术领域
本发明包括适用于大规模制备的用于合成式(I)的1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基
丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐的方法。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是以记忆丧失、淀粉样β蛋白(Aβ)沉积
物累积和神经递质乙酰胆碱的水平降低为特征的高龄神经变性疾病。大约40％的AD患者患
有显著的抑郁。5-HT4受体部分激动剂对AD的对症治疗和疾病缓解治疗(disease-
modifying treatment)二者均具有益处并且相对于乙酰胆碱酯酶抑制剂而言可提供改善
的临床效力和/或耐受性。5-HT4受体激动剂还具有抗抑郁剂样特性(Expert Review of
Neurotherapeutics，2007，7，1357-1374；Experimental Neurology，2007，203(1)，274-
278；Neuroscience&Medicine，2011，2，87-92；Schizophrenia Bulletin，2007，33(5)，
1100-1119)。
式(I)的1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-
1H-吲唑草酸盐是有前景的药剂，其是旨在用于阿尔茨海默病以及其他记忆和认知障碍如
注意缺陷多动障碍(Attention deficient hyperactivity)、帕金森病(Parkinson’s)和精
神分裂症(Schizophrenia)的疾病缓解治疗和对症治疗二者的强效、选择性且可经口生物
利用的5-HT4受体部分激动剂。除促认知作用(pro-cognitive effect)之外，该化合物还表
现出在小鼠强迫游泳测试中具有剂量依赖性的抗抑郁剂样作用。1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲
氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐及其合成由Ramakrishna等
人在WO2013042135中公开。
目前，式(I)的1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-
2-基}-1H-吲唑草酸盐已完成临床前研究并且准备进入人临床试验。对式(I)的1-异丙基-
3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐作为药物物
质的需求将随着其人临床试验的出现而显著提高。由于式(I)的1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲
氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐的预期商业化，预计未来需
要远远更大的量。
对于本领域技术人员而言，公知的事实是：与在实验室中进行的合成操作相比，在
大规模制备化合物期间多个参数会发生变化。因此，需要建立和优化大规模制备方法。已证
明，WO2013042135中公开的式(I)的1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，
4]噁二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐的制备方法无法满足大规模合成。最终，高度期望建立能
够大规模制备式(I)的1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-
基}-1H-吲唑草酸盐的经优化制备方法。
发明概述
本发明的主要目的是提供式(I)的1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-
基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐的大规模的经良好优化的制备方法。
本发明的另一个目的是提供用于获得基本上纯的式(I)的1-异丙基-3-{5-[1-(3-
甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐的方法。
本发明的另一个目的是显示使用标准的较大规模化学工艺设备来大规模生产式
(I)的1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-1H-吲唑草
酸盐的方法的相容性。
本发明的另一个目的是提供用于较大规模生产式(I)的1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲
氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐的商业化方法。
