炔基吲唑衍生物及其用途技术领域
本发明涉及具有血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制作用的炔基吲唑衍生物、
其在医药上允许的盐、以及它们的用途。
背景技术
细胞和组织中的血管新生(血管形成)在发生、创伤愈合等过程中起到重要的作
用，但已知病态的血管新生与糖尿病视网膜病等视网膜疾病、与年龄相关的黄斑退行性改
变、肿瘤的形成、增殖或转移、慢性炎症、类风湿性关节炎等各种疾病或症状相关。
作为参与血管新生的受体，已知血管内皮细胞生长因子(也称为血管内皮生长因
子。以下，也称为“VEGF”)受体2等VEGF受体。VEGF受体是受体型酪氨酸激酶的1种，作为配体
的VEGF与VEGF受体结合时，受体的酪氨酸激酶被激活而向细胞内传导信号。其结果是，例
如，促进血管通透性的亢进、血管内皮细胞的增殖和迁移、诱导血管新生。
VEGF受体2不仅与正常的身体的血管新生有关，而且还参与在上述疾病或症状中
生成的病态的血管新生。因此，例如，通过抑制VEGF受体2酪氨酸激酶活性，能够抑制以该激
酶为主要原因而引起的血管新生，对于伴有血管新生的上述疾病或症状的治疗是有效的。
因此，为了预防或治疗伴有血管新生的疾病或症状，开发了各种VEGF受体2酪氨酸激酶抑制
剂。
专利文献1公开了一种抑制VEGF受体的蛋白激酶活性的吲唑化合物。例如，专利文
献1的实施例33(a)中公开了下述式：
[化学式1]
所表示的化合物(6-[2-(甲基氨基甲酰基)苯硫基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]
吲唑)(通用名：阿西替尼(axitinib))。专利文献2公开了一种作为蛋白激酶的调节剂和/或
抑制剂有用的吲唑化合物、及用于制备其中间体的方法。例如，实施例20中公开了下述式：
[化学式2]
所表示的化合物(6-[2-(甲基氨基甲酰基)苯硫基]-3-[2-(吡啶-2-基)乙炔基]吲
唑)。专利文献3公开了一种调节或抑制VEGF受体2的活性的吲唑化合物。非专利文献1公开
了一种含有VEGF受体激酶抑制剂的抗癌剂(例如，帕唑帕尼(pazopanib)、阿西替尼、索拉非
尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib))。
另外，作为用于治疗眼后部疾病的与年龄相关的黄斑退行性改变的药品，使用了
作为VEGF抑制剂的LUCENTIS(注册商标)、MACUGEN(注册商标)、EYLEA(注册商标)。这些药品
含有与VEGF特异性结合的高分子化合物(对VEGF的抗体或适体)，但需要进行玻璃体内给
药。因此，例如在眼科领域，希望开发能够进一步无创性给药的血管新生抑制剂。然而，能够
滴眼给药的血管新生抑制剂尚未上市。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2001/002369号
专利文献2：国际公开第2006/048745号
专利文献3：国际公开第2004/056806号
非专利文献
非专利文献1：Current Pharmaceutical Design,2012,18,2921-2935
发明内容
发明要解决的课题
本发明的主要目的在于提供一种具有VEGF受体酪氨酸激酶抑制活性，且作为例如
与年龄相关的黄斑退行性改变等伴有血管新生或浮肿的疾病的治疗药有用的新型化合物。
本发明的课题还在于提供一种具有VEGF受体酪氨酸激酶抑制活性，且对水溶液的
溶解度高、稳定性优异的化合物。
解决课题的方法
本发明人等为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现，下述通式(I)所表示
的炔基吲唑衍生物及其盐具有优异的VEGF受体酪氨酸激酶抑制活性，从而完成了本发明。
下述通式(I)所表示的炔基吲唑衍生物及其盐对水溶液的溶解度高，而且在溶液中的光稳
定性优异。
作为口服抗恶性肿瘤剂而市售的阿西替尼是具有VEGF受体酪氨酸激酶抑制活性
的优异的VEGF受体抑制剂。本发明人等在试验阿西替尼能否应用于滴眼剂等液体制剂时，
预测到其对水溶液的溶解度低，向眼后部的迁移性不足。而且发现阿西替尼在水溶液中的
光稳定性差。从这些观点考虑，难以将阿西替尼应用于滴眼剂等液体制剂。
下述通式(I)所表示的炔基吲唑衍生物及其盐具有如上所述的VEGF受体酪氨酸激
酶抑制活性，且提高了对水溶液的溶解度，而且在溶液中的光稳定性优异，因此可以适于滴
眼剂等液体制剂。
作为本发明，可以列举以下的炔基吲唑衍生物或其医药上允许的盐、及含有它们
的药品等。
(1)一种炔基吲唑衍生物或其医药上允许的盐，其以下述通式(I)表示：
[化学式3]
式中，R1表示低级烷基，X与Y相同或不同，且表示CH或N，但X和Y不同时为N，Z为下
述通式(a)所表示的基团：
[化学式4]
式中，R2表示任选具有取代基的低级烷基，n为1～7的整数，A为下述式所表示的局
部结构：
[化学式5]
(2)根据上述(1)所述的炔基吲唑衍生物或其医药上允许的盐，其中，X和Y均为CH。
(3)根据上述(1)所述的炔基吲唑衍生物或其医药上允许的盐，其中，Z键合于对
位。
(4)根据上述(1)～(3)中任一项所述的炔基吲唑衍生物或其医药上允许的盐，其
中，A为下述式所表示的局部结构。
[化学式6]
(5)一种药品，其含有上述(1)～(4)中任一项所述的炔基吲唑衍生物或其医药上
允许的盐。
(6)根据上述(5)所述的药品，其是血管内皮生长因子(VEGF)受体酪氨酸激酶抑制
剂。
(7)根据上述(5)或(6)所述的药品，其是伴有血管新生或浮肿的视网膜疾病的预
防或治疗用药品。
(8)根据上述(7)所述的药品，其中，伴有血管新生或浮肿的视网膜膜疾病为与年
龄相关的黄斑退行性改变、黄斑浮肿、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、视网膜静脉闭
塞症、继发性白内障、近视性脉络膜新生血管或青光眼。
发明的效果
根据本发明，可以提供上述通式(I)所表示的炔基吲唑衍生物、其医药上能够允许
的盐、及含有该炔基吲唑衍生物或其医药上能够允许的盐的药品。本发明的炔基吲唑衍生
物及其医药上能够允许的盐具有优异的VEGF受体酪氨酸激酶抑制作用，因此对于与VEGF受
体酪氨酸激酶相关的疾病或症状、例如伴有血管新生或浮肿的疾病或症状的预防或治疗是
有效的。而且，上述炔基吲唑衍生物及其医药上能够允许的盐不仅对水溶液的溶解度高，而
且从下面叙述的试验例5的结果可知，其向视网膜或脉络膜的迁移性也优异。另外，稳定性
也优异，特别是溶液中的光稳定性优异。因此，例如，能够以滴眼剂、注射剂等液体制剂的形
式使用。
具体实施方式
本发明的化合物为上述通式(I)所表示的炔基吲唑衍生物或其医药上允许的盐。
在本说明书中，也将通式(I)所表示的炔基吲唑衍生物称为“本发明化合物(I)”。
在本发明中，为了表示取代基或局部结构键合于骨架结构或其它局部结构的位点
的键，在结构式中使用了下述化学式7。
[化学式7]
在通式(I)中，作为R1所表示的低级烷基，可以列举例如：碳原子数1～4直链状、支
链状或环状烷基。作为这样的低级烷基，可以列举例如：甲基、以及、丙基、异丙基、丁基、异
丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基。R1优选为碳原子数1～3的直链状或支链状烷基，更
优选为碳原子数1或2的烷基(甲基或乙基)，特别优选为甲基。
X和Y相同或不同，且表示CH或N。但X和Y不同时为N。作为X和Y的组合，可以列举：
(i)X和Y为CH，(ii)X为N、Y为CH，(iii)X为CH、Y为N。优选X和Y为CH。
Z所表示的基团在六元环上的键合位置没有特别限定，可以是邻位、间位、对位中
的任一个。需要说明的是，上述键合位置是相对于乙炔基的位置。优选Z键合于间位或对位，
更优选键合于对位。
Z是上述通式(a)所表示的基团。在通式(a)中，作为R2所表示的任选具有取代基的
低级烷基的低级烷基，可以列举例如：碳原子数1～4的直链状、支链状或环状烷基。作为这
样的低级烷基，可以列举与上述R1所示的低级烷基相同的烷基。R2优选为碳原子数1～3的直
链状或支链状烷基，更优选为碳原子数1或2的烷基(甲基或乙基)。作为R2所表示的任选具
有取代基的低级烷基的取代基，可以列举例如：羟基、氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、吗啉基。
作为R2所表示的任选具有取代基的优选低级烷基，可以列举例如：甲基、2-羟基乙基、2-氨
基乙基、2-(二甲基氨基)乙基、2-乙酰氨基乙基、2-(N-吗啉基)乙基，作为更优选的基团，可
以举出甲基。
通式(a)的A为下述式：
[化学式8]
所表示的局部结构。上述各式所表示的局部结构分别称为脲、氨基甲酸酯、α-烷氧
基酰胺、胺。对于上述各式所表示的局部结构而言，其左侧键合于通式(a)中的(聚)乙二醇
部分(-(O-CH2CH2)n-、n与上述相同)，右侧键合于六元环。例如，在A为氨基甲酸酯或α-烷氧
基酰胺的情况下，上述式中的氧与(聚)乙二醇部分、氮与六元环键合。
在通式(a)中，A优选为以下述式所表示的局部结构(脲)。
[化学式9]
在通式(a)中，n为1～7的整数，优选为1～5的整数，更优选为2～5的整数，进一步
优选为2～4，特别优选为3。
作为本发明化合物(I)的特别优选的形式之一，可以列举：通式(I)中的R1为甲基、
X和Y为CH、通式(a)中的R2为甲基、A为脲、n为3、且Z键合于对位的化合物。
作为本发明化合物(I)的医药上允许的盐，可以列举例如：医药上允许的酸加成
盐、铵盐、氨基酸加成盐。盐可以选择1种单独使用，或者组合2种以上用。
作为酸加成盐，可以列举：与无机酸的盐、与有机酸的盐。作为与无机酸的盐，可以
列举例如：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐等无机酸盐。作为与无机酸的
盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐等，更优选为盐酸盐。
作为与有机酸的盐，可以列举例如：与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、三
氟乙酸、草酸、柠檬酸、丙二酸、富马酸、戊二酸、己二酸、抗坏血酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、
扁桃酸、苹果酸、泛酸的盐。与有机酸的盐优选为与柠檬酸、富马酸、酒石酸等的盐。
作为铵盐，可以列举例如：甲基吡啶盐、乙酰基吡啶盐。作为氨基酸加成盐，
可以列举例如：赖氨酸、甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、精氨酸等的加成盐。
医药上允许的盐优选为与无机酸的盐或与有机酸的盐，更优选为与无机酸的盐。
医药上允许的盐中还可以包括水合物等溶剂合物。
本发明化合物(I)及其医药上允许的盐具有抑制酪氨酸激酶的作用。更具体而言，
本发明化合物(I)及其医药上允许的盐具有抑制VEGF受体2酪氨酸激酶等VEGF受体酪氨酸
激酶的作用。
本发明化合物(I)及其医药上允许的盐适于用作VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂的有
效成分。其中，特别适于作为VEGF受体2酪氨酸激酶的抑制剂的有效成分。
VEGF受体2酪氨酸激酶抑制剂具有抑制血管新生的作用，因此可以用于伴有血管
新生或浮肿的各种疾病或症状的治疗。作为本发明化合物(I)及其医药上允许的盐适用的
疾病或症状，可以列举例如，对VEGF受体2酪氨酸激酶的抑制有效的疾病或症状，例如，适于
伴有血管新生或浮肿的疾病或症状等。
作为伴有血管新生或浮肿的疾病或症状，具体而言，可以列举例如：癌(肿瘤)(例
如，胃癌、肾癌、大肠癌、肺癌等)、伴有血管新生或浮肿的视网膜疾病、伴有血管新生或浮肿
的角膜结膜疾病(角膜结膜炎、隐形眼镜损伤等)、慢性炎症、类风湿性关节炎、炎症性皮肤
疾病、银屑病、粥状动脉硬化病、心肌梗塞。本发明化合物(I)及其医药上允许的盐作为这样
的疾病或症状的预防或治疗中使用的药品的有效成分是有用的。其中，本发明化合物(I)及
其医药上允许的盐适用于伴有血管新生或浮肿的视网膜疾病的预防或治疗。作为伴有血管
新生或浮肿的视网膜疾病，可以列举例如：与年龄相关的黄斑退行性改变、黄斑浮肿、糖尿
病性视网膜病、早产儿视网膜病、视网膜静脉闭塞症、继发性白内障、近视性脉络膜新生血
管、青光眼。
需要说明的是，“预防”是指延迟或防止症状或疾病及其带来的病症的发病，或者
降低对象发生症状或疾病的风险。另外，“治疗”是指缓解或者治愈疾病或症状和/或其带来
的病症。
本发明包含含有本发明化合物(I)或其医药上允许的盐的药品。
根据给药目的等，本发明化合物(I)及其医药上允许的盐可以直接使用，或者以各
种制剂的形式使用。对于本发明的药品而言，通常作为包含本发明化合物(I)或其医药上允
许的盐、以及医药上允许的载体的药品组合物而提供。
本发明的药品可以作为VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂使用，特别适于作为VEGF受体
2酪氨酸激酶抑制剂使用。另外，本发明的药品适合用于预防或治疗上述伴有血管新生或浮
肿的疾病或症状。
作为本发明的药品的给药对象，优选为具有上述伴有血管新生或浮肿的疾病或症
状的患者。其中，优选对具有伴有血管新生或浮肿的视网膜疾病的患者进行给药。另外，为
了预防上述疾病或症状的发病，也可以对可能产生该疾病或症状的哺乳类给药本发明化合
物(I)或其医药上允许的盐。
本发明包含对哺乳类给药本发明化合物(I)或其医药上允许的盐的、抑制VEGF受
体酪氨酸激酶的方法。本发明还包含对哺乳类给药本发明化合物(I)或其医药上允许的盐
的、预防或治疗伴有血管新生或浮肿的疾病或症状(优选伴有血管新生或浮肿的视网膜疾
病)的方法。
本发明的药品可以对人或人以外的哺乳动物进行口服给药或非口服给药。作为人
以外的哺乳动物，可以列举例如：小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、兔、猫、狗、猪、牛、马、羊、猴。
对于以预防或治疗伴有血管新生或浮肿的疾病或症状的目的使用本发明的药品
而言，通常可以以口服或非口服的方式全身或局部地给药。给药途径优选选自对治疗最有
效的途径。在全身给药的情况下，除了口服给药以外，还可以通过静脉注射、皮下注射、肌肉
注射等非口服给药方式来给药。在局部给药的情况下，可以给药于例如：皮肤、粘膜、肺、支
气管、鼻腔、鼻粘膜、眼表面或眼内。作为用于口服给药的制剂，可以列举例如：粉末、颗粒、
片剂、胶囊剂、糖浆剂、液体制剂。作为用于非口服给药的制剂，可以列举例如：注射剂、软膏
剂、凝胶剂、乳剂、敷剂、粘贴剂、搽剂、栓剂、气雾剂、吸入剂、喷雾剂、滴眼剂(点眼液)、滴鼻
剂。例如，在将本发明的药品用于视网膜疾病等眼病时，优选进行非口服给药，特别优选作
为滴眼剂进行给药。
本发明化合物(I)及其医药上允许的盐对水溶液的溶解度高。另外，本发明化合物
(I)及其医药上允许的盐在溶液中的稳定性优异，特别是光稳定性优异。因此，本发明化合
物(I)及其医药上允许的盐可以适于用于含水溶液的制剂，优选用于含有水溶液作为基剂
呈液态的制剂。本发明化合物或其医药上允许的盐可以特别适用于例如上述糖浆剂、注射
剂、滴眼剂、滴鼻剂等制剂，其中，特别适于滴眼剂。
本发明的药品可以将本发明化合物(I)或其医药上允许的盐与通常至少1种医药
上允许的载体等一起混合，按照药品制剂技术领域中原本公知的方法进行制造。载体可以
根据对给药优选的制剂形式而适当选择。药品中的本发明化合物(I)或其医药上允许的盐
的含量根据剂型、给药量等而不同，可以适当选择。例如，通常可以为药品总体的0.01～
99.9质量％，优选为0.1～80质量％。
作为医药上允许的载体，可以使用作为制剂原材料而常用的各种有机或无机载体
物质，例如，固体制剂中的赋形剂、崩解剂、粘合剂、增塑剂、润滑剂等；液体制剂中的溶剂、
增溶剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、缓冲剂、增稠剂、pH调节剂、安抚剂(soothing agents)等。
根据需要，还可以进一步使用保存剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等添加物。固体制剂可以用
包衣剂进行包衣。载体和添加剂可以仅使用1种，也可以组合2种以上使用。
作为赋形剂，可以列举例如：乳糖、白糖、D-甘露醇、D-山梨糖醇、淀粉、糊精、微晶
纤维素、结晶纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维
素、阿拉伯胶。
作为崩解剂，可以列举例如：羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧
甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、结
晶纤维素。
作为粘合剂，可以列举例如：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、结晶纤维
素、白糖、糊精、淀粉、明胶、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶。
作为增稠剂，可以列举例如：轻质无水硅酸、硬脂酸镁。
作为润滑剂，可以列举例如：硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石。
作为包衣剂，可以列举例如：明胶、白糖。
作为溶剂，可以列举例如：纯水、注射用蒸馏水、生理盐水、乙醇、丙二醇、聚乙二
醇、麻油、玉米油、橄榄油。
作为增溶剂，可以列举例如：丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三乙醇胺、碳酸
钠、柠檬酸钠、聚山梨酯80。
作为助悬剂，可以列举例如：苯扎氯铵、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙二醇、聚
维酮、甲基纤维素、单硬脂酸甘油酯。
作为稳定剂，可以列举例如：依地酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、柠檬酸钠、抗坏
血酸、二丁基羟基甲苯。
作为等渗剂，可以列举例如：氯化钠、氯化钾、甘油、甘露醇、山梨糖醇、硼酸、硼砂、
葡萄糖、丙二醇。
作为缓冲剂，可以列举例如：磷酸氢二钠、乙酸钠、碳酸钠、柠檬酸钠、硼酸、硼砂。
作为增稠剂，可以列举例如：羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇。
作为pH调节剂，可以列举例如：盐酸、柠檬酸、氢氧化钠、磷酸、乙酸、硼酸。
作为安抚剂，可以列举例如：苯甲醇。
作为保存剂，可以列举例如：苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对
羟基苯甲酸丙酯、三氯叔丁醇、苯甲醇、脱氢乙酸钠、山梨酸。
作为抗氧化剂，可以列举例如：亚硫酸钠、抗坏血酸。
作为着色剂，可以列举例如：食用色素(例如，食用红色2号或3号)、β-胡萝卜素。
作为甜味剂，可以列举例如：糖精钠、甘草酸二钾、阿司帕坦。
只要不损害本发明的效果，本发明的药品可以含有1种或2种以上任意其它药效成
分。
本发明化合物(I)或其医药上允许的盐的给药量根据作为对象的疾病或症状、给
药对象、给药方法等而不同，例如，在对成人给药的情况下，每1次给药量在口服给药时通常
为1ng～1000mg，优选为1～200mg。通常可以1天给药1～4次该量。在非口服给药的情况下，
例如，通常为1ng～1000mg，优选为1～200mg。通常可以1天给药1～4次该量。另外，例如在对
眼局部给药的情况下，优选1天滴眼1～6次左右滴眼剂，且每1次5～100μL、优选30～60μL，
所述滴眼剂通常含有0.001～10w/v％、优选含有0.01～1w/v％的本发明化合物(I)或其医
药上允许的盐。
接下来，对本发明化合物(I)的制造方法进行说明。以下所示的制造方法是本发明
化合物(I)的制造方法的一个例子，本发明的化合物的制造方法并不限定于此。
即使以下所示的制造方法中没有记载，也可以通过以下办法来高效地制造：根据
需要对官能团导入保护基团，并在后续工序中进行脱保护；使官能团在各工序中为前体的
形式，并在适当的阶段转换为所希望的官能团；调换各制造方法和工序的顺序等。
另外，在各工序或反应中，反应后的处理可以用通常进行的方法来进实施。各工序
或反应中得到的化合物可以以反应液的状态或作为粗产物而用于下一个反应。也可以按照
通常方法将产物从反应混合物中分离。产物的分离或纯化可以根据需要适当选择结晶、重
结晶、蒸馏、分液、色谱等惯用的方法，而且可以组合来进行。
本发明化合物(I)例如可以通过下述反应式1所示的方法或以其为标准的方法来
制造。
[化学式10]
(反应式1)
式中的符号与通式(I)中的符号表示相同的意思。Me表示甲基。
本发明化合物(I)可以通过在碱和催化剂存在下使通式(II)所表示的化合物(以
下，称为“化合物(II)”)与式(III)所表示的化合物(以下，称为“化合物(III)”)反应来制
造。相对于化合物(III)，通常使用0.5～3当量的化合物(II)，优选使用0.8～2当量。
作为碱，可以列举例如：N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、二异丙胺等，可以优
选列举N,N-二异丙基乙胺或三乙胺。相对于化合物(III)，通常使用1～50当量的所述碱，优
选使用3～30当量。
作为催化剂，可以列举例如：PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、碘化亚铜、溴化铜等，可以优
选列举PdCl2(PPh3)2和碘化亚铜。相对于化合物(III)，通常分别使用0.01～0.5当量的所述
催化剂，优选使用0.03～0.1当量。
本反应优选在对反应为非活性的溶剂中进行。作为这样的溶剂，只要能够进行反
应即可，没有特别限定，可以列举例如：N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、1,4-二烷、
1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、乙酸乙酯等，可以优选列举N,N-二甲基甲酰胺或乙腈。
反应时间根据使用的试剂或溶剂而不同，通常为1小时～24小时，优选为2小时～4
小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂而不同，通常为25℃～160℃，优选为60℃～100℃。
对于上述化合物(II)而言，Z所表示的基团中，在通式(a)中的A为脲或氨基甲酸酯
的情况下，可以通过以下的反应式2所示的方法进行制造。化合物(II)包含通式(II-1)所表
示的化合物(以下称为“化合物(II-1)”)和通式(II-2)所表示的化合物(以下称为“化合物
(II-2)”)。
[化学式11]
(反应式2)
式中的符号与通式(I)中的符号表示相同的意思。TMS表示三甲基甲硅烷基。Me表
示甲基。
通式(IV-3)所表示的化合物(以下称为“化合物(IV-3)”)已上市出售，可以使用市
售品。另外，化合物(IV-3)可以通过原本公知的方法、例如WO2013/101184或WO2011/092197
等记载的方法、或者以这些为标准的方法、例如下述工序A来制造。
在工序A中，在碱和催化剂存在下，于溶剂中使通式(IV-1)所表示的化合物(以下
称为“化合物(IV-1)”)与三甲基甲硅烷基乙炔反应，由此制造通式(IV-2)所表示的化合物
(以下称为“化合物(IV-2)”)，接着，对化合物(IV-2)的三甲基甲硅烷基进行脱保护而制造
化合物(IV-3)。在工序A的反应中，相对于化合物(IV-1)，通常使用1～3当量的三甲基甲硅
烷基乙炔，优选使用1.2～1.5当量。作为碱，可以列举与反应式1中例示出的碱相同的碱，可
以优选举出三乙胺。相对于化合物(IV-1)，通常使用1～30当量的所述碱，优选使用10～20
当量。作为催化剂，可以列举与反应式1中例示出的催化剂相同的催化剂，优选使用PdCl2
(PPh3)2和碘化亚铜。相对于化合物(IV-1)，通常分别使用0.01～0.2当量的所述催化剂，优
选使用0.02～0.05当量。作为溶剂，可以列举与反应式1中例示出的溶剂相同的溶剂，可以
优选举出四氢呋喃。反应时间根据使用的试剂或溶剂而不同，通常为1小时～24小时，优选
为3小时～4小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂而不同，通常为25℃～120℃，优选为60
℃～90℃。进而，通过在加有碱的甲醇溶液中对得到的化合物(IV-2)的三甲基甲硅烷基进
行脱保护，可以制造化合物(IV-3)。作为甲醇溶液中的碱的浓度，通常为5～50w/v％，优选
为10～15w/v％。作为所述碱，可以列举例如：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸
铯等，可以优选举出氢氧化钠。脱保护的反应温度和反应时间根据使用的试剂或溶剂而不
同，反应温度通常为1℃～30℃，优选为15℃～25℃，反应时间通常为1小时～24小时，优选
为2小时～4小时。
在工序B中，于溶剂中使化合物(IV-3)与4-硝基苯基氯甲酸酯反应而制成氨基甲
酸酯体，然后使该氨基甲酸酯体与通式(V-2)所表示的化合物(以下称为“化合物(V-2)”)反
应来制造化合物(II-1)。相对于化合物(IV-3)，通常使用0.8～10当量的4-硝基苯基氯甲酸
酯，优选使用1～1.3当量。可以使用2,2,2-三氯乙基氯甲酸酯、二(三氯甲基)碳酸酯、1,1’-
羰基二咪唑、氯甲酸苯酯、二(N-琥珀酰亚氨基)碳酸酯等代替4-硝基苯基氯甲酸酯。另外，
可以根据需要使用碱。作为所述碱，可以列举例如：三乙胺、三丁胺、N,N-二异丙基乙胺、吡
啶、4-二甲基氨基吡啶等，可以优选列举三乙胺或吡啶。相对于化合物(IV-3)，通常使用1～
30当量的碱，优选使用1～5当量。作为溶剂，只要不对反应造成不良影响即可，没有特别限
定，可以列举例如：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、
二甲基亚砜、乙腈等，可以优选列举：二氯甲烷、四氢呋喃或1,4-二烷。相对于化合物
(IV-3)，通常使用1～5当量的化合物(V-2)，优选使用1～3当量。反应时间根据使用的试剂
或溶剂而不同，通常为1小时～48小时，优选为2小时～24小时。反应温度根据使用的试剂或
溶剂而不同，通常为0℃～120℃，优选为25℃～110℃。化合物(V-2)已上市出售，可以使用
市售品。另外，化合物(V-2)可以通过原本公知的方法、例如WO2009/109035(日本特开2011-
105735号公报)中记载的方法、或以其为标准的方法、例如下述工序C来制造。
在工序C中，由通式(V-1)所表示的化合物(以下称为“化合物(V-1)”)制造化合物
(V-2)。首先，在溶剂中使化合物(V-1)与邻苯二甲酰亚胺、三苯基膦及偶氮二甲酸二乙酯反
应(第一工序)。接着，通过使溶剂中得到的产物与肼一水合物反应可以得到化合物(V-2)
