2－3－吡啶基－1H－苯并咪唑衍生物化合物及包含其的药物.pdf

本发明提供下述通式(1)表示的化合物或其盐、及包含其的药物。式(1)中，R1为氢原子或CO2Ra，R2为氢原子、卤素原子或CO2Ra，R3为氢原子或碳原子数1～10的羟基烷基，R4为氢原子、羟基或碳原子数1～10的烷氧基，R5为氢原子可被卤素原子取代的碳原子数1～5的链状烷基、氢原子可被卤素原子取代的碳原子数3～5的环状烷基、碳原子数1～5的羟基烷基、或者邻卤代苄基、对卤代苄基或间卤代苄基，A为CH或氮原子，X1、X3各自独立地为氢原子或卤素原子，X2为氢原子、卤素原子或腈基，X1、X2、X3中的至少1个为卤素原子，Ra各自独立地为碳原子数1～10的烷基。

1.下述通式(1)表示的化合物或其盐，

式(1)中，R1表示氢原子或CO2Ra，R2表示氢原子、卤素原子或CO2Ra，R3表示氢原子或碳原
子数1～10的羟基烷基，R4表示氢原子、羟基或碳原子数1～10的烷氧基，R5表示氢原子可被
卤素原子取代的碳原子数1～5的链状烷基、氢原子可被卤素原子取代的碳原子数3～5的环
状烷基、碳原子数1～5的羟基烷基、或者邻卤代苄基、对卤代苄基或间卤代苄基，A表示CH或
氮原子，X1、X3各自独立地表示氢原子或卤素原子，X2表示氢原子、卤素原子或腈基，X1、X2、X3
中的至少1个为卤素原子，Ra各自独立地表示碳原子数1～10的烷基。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，所述通式(1)中，X2为卤素原子。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，所述通式(1)中，R3为氢原子。
4.如权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐，其中，所述通式(1)中，R2为氢原子或
卤素原子。
5.如权利要求1～4中任一项所述的化合物或其盐，其中，所述通式(1)中，R4为氢原子或
碳原子数1～10的烷氧基。
6.如权利要求1～5中任一项所述的化合物或其盐，其中，所述通式(1)中，X3为氢原子。
7.如权利要求1～6中任一项所述的化合物或其盐，其中，所述通式(1)中，R5为甲基、乙
基、丙基、异丙基、－(CH2)nX4表示的基团、环丙基、或对卤代苄基，－(CH2)nX4中，n表示1～5
的整数，X4表示卤素原子。
8.如权利要求7所述的化合物或其盐，其中，所述通式(1)中，R5为－(CH2)nX4表示的基团
时，n为1～5的整数，X4为放射性卤素原子。
9.如权利要求1～7中任一项所述的化合物或其盐，其中，所述通式(1)中，X2为放射性卤
素原子。
10.如权利要求1～7中任一项所述的化合物或其盐，其中，所述通式(1)中，R2为放射性
卤素原子。
11.如权利要求1～7中任一项所述的化合物或其盐，其中，所述通式(1)中，R5为经放射
性卤素原子标记的对卤代苄基。
12.如权利要求1所述的化合物或其盐，所述化合物由下述通式(2)表示，

式(2)中，R12表示氢原子、卤素原子或CO2Ra，X11表示氢原子或卤素原子，X12表示卤素原
子，X14表示卤素原子或羟基，n表示1～5的整数，Ra表示碳原子数1～10的烷基。
13.如权利要求12所述的化合物或其盐，其中，所述通式(2)中，X11、X12各自独立地表示
不同的卤素原子，X14为卤素原子。
14.如权利要求12或13所述的化合物或其盐，其中，所述通式(2)中，R12为氢原子。
15.如权利要求12～14中任一项所述的化合物或其盐，其中，所述通式(2)中，X14为放射
性卤素原子。
16.如权利要求12～14中任一项所述的化合物或其盐，其中，所述通式(2)中，X12为放射
性卤素原子。
17.如权利要求12或13所述的化合物或其盐，其中，所述通式(2)中，R12为放射性卤素原
子。
18.如权利要求12～17中任一项所述的化合物或其盐，其中，所述通式(2)中，X11表示氟
原子。
19.如权利要求12～18中任一项所述的化合物或其盐，其中，所述通式(2)中，n为1～3
的整数。
20.药物，其包含权利要求1～19中任一项所述的化合物或其盐。
21.如权利要求20所述的药物，其是肾上腺疾病的图像诊断剂。
22.如权利要求21所述的药物，其是用于正电子发射断层显像的图像诊断剂。
23.如权利要求21所述的药物，其是用于单光子发射断层显像的图像诊断剂。
24.如权利要求20所述的药物，其是醛固酮生成性肿瘤的治疗剂。
25.如权利要求24所述的药物，其是醛固酮生成性肿瘤的内用放射线治疗剂。
26.下述通式(3)表示的化合物或其盐，