发明详述
本发明的用于制备式(I)的1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，
3，4]噁二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐的大规模制备方法在方案-1中例示：
方案-1
步骤(i)：在1，2-二氯乙烷存在下使式1的1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-羧酸酰肼与
式2的1-异丙基-1H-吲唑-3-碳酰氯偶联以获得式3的N-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-羰基]
N′-(1-异丙基-1H-吲唑-3-羰基)肼。反应温度可以是20℃至35℃、优选25℃至30℃的温度。
反应的持续时间可以是1.5小时至2.5小时、优选2小时的时间。
步骤(ii)：在例如氧氯化磷、氰尿酰氯(cyanuric chloride)或亚硫酰氯、优选亚
硫酰氯的环化剂存在下，在例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯苯、优选1，2-二氯乙烷的溶剂
中使式3的N-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-羰基]N′-(1-异丙基-1H-吲唑-3-羰基)肼环化以
获得式4的1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-1H-吲
唑。反应温度可以是60℃至95℃、优选70℃至85℃的温度。反应的持续时间可以是8小时至
10小时、优选9小时的时间。
步骤(iii)：使用乙酸和水(优选地以1∶9的比例)的混合物纯化式4的1-异丙基-3-
{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-1H-吲唑。反应温度可以是20℃
至35℃、优选25℃至30℃的温度。
步骤(iv)：在异丙醇存在下使式4的1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-
基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-1H-吲唑与草酸反应以获得式(I)的1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲
氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐。反应温度可以是20℃至35
℃、优选25℃至30℃的温度。反应的持续时间可以是1小时至4小时、优选2小时的时间。
步骤(v)：使用异丙醇和水(优选地以5∶1的比例)的混合物重结晶式(I)化合物。反
应温度可以是70℃至80℃、优选74℃至78℃的温度。反应的持续时间可以是15小时至17小
时、优选16小时的时间。
在下文中给出的实施例中对本发明进行详细说明。
制备1：1-异丙基-1H-吲唑-3-羧酸的制备
在15分钟的时间内在氮气氛下在25℃至30℃下向二甲基甲酰胺(DMF)(50L)的搅
拌溶液中添加叔丁醇钠(6.0Kg，62.43mol)。将反应混合物搅拌10分钟，在此之后将其冷却
至0℃至5℃。在45分钟的时间内将吲唑-3-羧酸(4.0Kg，24.67mol)在DMF(50L)中的溶液缓
慢添加到反应器中，同时使反应物料的温度维持在0℃至5℃。移除冷却并在30分钟的时间
内使反应温度逐渐升高至25℃至30℃。在于该温度下搅拌1小时之后，将反应混合物冷却至
0℃并在30分钟的时间内添加异丙基碘(6.32Kg，37.18mol)。移除冷却，并使反应温度升高
至25℃至30℃。在搅拌17小时之后，对反应混合物的HPLC分析揭示剩余≤10％的吲唑-7-羧
酸。将反应物料用水(200L)小心地稀释，并用乙酸乙酯(2×100L)洗涤。将所得水层用盐酸
盐水溶液(6.0N，21.5L)酸化至pH 4.0至4.5，并用乙酸乙酯(2×144L)萃取。将合并的有机
层用水(2×100L)、盐水溶液(200L)洗涤并经无水硫酸钠(4.0Kg)干燥。在50℃至60℃下在
减压(＞500mm汞)下对经过滤的有机层进行溶剂去除以获得粗制物料。将所获得的粗制物
料用二氯甲烷(DCM)(28.0L)稀释，并搅拌15分钟。将沉淀的固体(未反应的吲唑-7-羧酸)通
过nutsche过滤器过滤，并用DCM(8.0L)洗涤滤床一次。将合并的滤液在45℃至55℃下在减
压(＞500mm汞)下蒸馏以获得粗制物料，将所述粗制物料与醚(7.0L)搅拌30分钟并通过
nutsche过滤器过滤以获得湿固体，将所述湿固体在45℃至55℃下在减压(＞500mm汞)下于
真空炉中进一步干燥以获得作为灰白色结晶粉末的上述标题化合物(3.0Kg)。
产率：59.5％；
纯度：99.86％；