(第二工序)。
在第一工序中，相对于化合物(V-1)，通常使用0.5～2当量的邻苯二甲酰亚胺，优
选使用1～1.2当量，通常使用0.5～2当量的三苯基膦，优选使用1～1.2当量，另外，通常使
用0.5～2当量的偶氮二甲酸二乙酯，优选使用1～1.2当量。可以使用偶氮二甲酸二(2-甲氧
基乙基)酯、偶氮二甲酸二异丙酯、氰基亚甲基三丁基膦等代替偶氮二甲酸二乙酯。作为溶
剂，只要不对反应造成不良影响即可，没有特别限定，可以列举例如：二氯甲烷、1,4-二
烷、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺等，可以优选举出四氢呋喃。反应时间根据使用的试
剂或溶剂而不同，通常为5小时～20小时，优选为12小时～18小时。反应温度根据使用的试
剂或溶剂而不同，通常为0℃～40℃，优选为0℃～25℃。
在第二工序中，相对于使用的化合物(V-1)，通常对第一工序中得到的产物使用
0.5～3当量的肼一水合物，优选使用1～2.2当量。作为溶剂，只要不对反应造成不良影响即
可，没有特别限定，可以列举例如：甲醇、乙醇、异丙醇等，可以优选举出乙醇。反应时间根据
使用的试剂或溶剂而不同，通常2小时～20小时，优选为4小时～18小时。反应温度根据使用
的试剂或溶剂而不同，通常为25℃～120℃，优选为80℃～100℃。
在工序D中，在溶剂中、碱存在下使化合物(V-1)与二(N-琥珀酰亚氨基)碳酸酯反
应制成碳酸酯体，然后使该碳酸酯体与化合物(IV-3)缩合而来制造化合物(II-2)。相对于
化合物(V-1)，通常使用0.5～5当量的碱，优选使用2～3.5当量，通常使用0.5～5当量的二
(N-琥珀酰亚氨基)碳酸酯，优选使用1～2当量。可以使用二(三氯甲基)碳酸酯、1,1’-羰基
二咪唑、4-硝基苯基氯甲酸酯、氯甲酸苯酯等代替二(N-琥珀酰亚氨基)碳酸酯。作为碱，可
以列举例如：三乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶等，可以优选举
出三乙胺。另外，可以根据需要使用反应促进剂。作为所述反应促进剂，可以列举例如：4-二
甲基氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶等，可以优选举出4-二甲基氨基吡啶。相对于化合物(V-1)，
通常使用0.05～0.5当量的反应促进剂，优选使用0.1～0.2当量。另外，相对于化合物(IV-
3)，通常使用0.5～5当量的化合物(V-1)，优选使用1～2当量。作为溶剂，只要不对反应造成
不良影响即可，没有特别限定，可以列举例如：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二烷、乙
腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺等，可以优选举出乙酸乙酯。反应时间根据使用的试剂或
溶剂而不同，通常为1小时～48小时，优选为10小时～24小时。反应温度根据使用的试剂或
溶剂而不同，通常为0℃～100℃，优选为60℃～80℃。
对于上述化合物(II)而言，在Z所表示的基团中，在通式(a)中的A为α-烷氧基酰胺
或胺的情况下，可以通过例如以下反应式3所示的方法来制造。化合物(II)包含通式(II-3)
所表示的化合物(以下称为“化合物(II-3)”)和通式(II-4)所表示的化合物(以下称为“化
合物(II-4)”)。
[化学式12]
(反应式3)
式中的符号与通式(I)中的符号表示相同的意思。Ts表示对甲苯磺酰基(tosyl
基)。Me表示甲基，tBu表示叔丁基。
在工序E中，通常通过在溶剂中、碱存在下使化合物(V-1)与溴乙酸叔丁酯反应，然
后进行酯的水解来制造通式(V-3)所表示的化合物(以下称为“化合物(V-3)”)。相对于化合
物(V-1)，通常使用1～5当量的碱，优选使用2～3当量，通常使用1～3当量的溴乙酸叔丁酯，
优选使用1～1.2当量。作为所述碱，可以列举例如：氢化钠、二异丙基氨基锂、双(三甲硅基)
氨基锂、正丁基锂等，可以优选举出氢化钠。可以使用氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、溴乙酸甲
酯、溴乙酸乙酯等代替溴乙酸叔丁酯。作为溶剂，只要不对反应造成不良影响即可，没有特
别限定，可以列举例如：N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃等，可
以优选举出四氢呋喃。反应时间根据使用的试剂或溶剂而不同，通常为1小时～24小时，优
选为10小时～17小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂而不同，通常为0℃～100℃，优选为
0℃～25℃。
上述酯的水解通常在溶剂中在碱的存在下进行。在酯的水解中，相对于酯，通常使
用1～5当量的碱，优选使用2～4当量。作为所述碱，可以列举例如：氢氧化锂、氢氧化钠、氢
氧化钾等，可以优选举出氢氧化锂。作为溶剂，只要不对反应造成不良影响即可，没有特别
限定，可以列举例如有机溶剂(例如乙腈、1,4-二烷、四氢呋喃等)与水的混合溶剂，可以
优选举出四氢呋喃与水的混合溶剂。反应时间根据使用的试剂或溶剂而不同，通常为1小时
～24小时，优选为3小时～5小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂而不同，通常为0℃～100
℃，优选为60℃～100℃。
在工序F中，通常在碱和缩合剂的存在下，于溶剂中使化合物(V-3)和化合物(IV-
3)反应来制造化合物(II-3)。相对于化合物(IV-3)，通常使用0.1～3当量的化合物(V-3)，
优选使用0.5～1.2当量。另外，相对于化合物(IV-3)，通常使用1～3当量的缩合剂，优选使
用1～2当量，通常使用0.5～5当量的碱，优选使用2～4当量。作为缩合剂，可以列举例如：N,
N’-二环己基碳二亚胺、1,1’-羰基二咪唑、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺盐酸
盐、苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基六氟磷酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲
基脲六氟磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐、氰基
磷酸二乙酯、叠氮磷酸二苯酯、三氟乙酸五氟苯酯、氯甲酸异丙酯等，可以优选列举1-乙基-
3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺盐酸盐或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲
基脲六氟磷酸盐。作为碱，可以列举例如：三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲基氨
基吡啶等，可以优选列举：三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或4-二甲基氨基吡啶。作为溶剂，只要
不对反应造成不良影响即可，没有特别限定，可以列举例如：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,
4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷、乙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等，可以优选举出二氯甲烷
或N,N-二甲基甲酰胺。反应时间根据使用的试剂或溶剂而不同，通常为1小时～24小时，优
选为3小时～24小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂而不同，通常为0℃～100℃，优选为
25℃～40℃。
在工序G中，首先，通常在溶剂中于碱存在下，使化合物(V-1)与对甲苯磺酰氯反应
来制造通式(V-4)所表示的化合物(以下称为“化合物(V-4)”)。接着，通常在溶剂中碱存在
下，使化合物(V-4)与化合物(IV-3)反应来制造化合物(II-4)。
相对于化合物(V-1)，通常使用1～2.2当量的对甲苯磺酰氯，优选使用1.2～1.5当
量。相对于化合物(V-1)，通常使用1～5当量的碱，优选使用1.5～3当量。作为所述碱，可以
列举例如：吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶等，可以优选举出三乙胺。
作为溶剂，只要不对反应造成不良影响即可，没有特别限定，可以列举例如：二氯甲烷、氯
仿、四氢呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等，可以优选举出二氯甲烷。反应时间根据
使用的试剂或溶剂而不同，通常为1小时～24小时，优选为14小时～21小时。反应温度根据
使用的试剂或溶剂而不同，通常为0℃～100℃，优选为25℃～50℃。
在化合物(V-4)与化合物(IV-3)的反应中，相对于化合物(IV-3)，通常使用0.3～5
当量的化合物(V-4)，优选使用0.5～4.5当量。相对于化合物(IV-3)，通常使用1～5当量的
碱，优选使用1.5～3当量。作为所述碱，可以列举例如：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、碳酸钾
等，可以优选举出碳酸铯或碳酸钾。在化合物(V-4)与(IV-3)的反应中优选使用反应促进
剂。相对于化合物(IV-3)，通常使用0.1～3当量的所述反应促进剂，优选使用0.2～1当量。
作为反应促进剂，可以列举例如：碘化钠、碘化钾、碘化四丁基铵等，可以优选举出碘化钾。
作为溶剂，只要不对反应造成不良影响即可，没有特别限定，可以列举例如：乙腈、四氢呋
喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，可以优选举出乙腈或N,N-二甲基甲酰胺。
反应时间根据使用的试剂或溶剂而不同，通常为9小时～60小时，优选为18小时～24小时。
反应温度根据使用的试剂或溶剂而不同，通常为25℃～120℃，优选为80℃～120℃。
对于化合物(II-4)而言，在化合物(V-4)与化合物(IV-3)的反应中，也可以使用反
应式3中工序G’所示出的通式(VI)所表示的化合物(以下称为“化合物(VI)”)代替化合物
(V-4)来制造。工序G’的化合物(VI)与化合物(IV-3)的反应的优选条件等与上述工序G的化
合物(V-4)与化合物(IV-3)的反应相同。
化合物(III)可以按照公知的方法、例如WO2006/048745(日本特表2008-518901号
公报)、WO2001/002369(专利第3878849)等记载的方法、或者以其为标准的方法、例如下述
反应式4来制造。
[化学式13]
(反应式4)
式中，Me表示甲基。
在反应式4的方法中，通常在溶剂中使式(VII-1)所表示的化合物(以下称为“化合
物(VII-1)”)与草酰氯反应制成式(VII-2)所表示的酰氯(以下称为“酰氯(VII-2)”)，接着，
通过使其与甲胺反应，可以得到式(VII-3)所表示的酰胺体(以下称为“酰胺体(VII-3)”)。
通过用硼氢化钠还原式(VII-3)所表示的酰胺体，可以得到式(VII-4)所表示的硫醇体(以
下称为“硫醇体(VII-4)”)。
相对于化合物(VII-1)，通常使用1～5当量的草酰氯，优选使用2～4当量。只要溶
剂不对反应造成不良影响即可，没有特别限定，可以列举例如：四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯
等，可以优选举出二氯甲烷。在化合物(VII-1)与草酰氯的反应中，优选使用反应促进剂。相
对于化合物(VII-1)，通常使用0.01～0.5当量的所述反应促进剂，优选使用0.01～0.1当
量。作为反应促进剂，可以举出N,N-二甲基甲酰胺。反应时间根据使用的溶剂而不同，通常
为10小时～60小时，优选为15小时～40小时。反应温度根据溶剂而不同，通常为15℃～100
℃，优选为20℃～80℃。
酰氯(VII-2)与甲胺的反应可以在例如四氢呋喃中进行。相对于酰氯(VII-2)，通
常使用1～5当量的甲胺，优选使用2～5当量。反应时间通常为6小时～24小时，优选为12小
时～24小时。反应温度通常为0℃～100℃，优选为0℃～30℃。
在酰胺体(VII-3)的还原中，相对于酰胺体(VII-3)，通常使用1～5当量的硼氢化
钠，优选使用1～3当量。反应可以在例如乙醇中进行。反应时间通常为6小时～24小时，优选
为12小时～20小时。反应温度通常为0℃～50℃，优选为0℃～30℃。
另一方面，可以通过在酸性水溶液中使式(VIII-1)所表示的化合物(以下称为“化
合物(VIII-1)”)与亚硝酸钠反应，接着与碘化钾反应，从而得到式(VIII-2)所表示的化合
物(以下称为“化合物(VIII-2)”)。通过在硫醇体(VII-4)、Pd2(dba)3、4,5-双(二苯基膦)-9,
9-二甲基氧杂蒽及氢氧化铯一水合物存在下使所述化合物(VIII-2)反应，可以得到式
(VIII-3)所表示的化合物(以下称为“化合物(VIII-3)”)。接下来，在碳酸钾存在下，通过使
所述化合物(VIII-3)碘化，可以制造化合物(III)。
在由化合物(VIII-1)得到化合物(VIII-2)的反应中，相对于化合物(VIII-1)，通
常使用1～5当量的亚硝酸钠，优选使用1～3当量，通常使用1～5当量的碘化钾，优选使用1
～3当量。化合物(VIII-1)与亚硝酸钠的反应时间通常为10分钟～6小时，优选为0.5小时～
2小时。反应温度通常为0℃～50℃，优选为0℃～30℃。与碘化钾的反应时间通常为10分钟
～6小时，优选为0.5小时～3小时。反应温度通常为0℃～50℃，优选为0℃～40℃。
由化合物(VIII-2)和硫醇体(VII-4)得到化合物(VIII-3)的反应可以在氩气氛围
中，例如在N,N-二甲基甲酰胺中进行。相对于化合物(VIII-2)，通常使用1～5当量的硫醇体
(VII-4)，优选使用1～3当量。相对于化合物(VIII-2)，通常使用0.01～3当量的Pd2(dba)3，
优选使用0.03～1当量。相对于化合物(VIII-2)，通常使用0.05～3当量的4,5-双(二苯基
膦)-9,9-二甲基氧杂蒽，优选使用0.1～2当量。相对于化合物(VIII-2)，通常使用1～5当量
的氢氧化铯一水合物，优选使用1～3当量。反应时间通常为1小时～24小时，优选为2小时～
10小时。反应温度通常为25℃～150℃，优选为80℃～120。
化合物(VIII-3)的碘化例如可以在N,N-二甲基甲酰胺中进行。相对于化合物
(VIII-3)，通常使用1～5当量的碳酸钾，优选使用1～3当量。相对于化合物(VIII-3)，通常
使用1～5当量的碘，优选使用1～3当量。反应时间通常为1小时～24小时，优选为1小时～6
小时。通常为0℃～50℃，优选为0℃～30℃。
对于上述化合物(II)而言，在Z所表示的基团中，在通式(a)中的A为脲、R2为任选
可以取代的低级烷基的情况下，可以通过以下的反应式5所示的方法来制造。化合物(II)包
含式(II-5)所表示的化合物(以下称为“化合物(II-5)”)、式(II-6)所表示的化合物(以下
称为“化合物(II-6)”)、式(II-7)所表示的化合物(以下称为“化合物(II-7)”)、式(II-8)所
表示的化合物(以下称为“化合物(II-8)”)、以及式(II-9)所表示的化合物(以下称为“化合
物(II-9)”)。
[化学式14]
(反应式4)
式中，Ts表示对甲苯磺酰基(tosyl基)，Me表示甲基。
在工序H中，由式(VI-2)所表示的化合物(以下称为“化合物(VI-2)”)制造式(V-5)
所表示的化合物(以下称为“化合物(V-5)”)。首先，在碱存在下使化合物(VI-2)与叔丁基二
甲基氯硅烷在溶剂中反应(第一工序)。接着，使溶剂中得到的生成物与邻苯二甲酰亚胺、三
苯基膦及偶氮二甲酸二乙酯反应(第二工序)。进而，通过使得到的生成物与肼一水合物反
应，再与盐酸反应，可以得到化合物(V-5)(第三工序)。
在第一工序中，相对于化合物(VI-2)，通常使用0.8～1.2当量的碱，优选使用1～
1.1当量，通常使用0.8～2当量的叔丁基二甲基氯硅烷，优选使用1～1.2当量。作为所述碱，
可以列举例如：氢化钠、二异丙基氨基锂、双(三甲硅基)氨基锂、正丁基锂等，可以优选举出
氢化钠。作为溶剂，没有特别限定，可以列举例如：N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙醚、1,2-二甲
氧基乙烷、四氢呋喃等，可以优选举出四氢呋喃。反应时间根据使用的试剂或溶剂而不同，
通常为1小时～48小时，优选为15小时～24小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂而不同，
通常0℃～100℃，优选为0℃～25℃。
在第二工序中，相对于第一工序中得到的产物，通常使用0.5～2当量的邻苯二甲
酰亚胺，优选使用1～1.6当量，通常使用1～2当量的三苯基膦，优选使用1～1.6当量，另外，
通常使用1～2当量的偶氮二甲酸二乙酯，优选使用1～1.2当量。可以使用偶氮二甲酸二(2-
甲氧基乙基)酯、偶氮二甲酸二异丙酯、氰基亚甲基三丁基膦等代替偶氮二甲酸二乙酯。作
为溶剂，没有特别限定，可以列举例如：二氯甲烷、1,4-二烷、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲
基甲酰胺等，可以优选举出四氢呋喃。反应时间根据使用的试剂或溶剂而不同，通常为5小
时～20小时，优选为12小时～18小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂而不同，通常为0℃
～40℃，优选为0℃～25℃。
在第三工序中，相对于第二工序中得到的产物，通常使用1～5当量的肼一水合物，
优选使用1～4.4当量。作为溶剂，没有特别限定，可以列举例如：甲醇、乙醇、异丙醇等，可以
优选举出乙醇。反应时间根据使用的试剂或溶剂而不同，通常为2小时～20小时，优选为4小
时～18小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂而不同，通常为25℃～120℃，优选为80℃～
100℃。接着，加入5～10当量、优选8～10当量的浓盐酸。反应时间根据使用的溶剂而不同，
通常为2小时～20小时，优选为2小时～4小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂而不同，通
常为0℃～120℃，优选为90℃～110℃。
在工序I中，由式(V-6)所表示的化合物(以下称为“化合物(V-6)”)制造式(V-7)所
表示的化合物(以下称为“化合物(V-7)”)。首先，使化合物(V-6)与二碳酸二叔丁酯在溶液
中反应(第一工序)。接着，使溶剂中得到的产物与甲醛、乙酸及三乙酰氧基硼氢化钠反应
(第二工序)。进而，通过在溶液中使得到的产物与三氟乙酸反应，可以得到化合物(V-7)(第
三工序)。
在第一工序中，相对于化合物(V-6)，通常使用0.4～0.6当量的二碳酸二叔丁酯
(30％四氢呋喃溶液)，优选使用0.5～0.6当量，并且使用0.8～1.1当量的二异丙基乙胺，优
选使用0.9～1.0当量。作为溶剂，没有特别限定，可以列举例如：四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、
乙腈、1,4-二烷等，可以优选举出二氯甲烷。反应时间根据使用的试剂或溶剂而不同，通
常为2小时～10小时，优选为2小时～4小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂而不同，通常
为0℃～40℃，优选为0℃～25℃。
在第二工序中，相对于第一工序中得到的产物，通常使用10～40当量的甲醛(37％
水溶液)，优选使用20～30当量，通常使用10～40当量的乙酸，优选使用20～30当量，并且使
用1.5～5当量的三乙酰氧基硼氢化钠，优选使用1.5～2当量。作为溶剂，没有特别限定，可
以列举例如：甲醇、乙醇、异丙醇等，可以优选举出甲醇。反应时间根据使用的试剂或溶剂而
不同，通常为2小时～10小时，优选为2小时～3小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂而不
同，通常为0℃～40℃，优选为0℃～25℃。
在第三工序中，相对于第二工序中得到的产物，使用5～20当量的三氟乙酸，优选
使用5～17当量。作为溶剂，没有特别限定，可以列举：四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、1,4-
二烷等，可以优选举出二氯甲烷。反应时间根据使用的试剂或溶剂而不同，通常为30分
钟～2小时，优选为30分钟～1小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂而不同，通常为0℃～
40℃，优选为0℃～25℃。
在工序J中，通常通过在溶剂中使化合物(II-7)与乙酸酐反应来制造化合物(II-
8)。相对于化合物(II-7)，使用1～5当量的乙酸酐，优选使用1.5～3当量，并且使用0.1～
0.5当量的4-二甲基氨基吡啶，优选使用0.1～0.3当量。作为溶剂，没有特别限定，可以列
举：四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、1,4-二烷等，可以优选举出乙腈。反应时间根据使
用的试剂或溶剂而不同，通常为6小时～10小时，优选为6小时～8小时。反应温度根据使用
的试剂或溶剂而不同，通常为0℃～40℃，优选为0℃～25℃。
在工序K中，通常通过在溶剂中、碱存在下使式(VI-3)所表示的化合物(以下称为
“化合物(VI-3)”)与对甲苯磺酰氯反应来制造式(VI-4)所表示的化合物(以下称为“化合物
(VI-4)”)。相对于化合物(VI-3)，通常使用2～3当量的对甲苯磺酰氯，优选使用2～2.2当
量。相对于化合物(VI-3)，通常使用2～8当量的碱，优选使用5～8当量。作为所述碱，可以列
举例如：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、碳酸钾等，可以优选举出氢氧化钾或氢氧化钠。作为
溶剂，可以列举例如：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等，可以
优选举出二氯甲烷。反应时间根据使用的试剂或溶剂而不同，通常为1小时～24小时，优选
为3小时～10小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂而不同，通常为0℃～40℃，优选为0℃
～25℃。
在工序L中，通常通过在溶剂中、碱存在下使化合物(II-7)与化合物(VI-4)反应来
制造化合物(II-9)。相对于化合物(II-7)，通常使用1～3当量的化合物(VI-4)，优选使用1
～1.5当量，并且使用1～3当量的碱，优选使用1.5～2当量。作为所述碱，可以列举例如：氢
氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、碳酸钾等，可以优选举出碳酸钾或碳酸钠。作为溶剂，可以列举
例如：乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等，可以优选举出
乙腈。反应时间根据使用的试剂或溶剂而不同，通常为10小时～24小时，优选为10小时～18
小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂而不同，通常为25℃～120℃，优选为80℃～100℃。
在工序B’中，可以通过使用化合物(V-5)、(V-6)或(V-7)代替化合物(V-2)，用与工
序B相同的方法制造化合物(II-5)、(II-6)或(II-7)。
制造的本发明化合物(I)可以以游离体的形式进行分离或纯化，或者实施利用通
常方法的盐形成处理，以其盐的形式进行分离或纯化。分离或纯化方法没有特别限定，可以
适当选择例如：结晶化、重结晶、蒸馏、分液、色谱等通常使用的方法，或者将其组合进行。本
发明化合物(I)的溶剂合物可以按照原本公知的方法来得到。
实施例
以下列举参考例、实施例、制剂例及试验例更具体地对本发明进行说明，但本发明
并不限定于此。
在参考例、实施例和试验例中，只要没有其它特别说明，温度均为摄氏度(℃)。只
要没有其它特别说明，分量和百分率均为重量。对于试剂而言，通过Sigma-Aldrich公司、东
京化成工业株式会社或Nacalai Tesque公司等实际供应商购入，只要没有记载，均不经纯
化而直接使用。
参考例和实施例中的操作通常在氩气氛围下、无水溶剂中进行。反应用TLC(Thin
Layer Chromatography、薄层色谱法)进行分析，通过起始原料的消耗进行判断并终结。TLC
使用硅胶60F254(Merck)，利用适当的溶剂展开，以适当的位置表示。快速柱层析使用硅胶
SiliaFlash(注册商标)F60(230-600mesh、Silicycle)来进行。
对于参考例和实施例中所述的化合物的分析值，熔点是使用Yanaco公司制造的
MP-500V型(未校正)测定的。1H-NMR图谱为在400MHz下工作的Bruker仪器所记录的。NMR图
谱是适当使用作为参考标准(7.26ppm)的氯仿或在内部适当使用四甲基硅烷(0.00ppm)，以
CDCl3溶液的形式获得的。根据需要也使用了其它NMR溶剂。在报告峰多重性时，使用以下缩
写：s(单重峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双二重峰)、dt
(双三重峰)、td(三二重峰)。在表示耦合常数(J值)时，以赫兹(Hz)报告。
参考例1
5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶-3-胺的制造
[化学式15]
将三乙胺(20mL)和三甲基甲硅烷基乙炔(3.32mL,24mmol)加入3-氨基-5-溴吡啶
(3.46g,20mmol)、PdCl2(PPh3)2(561.5mg,0.80mmol)及CuI(76.2mg,0.40mmol)的四氢呋喃
(5mL)溶液，并在室温下搅拌5分钟，然后在加热回流下搅拌21小时。将得到的溶液过滤之
后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝50/50→0/100)纯化残渣，
以棕色粉末的形式得到了标题化合物(2.36g,62％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(1H,d,J＝1.6Hz),8.01(1H,d,J＝2.8Hz),7.03(1H,
dd,J＝2.8,1.6Hz),3.68(2H,br s),0.25(9H,s).