式(3)中，R1表示氢原子或CO2Ra，R2表示氢原子、卤素原子或CO2Ra，R3表示氢原子或碳原
子数1～10的羟基烷基，R4表示氢原子、羟基或碳原子数1～10的烷氧基，R6表示卤素原子、取
代或非取代烷基磺酰氧基、或者取代或非取代芳基磺酰氧基，n表示1～5的整数，A表示CH或
氮原子，X1、X3各自独立地表示氢原子或卤素原子，X2表示氢原子、卤素原子或腈基，X1、X2、X3
中的至少1个为卤素原子，Ra各自独立地表示碳原子数1～10的烷基。
27.如权利要求26所述的化合物或其盐，所述化合物由下述通式(4)表示，

式(4)中，R12表示氢原子或CO2Ra，X11、X12各自独立地表示不同的卤素原子，R16表示卤素
原子、取代或非取代烷基磺酰氧基、或者取代或非取代芳基磺酰氧基，n表示1～5的整数，Ra
表示碳原子数1～10的烷基。
28.下述通式(5)表示的化合物或其盐，

式(5)中，R1表示氢原子或CO2Ra，R2表示氢原子、卤素原子或CO2Ra，R3表示氢原子或碳原
子数1～10的羟基烷基，R4表示氢原子、羟基或碳原子数1～10的烷氧基，R5表示氢原子可被
卤素原子取代的碳原子数1～5的链状烷基、氢原子可被卤素原子取代的碳原子数3～5的环
状烷基、碳原子数1～5的羟基烷基、或者邻卤代苄基、对卤代苄基或间卤代苄基，R7表示三
烷基锡基或三烷基甲硅烷基，A表示CH或氮原子，X1表示氢原子或卤素原子，X3表示氢原子或
卤素原子，Ra各自独立地表示碳原子数1～10的烷基。
29.如权利要求28所述的化合物或其盐，所述化合物由下述通式(5－1)表示，

式(5－1)中，R4表示氢原子或碳原子数1～10的烷氧基，R5表示碳原子数1～5的链状烷
基、或碳原子数3～5的环状烷基，R7表示三烷基锡基或三烷基甲硅烷基，A表示CH或氮原子。
30.如权利要求28所述的化合物或其盐，所述化合物由下述通式(5－2)表示，

式(5－2)中，R5表示氢原子可被卤素原子取代的碳原子数1～5的链状烷基、或氢原子可
被卤素原子取代的碳原子数3～5的环状烷基，R7表示三烷基锡基或三烷基甲硅烷基，A表示
CH或氮原子，X1表示氢原子或卤素原子，Ra表示碳原子数1～10的烷基。
31.如权利要求28所述的化合物或其盐，所述化合物由下述通式(6)表示，

式(6)中，R12表示氢原子或CO2Ra，R17表示三烷基锡基或三烷基甲硅烷基，X11表示氢原子
或卤素原子，X14表示卤素原子，n表示1～5的整数，Ra表示碳原子数1～10的烷基。
32.如权利要求31所述的化合物或其盐，其中，所述通式(6)中，X11为卤素原子。
33.下述通式(7)表示的化合物或其盐，

式(7)中，R1表示氢原子或CO2Ra，R2表示氢原子、卤素原子或CO2Ra，R3表示氢原子或碳原
子数1～10的羟基烷基，R4表示氢原子、羟基或碳原子数1～10的烷氧基，R8表示三烷基锡基
或三烷基甲硅烷基，A表示CH或氮原子，X1表示氢原子或卤素原子，X2表示氢原子、卤素原子
或腈基，X3表示氢原子或卤素原子，X1、X2、X3中的至少1个为卤素原子，Ra各自独立地表示碳
原子数1～10的烷基。
34.如权利要求33所述的化合物或其盐，所述化合物由下述通式(7－1)表示，

式(7－1)中，R8表示三烷基锡基或三烷基甲硅烷基，X1、X2各自独立地表示氢原子或卤
素原子，X1、X2中的至少一个为卤素原子。
35.下述通式(8)表示的化合物或其盐，