IR(cm-1)：2980，1729，1682，1487，1287，1203，1170，1127，1085，754；
1H-NMR(δppm，CDCl3)：8.27(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，.7.46(t，J＝
7.6Hz，1H)，7.34(t，J＝7.4Hz，1H)，5.01-4.95(m，1H)，1.68(d，J＝6.65Hz，6H)；
质量(m/z)：205.1(M+H)+。
制备2：1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-羧酸酰肼的制备
步骤(i)：1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-羧酸乙酯的制备
在25℃至30℃下在氮气氛下向乙腈(97.5L)的搅拌溶液中添加异哌啶酸乙酯
(ethyl isonipecotate)(6.5Kg，41.35mol)。将内容物搅拌10分钟，在此之后相继添加碳酸
钾粉末(7.35Kg，53.2mol)和1-溴-3-甲氧基丙烷(6.89Kg，45.0mol)。在30分钟的时间内将
反应混合物逐渐加热至回流(82℃至85℃)，并在该温度下维持7小时。此时，TLC揭示异哌啶
酸乙酯完全耗尽。在50℃至60℃下在减压(＞500mm汞)下蒸馏出挥发物。将粗制物料冷却至
25℃至30℃并用水(71.5L)和DCM(136.5L)稀释。在将内容物搅拌之后，分离两层。将有机层
用水(71.5L)洗涤，经无水硫酸钠(6.5Kg)干燥并在50℃至55℃下在减压(＞500mm汞)下除
去挥发物以获得作为浅黄色液体的期望产物(9.3Kg)。
产率：98％；
纯度：98.8％；
IR(cm-1)：2949，1732，1449，1376，1179，1119，1048；
1H-NMR(δppm，CDCl3)：4.06(q，J＝7.1Hz，2H)，3.37-3.34(t，J＝6.4Hz，2H)，3.27
(s，3H)，2.83-2.80(m，2H)，2.34(t，J＝7.5Hz，2H)，2.22-2.18(m，1H)，1.96-1.94(m，2H)，
1.85-1.82(m，2H)，1.74-1.68(m，4H)，1.19(t，J＝7.04Hz，3H)；
质量(m/z)：230.4(M+H)+。
步骤(ii)：1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-羧酸酰肼的制备
在25℃至30℃下在氮气氛下向甲醇(38L)的搅拌溶液中添加1-(3-甲氧基丙基)哌
啶-4-羧酸乙酯(5.0Kg，21.8mol，在上述步骤中获得)。在将反应混合物搅拌15分钟之后，在
15分钟的时间内添加水合肼(80％w/v，4.1Kg，65.4mol)。在30分钟内将反应混合物逐渐加
热至回流(70℃)并继续搅拌4小时。添加额外量的水合肼(80％w/v，4.1Kg，65.4mol)，并再
继续搅拌4小时。添加另一部分水合肼(80％w/v，4.1Kg，65.4mol)并在70℃下继续搅拌16小
时，此时薄层色谱(Thin Layer Chromatography，TLC)揭示具有≤5％的酯。在60℃下在减
压(＞500mm汞)下蒸馏出挥发物，直至出现糖浆状物料。在将糖浆状物料冷却至室温(25℃
至30℃)之后，将其用DCM(38.0L)稀释并搅拌15分钟。然后，分离观察到的两层。将有机层经
无水硫酸钠(5.0Kg)干燥并在55℃下在减压(＞500mm汞)下蒸发溶剂，直至干燥。将分离的
固体产物冷却至25℃至30℃，用己烷(15.0L)稀释并将所得浆料在nutsche过滤器过滤。将
滤床用己烷(15.0L)和乙酸乙酯(2×10.0L)洗涤一次。将产物饼真空干燥，并将由此分离的
固体材料在50℃下在减压(＞500mm汞)下于真空炉中进一步干燥6小时以获得作为灰白色
结晶粉末的上述标题化合物(4.1Kg)。
产率：87％；
纯度：99.79％；
IR(cm-1)：3290，3212，2948，2930，1637，1530，1378，1124，1113，986，948，789，693；
1H-NMR(δppm，CDCl3)：6.83(s，1H)，3.86(bs，2H)，3.41(t，J＝6.4Hz，2H)，3.32(s，
3H)，2.99-2.96(m，2H)，2.42(t，J＝7.44Hz，2H)，2.11-1.96(m，3H)，1.82-1.73(m，6H)；
质量(m/z)：216.3(M+H)+。
实施例1：1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-
基}-1H-吲唑草酸盐的制备
步骤(i)：N-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-羰基]N′-(1-异丙基-1H-吲唑-3-羰基)肼
的制备