参考例2
5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶-2-胺的制造
[化学式16]
使用2-氨基-5-溴吡啶(5.2g,30mmol)、PdCl2(PPh3)2(842.3mg,1.2mmol)、CuI
(114.3mg,0.60mmol)、四氢呋喃(15mL)、三乙胺(30mL)及三甲基甲硅烷基乙炔(4.98mL,
36mmol)作为原料，与参考例1同样地操作，以黄色粉末的形式得到了标题化合物(5.17g,
91％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(1H,d,J＝2.0Hz),7.49(1H,dd,J＝8.4,2.0Hz),6.41
(1H,br d,J＝8.4Hz),4.56(2H,br s),0.24(9H,s).
参考例3
6-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶-3-胺的制造
[化学式17]
使用3-氨基-6-溴吡啶(6.50g,37.6mmol)、PdCl2(PPh3)2(1.05g,1.5mmol)、CuI
(142.8mg,0.75mmol)、四氢呋喃(19mL)、三乙胺(38mL)及三甲基甲硅烷基乙炔(6.24mL,
45.1mmol)作为原料，与参考例1同样地操作，以棕色粉末的形式得到了标题化合物(6.28g,
88％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(1H,d,J＝2.8Hz),7.25(1H,d,J＝8.4Hz),6.88(1H,
dd,J＝8.4,2.8Hz),3.84(2H,br s),0.24(9H,s).
参考例4
5-乙炔基吡啶-3-胺的制造
[化学式18]
将氢氧化钠(1.00g)的甲醇(10mL)溶液加入5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶-
3-胺(1.90g,10mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，并在室温下搅拌4小时。用水稀释得到的溶
液，并用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，并用无水硫酸钠干燥，然后在减压下馏
去溶剂。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝50/50→25/75)纯化残渣，以棕色粉末的
形式得到了标题化合物(800.1mg,68％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(1H,d,J＝1.6Hz),8.05(1H,d,J＝2.4Hz),7.05(1H,
dd,J＝2.4,1.6Hz),3.72(2H,br s),3.14(1H,s).
参考例5
5-乙炔基吡啶-2-胺的制造
[化学式19]
使用5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶-2-胺(4.40g,23.2mmol)、四氢呋喃
(23mL)、氢氧化钠(2.30g)和甲醇(23mL)作为原料，与参考例4同样地操作，以棕色粉末的形
式得到了标题化合物(2.71g,99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(1H,d,J＝2.0Hz),7.51(1H,dd,J＝8.8,2.0Hz),6.43
(1H,br d,J＝8.8Hz),4.59(2H,br s),3.05(1H,s).
参考例6
6-乙炔基吡啶-3-胺的制造
[化学式20]
使用6-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶-3-胺(6.28g,33.0mmol)、四氢呋喃
(33mL)、氢氧化钠(3.30g)及甲醇(33mL)作为原料，与参考例4同样地操作。以黑色粉末的形
式得到了标题化合物(3.60g,92％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(1H,d,J＝2.8Hz),7.27(1H,d,J＝8.4Hz),6.89(1H,
dd,J＝8.4,2.8Hz),3.89(2H,br s),3.01(1H,s).
参考例7
2-(2-甲氧乙氧基)乙烷-1-胺的制造
[化学式21]
将二乙二醇单甲醚(3.9mL,33.3mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(2.2mol/L甲苯溶液)
(15.5mL,34.1mmol)加入邻苯二甲酰亚胺(4.90g,34.2mmol)和三苯基膦(9.00g,34.2mmol)
的四氢呋喃(180mL)溶液，并在室温下搅拌过夜。再向得到的溶液加入乙醇(60mL)，并在室
温下搅拌30分钟，然后在减压下馏去溶剂。向残渣中加入乙酸乙酯(50mL)和己烷(50mL)，滤
除不溶物质。将滤液在减压下浓缩，然后加入乙醇(120mL)和肼一水合物(2.4mL,
68.6mmol)，在加热回流下搅拌过夜。将该溶液冷却至室温，然后加入浓盐酸(15mL)，在加热
回流下搅拌1小时。将该溶液冷却至室温，然后滤除不溶物质，将滤液在减压下浓缩。向残渣
中加入水，用乙醚清洗。用3N氢氧化钠水溶液将水层调节至pH＝13，用二氯甲烷萃取。用无
水硫酸钠干燥有机层，并在减压下馏去溶剂，以淡黄色油状物的形式得到了标题化合物
(1.74g,44％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.64-3.61(2H,m),3.57-3.55(2H,m),3.51(2H,t,J＝
5.2Hz),3.39(3H,s),2.89-2.87(2H,m).
参考例8
2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙烷-1-胺的制造
[化学式22]
使用邻苯二甲酰亚胺(5.59g,38mmol)、三苯基膦(10.3g,39.2mmol)、三乙二醇单
甲醚(6mL,38.4mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(2.2mol/L甲苯溶液)(18.2mL,40mmol)、四氢呋喃
(150mL)、乙醇(220mL)及肼一水合物(3mL,84.5mmol)作为原料，与参考例7同样地操作，以
黄色油状物的形式得到了标题化合物(4.48g,72％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.67-3.64(6H,m),3.57-3.55(2H,m),3.51(2H,t,J＝
5.2Hz),3.38(3H,s),2.87(2H,br t,J＝5.2Hz).
参考例9
2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-胺的制造
[化学式23]
使用邻苯二甲酰亚胺(2.28g,15.5mmol)、三苯基膦(4.06g,15.5mmol)、四乙二醇
单甲醚(3mL,15mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(2.2mol/L甲苯溶液)(7.2mL,15.9mmol)、四氢呋
喃(60mL)、乙醇(50mL)及肼一水合物(1.2mL,33mmol)作为原料，与参考例7同样地操作，以
黄色油状物的形式得到了标题化合物(2.94g,95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.67-3.62(10H,m),3.56-3.54(2H,m),3.51-3.49(2H,m),
3.37(3H,s),2.88-2.83(2H,m).
参考例10
2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-胺的制造
[化学式24]
使用邻苯二甲酰亚胺(1.34g,9.4mmol)、三苯基膦(2.47g,9.4mmol)、五乙二醇单
甲醚(2mL,8.6mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(2.2mol/L甲苯溶液)(4.3mL,9.4mmol)、四氢呋喃
(50mL)、乙醇(100mL)及肼一水合物(660μL,18.8mmol)作为原料，与参考例7同样地操作，以
淡黄色油状物的形式得到了标题化合物(1.34g,62％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.66-3.64(14H,m),3.56-3.54(2H,m),3.51(2H,d,J＝
5.2Hz),3.38(3H,s),2.86(2H,t,J＝5.2Hz).
参考例11
1-(3-乙炔基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)脲的制造
[化学式25]
将3-乙炔基苯胺(585.8mg,5.0mmol)和吡啶(0.44mL,5.5mmol)加入4-硝基苯基氯
甲酸酯(1.00g,5.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，并在室温下搅拌过夜。再向得到的溶液加
入2-甲氧基乙胺(0.94mL,11mmol)，在室温搅拌5小时，然后在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色
谱法(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝50/50→0/100)纯化残渣，以白色粉末的形式得到了标题化合
物(1.05g,96％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(1H,br s),7.37(1H,br d,J＝7.6Hz),7.23(1H,t,J
＝7.6Hz),7.17(1H,br d,J＝7.6Hz),7.03(1H,br s),5.31(1H,br s),3.52(2H,br t,J＝
4.8Hz),3.46-3.42(2H,m),3.38(3H,s),3.04(1H,s).
参考例12
1-(3-乙炔基苯基)-3-[2-(2-甲氧乙氧基)乙基]脲的制造
[化学式26]
使用4-硝基苯基氯甲酸酯(907.0mg,4.5mmol)、二氯甲烷(45mL)、3-乙炔基苯胺
(527.1mg,4.5mmol)、吡啶(0.58mL,7.2mmol)和2-(2-甲氧乙氧基)乙烷-1-胺(1.43g,
12mmol)作为原料，与参考例11同样地操作，以棕色油状物的形式得到了标题化合物
(620.0mg,53％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.44(1H,m),7.42(1H,br d,J＝7.6Hz),7.23(1H,t,
J＝7.6Hz),7.15(1H,br dt,J＝7.6,1.2Hz),6.98(1H,br s),5.31(1H,br s),3.67-3.65
(2H,m),3.62(2H,br t,J＝4.8Hz),3.58-3.56(2H,m),3.47-3.43(2H,m),3.38(3H,s),3.04
(1H,s).
参考例13
1-(3-乙炔基苯基)-3-{2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙基}脲的制造
[化学式27]
使用4-硝基苯基氯甲酸酯(907.0mg,4.5mmol)、二氯甲烷(45mL)、3-乙炔基苯胺
(527.1mg,4.5mmol)、吡啶(0.58mL,7.2mmol)和2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙烷-1-胺
(1.96g,12mmol)作为原料，与参考例11同样地操作，以棕色油状物的形式得到了标题化合
物(819.5mg,59％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(1H,br s),7.51(1H,br d,J＝7.6Hz),7.48(1H,t,J
＝1.2Hz),7.21(1H,t,J＝7.6Hz),7.10(1H,br dt,J＝7.6,1.2Hz),5.82(1H,br s),3.70-
3.67(6H,m),3.64-3.61(4H,m),3.47-3.43(5H,m),3.02(1H,s).
参考例14
1-(3-乙炔基苯基)-3-(2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)脲的制造
[化学式28]
使用4-硝基苯基氯甲酸酯(516.0mg,2.6mmol)、二氯甲烷(25mL)、3-乙炔基苯胺
(288μL,2.6mmol)、吡啶(228μL,2.8mmol)和2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-胺(884.5mg,
4.3mmol)作为原料，与参考例11同样地操作，以淡黄色油状物的形式得到了标题化合物
(393.0mg,44％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(1H,br s),7.54-7.52(2H,m),7.19(1H,br t,J＝
7.1Hz),7.09(1H,br d,J＝7.1Hz),5.95(1H,br s),3.74-3.72(4H,m),3.68-3.65(4H,m),
3.62-3.58(6H,m),3.45-3.41(2H,m),3.32(3H,s),3.01(1H,s).
参考例15
1-(3-乙炔基苯基)-3-(2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)脲的制造
[化学式29]
使用4-硝基苯基氯甲酸酯(516.0mg,2.6mmol)、二氯甲烷(25mL)、3-乙炔基苯胺
(288μL,2.6mmol)、吡啶(228μL,2.8mmol)和2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-胺(1.00g,
4.3mmol)作为原料，与参考例11同样地操作，以淡黄色油状物的形式得到了标题化合物
(965.0mg,96％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(1H,br s),7.55(1H,s),7.54(1H,d,J＝7.7Hz),7.19
(1H,br t,J＝7.7Hz),7.08(1H,br d,J＝7.7Hz),6.05(1H,br s),3.75-3.72(4H,m),3.70-
3.64(6H,m),3.62-3.59(6H,m),3.48-3.43(4H,m),3.28(3H,s),3.01(1H,s).
参考例16
1-(5-乙炔基吡啶-3-基)-3-{2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙基}脲的制造
[化学式30]
将5-乙炔基吡啶-3-胺(236.3mg,2.0mmol)加入4-硝基苯基氯甲酸酯(403.1mg,
2.0mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液，在室温下搅拌1小时，然后在减压下馏去溶剂。向得到的
粗产物的二烷(20mL)溶液加入2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙烷-1-胺(359.1mg,
2.2mmol)和三乙胺(0.62mL,4.4mmol)，在加热回流下搅拌过夜，然后在减压下馏去溶剂。用
硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝91/9)纯化残渣，以棕色油状物的形式得到了标题化
合物(447.7mg,73％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(1H,d,J＝2.8Hz),8.30(1H,d,J＝2.0Hz),8.22(1H,
br dd,J＝2.8,2.0Hz),7.96(1H,br s),6.01(1H,br s),3.72-3.62(10H,m),3.46-3.43
(5H,m),3.15(1H,s).
参考例17
1-(5-乙炔基吡啶-3-基)-3-(2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)脲的制造
[化学式31]
使用4-硝基苯基氯甲酸酯(201.6mg,1.0mmol)、四氢呋喃(10mL)、5-乙炔基吡啶-
3-胺(118.2mg,1.0mmol)、1,4-二烷(10mL)、2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-胺
(276.5mg,1.1mmol)和三乙胺(0.31mL,2.2mmol)作为原料，与参考例16同样地操作，以棕色
油状物的形式得到了标题化合物(249.5mg,63％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(1H,d,J＝2.8Hz),8.29(1H,d,J＝1.6Hz),8.23(1H,
br dd,J＝2.8,1.6Hz),8.06(1H,br s),6.02(1H,br s),3.78-3.75(4H,m),3.72-3.59
(12H,m),3.45-3.43(4H,m),3.27(s,3H),3.14(1H,s).
参考例18
1-(4-乙炔基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)脲的制造
[化学式32]
将吡啶(0.42mL,5.2mmol)和4-乙炔基苯胺(502.3mg,4.3mmol)加入4-硝基苯基氯
甲酸酯(873.4mg,4.3mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液，并在室温下搅拌45分钟。向该溶液加入
2-甲氧基乙胺(664.4mg,8.8mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，在室温下搅拌1小时，然后用二氯
甲烷稀释，用10％柠檬酸水溶液和饱和食盐水清洗。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下馏
去溶剂。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)纯化残渣，以淡橙色固体的形式得到
了标题化合物(759.7mg,81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(2H,d,J＝8.4Hz),7.28(2H,d,J＝8.4Hz),7.14(1H,
br s),5.31(1H,br s),3.52(2H,br t,J＝4.8Hz),3.46-3.42(2H,m),3.39(3H,s),3.02
(1H,s).
参考例19
1-(4-乙炔基苯基)-3-[2-(2-甲氧乙氧基)乙基]脲的制造
[化学式33]
使用4-硝基苯基氯甲酸酯(622.2mg,3.1mmol)、二氯甲烷(12mL)、吡啶(0.25mL,
3.1mmol)、4-乙炔基苯胺(300mg,2.6mmol)和2-(2-甲氧乙氧基)乙烷-1-胺(613.2mg,
5.1mmol)作为原料，与参考例18同样地操作，以橙色油状物的形式得到了标题化合物
(485.3mg,72％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.31(5H,m),5.54(1H,br s),3.65-3.64(2H,m),
3.61(2H,t,J＝5.2Hz),3.57-3.54(2H,m),3.46-3.42(2H,m),3.37(3H,s),3.00(1H,s).
参考例20
1-(4-乙炔基苯基)-3-{2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙基}脲的制造
[化学式34]
使用4-硝基苯基氯甲酸酯(3.43g,17.0mmol)、二氯甲烷(130mL)、吡啶(1.54mL,
19.0mmol)、4-乙炔基苯胺(2.0g,17.0mmol)和2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙烷-1-胺
(3.60g,22.1mmol)作为原料，与参考例18同样地操作，以橙色油状物的形式得到了标题化
合物(3.87g,74％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(1H,br s),7.38(4H,m),5.87(1H,br s),3.69(6H,br
m),3.63-3.61(4H,m),3.46-3.45(5H,m),2.99(1H,s).
参考例21
1-(4-乙炔基苯基)-3-(2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)脲的制造
[化学式35]
使用4-硝基苯基氯甲酸酯(253.9mg,1.3mmol)、二氯甲烷(4mL)、吡啶(0.12mL,
1.5mmol)、4-乙炔基苯胺(120.5mg,1.0mmol)和2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-胺(417.9mg,
2.0mmol)作为原料，与参考例18同样地操作，以橙色油状物的形式得到了标题化合物
(348.5mg,97％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(1H,br s),7.43(2H,br d,J＝8.8Hz),7.37(2H,br
d,J＝8.8Hz),5.90(1H,br t,J＝5.2Hz),3.77-3.74(4H,m),3.68-3.65(4H,m),3.63-3.58
(6H,m),3.45-3.41(2H,m),3.30(3H,s,),2.99(1H,s).
参考例22
1-(4-乙炔基苯基)-3-(2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)脲的制造
[化学式36]
使用4-硝基苯基氯甲酸酯(216.0mg,1.1mmol)、二氯甲烷(4mL)、吡啶(0.10mL,
1.2mmol)、4-乙炔基苯胺(103.5mg,0.88mmol)和2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-胺
(431.5mg,1.7mmol)作为原料，与参考例18同样地操作，以橙色油状物的形式得到了标题化
合物(335.2mg,96％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(1H,br s),7.44(2H,br d,J＝8.8Hz),7.38(2H,br
d,J＝8.8Hz),5.99(1H,br t,J＝4.4Hz),3.78-3.73(4H,m),3.71-3.68(2H,m),3.67-3.64
(4H,m),3.63-3.58(6H,m),3.45-3.41(4H,m),3.27(3H,s),2.98(1H,s).
参考例23
1-(5-乙炔基吡啶-2-基)-3-{2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙基}脲的制造
[化学式37]
使用4-硝基苯基氯甲酸酯(341.0mg,1.7mmol)、二氯甲烷(18mL)、5-乙炔基吡啶-
2-胺(200.0mg,1.7mmol)、1,4-二烷(15mL)、三乙胺(1.2mL,8.5mmol)和2-[2-(2-甲氧乙
氧基)乙氧基]乙烷-1-胺(408.0mg,2.5mmol)作为原料，与参考例16同样地操作，以淡黄色
油状物的形式得到了标题化合物(168.0mg,32％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.31(1H,d,J＝1.8Hz),7.71(1H,dd,J＝8.8,1.8Hz),7.11
(1H,d,J＝8.8Hz),3.65-3.59(8H,m),3.52-3.47(4H,m),3.34(4H,br s).
参考例24
1-(5-乙炔基吡啶-2-基)-3-(2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)脲的制造
[化学式38]
使用4-硝基苯基氯甲酸酯(341.0mg,1.7mmol)、二氯甲烷(18mL)、5-乙炔基吡啶-
2-胺(200.0mg,1.7mmol)、1,4-二烷(15mL)、三乙胺(520μL,1.9mmol)和2,5,8,11-四氧
杂十三烷-13-胺(526.0mg,2.5mmol)作为原料，与参考例16同样地操作，以淡黄色油状物的
形式得到了标题化合物(284.0mg,48％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.31(1H,d,J＝1.8Hz),7.72(1H,dd,J＝8.8,1.8Hz),7.12
(1H,d,J＝8.8Hz),3.67-3.59(12H,m),3.52-3.46(4H,m),3.35(1H,s),3.34(3H,s).
参考例25
1-(5-乙炔基吡啶-2-基)-3-(2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)脲的制造
[化学式39]
使用4-硝基苯基氯甲酸酯(341.0mg,1.7mmol)、二氯甲烷(20mL)、5-乙炔基吡啶-
2-胺(200.0mg,1.7mmol)、1,4-二烷(15mL)、三乙胺(260μL,1.9mmol)和2,5,8,11,14-五
氧杂十六烷-16-胺(850.0mg,3.4mmol)作为原料，与参考例16同样地操作，以黄色油状物的
形式得到了标题化合物(553.0mg,83％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.31(1H,d,J＝1.8Hz),7.72(1H,dd,J＝8.8,1.8Hz),7.12
(1H,d,J＝8.8Hz),3.66-3.59(16H,m),3.53-3.46(4H,m),3.35(1H,s),3.34(3H,s).
参考例26
1-(6-乙炔基吡啶-3-基)-3-{2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙基}脲的制造
[化学式40]
使用4-硝基苯基氯甲酸酯(341.0mg,1.7mmol)、四氢呋喃(18mL)、6-乙炔基吡啶-
3-胺(200.0mg,1.7mmol)、1,4-二烷(15mL)、三乙胺(260μL,1.9mmol)和2-[2-(2-甲氧乙
氧基)乙氧基]乙烷-1-胺(552.0mg,3.4mmol)作为原料，与参考例16同样地操作，以淡橙色
油状物的形式得到了标题化合物(319.7mg,62％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(1H,d,J＝2.4Hz),8.33(1H,s),8.12(1H,dd,J＝8.6,
2.4Hz),7.40(1H,d,J＝8.6Hz),6.17(1H,br s),3.67-3.58(10H,m),3.44-3.43(2H,m),
3.40(3H,s),3.13(1H,s).
参考例27
1-(6-乙炔基吡啶-3-基)-3-(2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)脲的制造
[化学式41]
使用4-硝基苯基氯甲酸酯(273.0mg,1.4mmol)、四氢呋喃(15mL)、6-乙炔基吡啶-
3-胺(160.0mg,1.4mmol)、1,4-二烷(15mL)、三乙胺(260μL,1.9mmol)和2,5,8,11-四氧
杂十三烷-13-胺(560.0mg,2.7mmol)作为原料，与参考例16同样地操作，以棕色油状物的形
式得到了标题化合物(417.3mg,88％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(1H,d,J＝2.4Hz),8.17(1H,dd,J＝8.7,2.4Hz),8.11
(1H,s),7.39(1H,d,J＝8.7Hz),6.13(1H,br s),3.76-3.74(4H,m),3.68-3.66(6H,m),
3.62-3.59(4H,m),3.46-3.42(2H,m),3.31(3H,s),3.05(1H,s).
参考例28
1-(6-乙炔基吡啶-3-基)-3-(2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)脲的制造
[化学式42]
使用4-硝基苯基氯甲酸酯(341.0mg,1.7mmol)、四氢呋喃(18mL)、6-乙炔基吡啶-
3-胺(200.0mg,1.7mmol)、1,4-二烷(15mL)、三乙胺(260μL,1.9mmol)和2,5,8,11,14-五
氧杂十六烷-16-胺(850.0mg,3.4mmol)作为原料，与参考例16同样地操作，以黄色油状物的
形式得到了标题化合物(585.0mg,88％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(1H,br d,J＝2.4Hz),8.17-8.16(2H,m),7.40(1H,d,
J＝8.4Hz),6.13(1H,br s),3.77-3.58(18H,m),3.45-3.44(2H,m),3.26(3H,s),3.06(1H,
s).
参考例29
2-甲氧基乙基(3-乙炔基苯基)氨基甲酸酯的制造
[化学式43]
在冰冷下，将二(N-琥珀酰亚氨基)碳酸酯(1.34g,5.3mmol)和三乙胺(1.39mL,
10mmol)加入2-甲氧基乙醇(0.39mL,5.0mmol)的乙酸乙酯(15mL)溶液，并搅拌30分钟，然后
在室温下搅拌过夜。进一步向得到的溶液加入3-乙炔基苯胺(0.62mL,5.5mmol)，在加热回
流下搅拌5小时。在减压下馏去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝80/20→50/
50)纯化残渣，以无色油状物的形式得到了标题化合物(771.0mg,70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(1H,br s),7.39(1H,br d,J＝7.6Hz),7.25(1H,br
t,J＝7.6Hz),7.19(1H,br d,J＝7.6Hz),6.74(1H,br s),4.33(2H,br t,J＝4.4Hz),3.64
(2H,br t,J＝4.4Hz),3.42(3H,s),3.06(1H,s).
参考例30
2-(2-甲氧乙氧基)乙基(3-乙炔基苯基)氨基甲酸酯的制造
[化学式44]
使用二乙二醇单甲醚(0.59mL,5.0mmol)、乙酸乙酯(15mL)、二(N-琥珀酰亚氨基)
碳酸酯(1.34g,5.3mmol)、三乙胺(1.39mL,10mmol)和3-乙炔基苯胺(0.62mL,5.5mmol)作为
原料，与参考例29同样地操作，以无色油状物的形式得到了标题化合物(757.5mg,57％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(1H,br s),7.39(1H,br d,J＝7.6Hz),7.25(1H,t,J
＝7.6Hz),7.18(1H,br dt,J＝7.6,1.2Hz),6.75(1H,br s),4.34(2H,br t,J＝4.4Hz),
3.75(2H,br t,J＝4.4Hz),3.68-3.66(2H,m),3.58-3.56(2H,m),3.39(3H,s),3.05(1H,s).
参考例31
2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙基(3-乙炔基苯基)氨基甲酸酯的制造
[化学式45]
使用三乙二醇单甲醚(0.78mL,5.0mmol)、乙酸乙酯(15mL)、二(N-琥珀酰亚氨基)
碳酸酯(1.34g,5.3mmol)、三乙胺(1.39mL,10mmol)和3-乙炔基苯胺(0.62mL,5.5mmol)作为
原料，与参考例29同样地操作，以淡黄色油状物的形式得到了标题化合物(1.00g,68％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(1H,br s),7.40(1H,br d,J＝7.6Hz),7.25(1H,t,J
＝7.6Hz),7.18(1H,br dt,J＝7.6,1.2Hz),6.91(1H,br s),4.33(2H,br t,J＝4.4Hz),
3.75(2H,br t,J＝4.4Hz),3.70-3.65(6H,m),3.57-3.55(2H,m),3.38(3H,s),3.05(1H,s).
参考例32
2-甲氧基乙基(4-乙炔基苯基)氨基甲酸酯的制造
[化学式46]
使用2-甲氧基乙醇(385.9mg,5.1mmol)、乙酸乙酯(4mL)、二(N-琥珀酰亚氨基)碳
酸酯(1.35g,5.3mmol)、三乙胺(2.0mL,14mmol)和4-乙炔基苯胺(704.2mg,6.0mmol)作为原
料，与参考例29同样地操作，以橙色油状物的形式得到了标题化合物(913.7mg,82％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(2H,br d,J＝8.4Hz),7.34(2H,br d,J＝8.4Hz),
6.79(1H,br s),4.34-4.32(2H,br t,J＝4.4Hz),3.65-3.62(2H,br t,J＝4.4Hz),3.41
(3H,s),3.02(1H,s).
参考例33
2-(2-甲氧乙氧基)乙基(4-乙炔基苯基)氨基甲酸酯的制造
[化学式47]
使用二乙二醇单甲醚(600.6mg,5.0mmol)、乙酸乙酯(4mL)、二(N-琥珀酰亚氨基)
碳酸酯(1.35g,5.3mmol)、三乙胺(2mL,14mmol)和4-乙炔基苯胺(709.7mg,6.1mmol)作为原
料，与参考例29同样地操作，以橙色油状物的形式得到了标题化合物(1.06g,80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(2H,br d,J＝8.8Hz),7.34(2H,d,J＝8.8Hz),6.77
(1H,br s),4.34(2H,br t,J＝4.8Hz),3.74(2H,br t,J＝4.8Hz),3.68-3.66(2H,m),3.58-
3.56(2H,m),3.39(3H,s),3.02(1H,s).
参考例34
2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙基(4-乙炔基苯基)氨基甲酸酯的制造
[化学式48]
使用三乙二醇单甲醚(824.3mg,5.0mmol)、乙酸乙酯(4mL)、二(N-琥珀酰亚氨基)
碳酸酯(1.37g,5.3mmol)、三乙胺(2.0mL,14mmol)和4-乙炔基苯胺(744.2mg,6.4mmol)作为
原料，与参考例29同样地操作，以黄色油状物的形式得到了标题化合物(1.21g,79％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(2H,br d,J＝8.8Hz),7.35(2H,br d,J＝8.8Hz),
6.93(1H,br s),4.33(2H,br t,J＝4.8Hz),3.74(2H,br t,J＝4.8Hz),3.71-3.69(6H,m),
3.57-3.55(2H,m),3.38(3H,s),3.02(1H,s).
参考例35
2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基(4-乙炔基苯基)氨基甲酸酯的制造
[化学式49]
使用四乙二醇单甲醚(1.53g,7.4mmol)、乙酸乙酯(10mL)、二(N-琥珀酰亚氨基)碳
酸酯(2.11g,8.2mmol)、三乙胺(3.0mL,22mmol)和4-乙炔基苯胺(1.12g,9.5mmol)作为原
料，与参考例29同样地操作，以橙色油状物的形式得到了标题化合物(1.54g,60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(2H,br d,J＝8.8Hz),7.36(2H,br d,J＝8.8Hz),
7.10(1H,br s),4.33(2H,br t,J＝4.8Hz),3.74(2H,br t,J＝4.8Hz),3.68-3.64(10H,m),
3.57-3.54(2H,m),3.37(3H,s),3.02(1H,s).
参考例36
2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基(4-乙炔基苯基)氨基甲酸酯的制造
[化学式50]
使用五乙二醇单甲醚(1.54g,6.1mmol)、乙酸乙酯(10mL)、二(N-琥珀酰亚氨基)碳
酸酯(1.77g,6.9mmol)、三乙胺(2.6mL,19mmol)、4-乙炔基苯胺(962.2mg,8.2mmol)和4-二
甲基氨基吡啶(78.5mg,0.64mmol)作为原料，与参考例29同样地操作，以橙色油状物的形式
得到了标题化合物(1.20g,50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(2H,br d,J＝8.8Hz),7.37(2H,br d,J＝8.8Hz),
7.14(1H,br s),4.33(2H,br t,J＝4.8Hz),3.74(2H,br t,J＝4.8Hz),3.67-3.63(14H,m),
3.55-3.52(2H,m),3.36(3H,s),3.02(1H,s).
参考例37
3,6,9,12-四氧杂十三烷酸的制造
[化学式51]
在冰冷下将四乙二醇单甲醚(3.04g,19mmol)加入60％氢化钠(1.37g,34mmol)的
四氢呋喃(10mL)溶液，并搅拌20分钟。在冰冷下向该溶液滴加溴乙酸叔丁酯(4.31g,
22mmol)，并在室温下搅拌13小时。进一步向该溶液加入氢氧化锂(1.73g,72mmol)和水
(15mL)，在加热回流下搅拌4小时。用水稀释溶液，并用乙醚清洗。将水层用6N盐酸调节至pH
＝1，用二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1萃取。将有机层合并，然后用无水硫酸钠干燥，在减压下
馏去溶剂，以橙色油状物的形式得到了标题化合物(2.13g,52％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.16(2H,s),3.78-3.75(2H,m),3.70-3.63(8H,m),3.59-
3.57(2H,m),3.39(3H,s).
参考例38
3,6,9,12,15-五氧杂十六烷酸的制造
[化学式52]
使用60％氢化钠(2.20g,54.6mmol)、四氢呋喃(29mL)、四乙二醇单甲醚(3.80g,
18.2mmol)、溴乙酸叔丁酯(2.93mL,20.0mmol)、氢氧化锂(1.30g,54.6mmol)和水(3.6mL)作
为原料，与参考例37同样地操作，以棕色油状物的形式得到了标题化合物(2.79g,58％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.16(2H,s),3.77-3.56(16H,m),3.39(3H,s).
参考例39
3,6,9,12,15,18-六氧杂十九烷酸的制造
[化学式53]
使用60％氢化钠(600mg,15mmol)、四氢呋喃(8mL)、五乙二醇单甲醚(1.26g,
5.0mmol)、溴乙酸叔丁酯(0.81mL,5.5mmol)、氢氧化锂(359.3mg,15mmol)和水(1mL)作为原
料，与参考例37同样地操作，以无色油状物的形式得到了标题化合物(1.38g,89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.17(2H,s),3.75-3.55(20H,m),3.38(3H,s).
参考例40
N-(3-乙炔基苯基)-2,5,8,11,14,17-六氧杂十九烷-19-酰胺的制造
[化学式54]
将1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺盐酸盐(238.5mg,1.2mmol)、4-二甲
基氨基吡啶(161.1mg,1.3mmol)和3-乙炔基苯胺(116.3mg,0.99mmol)加入3,6,9,12,15,
18-六氧杂十九烷酸(214.4mg,0.70mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液，并在室温下搅拌3小时。用
乙酸乙酯稀释反应溶液，用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水清洗，然后用无水硫
酸钠干燥。在减压下馏去溶剂，以橙色油状物的形式得到了标题化合物(218.2mg,77％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(1H,s),7.74(1H,t,J＝1.6Hz),7.67(1H,dt,J＝8.0,
1.6Hz),7.28(1H,t,J＝8.0Hz),7.24(1H,dt,J＝8.0,1.6Hz),4.10(2H,s),3.77-3.75(2H,
m),3.72-3.71(4H,m),3.69-3.67(2H,m),3.63-3.59(10H,m),3.53-3.51(2H,m),3.36(3H,
s),3.10(1H,s).
参考例41
N-(4-乙炔基苯基)-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-酰胺的制造
[化学式55]
使用3,6,9,12-四氧杂十三烷酸(488.9mg,2.2mmol)、二氯甲烷(3mL)、1-乙基-3-
[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺盐酸盐(766.8mg,4.0mmol)、4-二甲基氨基吡啶(366.4mg,
6.0mmol)和4-乙炔基苯胺(234.3mg,2.0mmol)作为原料，与参考例40同样地操作，以棕色油
状物的形式得到了标题化合物(257.8mg,40％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(1H,br s),7.61(2H,br d,J＝8.4Hz),7.45(2H,br
d,J＝8.4Hz),4.11(2H,s),3.77-3.60(10H,m),3.52-3.49(2H,m),3.34(3H,s),3.04(1H,
s).
参考例42
N-(4-乙炔基苯基)-2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-酰胺的制造
[化学式56]
使用3,6,9,12,15-五氧杂十六烷酸(878.8mg,3.3mmol)、二氯甲烷(5mL)、1-乙基-
3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺盐酸盐(1.15g,6.0mmol)、4-二甲基氨基吡啶(1.47g,
12mmol)和4-乙炔基苯胺(351.5mg,3.0mmol)作为原料，与参考例40同样地操作，以棕色油
状物的形式得到了标题化合物(408.3mg,37％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(1H,br s),7.61(2H,br d,J＝8.4Hz),7.45(2H,br
d,J＝8.4Hz),4.11(2H,s),3.77-3.59(14H,m),3.52-3.50(2H,m),3.36(3H,s),3.04(1H,
s).
参考例43
N-(4-乙炔基苯基)-2,5,8,11,14,17-六氧杂十九烷-19-酰胺的制造
[化学式57]
使用3,6,9,12,15,18-六氧杂十九烷酸(220.3mg,0.71mmol)、二氯甲烷(3mL)、4-
乙炔基苯胺(109.8mg,0.94mmol)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺盐酸盐
(284.4mg,1.5mmol)和4-二甲基氨基吡啶(173.5mg,1.4mmol)作为原料，与参考例40同样地
操作，以红色油状物的形式得到了标题化合物(199.6mg,69％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(1H,br s),7.64(2H,br d,J＝8.4Hz),7.44(2H,br
d,J＝8.4Hz),4.10(2H,s),3.77-3.74(2H,m),3.72-3.70(4H,m),3.68-3.66(2H,m),3.62-
3.59(10H,m),3.52-3.50(2H,m),3.35(3H,s),3.11(1H,s).
参考例44
N-(5-乙炔基吡啶-2-基)-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-酰胺的制造
[化学式58]
将1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺盐酸盐(526.1mg,2.7mmol)、4-二甲
基氨基吡啶(664.6mg,5.4mmol)、二氯甲烷(5mL)和5-乙炔基吡啶-2-胺(239.6mg,2.0mmol)
加入3,6,9,12-四氧杂十三烷酸(320.1mg,1.4mmol)，并在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀
释反应溶液，用10％柠檬酸水溶液清洗，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下馏去溶剂。用硅
胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝1/4)纯化残渣，以棕色油状物的形式得到了标题化合
物(199.4mg,43％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(1H,br s),8.42(1H,br d,J＝2.4Hz),8.23(1H,d,J
＝8.8Hz),7.79(1H,dd,J＝8.8,2.4Hz),4.16(2H,s),3.79-3.77(2H,m),3.74-3.72(6H,m),
3.66-3.63(2H,m),3.55-3.52(2H,m),3.37(3H,s),3.16(1H,s).
参考例45
N-(5-乙炔基吡啶-2-基)-2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-酰胺的制造
[化学式59]
使用3,6,9,12,15-五氧杂十六烷酸(427.8mg,1.6mmol)、N,N-二甲基甲酰胺
(5mL)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(1.24g,3.3mmol)、
N,N-二异丙基乙胺(1.2mL,6.9mmol)和5-乙炔基吡啶-2-胺(181mg,1.5mmol)作为原料，与
参考例44同样地操作，以红色油状物的形式得到了标题化合物(140.2mg,25％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.28(1H,br s),8.41(1H,s),8.21(1H,d,J＝8.4Hz),7.78
(1H,br d,J＝8.4Hz),4.18(2H,s),3.79-3.77(2H,m),3.74-3.71(6H,m),3.66-3.63(6H,
m),3.55-3.53(2H,m),3.36(3H,s),3.22(1H,s).
参考例46
N-(5-乙炔基吡啶-2-基)-2,5,8,11,14,17-六氧杂十九烷-19-酰胺的制造
[化学式60]
使用3,6,9,12,15,18-六氧杂十九烷酸(315.0mg,1.0mmol)、二氯甲烷(1mL)、N,N-
二甲基甲酰胺(3mL)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺盐酸盐(413.0mg,
2.2mmol)、4-二甲基氨基吡啶(497.0mg,4.1mmol)和5-乙炔基吡啶-2-胺(239.0mg,
2.0mmol)作为原料，与参考例44同样地操作，以橙色固体的形式得到了标题化合物
(266.6mg,64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.27(1H,br s),8.41(1H,br d,J＝2.0Hz),8.23(1H,br
d,J＝8.8Hz),7.79(1H,dd,J＝8.8,2.0Hz),4.16(2H,s),3.78-3.63(18H,m),3.55-3.54
(2H,m),3.37(3H,s),3.16(1H,s).
参考例47
N-(6-乙炔基吡啶-3-基)-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-酰胺的制造
[化学式61]
使用3,6,9,12-四氧杂十三烷酸(446.5mg,2.0mmol)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)
丙基]碳二亚胺盐酸盐(776.0mg,4.0mmol)、二氯甲烷(10mL)、三乙胺(1.1mL,7.9mmol)、6-
乙炔基吡啶-3-胺(255.2mg,2.2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(30.5mg,0.25mmol)作为原料，
与参考例44同样地操作，以棕色油状物的形式得到了标题化合物(96.7mg,15％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.16(1H,br s),8.66(1H,br s),8.28(1H,dd,J＝8.4,
2.4Hz),7.47(1H,br d,J＝8.4Hz),4.14(2H,s),3.77-3.63(10H,m),3.51-3.49(2H,m),
3.32(3H,s),3.14(1H,s).
参考例48
2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙基4-甲基苯磺酸酯的制造
[化学式62]
将三乙胺(1.27mL,9.15mmol)和三乙二醇单甲醚(525μL,3.05mmol)加入对甲苯磺
酰氯(872.2mg,4.58mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液，并在室温下搅拌过夜。进一步向该溶液加
入甲醇(0.5mL)，在室温下搅拌1小时，然后在减压下馏去溶剂。向残渣加入乙醚，滤去不溶
物，用乙醚和异丙醇清洗不溶物。在减压下浓缩滤液，向残渣中加入水，用二氯甲烷萃取。合
并有机层，然后用无水硫酸钠干燥，在减压下馏去溶剂，以棕色油状物的形式得到了标题化
合物(796.9mg,82％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(2H,d,J＝8.2Hz),7.34(2H,d,J＝8.2Hz),4.16(2H,
br t,J＝4.8Hz),3.70-3.68(2H,m),3.62-3.59(6H,m),3.54-3.52(2H,m),3.37(3H,s),
2.45(3H,s).
参考例49
2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基4-甲基苯磺酸酯的制造
[化学式63]
使用对甲苯磺酰氯(7.19g,37.7mmol)、二氯甲烷(25mL)、三乙胺(10.5mL,
75.3mmol)和四乙二醇单甲醚(5mL,25.1mmol)作为原料，与参考例48同样地操作，以棕色油
状物的形式得到了标题化合物(8.24g,90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(2H,d,J＝8.2Hz),7.34(2H,d,J＝8.2Hz),4.16(2H,
br t,J＝5.0Hz),3.70-3.68(2H,m),3.65-3.62(6H,m),3.59-3.57(4H,m),3.55-3.53(2H,
m),3.37(3H,s),2.45(3H,s).
参考例50
2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基4-甲基苯磺酸酯的制造
[化学式64]
使用对甲苯磺酰氯(3.06g,16.1mmol)、二氯甲烷(12mL)、三乙胺(4.5mL,
32.1mmol)和五乙二醇单甲醚(2.5mL,10.7mmol)作为原料，与参考例48同样地操作，以棕色
油状物的形式得到了标题化合物(3.14g,72％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(2H,d,J＝8.2Hz),7.34(2H,d,J＝8.2Hz),4.16(2H,
br t,J＝4.4Hz),3.70-3.58(16H,m),3.55-3.54(2H,m),3.37(3H,br s),2.45(3H,s).
参考例51
3-乙炔基-N-(2-甲氧基乙基)苯胺的制造
[化学式65]
将3-乙炔基苯胺(288μL,2.6mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(360μL,3.8mmol)加入碳
酸铯(1.37g,4.2mmol)和碘化钾(84.0mg,0.52mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(8mL)溶液，并在
100℃下搅拌过夜。用水稀释溶液，并用乙酸乙酯萃取。用水清洗有机层，用无水硫酸钠干
燥，然后在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱法(己烷→己烷/乙酸乙酯(v/v)＝96/4)纯化残
渣，以棕色油状物的形式得到了标题化合物(132.2mg,29％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(1H,t,J＝7.5Hz),6.85(1H,br d,J＝7.5Hz),6.74
(1H,t,J＝2.2Hz),6.62(1H,br dd,J＝7.5,2.2Hz),4.06(1H,br s),3.59(2H,t,J＝
5.2Hz),3.38(3H,s),3.27(2H,t,J＝5.2Hz),3.00(1H,s).