在25℃至30℃下在氮气氛下向1，2-二氯乙烷(19.8L)的搅拌溶液中添加1-异丙
基-1H-吲唑-3-羧酸(3.0Kg，14.69mol，在制备1中获得)，并将反应混合物搅拌15分钟以完
全溶解。然后，在15分钟的时间内通过使反应混合物的温度维持在低于30℃来向反应混合
物中添加亚硫酰氯(3.6Kg，30.25mol)。然后，在30分钟的时间内使反应温度逐渐升高至75
℃，并在该温度下搅拌2小时。TLC揭示，酸完全转化为酰氯。在低于60℃温度下在减压(＞
500mm汞)下除去溶剂1，2-二氯乙烷和过量的亚硫酰氯。将获得的残余物料冷却至25℃至30
℃，并用DCM(15.6L)稀释。将内容物进一步冷却时0℃至5℃。在30分钟的时间内向反应物料
添加1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-羧酸酰肼(3.0Kg，13.94mol，在制备2中获得)在DCM(18.0L)
中的溶液。然后，使反应温度逐渐升高至25℃至30℃并将反应混合物搅拌2小时。通过TLC来
监测反应的进展，TLC显示酰肼不存在(≤1.0％)。然后，将反应混合物用水(30.0L)稀释，搅
拌15分钟并分离两层。将水层用DCM(1×30.0L)洗涤，冷却至0℃至5℃，并用碳酸氢钠水溶
液(10％w/v，46.5L)小心地碱化至pH 7.6。然后，用DCM(2×30.0L)萃取碱化的水层。将合并
的有机层经无水硫酸钠(6.0Kg)干燥并在低于55℃下在减压(＞500mm汞)下除去溶剂。然
后，将残余物冷却至25℃至30℃并用溶剂己烷(9.0L)稀释。将由此获得的浆料在氮气氛下
在室温下离心，并用己烷(6.0L)洗涤湿产物饼。然后，将湿产物在炉中在55℃至60℃下干燥
直至干燥失重＜1.0％以获得作为灰白色结晶粉末的上述标题化合物(4.4Kg)。
产率：74.5％；
纯度：98.75％；
IR(cm-1)：3506，3233，2943，1703，1637，1523，1487，1195，1116，750；
1H-NMR(δppm，CDCl3)：9.35(bs，1H)，8.70(bs，1H)，8.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.48(d，
J＝8.4Hz，1H)，7.42(t，J＝8.2Hz，1H)，7.29(t，J＝7.6Hz，1H)，4.90-4.85(m，1H)，3.40(t，J
＝6.4Hz，2H)，3.33(s，3H)，2.94-2.85(m，2H)，2.39-2.31(m，3H)，1.92-1.88(m，4H)，1.76-
1.65(m，4H)，1.59(d，J＝6.6Hz，6H)；
质量(m/z)：402.2(M+H)+。
步骤(ii)：1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-
基}-1H-吲唑的制备
在25℃至30℃下在氮气氛下向1，2-二氯乙烷(60L)的搅拌溶液中添加N-[1-(3-甲
氧基丙基)哌啶-4-羰基]N′-(1-异丙基-1H-吲唑-3-羰基)肼(3.0Kg，7.47mol，在上述步骤
中获得)，并将内容物搅拌15分钟，在此之后，在15分钟的时间内添加亚硫酰氯(1.77Kg，
15.0mol)。然后，在30分钟的时间内使反应混合物逐渐升高至79℃至83℃，此时反应混合物
开始回流。在9小时完成之后，当通过TLC检查时，反应物料显示原料完全耗尽。在低于60℃
下在减压(＞500mm汞)下蒸馏出过量的亚硫酰氯和溶剂1，2-二氯乙烷。将反应物料冷却至
25℃至30℃，用水(39.0L)和溶剂醚(19.5L)稀释。将所得物料搅拌15分钟，并分离两层。通
过添加氢氧化钠的水溶液(2.5N，3.0L)来将水层的pH调节至9至10。然后，用DCM(2×54.0L)
萃取碱化的水层。将合并的有机层用冷(5℃至10℃)的氢氧化钠水溶液(0.6N，54.0L)洗涤，
经无水硫酸钠(6.0Kg)干燥并在低于55℃下在减压(＞500mm汞)下除去溶剂，这产生作为褐
色糖浆状物料的上述标题化合物(2.6Kg)。
产率：90.5％；
纯度：99.3％；
IR(cm-1)：3054，2946，2808，1599，1563，1462，1389，1211，1120，1069，999，749；
1H-NMR(δppm，CDCl3)：8.34(d，J＝8.12Hz，1H)，7.53(d，J＝8.44Hz，1H)，7.45(t，J
＝7.58Hz，1H)，7.32(t，J＝7.44Hz，1H)，4.98-4.93(m，1H)，3.44(t，J＝6.44Hz，2H)，3.03-
3.00(m，3H)，3.34(s，3H)，2.46(t，J＝7.54Hz，2H)，2.20-2.02(m，6H)，1.80(t，J＝7.27Hz，
2H)，1.66(d，J＝6.72Hz，6H)；
质量(m/z)：384.3(M+H)+。
步骤(iii)：1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-