参考例52
3-乙炔基-N-[2-(2-甲氧乙氧基)乙基]苯胺的制造
[化学式66]
使用碳酸铯(1.37g,4.2mmol)、碘化钾(84.0mg,0.52mmol)、N,N-二甲基甲酰胺
(8mL)、3-乙炔基苯胺(288μL,2.6mmol)和1-溴-2-(2-甲氧乙氧基)乙烷(517μL,3.8mmol)作
为原料，与参考例51同样地操作，以棕色油状物的形式得到了标题化合物(155.0mg,28％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(1H,t,J＝7.6Hz),6.84(1H,br d,J＝7.6Hz),6.74
(1H,t,J＝2.2Hz),6.62(1H,br dd,J＝7.6,2.2Hz),4.16(1H,br s),3.70(2H,t,J＝
5.2Hz),3.65-3.63(2H,m),3.57-3.54(2H,m),3.40(3H,s),3.31-3.27(2H,m),3.00(1H,s).
参考例53
3-乙炔基-N-{2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙基}苯胺的制造
[化学式67]
将碳酸钾(194.0mg,1.4mmol)、碘化钾(29.0mg,0.18mmol)和3-乙炔基苯胺(96μL,
0.85mmol)加入2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙基4-甲基苯磺酸酯(223.0mg,0.7mmol)的
乙腈(4mL)溶液，并在加热回流下搅拌过夜。从得到的溶液中滤去不溶物，然后在减压下浓
缩滤液。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝60/40→40/60)纯化残渣，以淡黄色油状
物的形式得到了标题化合物(100.2mg,54％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(1H,t,J＝7.9Hz),6.84(1H,br d,J＝7.9Hz),6.74
(1H,t,J＝2.2Hz),6.62(1H,br dd,J＝7.9,2.2Hz),4.20(1H,br s),3.70(2H,t,J＝
5.2Hz),3.67-3.64(6H,m),3.57-3.55(2H,m),3.39(3H,s),3.28(2H,br m),3.00(1H,s).
参考例54
4-乙炔基-N-[2-(2-甲氧乙氧基)乙基]苯胺的制造
[化学式68]
使用碳酸铯(1.37g,4.2mmol)、碘化钾(84.0mg,0.52mmol)、N,N-二甲基甲酰胺
(8mL)、4-乙炔基苯胺(300.0mg,2.6mmol)和1-溴-2-(2-甲氧乙氧基)乙烷(777μL,5.8mmol)
作为原料，与参考例51同样地操作，以淡黄色油状物的形式得到了标题化合物(100.0mg,
18％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(2H,d,J＝8.8Hz),6.52(2H,d,J＝8.8Hz),4.33(1H,
br s),3.69(2H,t,J＝5.2Hz),3.64-3.62(2H,m),3.56-3.54(2H,m),3.39(3H,s),3.30-
3.29(2H,m),2.95(1H,s).
参考例55
4-乙炔基-N-{2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙基}苯胺的制造
[化学式69]
使用2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙基4-甲基苯磺酸酯(669.0mg,2.1mmol)、乙
腈(12mL)、碳酸钾(582.0mg,4.2mmol)、碘化钾(87.0mg,0.52mmol)和4-乙炔基苯胺
(300.0mg,2.6mmol)作为原料，与参考例53同样地操作，以棕色油状物的形式得到了标题化
合物(224.9mg,40％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(2H,d,J＝8.8Hz),6.53(2H,d,J＝8.8Hz),4.36(1H,
br s),3.70(2H,t,J＝5.2Hz),3.65-3.64(6H,m),3.57-3.54(2H,m),3.38(3H,s),3.32-
3.28(2H,m),2.95(1H,s).
参考例56
N-(4-乙炔基苯基)-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-胺的制造
[化学式70]
使用2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基4-甲基苯磺酸酯(1.00g,2.8mmol)、乙腈
(20mL)、碳酸钾(1.40g,10mmol)、碘化钾(227mg,1.4mmol)和4-乙炔基苯胺(800.0mg,
6.8mmol)作为原料，与参考例53同样地操作，以黄色油状物的形式得到了标题化合物
(446.0mg,53％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(2H,d,J＝8.8Hz),6.53(2H,d,J＝8.8Hz),4.36(1H,
br s),3.70(2H,t,J＝5.2Hz),3.66-3.63(10H,m),3.55-3.53(2H,m),3.37(3H,s),3.32-
3.28(2H,m),2.95(1H,s).
参考例57
N-(4-乙炔基苯基)-2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-胺的制造
[化学式71]
使用2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基4-甲基苯磺酸酯(694.3mg,1.7mmol)、乙
腈(12mL)、碳酸钾(885.0mg,6.4mmol)、碘化钾(141.8mg,0.85mmol)和4-乙炔基苯胺
(500.0mg,4.3mmol)作为原料，与参考例53同样地操作，以黄色油状物的形式得到了标题化
合物(104.0mg,17％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(2H,d,J＝8.8Hz),6.53(2H,d,J＝8.8Hz),4.39(1H,
br s),3.70(2H,t,J＝5.2Hz),3.66-3.62(14H,m),3.55-3.52(2H,m),3.37(3H,s),3.31-
3.28(2H,m),2.95(1H,s).
参考例58
2,2’-二硫代水杨酰氯的制造
[化学式72]
将草酰氯(25mL,291.5mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(150μL,1.94mmol)加入2,2’-二
硫代水杨酸(25.0g,81.6mmol)的二氯甲烷(220mL)溶液，在室温下搅拌18小时。进一步在50
℃下将得到的溶液搅拌24小时，然后在减压下馏去溶剂。用0℃的己烷清洗得到的固体，并
干燥之后，以淡黄色固体的形式得到了标题化合物(24.9g,89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(2H,dd,J＝8.0,1.4Hz),7.77(2H,dd,J＝8.0,
1.1Hz),7.55(2H,td,J＝8.0,1.4Hz),7.24(2H,td,J＝8.0,1.1Hz).
参考例59
2,2’-二硫代双(N-甲基苯甲酰胺)的制造
[化学式73]
在0℃下将甲胺(2M四氢呋喃溶液)(80mL,160.2mmol)加入2,2’-二硫代水杨酰氯
(12.5g,36.4mmol)的四氢呋喃(56mL)溶液，并在室温下搅拌16小时。向该溶液加入水，搅拌
30分钟，然后在减压下馏去溶剂。用水清洗得到的固体并干燥之后，以淡黄色固体的形式得
到了标题化合物(11.7g,96％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(2H,br d,J＝7.6Hz),7.47(2H,dd,J＝7.6,1.2Hz),
7.36(2H,td,J＝7.6,1.2Hz),7.24(2H,td,J＝7.6,1.2Hz),6.13(2H,br m),2.97(6H,d,J＝
4.8Hz).
参考例60
2-巯基-N-甲基苯甲酰胺的制造
[化学式74]
在0℃下将硼氢化钠(3.05g,80.7mmol)加入2,2’-二硫代双(N-甲基苯甲酰胺)
(11.7g,35.1mmol)的乙醇(110mL)溶液，并在室温下搅拌16小时。用水稀释溶液，并用2N盐
酸调节至pH＝1，然后在减压下馏去溶剂。向残渣中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁
干燥有机层，在减压下馏去溶剂，以淡黄色固体的形式得到了标题化合物(7.72g,66％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(1H,dd,J＝7.8,1.5Hz),7.32(1H,dd,J＝7.8,
1.3Hz),7.25(1H,td,J＝7.8,1.5Hz),7.13(1H,td,J＝7.8,1.3Hz),6.12(1H,br m),4.77
(1H,s),2.99(3H,d,J＝4.8Hz).
参考例61
6-碘代-1H-吲唑的制造
[化学式75]
在0℃下向在6-氨基吲唑(10.4g,78mmol)中加入水(30mL)而得到的悬浊液中加入
浓盐酸(35mL,420mmol)和亚硝酸钠(6.64g,96mmol)的水溶液(30mL)，并在0℃下搅拌30分
钟。接着，在0℃下向该溶液加入碘化钾(15.91g,96mmol)的水溶液(30mL)，在室温下搅拌30
分钟，然后加入二氯甲烷(80mL)，并在40℃下搅拌2小时。将反应液冷却至0℃，然后用3N氢
氧化钠水溶液调节至pH＝14，滤取沉淀物。用10％硫代硫酸钠清洗得到的沉淀物，并溶解于
四氢呋喃，然后加入硅胶。在室温下搅拌1小时，然后加入己烷(600mL)，进行过滤。用THF/己
烷(1/3(v/v))溶液清洗残渣2次，然后在减压下馏去溶剂，以橙色粉末的形式得到了标题化
合物(15.23g,80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.24(1H,br s),8.04(1H,br s),7.92(1H,br s),7.51
(1H,br d,J＝8.4Hz),7.46(1H,dd,J＝8.4,1.2Hz).
参考例62
2-{(1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺的制造
[化学式76]
将N,N-二甲基甲酰胺(25mL)加入6-碘代-1H-吲唑(5.51g,22mmol)、2-巯基-N-甲
基苯甲酰胺(5.16g,31mmol)、Pd2(dba)3(1.02g,1.1mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基
氧杂蒽(1.46g,2.5mmol)和氢氧化铯一水合物(5.67g,33mmol)，并在氩气氛围下于100℃搅
拌4.5小时。在减压下从反应液中馏去溶剂，将残渣溶解于乙酸乙酯，用水和饱和食盐水清
洗。用无水硫酸钠干燥有机层，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯(v/v)
＝1/3)纯化残渣，以淡橙色固体的形式得到了标题化合物(6.14g,96％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.13(1H,br s),8.36(1H,br q,J＝4.4Hz),8.10(1H,
s),7.78(1H,br d,J＝8.4Hz),7.59(1H,br s),7.48-7.46(1H,m),7.29(1H,td,J＝7.6,
1.6Hz),7.25(1H,td,J＝7.6,1.6Hz),7.08(1H,dd,J＝8.4,1.6Hz),6.99-6.97(1H,m),2.76
(3H,d,J＝4.4Hz).
参考例63
2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺的制造
[化学式77]
在0℃下用30分钟时间将碘(11.09g,46mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液加
入2-{(1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(7.32g,26mmol)和碳酸钾(7.36g,53mmol)的
N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液，并在室温下搅拌3.5小时。在减压下从反应液中馏去溶剂，
然后将残渣溶解于乙酸乙酯，并用10％硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食
盐水清洗。用无水硫酸钠干燥有机层，在减压下馏去溶剂。用己烷/乙酸乙酯(1/1(v/v))溶
液清洗得到的固体并干燥之后，以淡黄色固体的形式得到了标题化合物(7.60g,72％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.55(1H,br s),8.37(1H,br q,J＝4.4Hz),7.56(1H,
br s),7.49-7.47(1H,m),7.44(1H,br d,J＝8.8Hz),7.31(1H,td,J＝7.6,2.0Hz),7.28
(1H,td,J＝7.6,2.0Hz),7.14(1H,dd,J＝8.8,1.6Hz),7.04-7.02(1H,m),2.76(3H,d,J＝
4.4Hz).
参考例64
三乙二醇单叔丁基二甲基甲硅烷基醚的制造
[化学式78]
在0℃下将三乙二醇(2.2mL,16.5mmol)加入60％氢化钠(713mg,17.8mmol)的四氢
呋喃(88mL)溶液，并在室温下搅拌40分钟。向该溶液加入叔丁基二甲基氯硅烷(2.74g,
18.2mmol)，并在室温下搅拌23小时，然后加入水，并用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥有
机层，然后在减压下馏去溶剂，以淡黄色油状物的形式得到了标题化合物(4.19g,quant.)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.79-3.72(4H,m),3.67-3.54(8H,m),0.90(9H,s),0.07
(6H,s).
参考例65
2-(2,2,3,3-四甲基-4,7,10-三氧杂-3-硅十二烷-12-基)异吲哚啉-1,3-二酮的
制造
[化学式79]
在室温下将三乙二醇单叔丁基二甲基甲硅烷基醚(1.3g,4.92mmol)和偶氮二甲酸
二乙酯(2.2mol/L甲苯溶液)(2.4mL,5.3mmol)加入邻苯二甲酰亚胺(1.15g,7.82mmol)和三
苯基膦(2.06g,7.85mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液，并搅拌过夜。再加入乙醇(20mL)，在室温
下搅拌30分钟，然后在减压下馏去溶剂。向残渣中加入乙酸乙酯(12.5mL)和己烷(12.5mL)，
滤去不溶物。在减压下浓缩滤液，然后用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝5/95→0/
100)纯化残渣，以无色油状物的形式得到了标题化合物(822mg,42％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(2H,dd,J＝5.2,3.2Hz),7.71(2H,dd,J＝5.2,
3.2Hz),3.90(2H,t,J＝6.0Hz),3.74(2H,t,J＝6.0Hz),3.70(2H,t,J＝5.6Hz),3.65-3.59
(4H,m),3.50(2H,t,J＝5.6Hz),0.87(s,9H),0.04(s,6H).
参考例66
2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙醇的制造
[化学式80]
将肼一水合物(322.6μL,9.2mmol)加入2-(2,2,3,3-四甲基-4,7,10-三氧杂-3-硅
十二烷-12-基)异吲哚啉-1,3-二酮(822mg,2.09mmol)的乙醇(120mL)溶液，并在加热回流
下搅拌过夜。在冷却至室温之后加入浓盐酸(2mL)，在加热回流下搅拌2小时。将该溶液冷却
至室温，然后滤去不溶物，在减压下浓缩滤液。向残渣中加入水，用乙酸乙酯清洗。用3N氢氧
化钠水溶液将水层调节至pH＝9，用二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1清洗。使水层在减压下馏去
溶剂，然后向残渣中加入二氯甲烷。滤去不溶物，然后在减压下馏去溶剂，以淡黄色油状物
的形式得到了标题化合物(239.1mg,77％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.73(2H,t,J＝4.4Hz),3.69-3.64(6H,m),3.59(2H,t,J＝
4.4Hz),3.03(2H,br t,J＝4.4Hz).
参考例67
1-(4-乙炔基苯基)-3-{2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙基}脲的制造
[化学式81]
将4-乙炔基苯胺(170.4mg,1.5mmol)加入4-硝基苯基氯甲酸酯(289.3mg,
1.4mmol)的四氢呋喃(6.8mL)溶液，并在室温下搅拌3小时，然后在减压下馏去溶剂。将2-
[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙醇(239mg,1.6mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液和三乙胺(303μL,
2.2mmol)加入得到的粗产物的二氯甲烷(4mL)溶液，在室温下搅拌过夜，然后在减压下馏去
溶剂。用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝100/0→90/10)纯化残渣，以淡黄色油状物
的形式得到了标题化合物(325.4mg,77％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(1H,br s),7.32(4H,m),6.22(1H,br t,J＝4.4Hz),
4.37(1H,br s),3.72(2H,br t,J＝4.4Hz),3.55-3.53(6H,m),3.49(2H,t,J＝4.4Hz),
3.36-3.34(2H,m),3.05(1H,s).
参考例68
1-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基}-3-(4-乙炔基苯基)脲的制造
[化学式82]
将4-乙炔基苯胺(200mg,1.7mmol)加入4-硝基苯基氯甲酸酯(341mg,1.7mmol)的
四氢呋喃(7.5mL)溶液，并在室温下搅拌3小时，然后在减压下馏去溶剂。在0℃下将得到的
粗产物的二氯甲烷(10mL)溶液滴加于2,2’-[1,2-乙烷二基二(氧基)]二乙胺(496μL,
3.4mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，并在室温下搅拌3小时，然后在减压下馏去溶剂。用硅胶
柱色谱法(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝99/1→90/10)纯化残渣，以淡黄色油状物的形式得到了
标题化合物(417mg,84％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(1H,br s),7.37(4H,m),5.85(1H,br s),3.68-3.58
(8H,m),3.49-3.46(2H,m),3.00-2.98(3H,m),1.73(2H,br s).
参考例69
叔丁基N-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基}氨基甲酸酯的制造
[化学式83]
将2,2’-[1,2-乙烷二基二(氧基)]二乙胺(2mL,13.6mmol)和二异丙基乙胺
(2.4mL,13.8mmol)加入二碳酸二叔丁酯(30％四氢呋喃溶液)(5.1mL,6.2mmol)的二氯甲烷
(29mL)溶液，并在室温下搅拌4小时，然后在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/
甲醇/三乙胺(v/v/v)＝18/1/1)纯化残渣，以淡黄色油状物的形式得到了标题化合物
(810mg,53％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.13(1H,br s),3.62-3.49(10H,m),3.33(2H,br s),2.88
(2H,t,J＝5.2Hz),1.45(9H,s).
参考例70
叔丁基(2-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]乙氧基}乙基)氨基甲酸酯的制造
[化学式84]
在0℃下将三乙酰氧基硼氢化钠(1.04g,4.9mmol)加入叔丁基{2-[2-(2-氨基乙氧
基)乙氧基]乙基}氨基甲酸酯(810mg,3.3mmol)、甲醛(37％水溶液)(8mL,98.6mmol)和乙酸
(5.6mL,97.9mmol)的甲醇(20mL)溶液，并在室温下搅拌3小时，然后加入饱和碳酸钾水溶
液。用二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1萃取该溶液，并用无水硫酸钠干燥有机层，然后在减压下
馏去溶剂。用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝4/1)纯化残渣，以淡黄色油状物的形式
得到了标题化合物(277.5mg,31％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.22(1H,br s),3.63-3.61(6H,m),3.54(2H,br t,J＝
4.8Hz),3.32-3.29(2H,m),2.60(2H,br t,J＝5.6Hz),2.33(6H,s),1.44(9H,9s).
参考例71
2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]-N,N-二甲基乙胺的制造
[化学式85]
将三氟乙酸(2.5mL,14.7mmol)加入叔丁基(2-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]乙氧
基}乙基)氨基甲酸酯(236mg,0.85mmol)的二氯甲烷(2.5mL)溶液，在室温下搅拌1小时，然
后在减压下馏去溶剂。将残渣溶于甲醇，用3N氢氧化钠水溶液调节至碱性。用二氯甲烷/甲
醇(v/v)＝10/1萃取该溶液，并用无水硫酸钠干燥有机层，然后在减压下馏去溶剂，以淡黄
色油状物的形式得到了标题化合物(137.2mg,91％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.63-3.60(4H,m),3.58(2H,t,J＝5.6Hz),3.51(2H,t,J＝
5.2Hz),2.87-2.86(2H,m),2.52(2H,t,J＝5.6Hz),2.26(s,6H).
参考例72
1-(2-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]乙氧基}乙基)-3-(4-乙炔基苯基)脲的制造
[化学式86]
加入4-硝基苯基氯甲酸酯(516mg,2.6mmol)、二氯甲烷(25mL)、4-乙炔基苯胺
(300mg,2.6mmol)和吡啶(206μL,2.6mmol)，在室温下搅拌3小时，然后在减压下馏去溶剂。
向得到的粗产物的二氯甲烷(4mL)溶液中加入2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]-N,N-二甲基
乙胺(600mg,3.4mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液和三乙胺(356.8μL,2.6mmol)，在室温下搅拌
3小时，然后在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝99/1→90/10)纯
化残渣，以白色固体的形式得到了标题化合物(201mg,26％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.17(1H,br s),7.55(2H,br d,J＝8.4Hz),7.35(2H,br
d,J＝8.4Hz),6.70(1H,br t,J＝4.8Hz),4.01-3.99(2H,m),3.68-3.66(2H,m),3.63-3.61
(2H,m),3.58(2H,br t,J＝4.8Hz),3.47-3.43(2H,m),3.27-3.25(2H,m),2.99(1H,s),2.88
(6H,s).
参考例73
N-[2-(2-{2-[3-(4-乙炔基苯基)脲基]乙氧基}乙氧基)乙基]乙酰胺的制造
[化学式87]
将乙酸酐(48.2μL,0.51mmol)和4-二甲基氨基吡啶(8.3mg,0.068mmol)加入1-{2-
[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基}-3-(4-乙炔基苯基)脲(100mg,0.34mmol)的乙腈(2mL)溶
液，并在室温下搅拌8小时，然后在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇(v/v)
＝98/2→90/10)纯化残渣，以淡黄色油状物的形式得到了标题化合物(75.2mg,66％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(1H,br s),7.43(2H,br d,J＝8.8Hz),7.38(2H,br
d,J＝8.8Hz),5.94(1H,br s),5.69(1H,br s),3.68-3.55(8H,m),3.49-3.46(4H,m),2.99
(1H,s),2.04(3H,s).
参考例74
氧基二(乙烷-2,1-二基)双(4-甲基苯磺酸酯)的制造
[化学式88]
在0℃下将二乙二醇(980μL,9.4mmol)和对甲苯磺酰氯(3.58g,18.8mmol)加入氢
氧化钾(4.23g,75.4mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，并在0℃下搅拌3小时。用水稀释溶液，并
用二氯甲烷萃取。用水清洗有机层，然后用无水硫酸钠干燥，在减压下馏去溶剂，以白色固
体的形式得到了标题化合物(3.38g,87％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(4H,d,J＝8.4Hz),7.35(4H,d,J＝8.4Hz),4.09(4H,
t,J＝4.8Hz),3.61(4H,t,J＝4.8Hz),2.45(6H,s).
参考例75
1-(4-乙炔基苯基)-3-{2-[2-(2-吗啉代乙氧基)乙氧基]乙基}脲的制造
[化学式89]
将氧基二(乙烷-2,1-二基)双(4-甲基苯磺酸酯)(233.8mg,0.56mmol)和碳酸钾
(97.4mg,0.71mmol)加入1-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基}-3-(4-乙炔基苯基)脲
(136mg,0.47mmol)的乙腈(5mL)溶液，并在加热回流下搅拌16小时，然后在减压下馏去溶
剂。向残渣中加入水，用二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1溶液萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，
并在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝99/1→90/10)纯化残渣，以
无色油状物的形式得到了标题化合物(116.1mg,68％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(1H,br s),7.38(2H,br d,J＝8.8Hz),7.34(2H,d,J
＝8.8Hz),5.90(1H,br s),3.71-3.69(4H,m),3.62-3.60(6H,m),3.55(2H,t,J＝4.4Hz),
3.42-3.41(2H,m),3.01(1H,s),2.62-2.60(2H,m),2.53-2.52(4H,m).
实施例1
2-{[3-({3-[3-(2-甲氧基乙基)脲基]苯基}乙炔基)-1H-吲唑-6-基]硫代}-N-甲
基苯甲酰胺(化合物1)的制造
[化学式90]
在室温下将N,N-二异丙基乙胺(0.13mL,0.72mmol)加入2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-
基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(100.0mg,0.24mmol)、1-(3-乙炔基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)脲
(63.3mg,0.29mmol)、PdCl2(PPh3)2(8.4mg,0.012mmol)和CuI(4.6mg,0.024mmol)的N,N-二
甲基甲酰胺(2mL)溶液，并搅拌5分钟，然后在80℃下搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释溶液，并用
饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇
(v/v)＝95/5→90/10)纯化残渣，以棕色粉末的形式得到了标题化合物(74.3mg,61％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.78(1H,br d,J＝8.4Hz),7.69(1H,t,J＝1.6Hz),7.59
(1H,br s),7.48-7.46(1H,m),7.40-7.19(7H,m),3.49(2H,t,J＝5.6Hz),3.40-3.37(5H,
m),2.85(3H,s).
实施例2
2-({3-[(3-{3-[2-(2-甲氧乙氧基)乙基]脲基}苯基)乙炔基]-1H-吲唑-6-基}硫
代)-N-甲基苯甲酰胺(化合物2)的制造
[化学式91]
使用2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(100.0mg,0.24mmol)、1-
(3-乙炔基苯基)-3-[2-(2-甲氧乙氧基)乙基]脲(76.1mg,0.29mmol)、PdCl2(PPh3)2(8.4mg,
0.012mmol)、CuI(4.6mg,0.024mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和N,N-二异丙基乙胺
(0.13mL,0.72mmol)作为原料，与实施例1同样地操作，以淡橙色粉末的形式得到了标题化
合物(72.6mg,55％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.55(1H,br s),8.73(1H,br s),8.36(1H,br q,J＝
4.8Hz),7.81(1H,br d,J＝8.4Hz),7.78(1H,br s),7.61(1H,br s),7.49(1H,dd,J＝7.6,
2.0Hz),7.37-7.27(4H,m),7.21-7.17(2H,m),7.05(1H,br dd,J＝7.6,2.0Hz),6.25(1H,br
t,J＝5.2Hz),3.56-3.53(2H,m),3.48-3.45(4H,m),3.28-3.24(5H,m),2.76(3H,d,J＝
4.8Hz).
实施例3
2-[(3-{[3-(3-{2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙基}脲基)苯基]乙炔基}-1H-吲
唑-6-基)硫代]-N-甲基苯甲酰胺(化合物3)的制造
[化学式92]
使用2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(100.0mg,0.24mmol)、1-
(3-乙炔基苯基)-3-{2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙基}脲(88.8mg,0.29mmol)、PdCl2
(PPh3)2(8.4mg,0.012mmol)、CuI(4.6mg,0.024mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和N,N-二异
丙基乙胺(0.13mL,0.72mmol)作为原料，与实施例1同样地操作，以白色粉末的形式得到了
标题化合物(58.5mg,41％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.55(1H,br s),8.72(1H,br s),8.35(1H,br q,J＝
4.8Hz),7.81(1H,br d,J＝8.4Hz),7.78(1H,br s),7.61(1H,br s),7.49(1H,dd,J＝7.6,
2.0Hz),7.37-7.27(4H,m),7.21-7.17(2H,m),7.05(1H,dd,J＝7.6,2.0Hz),6.25(1H,br t,
J＝5.2Hz),3.54-3.51(6H,m),3.47-3.43(4H,m),3.29-3.24(5H,m),2.76(3H,d,J＝
4.8Hz).
实施例4
2-{[3-({3-[3-(2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)脲基]苯基}乙炔基)-1H-吲唑-
6-基]硫代}-N-甲基苯甲酰胺(化合物4)的制造
[化学式93]
使用2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(100.0mg,0.24mmol)、1-
(3-乙炔基苯基)-3-(2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)脲(102.6mg,0.29mmol)、PdCl2
(PPh3)2(8.4mg,0.012mmol)、CuI(4.6mg,0.024mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和N,N-二异
丙基乙胺(0.13mL,0.72mmol)作为原料，与实施例1同样地操作，以淡黄色固体的形式得到
了标题化合物(29.5mg,19％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.78(1H,d,J＝8.8Hz),7.70(1H,br s),7.59(1H,br s),
7.47(1H,br d,J＝7.2Hz),7.40(1H,br d,J＝8.0Hz),7.35-7.23(6H,m),3.65-3.58(12H,
m),3.54-3.51(2H,m),3.39(2H,t,J＝5.2Hz),3.33(3H,s),2.85(3H,s).
实施例5
2-{[3-({3-[3-(2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)脲基]苯基}乙炔基)-1H-吲
唑-6-基]硫代}-N-甲基苯甲酰胺(化合物5)的制造
[化学式94]
使用2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(150.0mg,0.37mmol)、1-
(3-乙炔基苯基)-3-(2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)脲(173.0mg,0.44mmol)、PdCl2
(PPh3)2(13.0mg,0.019mmol)、CuI(6.9mg,0.036mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和N,N-二异
丙基乙胺(0.19mL,1.1mmol)作为原料，与实施例1同样地操作，以淡黄色固体的形式得到了
标题化合物(43.6mg,18％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.48(1H,br s),7.83(1H,br s),7.81(1H,d,J＝8.4Hz),
7.69(1H,br s),7.65-7.63(1H,m),7.56(1H,dt,J＝8.0,1.8Hz),7.51(1H,br s),7.32-
7.19(6H,m),6.34(1H,br m),6.02(1H,br s),3.77-3.74(4H,m),3.70-3.63(6H,m),3.61-
3.59(6H,m),3.50-3.44(4H,m),3.27(3H,s),2.95(3H,d,J＝4.8Hz).
实施例6
2-{[3-({4-[3-(2-甲氧基乙基)脲基]苯基}乙炔基)-1H-吲唑-6-基]硫代}-N-甲
基苯甲酰胺(化合物6)的制造
[化学式95]
使用2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(104.6mg,0.26mmol)、1-
(4-乙炔基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)脲(108.5mg,0.50mmol)、PdCl2(PPh3)2(5.8mg,
0.0083mmol)、CuI(2.7mg,0.014mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(1mL)和N,N-二异丙基乙胺
(0.15mL,0.86mmol)作为原料，与实施例1同样地操作，以白色粉末的形式得到了标题化合
物(77.8mg,61％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.46(1H,br s),8.82(1H,s),8.36(1H,q,J＝4.8Hz),
7.82(1H,d,J＝8.8Hz),7.60(1H,br s),7.51(2H,br d,J＝8.8Hz),7.49-7.46(3H,m),7.32
(1H,td,J＝7.2,1.6Hz),7.29(1H,td,J＝7.2,1.6Hz),7.18(1H,dd,J＝8.8,1.6Hz),7.05
(1H,dd,J＝7.2,1.6Hz),6.30(1H,t,J＝5.6Hz),3.39(2H,t,J＝5.6Hz),3.29(3H,s),3.26
(2H,m),2.76(3H,d,J＝4.8Hz).
实施例7
2-({3-[(4-{3-[2-(2-甲氧乙氧基)乙基]脲基}苯基)乙炔基]-1H-吲唑-6-基}硫
代)-N-甲基苯甲酰胺(化合物7)的制造
[化学式96]
使用2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(102.5mg,0.25mmol)、1-
(4-乙炔基苯基)-3-[2-(2-甲氧乙氧基)乙基]脲(132.5mg,0.51mmol)、PdCl2(PPh3)2
(5.3mg,0.0076mmol)、CuI(3.1mg,0.016mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(0.8mL)和N,N-二异丙基
乙胺(0.15mL,0.86mmol)作为原料，与实施例1同样地操作，以白色粉末的形式得到了标题
化合物(51.2mg,38％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.47(1H,br s),8.86(1H,s),8.36(1H,q,J＝4.8Hz),
7.82(1H,d,J＝8.4Hz),7.60(1H,br s),7.53-7.44(5H,m),7.32(1H,td,J＝7.6,1.2H),
7.29(1H,td,J＝7.6,1.2Hz),7.18(1H,dd,J＝8.4,1.2Hz),7.05(1H,dd,J＝7.6,1.2Hz),
6.29(1H,t,J＝5.6Hz),3.56-3.54(2H,m),3.48-3.45(4H,m),3.27(2H,m),3.26(3H,s),
2.76(3H,d,J＝4.8Hz).
实施例8
2-[(3-{[4-(3-{2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙基}脲基)苯基]乙炔基}-1H-吲
唑-6-基)硫代]-N-甲基苯甲酰胺(化合物8)的制造
[化学式97]
使用2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(104.4mg,0.26mmol)、1-
(4-乙炔基苯基)-3-{2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙基}脲(118.6mg,0.39mmol)、PdCl2
(PPh3)2(5.6mg,0.0080mmol)、CuI(3.0mg,0.016mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(0.8mL)和N,N-二
异丙基乙胺(0.15mL,0.86mmol)作为原料，与实施例1同样地操作，以白色粉末的形式得到
了标题化合物(49.9mg,33％)。
熔点：95-96℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.46(1H,br s),8.83(1H,s),8.36(1H,br q,J＝
4.4Hz),7.81(1H,d,J＝8.4Hz),7.60(1H,br s),7.52-7.47(5H,m),7.32(1H,td,J＝7.6,
1.6Hz),7.29(1H,td,J＝7.6,1.6Hz),7.18(1H,dd,J＝8.4,1.2Hz),7.05(1H,dd,J＝7.6,
1.6Hz),6.28(1H,t,J＝5.6Hz),3.54-3.52(6H,m),3.47(2H,t,J＝5.6Hz),3.45-3.42(2H,
m),3.26(2H,m),3.24(3H,s),2.76(3H,d,J＝4.4Hz).
实施例9
2-{[3-({4-[3-(2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)脲基]苯基}乙炔基)-1H-吲唑-
6-基]硫代}-N-甲基苯甲酰胺(化合物9)的制造
[化学式98]
使用2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(103.8mg,0.25mmol)、1-
(4-乙炔基苯基)-3-(2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)脲(125.3mg,0.32mmol)、PdCl2
(PPh3)2(5.6mg,0.0080mmol)、CuI(2.8mg,0.015mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(0.8mL)和N,N-二
异丙基乙胺(0.15mL,0.86mmol)作为原料，与实施例1同样地操作，以淡黄色固体的形式得
到了标题化合物(54.8mg,34％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.46(1H,br s),8.83(1H,s),8.36(1H,q,J＝4.4Hz),
7.82(1H,d,J＝8.4Hz),7.60(1H,br s),7.53-7.47(5H,m),7.32(1H,td,J＝7.6,1.6Hz),
7.27(1H,td,J＝7.6,1.6Hz),7.17(1H,dd,J＝8.4,1.2Hz),7.05(1H,dd,J＝7.6,1.6Hz),
6.28(1H,t,J＝5.6Hz),3.55-3.50(10H,m),3.47(2H,br t,J＝5.6Hz),3.43-3.41(2H,m),
3.26(2H,m),3.23(3H,s),2.76(3H,d,J＝4.4Hz).
实施例10
2-{[3-({4-[3-(2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)脲基]苯基}乙炔基)-1H-吲
唑-6-基]硫代}-N-甲基苯甲酰胺(化合物10)的制造
[化学式99]
使用2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(101.7mg,0.25mmol)、1-
(4-乙炔基苯基)-3-(2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)脲(114.4mg,0.33mmol)、PdCl2
(PPh3)2(5.8mg,0.0083mmol)、CuI(2.8mg,0.015mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(0.8mL)和N,N-二
异丙胺(0.15mL,0.86mmol)作为原料，与实施例1同样地操作，以橙色固体的形式得到了标
题化合物(48.2mg,29％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.46(1H,br s),8.83(1H,s),8.36(1H,q,J＝4.8Hz),
7.82(1H,d,J＝8.4Hz),7.60(1H,br s),7.52-7.47(5H,m),7.31(1H,td,J＝7.6,1.6Hz),
7.29(1H,td,J＝7.6,1.6Hz),7.18(1H,dd,J＝8.4,1.2Hz),7.05(1H,dd,J＝7.6,1.6Hz),
6.28(1H,t,J＝5.6Hz),3.55-3.45(16H,m),3.43-3.41(2H,m),3.27(2H,m),3.23(3H,s),
2.76(3H,d,J＝4.8Hz).
实施例11
2-甲氧基乙基{3-[(6-{[2-(甲基氨基甲酰基)苯基]硫代}-1H-吲唑-3-基)乙炔
基]苯基}氨基甲酸酯(化合物11)的制造
[化学式100]
使用2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(100.0mg,0.24mmol)、2-
甲氧基乙基(3-乙炔基苯基)氨基甲酸酯(63.6mg,0.29mmol)、PdCl2(PPh3)2(8.4mg,
0.012mmol)、CuI(4.6mg,0.024mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和N,N-二异丙基乙胺
(0.13mL,0.72mmol)作为原料，与实施例1同样地操作，以白色粉末的形式得到了标题化合
物(72.8mg,60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.39(1H,br s),7.85(1H,br s),7.78(1H,d,J＝8.4Hz),
7.69-7.53(5H,m),7.48-7.46(1H,m),7.31-7.25(2H,m),7.21-7.17(2H,m),6.35(1H,br q,
J＝4.8Hz),4.36(2H,br t,J＝4.4Hz),3.69(2H,br t,J＝4.4Hz),3.44(3H,s),2.96(3H,br
d,J＝4.8Hz).
实施例12
2-(2-甲氧乙氧基)乙基{3-[(6-{[2-(甲基氨基甲酰基)苯基]硫代}-1H-吲唑-3-
基)乙炔基]苯基}氨基甲酸酯(化合物12)的制造
[化学式101]
使用2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(100.0mg,0.24mmol)、2-
(2-甲氧乙氧基)乙基(3-乙炔基苯基)氨基甲酸酯(76.4mg,0.29mmol)、PdCl2(PPh3)2
(8.4mg,0.012mmol)、CuI(4.6mg,0.024mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和N,N-二异丙基乙
胺(0.13mL,0.72mmol)作为原料，与实施例1同样地操作，以白色粉末的形式得到了标题化
合物(70.1mg,53％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.97(1H,br s),7.78(1H,d,J＝8.4Hz),7.64-7.52(5H,
m),7.31-7.18(6H,m),6.33(1H,br m),4.34(2H,br t,J＝4.4Hz),3.78(2H,br t,J＝
4.4Hz),3.72-3.69(2H,m),3.59-3.57(2H,m),3.36(3H,s),2.96(3H,br d,J＝4.8Hz).
实施例13
2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙基{3-[(6-{[2-(甲基氨基甲酰基)苯基]硫代}-
1H-吲唑-3-基)乙炔基]苯基}氨基甲酸酯(化合物13)的制造
[化学式102]
使用2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(100.0mg,0.24mmol)、2-
[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙基(3-乙炔基苯基)氨基甲酸酯(89.1mg,0.29mmol)、PdCl2
(PPh3)2(8.4mg,0.012mmol)、CuI(4.6mg,0.024mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和N,N-二异
丙基乙胺(0.13mL,0.72mmol)作为原料，与实施例1同样地操作，以淡黄色粉末的形式得到
了标题化合物(57.7mg,40％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.62(1H,br s),7.97(1H,br s),7.75(1H,br d,J＝
8.4Hz),7.62-7.59(4H,m),7.28-7.16(6H,m),6.43(1H,br m),4.31(2H,br t,J＝4.4Hz),
3.76(2H,br t,J＝4.4Hz),3.72-3.70(2H,m),3.68-3.66(2H,m),3.62-3.60(2H,m),3.49-
3.47(2H,m),3.29(3H,s),2.96(3H,br d,J＝4.8Hz).
实施例14
2-甲氧基乙基{4-[(6-{[2-(甲基氨基甲酰基)苯基]硫代}-1H-吲唑-3-基)乙炔
基]苯基}氨基甲酸酯(化合物14)的制造
[化学式103]
使用2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(101.2mg,0.25mmol)、2-
甲氧基乙基(4-乙炔基苯基)氨基甲酸酯(88.8mg,0.41mmol)、PdCl2(PPh3)2(5.9mg,
0.0084mmol)、CuI(2.7mg,0.014mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(0.8mL)和N,N-二异丙基乙胺
(0.15mL,0.86mmol)作为原料，与实施例1同样地操作，以淡黄色粉末的形式得到了标题化
合物(69.8mg,56％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(1H,br s),10.02(1H,s),8.36(1H,q,J＝4.8Hz),
7.82(1H,d,J＝8.4Hz),7.60-7.55(5H,m),7.49-7.48(1H,m),7.32(1H,td,J＝7.6,1.6Hz),
7.29(1H,td,J＝7.6,1.6Hz),7.18(1H,dd,J＝8.4,1.6Hz),7.05(1H,dd,J＝7.6,1.6Hz),
4.23(2H,br t,J＝4.8Hz),3.58(2H,br t,J＝4.8Hz),3.29(3H,s),2.76(3H,d,J＝4.8Hz).
实施例15
2-(2-甲氧乙氧基)乙基{4-[(6-{[2-(甲基氨基甲酰基)苯基]硫代}-1H-吲唑-3-
基)乙炔基]苯基}氨基甲酸酯(化合物15)的制造
[化学式104]
使用2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(101.2mg,0.25mmol)、2-
(2-甲氧乙氧基)乙基(4-乙炔基苯基)氨基甲酸酯(102.4mg,0.39mmol)、PdCl2(PPh3)2
(5.3mg,0.0076mmol)、CuI(2.8mg,0.015mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)和N,N-二异丙基
乙胺(0.15mL,0.86mmol)作为原料，与实施例1同样地操作，以白色粉末的形式得到了标题
化合物(79.4mg,59％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.48(1H,br s),10.01(1H,s),8.35(1H,q,J＝4.4Hz),
7.81(1H,d,J＝8.4Hz),7.59-7.54(5H,m),7.49-7.46(1H,m),7.32(1H,td,J＝7.6,1.6Hz),
7.27(1H,td,J＝7.6,1.6Hz),7.17(1H,dd,J＝8.4,1.2Hz),7.04(1H,dd,J＝7.6,1.6Hz),
4.22(2H,br t,J＝4.8Hz),3.65(2H,br t,J＝4.8Hz),3.57-3.54(2H,m),3.46-3.43(2H,
m),3.24(3H,s),2.75(3H,d,J＝4.4Hz).
实施例16
2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙基{4-[(6-{[2-(甲基氨基甲酰基)苯基]硫代}-
1H-吲唑-3-基)乙炔基]苯基}氨基甲酸酯(化合物16)的制造
[化学式105]
使用2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(101.5mg,0.25mmol)、2-
[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙基(4-乙炔基苯基)氨基甲酸酯(122.7mg,0.40mmol)、PdCl2
(PPh3)2(5.7mg,0.0081mmol)、CuI(2.9mg,0.015mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)和N,N-二
异丙基乙胺(0.15mL,0.86mmol)作为原料，与实施例1同样地操作，以白色粉末的形式得到
了标题化合物(90.9mg,62％)。
熔点：103-104℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.48(1H,br s),10.02(1H,s),8.35(1H,q,J＝4.8Hz),
7.81(1H,d,J＝8.4Hz),7.59(1H,br s),7.56(4H,br m),7.48(1H,dd,J＝7.6,1.6Hz),7.31
(1H,td,J＝7.6,1.6Hz),7.27(1H,td,J＝7.6.1.6Hz),7.17(1H,dd,J＝8.4,1.2Hz),7.04
(1H,dd,J＝7.6,1.6Hz),4.22(2H,br t,J＝4.4Hz),3.65(2H,br t,J＝4.4Hz),3.57-3.49
(6H,m),3.42-3.39(2H,m),3.22(3H,s),2.75(3H,d,J＝4.8Hz).
实施例17
2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基{4-[(6-{[2-(甲基氨基甲酰基)苯基]硫代}-1H-
吲唑-3-基)乙炔基]苯基}氨基甲酸酯(化合物17)的制造
[化学式106]
使用2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(103.1mg,0.25mmol)、2,
5,8,11-四氧杂十三烷-13-基(4-乙炔基苯基)氨基甲酸酯(129.8mg,0.37mmol)、PdCl2
(PPh3)2(5.6mg,0.0080mmol)、CuI(3.1mg,0.016mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(0.8mL)和N,N-二
异丙基乙胺(0.15mL,0.86mmol)作为原料，与实施例1同样地操作，以橙色固体的形式得到
了标题化合物(77.6mg,48％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(1H,br s),10.04(1H,s),8.36(1H,q,J＝4.8Hz),
7.82(1H,br d,J＝8.4Hz),7.60(1H,br s),7.57(4H,m),7.50-7.48(1H,m),7.35-7.27(2H,
m),7.18(1H,dd,J＝8.4,1.2Hz),7.05(1H,dd,J＝7.6,1.6Hz),4.24-4.22(2H,m),3.68-
3.66(2H,m),3.57-3.49(10H,m),3.43-3.40(2H,m),3.23(3H,s),2.76(3H,d,J＝4.8Hz).
实施例18
2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基{4-[(6-{[2-(甲基氨基甲酰基)苯基]硫代}-
1H-吲唑-3-基)乙炔基]苯基}氨基甲酸酯(化合物18)的制造
[化学式107]
使用2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(107.0mg,0.26mmol)、2,
5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基(4-乙炔基苯基)氨基甲酸酯(160.4mg,0.41mmol)、PdCl2
(PPh3)2(5.2mg,0.0074mmol)、CuI(3.1mg,0.016mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(0.8mL)和N,N-二
异丙基乙胺(0.15mL,0.86mmol)作为原料，与实施例1同样地操作，以橙色固体的形式得到
了标题化合物(77.9mg,44％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(1H,br s),10.04(1H,s),8.36(1H,q,J＝4.8Hz),
7.82(1H,d,J＝8.4Hz),7.60(1H,br s),7.57(4H,m),7.49-7.48(1H,m),7.32(1H,td,J＝
7.6,2.0Hz),7.29(1H,td,J＝7.6,2.0Hz),7.18(1H,dd,J＝8.4,1.6Hz),7.05(1H,dd,J＝
7.6,2.0Hz),4.23(2H,br t,J＝4.4Hz),3.67(2H,br t,J＝4.4Hz),3.58-3.48(14H,m),
3.43-3.40(2H,m),3.23(3H,s),2.76(3H,d,J＝4.8Hz).
实施例19
N-{3-[(6-{[2-(甲基氨基甲酰基)苯基]硫代}-1H-吲唑-3-基)乙炔基]苯基}-2,
5,8,11,14,17-六氧杂十九烷-19-酰胺(化合物19)的制造
[化学式108]
使用2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(100.5mg,0.25mmol)、
PdCl2(PPh3)2(5.2mg,0.0074mmol)、CuI(2.6mg,0.014mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(1.7mL)、N-
(3-乙炔基苯基)-2,5,8,11,14,17-六氧杂十九烷-19-酰胺(140.1mg,0.34mmol)和N,N-二
异丙基乙胺(0.15mL,0.86mmol)作为原料，与实施例1同样地操作，以橙色固体的形式得到
了标题化合物(33.0mg,19％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.58(1H,br s),9.77(1H,s),8.37(1H,q,J＝4.4Hz),
7.99(1H,br t,J＝1.6Hz),7.82(1H,d,J＝8.4Hz),7.70(1H,dt,J＝7.6,1.6Hz),7.62(1H,
br s),7.50-7.48(1H,m),7.42(1H,t,J＝7.6Hz),7.38(1H,dt,J＝7.6,1.6Hz),7.33(1H,
td,J＝7.6,1.6Hz),7.29(1H,td,J＝7.6,1.6Hz),7.20(1H,dd,J＝8.4,1.6Hz),7.07-7.05
(1H,m),4.11(2H,s),3.70-3.68(2H,m),3.64-3.62(2H,m),3.58-3.54(4H,m),3.51-3.47
(10H,m),3.41-3.39(2H,m),3.22(3H,s),2.76(3H,d,J＝4.4Hz).