基}-1H-吲唑的纯化
将上面获得的粗制步骤(ii)产物溶解在搅拌中的乙酸水溶液(10％w/v，26.0L)中
并用乙酸乙酯(2×26.0L)洗涤。通过添加氢氧化钠水溶液(0.5N，52.0L)来将所得水层的pH
调节至9.0至10.0。将碱化的水层用溶剂醚(2×26.0L)萃取并经无水硫酸钠(3.0Kg)干燥合
并的有机层。在低于55℃下在减压(＞500mm汞)下除去挥发物以获得褐色糖浆状物料
(2.19Kg)。
产率：84％；
纯度：99.72％；
IR(cm-1)：3054，2978，2946，2808，2772，1599，1563，1462，1389，1194，1177，1120，
1069，999，749；
1H-NMR(δppm，CDCl3)：8.34(d，J＝8.12Hz，1H)，7.53(d，J＝8.44Hz，1H)，7.45(t，J
＝7.58Hz，1H)，7.32(t，J＝7.44Hz，1H)，4.98-4.93(m，1H)，3.44(t，J＝6.44Hz，2H)，3.03-
3.00(m，3H)，3.34(s，3H)，2.46(t，J＝7.54Hz，2H)，2.20-2.02(m，6H)，1.80(t，J＝7.27Hz，
2H)，1.66(d，J＝6.72Hz，6H)；
质量(m/z)：384.4(M+H)+。
步骤(iv)：1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-
基}-1H-吲唑草酸盐的制备
在25℃至30℃下在氮气氛下向异丙醇(60.8L)的搅拌溶液中添加1-异丙基-3-{5-
[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-1H-吲唑(6.08Kg，15.86mol，在步
骤(iii)中获得)，之后添加草酸(1.46Kg，16.2mol)。将反应混合物搅拌2小时，并通过
nutsche过滤器在氮气氛下过滤沉淀的固体产物。用异丙醇(10.0L)和溶剂醚(60.8L)洗涤
湿产物床以获得技术级产物。
IR(cm-1)：3437，2975，2932，2890，1703，1604，1564，1458，1391，1281，1217，1192，
1114，992，750；
1H-NMR(δppm，DMSO-d6)：10.72，(bs，2H)，8.16(d，J＝8.1Hz，1H)，7.85(d，J＝
8.5Hz，1H)，7.51(t，J＝7.4Hz，1H)，7.35(t，J＝7.7Hz，1H)，5.20-5.07(m，1H)，3.55-3.43
(m，3H)，3.36(t，J＝5.9Hz，2H)，3.21(s，3H)，3.18-2.98(m，4H)，2.40-2.30(m，2H)，2.26-
2.12(m，2H)，1.96-1.85(m，2H)，1.53(d，J＝6.6Hz，6H)；
质量(m/z)：384.4(M+H)+。
步骤(v)：1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-
基}-1H-吲唑草酸盐的重结晶
将上面获得的产物混悬在异丙醇(35.26L)和水(7.3L)的混合物中，并回流(76℃)
4小时直至完全溶解。将由此获得的均相溶液逐渐冷却至25℃至30℃并在缓慢搅拌下在该
温度下维持16小时。在氮气氛下离心沉淀的草酸盐。用异丙醇(15.0L)和醚(60.8L)洗涤产
物饼。然后，将抽干的产物在真空炉中在25℃至30℃下干燥2小时并在65℃下干燥1小时以
获得作为浅奶油色结晶材料的上述标题化合物(4.24Kg)。
产率：60％；
纯度：99.92％；
盐含量(草酸盐)：20.37％；
重金属：＜20ppm；
IR(cm-1)：3437，2975，2932，2890，1703，1604，1564，1458，1391，1281，1217，1192，
1114，992，750；
1H-NMR(δppm，DMSO-d6)：10.72，(bs，2H)，8.16(d，J＝8.1Hz，1H)，7.85(d，J＝
8.5Hz，1H)，7.51(t，J＝7.4Hz，1H)，7.35(t，J＝7.7Hz，1H)，5.20-5.07(m，1H)，3.55-3.43
(m，3H)，3.36(t，J＝5.9Hz，2H)，3.21(s，3H)，3.18-2.98(m，4H)，2.40-2.30(m，2H)，2.26-
2.12(m，2H)，1.96-1.85(m，2H)，1.53(d，J＝6.6Hz，6H)；
质量(m/z)：384.4(M+H)+。
本发明的优势
1.本方法非常简单并且从商业化且可容易获得的原料开始，这使得该方法在经济
上和工业上是可行的。
2.本方法不需要硅胶柱色谱纯化，否则其对于大规模合成不可行。
3.本方法避免了使用高腐蚀性、有害且有毒的氧氯化磷，这避免了进行费力的后
处理操作来将其去除，使得该方法更加便宜、简单且安全。
4.本方法中获得的最终化合物的HPLC纯度＞99.9％。