实施例20
N-{4-[(6-{[2-(甲基氨基甲酰基)苯基]硫代}-1H-吲唑-3-基)乙炔基]苯基}-2,
5,8,11-四氧杂十三烷-13-酰胺(化合物20)的制造
[化学式109]
使用2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(100.0mg,0.24mmol)、N-
(4-乙炔基苯基)-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-酰胺(93.2mg,0.29mmol)、PdCl2(PPh3)2
(8.4mg,0.012mmol)、CuI(4.6mg,0.024mmol)、乙腈(1mL)和三乙胺(1mL)作为原料，与实施
例1同样地操作，以橙色固体的形式得到了标题化合物(91.1mg,62％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(1H,s),9.84(1H,s),8.35(1H,br q,J＝4.4Hz),
7.83(1H,d,J＝8.4Hz),7.75(2H,br d,J＝8.8Hz),7.61(2H,br d,J＝8.8Hz),7.60(1H,br
s),7.48(1H,dd,J＝7.2,2.0Hz),7.34-7.26(2H,m),7.18(1H,dd,J＝8.4,1.6Hz),7.05(1H,
br d,J＝7.2Hz),4.11(2H,s),3.70-3.67(2H,m),3.63-3.61(2H,m),3.57-3.51(6H,m),
3.43-3.41(2H,m),3.23(3H,s),2.76(3H,br d,J＝4.4Hz).
实施例21
N-{4-[(6-{[2-(甲基氨基甲酰基)苯基]硫代}-1H-吲唑-3-基)乙炔基]苯基}-2,
5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-酰胺(化合物21)的制造
[化学式110]
使用2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(100.0mg,0.24mmol)、N-
(4-乙炔基苯基)-2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-酰胺(105.9mg,0.29mmol)、PdCl2(PPh3)2
(8.4mg,0.012mmol)、CuI(4.6mg,0.024mmol)、乙腈(1mL)和三乙胺(1mL)作为原料，与实施
例1同样地操作，以橙色固体的形式得到了标题化合物(75.0mg,47％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(1H,s),9.83(1H,s),8.35(1H,br q,J＝4.4Hz),
7.83(1H,br d,J＝8.4Hz),7.75(2H,br d,J＝8.8Hz),7.61(2H,br d,J＝8.8Hz),7.60(1H,
br s),7.49(1H,dd,J＝7.2,2.0Hz),7.34-7.26(2H,m),7.18(1H,dd,J＝8.4,1.6Hz),7.05
(1H,br d,J＝7.2Hz),4.11(2H,s),3.70-3.67(2H,m),3.64-3.61(2H,m),3.57-3.49(10H,
m),3.42-3.40(2H,m),3.22(3H,s),2.76(3H,br d,J＝4.4Hz).
实施例22
N-{4-[(6-{[2-(甲基氨基甲酰基)苯基]硫代}-1H-吲唑-3-基)乙炔基]苯基}-2,
5,8,11,14,17-六氧杂十九烷-19-酰胺(化合物22)的制造
[化学式111]
使用2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(100.6mg,0.25mmol)、
PdCl2(PPh3)2(5.4mg,0.0077mmol)、CuI(2.5mg,0.013mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(0.8mL)、N-
(4-乙炔基苯基)-2,5,8,11,14,17-六氧杂十九烷-19-酰胺(142.1mg,0.35mmol)和N,N-二
异丙基乙胺(0.15mL,0.86mmol)作为原料，与实施例1同样地操作，以淡棕色固体的形式得
到了标题化合物(54.7mg,32％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51(1H,br s),9.84(1H,s),8.36(1H,q,J＝4.8Hz),
7.83(1H,d,J＝8.4Hz),7.76(2H,br d,J＝8.8Hz),7.62-7.60(3H,m),7.50-7.48(1H,m),
7.32(1H,td,J＝7.6,1.6Hz),7.29(1H,td,J＝7.6,1.6Hz),7.18(1H,dd,J＝8.4,1.6Hz),
7.06-7.04(1H,m),4.11(2H,s),3.69-3.67(2H,m),3.63-3.61(2H,m),3.58-3.53(4H,m),
3.51-3.48(10H,m),3.42-3.39(2H,m),3.22(3H,s),2.76(3H,d,J＝4.8Hz).
实施例23
2-{[3-({3-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯基}乙炔基)-1H-吲唑-6-基]硫代}-N-甲基
苯甲酰胺(化合物23)的制造
[化学式112]
使用2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(100mg,0.24mmol)、3-乙
炔基-N-(2-甲氧基乙基)苯胺(50.8mg,0.29mmol)、PdCl2(PPh3)2(8.4mg,0.012mmol)、CuI
(4.6mg,0.024mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.13mL,0.72mmol)作
为原料，与实施例1同样地操作，以白色粉末的形式得到了标题化合物(15mg,10％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.08(1H,br s),7.82(1H,d,J＝8.4Hz),7.66-7.64(1H,
m),7.48(1H,br s),7.33-7.31(3H,m),7.22(1H,dd,J＝8.4,1.6H),7.17(1H,t,J＝8.0H),
6.99(1H,br d,J＝8.0Hz),6.88(1H,t,J＝2.0Hz),6.66(1H,dd,J＝8.0,2.0Hz),6.29(1H,
br m),4.11(1H,br m),3.62(2H,t,J＝5.6Hz),3.40(3H,s),3.34-3.33(2H,m),2.95(3H,d,
J＝4.8Hz).
实施例24
2-({3-[(3-{[2-(2-甲氧乙氧基)乙基]氨基}苯基)乙炔基]-1H-吲唑-6-基}硫
代)-N-甲基苯甲酰胺(化合物24)的制造
[化学式113]
使用2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(100.0mg,0.24mmol)、3-
乙炔基-N-[2-(2-甲氧乙氧基)乙基]苯胺(64.2mg,0.29mmol)、PdCl2(PPh3)2(8.4mg,
0.012mmol)、CuI(4.6mg,0.024mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和N,N-二异丙基乙胺
(0.13mL,0.72mmol)作为原料，与实施例1同样地操作，以淡黄色粉末的形式得到了标题化
合物(51.4mg,42％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.14(1H,br s),7.82(1H,d,J＝8.4Hz),7.66-7.64(1H,
m),7.49(1H,br s),7.33-7.30(3H,m),7.22(1H,dd,J＝8.4,1.2H),7.17(1H,t,J＝8.0H),
6.98(1H,d,J＝8.0Hz),6.88(1H,t,J＝2.0Hz),6.66(1H,br d,J＝8.0Hz),6.30(1H,br m),
4.22(1H,br m),3.73(2H,t,J＝5.2Hz),3.67-3.65(2H,m),3.58-3.56(2H,m),3.41(3H,s),
3.34-3.33(2H,m),2.95(3H,d,J＝5.2Hz).
实施例25
2-[(3-{[3-({2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙基}氨基)苯基]乙炔基}-1H-吲唑-
6-基)硫代]-N-甲基苯甲酰胺(化合物25)的制造
[化学式114]
使用2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(100.0mg,0.24mmol)、3-
乙炔基-N-{2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙基}苯胺(76.4mg,0.29mmol)、PdCl2(PPh3)2
(8.4mg,0.012mmol)、CuI(4.6mg,0.024mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和N,N-二异丙基乙
胺(0.13mL,0.72mmol)作为原料，与实施例1同样地操作，以淡黄色固体的形式得到了标题
化合物(47.3mg,36％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.70(1H,br s),7.81(1H,d,J＝8.4Hz),7.63-7.61(1H,
m),7.59(1H,br s),7.29-7.26(3H,m),7.22-7.19(1H,m),7.16(1H,t,J＝8.0Hz),6.97(1H,
d,J＝8.0Hz),6.87(1H,t,J＝2.0Hz),6.65(1H,dd,J＝8.0,2.0Hz),6.32(1H,br m),4.26
(1H,br m),3.72(2H,d,J＝5.2Hz),3.67-3.66(6H,m),3.57-3.55(2H,m),3.38(3H,s),
3.32-3.31(2H,m),2.96(3H,d,J＝4.8Hz).
实施例26
2-({3-[(4-{[2-(2-甲氧乙氧基)乙基]氨基}苯基)乙炔基]-1H-吲唑-6-基}硫
代)-N-甲基苯甲酰胺(化合物26)的制造
[化学式115]
使用2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(120.0mg,0.29mmol)、4-
乙炔基-N-[2-(2-甲氧乙氧基)乙基]苯胺(77.0mg,0.35mmol)、PdCl2(PPh3)2(10.3mg,
0.015mmol)、CuI(5.5mg,0.029mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和N,N-二异丙基乙胺
(0.15mL,0.88mmol)作为原料，与实施例1同样地操作，以淡黄色粉末的形式得到了标题化
合物(11.5mg,8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.36(1H,br s),7.81(1H,br d,J＝8.4Hz),7.64-7.62
(1H,m),7.52(1H,br s),7.44(2H,br d,J＝8.4Hz),7.30-7.28(2H,m),7.22-7.18(2H,m),
6.59(2H,br d,J＝8.4Hz),6.31(1H,br m),4.40(1H,br m),3.72(2H,t,J＝5.2Hz),3.67-
3.65(2H,m),3.58-3.56(2H,m),3.41(3H,s),3.36-3.34(2H,m),2.95(3H,d,J＝4.8Hz).
实施例27
2-[(3-{[4-({2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙基}氨基)苯基]乙炔基}-1H-吲唑-
6-基)硫代]-N-甲基苯甲酰胺(化合物27)的制造
[化学式116]
使用2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(100.0mg,0.24mmol)、4-
乙炔基-N-{2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙基}苯胺(77.0mg,0.29mmol)、PdCl2(PPh3)2
(8.4mg,0.012mmol)、CuI(4.6mg,0.024mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和N,N-二异丙基乙
胺(0.13mL,0.72mmol)作为原料，与实施例1同样地操作，以淡黄色固体的形式得到了标题
化合物(41.6mg,31％)。
熔点：66-67℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.12(1H,br s),7.81(1H,br d,J＝8.4Hz),7.65-7.63
(1H,m),7.48(1H,br s),7.44(2H,br d,J＝8.8Hz),7.32-7.29(2H,m),7.24-7.22(1H,m),
7.20(1H,dd,J＝8.4,1.2Hz),6.60(2H,br d,J＝8.8Hz),6.30(1H,br m),4.44(1H,br m),
3.72(2H,t,J＝5.2Hz),3.67-3.65(6H,m),3.58-3.56(2H,m),3.40(3H,s),3.35-3.31(2H,
m),2.95(3H,d,J＝4.8Hz).
实施例28
2-{[3-({4-[(2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)氨基]苯基}乙炔基)-1H-吲唑-6-
基]硫代}-N-甲基苯甲酰胺(化合物28)的制造
[化学式117]
使用2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(100.0mg,0.24mmol)、N-
(4-乙炔基苯基)-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-胺(100.0mg,0.33mmol)、PdCl2(PPh3)2
(8.4mg,0.012mmol)、CuI(4.6mg,0.024mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和N,N-二异丙基乙
胺(0.13mL,0.72mmol)作为原料，与实施例1同样地操作，以棕色固体的形式得到了标题化
合物(25.4mg,18％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.36(1H,br s),7.80(1H,br d,J＝8.4Hz),7.68(1H,br
s),7.59-7.57(1H,m),7.42(2H,br d,J＝8.6Hz),7.25-7.22(2H,m),7.18(1H,dd,J＝8.4,
1.2Hz),7.13-7.11(1H,m),6.57(2H,br d,J＝8.6Hz),6.38(1H,br m),4.48(1H,br m),
3.70(2H,t,J＝5.2Hz),3.68-3.63(10H,m),3.55-3.53(2H,m),3.36(3H,s),3.31(2H,m),
2.97(3H,d,J＝4.8Hz).
实施例29
2-{[3-({4-[(2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)氨基]苯基}乙炔基)-1H-吲唑-
6-基]硫代}-N-甲基苯甲酰胺(化合物29)的制造
[化学式118]
使用2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(100.0mg,0.24mmol)、N-
(4-乙炔基苯基)-2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-胺(100.0mg,0.28mmol)、PdCl2(PPh3)2
(8.4mg,0.012mmol)、CuI(4.6mg,0.024mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和N,N-二异丙基乙
胺(0.13mL,0.72mmol)作为原料，与实施例1同样地操作，以棕色固体的形式得到了标题化
合物(13.8mg,9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.77(1H,br s),7.78(1H,br d,J＝8.4Hz),7.72(1H,br
s),7.57-7.54(1H,m),7.41(2H,br d,J＝8.6Hz),7.23-7.17(2H,m),7.16(1H,dd,J＝8.4,
1.6Hz),7.09-7.07(1H,m),6.56(2H,br d,J＝8.6Hz),6.46(1H,q,J＝4.8Hz),4.49(1H,br
m),3.69(2H,t,J＝5.2Hz),3.66-3.60(14H,m),3.53-3.51(2H,m),3.35(3H,s),3.30-3.28
(2H,m),2.96(3H,d,J＝4.8Hz).
实施例30
2-[(3-{[5-(3-{2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙基}脲基)吡啶-3-基]乙炔基}-
1H-吲唑-6-基)硫代]-N-甲基苯甲酰胺(化合物30)的制造
[化学式119]
使用2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(100.0mg,0.24mmol)、1-
(5-乙炔基吡啶-3-基)-3-{2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙基}脲(89.1mg,0.29mmol)、
PdCl2(PPh3)2(8.4mg,0.012mmol)、CuI(4.6mg,0.024mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和N,N-
二异丙基乙胺(0.13mL,0.72mmol)作为原料，与实施例1同样地操作，以白色粉末的形式得
到了标题化合物(40.1mg,28％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.63(1H,br s),8.94(1H,br s),8.51(1H,d,J＝
2.4Hz),8.39(1H,d,J＝2.4Hz),8.35(1H,br q,J＝4.4Hz),8.21(1H,br d,J＝2.4Hz),7.86
(1H,d,J＝8.4Hz),7.63(1H,s),7.49(1H,dd,J＝7.4,1.6Hz),7.35-7.28(2H,m),7.21(1H,
br d,J＝8.4Hz),7.07(1H,br d,J＝7.4Hz),6.44(1H,br t,J＝5.2Hz),3.54-3.42(10H,
m),3.30-3.28(2H,m),3.24(3H,s),2.76(3H,d,J＝4.4Hz).
实施例31
2-{[3-({5-[3-(2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)脲基]吡啶-3-基}乙炔基)-
1H-吲唑-6-基]硫代}-N-甲基苯甲酰胺(化合物31)的制造
[化学式120]
使用2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(100.0mg,0.24mmol)、1-
(5-乙炔基吡啶-3-基)-3-(2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)脲(114.7mg,0.29mmol)、
PdCl2(PPh3)2(8.4mg,0.012mmol)、CuI(4.6mg,0.024mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和N,N-
二异丙基乙胺(0.13mL,0.72mmol)作为原料，与实施例1同样地操作，以棕色固体的形式得
到了标题化合物(83.8mg,51％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.54(1H,br s),8.36(1H,br s),8.19(1H,t,J＝2.0Hz),
7.90(1H,d,J＝8.4Hz),7.59(1H,s),7.49-7.47(1H,m),7.37-7.30(2H,m),7.27-7.24(1H,
m),7.21(1H,dd,J＝8.4,1.6Hz),3.65-3.58(16H,m),3.51-3.49(2H,m),3.41(2H,br t,J＝
5.2Hz),3.31(3H,s),2.85(3H,s).
实施例32
2-[(3-{[6-(3-{2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙基}脲基)吡啶-3-基]乙炔基}-
1H-吲唑-6-基)硫代]-N-甲基苯甲酰胺(化合物32)的制造
[化学式121]
使用2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(100.0mg,0.24mmol)、1-
(5-乙炔基吡啶-2-基)-3-{2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙基}脲(82.4mg,0.27mmol)、
PdCl2(PPh3)2(8.4mg,0.012mmol)、CuI(4.6mg,0.024mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和N,N-
二异丙基乙胺(0.13mL,0.72mmol)作为原料，与实施例1同样地操作，以白色粉末的形式得
到了标题化合物(52.9mg,37％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.24(1H,br s),8.85(1H,br s),8.40(1H,d,J＝2.0Hz),
8.16(1H,br s),7.75(1H,d,J＝8.4Hz),7.73(1H,dd,J＝8.4,2.0Hz),7.63-7.61(1H,m),
7.57(1H,br s),7.31-7.29(2H,m),7.24-7.22(1H,m),7.19(1H,dd,J＝8.4,1.4Hz),6.99
(1H,br d,J＝8.4Hz),6.52-6.51(1H,br m),3.70-3.66(8H,m),3.58-3.55(4H,m),3.37
(3H,s),2.98(3H,d,J＝4.8Hz).
实施例33
2-{[3-({6-[3-(2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)脲基]吡啶-3-基}乙炔基)-1H-
吲唑-6-基]硫代}-N-甲基苯甲酰胺(化合物33)的制造
[化学式122]
使用2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(100.0mg,0.24mmol)、1-
(5-乙炔基吡啶-2-基)-3-(2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)脲(94.2mg,0.27mmol)、PdCl2
(PPh3)2(8.4mg,0.012mmol)、CuI(4.6mg,0.024mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和N,N-二异
丙基乙胺(0.13mL,0.72mmol)作为原料，与实施例1同样地操作，以淡黄色固体的形式得到
了标题化合物(23.3mg,15％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(1H,br d,J＝2.4Hz),7.84(1H,dd,J＝8.8,2.4Hz),
7.76(1H,br d,J＝8.4Hz),7.57(1H,br s),7.48-7.46(1H,m),7.34-7.31(2H,m),7.25-
7.22(1H,m),7.18(1H,dd,J＝8.4,1.6Hz),7.17(1H,d,J＝8.8Hz),3.65-3.57(12H,m),
3.50-3.47(4H,m),3.29(3H,m),2.85(3H,s).
实施例34
2-{[3-({6-[3-(2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)脲基]吡啶-3-基}乙炔基)-
1H-吲唑-6-基]硫代}-N-甲基苯甲酰胺(化合物34)的制造
[化学式123]
使用2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(100.0mg,0.24mmol)、1-
(5-乙炔基吡啶-2-基)-3-(2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)脲(106.0mg,0.27mmol)、
PdCl2(PPh3)2(8.4mg,0.012mmol)、CuI(4.6mg,0.024mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和N,N-
二异丙基乙胺(0.13mL,0.72mmol)作为原料，与实施例1同样地操作，以淡黄色固体的形式
得到了标题化合物(16.9mg,10％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.93(1H,s),8.95(1H,br s),8.75(1H,s),8.38(1H,d,J
＝2.0Hz),7.74(1H,d,J＝8.0Hz),7.71(1H,dd,J＝8.8,2.0Hz),7.65(1H,br s),7.59-7.57
(1H,m),7.26-7.23(2H,m),7.18-7.16(2H,m),7.03(1H,d,J＝8.8Hz),6.54(1H,br q,J＝
4.8Hz),3.64-3.56(18H,m),3.52-3.50(2H,m),3.33(3H,m),2.98(3H,d,J＝4.8Hz).
实施例35
2-[(3-{[5-(3-{2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙基}脲基)吡啶-2-基]乙炔基}-
1H-吲唑-6-基)硫代]-N-甲基苯甲酰胺(化合物35)的制造
[化学式124]
使用2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(100.0mg,0.24mmol)、1-
(6-乙炔基吡啶-3-基)-3-{2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙基}脲(82.4mg,0.27mmol)、
PdCl2(PPh3)2(8.4mg,0.012mmol)、CuI(4.6mg,0.024mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和N,N-
二异丙基乙胺(0.13mL,0.72mmol)作为原料，与实施例1同样地操作，以淡黄色固体的形式
得到了标题化合物(18.3mg,13％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.47(1H,br s),8.39(1H,br s),8.33(1H,br s),8.04
(1H,br dd,J＝8.4,2.0Hz),7.70(1H,br d,J＝8.4Hz),7.63(1H,br s),7.51-7.49(1H,m),
7.38(1H,br d,J＝8.4Hz),7.13-7.08(3H,br m),7.03-7.01(1H,m),6.97-6.96(1H,br m),
6.21-6.20(1H,br m),3.65-3.58(10H,m),3.44-3.43(2H,m),3.36(3H,s),2.92(3H,br d,J
＝4.8Hz).
实施例36
2-{[3-({5-[3-(2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)脲基]吡啶-2-基}乙炔基)-1H-
吲唑-6-基]硫代}-N-甲基苯甲酰胺(化合物36)的制造
[化学式125]
使用2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(100.0mg,0.24mmol)、1-
(6-乙炔基吡啶-3-基)-3-(2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)脲(94.2mg,0.27mmol)、PdCl2
(PPh3)2(8.4mg,0.012mmol)、CuI(4.6mg,0.024mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和N,N-二异
丙基乙胺(0.13mL,0.72mmol)作为原料，与实施例1同样地操作，以淡黄色固体的形式得到
了标题化合物(27.9mg,18％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(1H,br d,J＝2.4Hz),8.00(1H,dd,J＝8.8,2.4Hz),
7.82(1H,br d,J＝8.4Hz),7.60(1H,d,J＝8.8Hz),7.59(1H,br s),7.48-7.46(1H,m),
7.35-7.29(2H,m),7.24-7.22(1H,m),7.19(1H,dd,J＝8.4,1.2Hz),3.64-3.57(12H,m),
3.53-3.51(2H,m),3.40(2H,t,J＝5.2Hz),3.32(3H,s),2.92(3H,s).
实施例37
2-{[3-({5-[3-(2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)脲基]吡啶-2-基}乙炔基)-
1H-吲唑-6-基]硫代}-N-甲基苯甲酰胺(化合物37)的制造
[化学式126]
使用2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(100.0mg,0.24mmol)、1-
(6-乙炔基吡啶-3-基)-3-(2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)脲(106.0mg,0.27mmol)、
PdCl2(PPh3)2(8.4mg,0.012mmol)、CuI(4.6mg,0.024mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和N,N-
二异丙基乙胺(0.13mL,0.72mmol)作为原料，与实施例1同样地操作，以淡黄色固体的形式
得到了标题化合物(33.5mg,20％)。
熔点：77-78℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.00(1H,br s),8.50(1H,d,J＝2.4Hz),8.32(1H,s),
8.12(1H,dd,J＝8.4,2.4Hz),7.80(1H,d,J＝8.4Hz),7.67(1H,br s),7.58-7.55(1H,m),
7.45(1H,d,J＝8.4Hz),7.22-7.19(2H,m),7.16(1H,dd,J＝8.4,1.6Hz),7.11-7.10(1H,m),
6.69(1H,br q,J＝4.8Hz),6.24(1H,br m),3.72-3.70(4H,m),3.68-3.64(6H,m),3.62-
3.58(6H,m),3.47-3.45(4H,m),3.27(3H,s),2.96(3H,d,J＝4.8Hz).
实施例38
N-{5-[(6-{[2-(甲基氨基甲酰基)苯基]硫代}-1H-吲唑-3-基)乙炔基]吡啶-2-
基}-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-酰胺(化合物38)的制造
[化学式127]
使用2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(120.5mg,0.29mmol)、N-
(5-乙炔基吡啶-2-基)-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-酰胺(162.3mg,0.50mmol)、PdCl2
(PPh3)2(6.5mg,0.0093mmol)、CuI(3.5mg,0.018mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(0.8mL)和N,N-二
异丙胺(0.15mL,0.86mmol)作为原料，与实施例1同样地操作，以黄色粉末的形式得到了标
题化合物(127.0g,71％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.59(1H,br s),10.15(1H,s),8.63(1H,dd,J＝2.4,
0.8Hz),8.36(1H,q,J＝4.8Hz),8.18(1H,dd,J＝8.4,0.8Hz),8.10(1H,dd,J＝8.4,2.4Hz),
7.87(1H,dd,J＝8.4,0.8Hz),7.61(1H,br s),7.50-7.48(1H,m),7.33(1H,td,J＝7.6,
2.0Hz),7.30(1H,td,J＝7.6,2.0Hz),7.20(1H,dd,J＝8.4,1.2Hz),7.06(1H,dd,J＝7.6,
2.0Hz),4.19(2H,s),3.70-3.68(2H,m),3.62-3.59(2H,m),3.58-3.54(4H,m),3.53-3.51
(2H,m),3.43-3.41(2H,m),3.23(3H,s),2.76(3H,d,J＝4.8Hz).
实施例39
N-{5-[(6-{[2-(甲基氨基甲酰基)苯基]硫代}-1H-吲唑-3-基)乙炔基]吡啶-2-
基}-2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-酰胺(化合物39)的制造
[化学式128]
使用2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(119.7mg,0.29mmol)、N-
(5-乙炔基吡啶-2-基)-2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-酰胺(140.2mg,0.38mmol)、PdCl2
(PPh3)2(5.6mg,0.0080mmol)、CuI(3.0mg,0.016mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(0.8mL)和N,N-二
异丙基乙胺(0.15mL,0.86mmol)作为原料，与实施例1同样地操作，以白色粉末的形式得到
了标题化合物(95mg,50％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.59(1H,br s),10.15(1H,s),8.64(1H,dd,J＝2.4,
0.8Hz),8.36(1H,q,J＝4.8Hz),8.18(1H,dd,J＝8.4,0.8Hz),8.10(1H,dd,J＝8.4,2.4Hz),
7.88(1H,br d,J＝8.4Hz),7.62(1H,br s),7.51-7.48(1H,m),7.33(1H,td,J＝7.6,
1.6Hz),7.30(1H,td,J＝7.6,1.6Hz),7.20(1H,dd,J＝8.4,1.6Hz),7.06(1H,dd,J＝7.6,
1.6Hz),4.19(2H,s),3.71-3.68(2H,m),3.62-3.60(2H,m),3.59-3.56(4H,m),3.54-3.47
(6H,m),3.43-3.41(2H,m),3.23(3H,s),2.76(3H,d,J＝4.8Hz).
实施例40
N-{5-[(6-{[2-(甲基氨基甲酰基)苯基]硫代}-1H-吲唑-3-基)乙炔基]吡啶-2-
基}-2,5,8,11,14,17-六氧杂十九烷-19-酰胺(化合物40)的制造
[化学式129]
使用2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(108.6mg,0.27mmol)、N-
(5-乙炔基吡啶-2-基)-2,5,8,11,14,17-六氧杂十九烷-19-酰胺(130.2mg,0.32mmol)、
PdCl2(PPh3)2(5.4mg,0.0077mmol)、CuI(2.7mg,0.014mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(0.8mL)和
N,N-二异丙基乙胺(0.15mL,0.86mmol)作为原料，与实施例1同样地操作，以淡棕色粉末的
形式得到了标题化合物(36.0mg,20％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.59(1H,br s),10.16(1H,s),8.64(1H,dd,J＝2.4,
0.8Hz),8.37(1H,q,J＝4.8Hz),8.18(1H,dd,J＝8.8,0.8Hz),8.10(1H,dd,J＝8.8,2.4Hz),
7.88(1H,br d,J＝8.4Hz),7.61(1H,br s),7.50-7.48(1H,m),7.33(1H,td,J＝7.6,
1.6Hz),7.29(1H,td,J＝7.6,1.6Hz),7.20(1H,dd,J＝8.4,1.6Hz),7.07-7.05(1H,m),4.19
(2H,s),3.70-3.68(2H,m),3.62-3.60(2H,m),3.58-3.55(4H,m),3.53-3.48(10H,m),3.42-
3.40(2H,m),3.22(3H,s),2.76(3H,d,J＝4.8Hz).
实施例41
N-{6-[(6-{[2-(甲基氨基甲酰基)苯基]硫代}-1H-吲唑-3-基)乙炔基]吡啶-3-
基}-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-酰胺(化合物41)的制造
[化学式130]
使用2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(122.4mg,0.30mmol)、N-
(6-乙炔基吡啶-3-基)-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-酰胺(80mg,0.25mmol)、PdCl2(PPh3)2
(6.7mg,0.0095mmol)、CuI(3.5mg,0.018mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(0.8mL)和N,N-二异丙基
乙胺(0.15mL,0.86mmol)作为原料，与实施例1同样地操作，以淡棕色粉末的形式得到了标
题化合物(70.4mg,39％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.63(1H,br s),10.08(1H,s),8.80(1H,br d,J＝
2.4Hz),8.36(1H,q,J＝4.8Hz),8.20(1H,dd,J＝8.8,2.4Hz),7.83(1H,dd,J＝8.4,2.4Hz),
7.73(1H,d,J＝8.8Hz),7.62(1H,br s),7.50-7.48(1H,m),7.33(1H,td,J＝7.6,2.0Hz),
7.30(1H,td,J＝7.6,2.0Hz),7.21(1H,dd,J＝8.4,1.2Hz),7.09-7.07(1H,m),4.16(2H,s),
3.71-3.68(2H,m),3.65-3.62(2H,m),3.58-3.50(6H,m),3.43-3.41(2H,m),3.23(3H,s),
2.76(3H,d,J＝4.8Hz).
实施例42
2-[(3-{[4-(3-{2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙基}脲基)苯基]乙炔基}-1H-吲
唑-6-基)硫代]-N-甲基苯甲酰胺(化合物42)的制造
[化学式131]
使用2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(119.5mg,0.29mmol)、1-
(4-乙炔基苯基)-3-{2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙基}脲(93.9mg,0.32mmol)、PdCl2
(PPh3)2(10.5mg,0.015mmol)、CuI(5.5mg,0.029mmol)、乙腈(1mL)和三乙胺(1mL)作为原料，
与实施例1同样地操作，以淡黄色固体的形式得到了标题化合物(36.6mg,22％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.75(1H,br d,J＝8.4Hz),7.57(1H,br s),7.50-7.43
(5H,m),7.33(1H,td,J＝7.6,1.6Hz),7.29(1H,td,J＝7.6,1.6Hz),7.22(1H,br d,J＝
7.6Hz),7.16(1H,dd,J＝8.4,1.2Hz),3.70-3.64(6H,m),3.60-3.56(4H,m),3.39(2H,t,J＝
5.2Hz),2.85(3H,s).
实施例43
2-[(3-{[4-(3-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基}脲基)苯基]乙炔基}-1H-吲
唑-6-基)硫代]-N-甲基苯甲酰胺(化合物43)的制造
[化学式132]
使用2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(100.0mg,0.24mmol)、1-
{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基}-3-(4-乙炔基苯基)脲(84.5mg,0.29mmol)、PdCl2
(PPh3)2(8.6mg,0.012mmol)、CuI(4.6mg,0.024mmol)、乙腈(1mL)和三乙胺(1mL)作为原料，
与实施例1同样地操作，以淡黄色固体的形式得到了标题化合物(50.4mg,37％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.74(1H,br d,J＝8.4Hz),7.57(1H,br s),7.49-7.41
(5H,m),7.32(1H,td,J＝7.6,1.6Hz),7.29(1H,td,J＝7.6,1.6Hz),7.21(1H,br d,J＝
7.6Hz),7.16(1H,dd,J＝8.4,1.2Hz),3.64-3.56(6H,m),3.51(2H,t,J＝5.2Hz),3.39(2H,
t,J＝5.2Hz),2.85(3H,s),2.78(2H,br t,J＝5.2Hz).
实施例44
2-{[3-({4-[3-(2-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]乙氧基}乙基)脲基]苯基}乙炔
基)-1H-吲唑-6-基]硫代}-N-甲基苯甲酰胺(化合物44)的制造
[化学式133]
使用2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(119.4mg,0.29mmol)、1-
(2-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]乙氧基}乙基)-3-(4-乙炔基苯基)脲(111.9mg,
0.35mmol)、PdCl2(PPh3)2(10.5mg,0.015mmol)、CuI(5.5mg,0.029mmol)、二甲基甲酰胺
(1.2mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.15mL,0.86mmol)作为原料，与实施例1同样地操作，以淡黄
色固体的形式得到了标题化合物(36.4mg,21％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.75(1H,br d,J＝8.4Hz),7.57(1H,br s),7.50-7.42
(5H,m),7.32(1H,td,J＝7.6,1.6Hz),7.29(1H,td,J＝7.6,1.6Hz),7.22(1H,br d,J＝
7.6Hz),7.17(1H,dd,J＝8.4,1.2Hz),3.62-3.55(8H,m),3.38(2H,t,J＝5.6Hz),2.85(3H,
s),2.53(2H,t,J＝5.6Hz),2.25(6H,s).
实施例45
2-[(3-{[4-(3-{2-[2-(2-乙酰胺乙氧基)乙氧基]乙基}脲基)苯基]乙炔基}-1H-
吲唑-6-基)硫代]-N-甲基苯甲酰胺(化合物45)的制造
[化学式134]
使用2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(90mg,0.22mmol)、N-[2-
(2-{2-[3-(4-乙炔基苯基)脲基]乙氧基}乙氧基)乙基]乙酰胺(74mg,0.22mmol)、PdCl2
(PPh3)2(7.7mg,0.011mmol)、CuI(4.2mg,0.022mmol)、乙腈(1mL)和三乙胺(1mL)作为原料，
与实施例1同样地操作，以淡黄色固体的形式得到了标题化合物(31.8mg,24％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.76(1H,d,J＝8.4Hz),7.57(1H,s),7.50-7.43(5H,m),
7.33(1H,td,J＝7.6,1.6Hz),7.30(1H,td,J＝7.6,1.6Hz),7.23(1H,br d,J＝7.6Hz),7.18
(1H,dd,J＝8.4,1.2Hz),3.63-3.53(10H,m),3.41-3.40(2H,m),2.85(3H,s),1.94(3H,s).
实施例46
N-甲基-2-[(3-{[4-(3-{2-[2-(2-吗啉代乙氧基)乙氧基]乙基}脲基)苯基]乙炔
基}-1H-吲唑-6-基)硫代]苯甲酰胺(化合物46)的制造
[化学式135]
使用2-{(3-碘代-1H-吲唑-6-基)硫代}-N-甲基苯甲酰胺(108.4mg,0.27mmol)、1-
(4-乙炔基苯基)-3-{2-[2-(2-吗啉代乙氧基)乙氧基]乙基}脲(105.2mg,0.29mmol)、PdCl2
(PPh3)2(9.3mg,0.013mmol)、CuI(5.1mg,0.027mmol)、二甲基甲酰胺(1.5mL)和N,N-二异丙
基乙胺(0.14mL,0.80mmol)作为原料，与实施例1同样地操作，以淡黄色固体的形式得到了
标题化合物(48.1mg,28％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.75(1H,br d,J＝8.4Hz),7.57(1H,br s),7.50-7.42
(5H,m),7.32(1H,td,J＝7.6,1.6Hz),7.29(1H,td,J＝7.6,1.6Hz),7.21(1H,br d,J＝
7.6Hz),7.17(1H,dd,J＝8.4,1.2Hz),3.66-3.59(10H,m),3.56(2H,t,J＝5.2Hz),3.38(2H,
t,J＝5.2Hz),2.85(3H,s),2.55(2H,t,J＝5.2Hz),2.49-2.47(4H,m).
制剂例
含有本发明化合物作为有效成分的药品可以通过例如如下配方来制造。
1.胶囊剂
将全部的(1)、(2)、(3)与1/2的(4)混合，然后进行颗粒化。将剩余的(4)加入其中，
并将全体密封于明胶胶囊。
2.片剂
将全部的(1)、(2)、(3)与2/3的(4)及1/2的(5)混合，然后进行颗粒化。将剩余的
(4)和(5)加入该颗粒，加压成型为片剂。
3.滴眼剂
将(1)、(2)、(3)、(4)、(5)与90mL的(6)在无菌条件下混合，然后加入适量的(6)，制
备滴眼剂。
＜试验例1＞通过VEGF受体2激酶抑制试验进行化合物评价
使用实施例中制造的化合物1～41作为受试物质。
实施例中制造的各化合物的激酶抑制活性的测定使用Off-chip Mobility Shift
Assay进行。为了本试验，用杆状病毒表达系统制备了人重组VEGF受体2。重组蛋白质使用
VEGF受体2(NP_002244.1)的细胞质域790-1356氨基酸，将谷胱甘肽-S-转移酶(GST)结合于
其N末端，由此使其作为GST融合蛋白质而表达。表达得到的GST-VEGF受体2融合蛋白质使用
谷胱甘肽琼脂糖层析进行纯化。另外，使受试物质溶解于二甲基亚砜，制备了试验浓度100
倍浓度的溶液。另外，用测定缓冲液(20mM HEPES,0.01％Triton X-100,2mM DTT,pH7.5)将
该溶液稀释25倍，制成4倍浓度受试物质溶液。在激酶抑制试验中，使用CSKtide作为基质。
激酶反应通过以下方式进行：在聚丙烯制384孔板的孔内将10mL的2倍浓度VEGF受体2激酶
溶液、用测定缓冲液制备的5mL的4倍浓度受试物质溶液及5mL的4倍浓度基质/ATP/金属溶
液混合，在室温下反应1小时(基质浓度：CSKtide 1000nM、ATP浓度：75μM、镁：5mM)。1小时以
后，添加60mL的终止缓冲液(Termination Buffer(QuickScout Screening Assist MSA))
而使反应停止。然后，使用LabChip3000system(Caliper Life Science)分离反应溶液中的
基质肽和磷酸化肽，进行了两种肽的定量。激酶反应的效率通过由基质肽峰高度(S)和磷酸
化肽峰高度(P)计算出的产物比(P/(P+S))来进行评价。将含有全部反应组分的对照孔的平
均信号设为0％Inhibition、将背景孔(未添加酶)的平均信号设为100％Inhibition，由各
受试物质试验孔的平均信号计算出抑制率。IC50值根据受试物质浓度和抑制率通过非线形
最小二乘法进行4项参数的逻辑曲线拟合而求出。
将实施例中制造的化合物1～41的VEGF受体2抑制活性示于表1和表2。实施例中制
造的化合物强烈地抑制了VEGF受体2的激酶活性。
另外，作为参考例，用与上述相同的方法使用以下化合物A和化合物B进行了VEGF
受体2激酶抑制试验。将其结果示于表2。
化合物A：6-[2-(甲基氨基甲酰基)苯硫基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑(通
用名：阿西替尼)
化合物B：6-[2-(甲基氨基甲酰基)苯硫基]-3-[2-(吡啶-2-基)乙炔基]吲唑
化合物A购入并使用了Tocris Bioscience制造的阿西替尼(产品目录编号：
4350)。化合物B按照WO2006/048745的实施例20所记载的方法合成。
[表1]
[表2]
＜试验例2＞化合物对由VEGF刺激引起的人视网膜微血管内皮(hRMVE)细胞
(hRMVEC)增殖的增殖抑制效果
人视网膜微血管内皮细胞(Cell Systems公司，Human Retinal Microvascular
Endothelial Cells，产品目录编号：ACBRI 181)的培养和传代按照附带的实验方案来进
行。向96孔板(岩城硝子株式会社制造)添加粘附因子溶液(Cell Systems公司制造，
Attachment Factor)，使其充分溶合，然后除去，由此对孔进行涂布。接着，向含有血清、生
长因子和Culture Boost的CS-C培养基(Cell System公司制造，CS-C培养基试剂盒，产品目
录编号：CS-4ZO-500R)以2×103个/100μL/孔的密度接种悬浮的细胞(hRMVEC)，并在37℃、
5％CO2下培养1天。然后，从hRMVEC中除去培养基，用PBS清洗2次，然后用含有1％的FBS和生
长因子的CS-C培养基(Cell System公司制造，CS-C培养基试剂盒，产品目录编号：CS-4Z3-
500R)进行6小时的培养。进而，再次从hRMVEC中除去培养基，用PBS清洗1次，然后使用含有
重组人VEGF(Becton Dickinson公司制造)的CS-C培养基(Cell System公司制造，CS-C培养
基试剂盒，产品目录编号：CS-4ZO-500S)以3倍公比稀释各化合物，将得到的溶液按每1孔
100μL进行添加，进行48小时的hRMVEC的培养。
细胞数量通过MTT比色(MTT assay)法(使用株式会社同仁化学研究所制造的Cell
Counting Kit-8)进行测定，由化合物引起的hRMVEC的增殖抑制率由下述计算式算出。
细胞增殖抑制率(％)＝100-100×(添加VEGF和化合物的孔的吸光度-未添加VEGF
的孔的吸光度)/(添加VEGF的孔的吸光度-未添加VEGF的孔的吸光度)
另外，使用该细胞增殖抑制率的数值按照下述计算式计算出表示抑制50％的浓度
的IC50(M)。
IC50(M)＝10^(LOG(A/B)×(50-C)/(D-C)+LOG(B))
A：隔着抑制率50％附近的2个浓度中较高的浓度
B：隔着抑制率50％附近的2个浓度中较低的浓度
C：B的抑制率
D：A的抑制率
将实施例中制造的化合物当中代表性的化合物的hRMVE细胞增殖抑制活性示于表
3。另外，作为参考例，对试验例1中使用的化合物A和化合物B也同样地测定了hRMVE细胞增
殖抑制活性，将结果示于表3。
[表3]
＜试验例3＞溶解度试验
将0.1％磷酸缓冲溶液(pH 7.0)1.0mL加入实施例制造的化合物1.00mg中。对混合
物进行30秒钟的超音波照射，然后在室温下振荡过夜。在室温下将得到的悬浊液静置30分
钟，然后用色谱过滤器(Chromatodisc)(0.20μm)过滤，制成试样溶液。用LC-MS(产品名
ACQUITY UPLC H-CLASS SYSTEM和Xevo TQ-S，Nihon Waters公司制造)分析试样溶液和标
准溶液，用外标法根据得到的峰面积值计算出溶解度。
作为参考例，对试验例1中用的化合物A和化合物B也同样地进行了溶解度试验。
[UPLC的分析条件]
色谱柱：ACQUITY UPLC(注册商标)BEH C18,1.7μm,2.1×50mm(Waters)
流动相：0.006％甲酸水溶液︰甲醇＝40︰60～60︰40
检测波长：354nm
柱温：40℃
流速：0.25mL/分
注入量：1.0μL
标准溶液：将实施例中制造的化合物1.00mg溶解于甲醇(10mL)，然后用甲醇稀释
1000倍，制成了100ng/mL的标准溶液。
将对0.1％磷酸缓冲溶液(pH 7.0)的溶解度的测定结果示于表4。
[表4]
＜试验例4＞光稳定性试验
将实施例中制造的化合物1.00mg溶解于甲醇10mL，然后用水/甲醇混合溶液(v/v
＝1︰1)稀释，制备成10μg/mL的试样溶液。将该样品在白色荧光灯下(500Lux)静置6小时，然
后用HPLC进行分析，求出化合物的残留率(％)。
HPLC的分析条件如下所述。作为参考例，对试验例1中使用的化合物A也进行了同
样的实验。
将残留率(光稳定性)示于表5。实施例中制造的化合物在溶液中对光稳定。
[HPLC的分析条件]
色谱柱：YMC-Pack ODS-A AA12S05-1506WT,6.0×150mm,5μm,(YMC公司)
流动相：A溶液：0.01v/v％甲酸水溶液，B溶液：0.01v/v％甲酸甲醇溶液，混合比
(A︰B)＝4︰6
检测波长：323nm(化合物8)，330nm(化合物37)，354/363nm(化合物A的Z体/E体)
柱温：40℃
流速：1.0mL/分
注入量：20μL
标准溶液：将刚刚制备的试样溶液保存于4℃，使用其作为标准溶液。
[表5]
化合物
残留率(％)
化合物8
97.6
化合物37
99.2
化合物A
75.4
＜试验例5＞对视网膜/脉络膜的药物迁移性试验
对于实施例中制造的化合物8、27和B，测定了滴眼给药后药物向视网膜/脉络膜组
织的迁移浓度。本试验中使用的滴眼液是按照通常方法使化合物8、化合物27或化合物A分
别悬浮于磷酸缓冲液(pH 7.0)而制备的，使得药物浓度为0.25％。为了测定视网膜/脉络膜
组织的药物浓度，对兔(日本白兔)每1个眼分别给药50μL的滴眼剂，滴眼给药后2小时使兔
安乐死，摘取眼球。用液氮冷冻摘取的眼球，沿赤道面分割成2部分，然后从眼后部侧采集视
网膜/脉络膜组织。为了从采集的组织中提取化合物，在甲醇中将组织细切而制成溶胞产
物，然后对该溶胞产物进行离心分离，回收上清液。向上清液的化合提取溶液加入等量的超
纯水，用膜滤器(0.22μm)对该溶液进行过滤，将其制成最终测定溶液。用液相色谱-质量分
析法(LC/MS/MS)分析滤液的药物浓度，用外标法由得到的峰面积值计算出视网膜/脉络膜
组织中的化合物浓度。LC/MS/MS的分析条件如下所述。
[LC/MS/MS的分析条件]
装置：ACQUITY UPLC(注册商标)H-Class系统(Waters)
色谱柱：ACQUITY UPLC(注册商标)BEH C18,1.7μm,2.1x50mm(Waters)
流动相：0.006％甲酸水溶液︰甲醇＝40︰60(化合物27)
0.006％甲酸水溶液︰甲醇＝47︰53(化合物8和B)
检测器：装备ESI探头的串联四极杆型质量分析仪Xevo(注册商标)TQ-S(Waters)
离子化模式：ESI positive ion
分析模式：MRM
Cone voltage：(化合物8)6V，(化合物27)72V，(化合物B)2V
Collision energy voltage：26eV(化合物8)；26eV(化合物27)；18eV(化合物B)
离子跃迁：m/z 588.12→367.97(化合物8)；m/z 545.18→393.99(化合物27)；m/z
385.07→353.95(化合物B)
将视网膜/脉络膜中的平均化合物浓度示于表6。视网膜/脉络膜的化合物浓度使
用JMP(注册商标)(SAS Institute Inc.)进行零假设检验，除去离群值之后使用平均值±
标准偏差。
[表6]
化合物
视网膜/脉络膜中浓度
化合物8
2.60±1.04ng/g
化合物27
1.62±0.68ng/g
化合物B
0.51±0.10ng/g
与化合物B相比，化合物8和27在视网膜/脉络膜中的药物迁移浓度显示出明显较
高的浓度(化合物B和8︰n＝6、化合物27︰n＝4,p≤0.05)。由表6所示的结果表明，本发明化
合物(I)向视网膜/脉络膜组织的迁移性优异。
工业实用性
本发明化合物(I)及其医药上允许的盐作为VEGF受体的抑制剂是有用的化合物，
对涉及本受体的多种疾病或症状的预防或治疗有用。而且，本发明化合物(I)及其医药上允
许的盐对水溶液的溶解度高，溶液状态下的稳定性优异，因此，例如，可以以滴眼剂等液体
制剂的形式使用。本发明化合物(I)及其医药上允许的盐作为伴有血管新生或浮肿的视网
膜疾病的预防或治疗用药品等是有用的。