式(8)中，R1表示氢原子或CO2Ra，R3表示氢原子或碳原子数1～10的羟基烷基，R4表示氢
原子、羟基或碳原子数1～10的烷氧基，R5表示氢原子可被卤素原子取代的碳原子数1～5的
链状烷基、氢原子可被卤素原子取代的碳原子数3～5的环状烷基、碳原子数1～5的羟基烷
基、或者邻卤代苄基、对卤代苄基或间卤代苄基，R9表示三烷基锡基或三烷基甲硅烷基，A表
示CH或氮原子，X1表示氢原子或卤素原子，X2表示氢原子、卤素原子或腈基，X3表示氢原子或
卤素原子，X1、X2、X3中的至少1个为卤素原子，Ra表示碳原子数1～10的烷基。
36.如权利要求35所述的化合物或其盐，所述化合物由下述通式(8－1)表示，

式(8－1)中，R9表示三烷基锡基或三烷基甲硅烷基，X1表示氢原子或卤素原子，X2表示
氢原子或卤素原子，X1、X2中的至少一个为卤素原子，X14表示卤素原子，n为1～5的整数。
37.制造下述通式(9)表示的放射性化合物或其盐的方法，其中，利用放射性卤化反应，
从权利要求26所述的化合物或其盐，制造下述通式(9)表示的放射性化合物或其盐，

式(9)中，R1表示氢原子或CO2Ra，R2表示氢原子、卤素原子或CO2Ra，R3表示氢原子或碳原
子数1～10的羟基烷基，R4表示氢原子、羟基或碳原子数1～10的烷氧基，A表示CH或氮原子，
X1、X3各自独立地表示氢原子或卤素原子，X2表示氢原子、卤素原子或腈基，X1、X2、X3中的至
少1个为卤素原子，X4表示放射性卤素原子，Ra各自独立地表示碳原子数1～10的烷基。
38.制造下述通式(10)表示的放射性化合物或其盐的方法，其中，利用放射性卤化反
应，从权利要求27所述的化合物或其盐，制造下述通式(10)表示的放射性化合物或其盐，

式(10)中，R12表示氢原子或CO2Ra，X11、X12各自独立地表示不同的卤素原子，X14表示放射
性卤素原子，n表示1～5的整数，Ra表示碳原子数1～10的烷基。
39.制造下述通式(11)表示的放射性化合物或其盐的方法，其中，利用放射性卤化反
应，从权利要求28所述的化合物或其盐，制造下述通式(11)表示的放射性化合物或其盐，

式(11)中，R1表示氢原子或CO2Ra，R2表示氢原子、卤素原子或CO2Ra，R3表示氢原子或碳原
子数1～10的羟基烷基，R4表示氢原子、羟基或碳原子数1～10的烷氧基，R5表示氢原子可被
卤素原子取代的碳原子数1～5的链状烷基、氢原子可被卤素原子取代的碳原子数3～5的环
状烷基、碳原子数1～5的羟基烷基、或者邻卤代苄基、对卤代苄基或间卤代苄基，A表示CH或
氮原子，X1表示氢原子或卤素原子，X3表示氢原子或卤素原子，X6表示放射性卤素原子，Ra各
自独立地表示碳原子数1～10的烷基。
40.制造下述通式(12)表示的放射性化合物或其盐的方法，其中，利用放射性卤化反
应，从权利要求31所述的化合物或其盐，制造下述通式(12)表示的放射性化合物或其盐，

式(12)中，R12表示氢原子或CO2Ra，X11表示氢原子或卤素原子，X14表示卤素原子，X16表示
放射性卤素原子，n表示1～5的整数，Ra表示碳原子数1～10的烷基。
41.制造下述通式(13)表示的放射性化合物或其盐的方法，其中，利用放射性卤化反
应，从权利要求33所述的化合物或其盐，制造下述通式(13)表示的放射性化合物或其盐，

式(13)中，R1表示氢原子或CO2Ra，R2表示氢原子、卤素原子或CO2Ra，R3表示氢原子或碳原
子数1～10的羟基烷基，R4表示氢原子、羟基或碳原子数1～10的烷氧基，A表示CH或氮原子，
X1表示氢原子或卤素原子，X2表示氢原子、卤素原子或腈基，X3表示氢原子或卤素原子，X1、
X2、X3中的至少1个为卤素原子，X7表示放射性卤素原子，Ra各自独立地表示碳原子数1～10
的烷基。
42.制造下述通式(14)表示的放射性化合物或其盐的方法，其中，利用放射性卤化反
应，从权利要求35所述的化合物或其盐，制造下述通式(14)表示的放射性化合物或其盐，

式(14)中，R1表示氢原子或CO2Ra，R3表示氢原子或碳原子数1～10的羟基烷基，R4表示氢
原子、羟基或碳原子数1～10的烷氧基，R5表示氢原子可被卤素原子取代的碳原子数1～5的
链状烷基、氢原子可被卤素原子取代的碳原子数3～5的环状烷基、碳原子数1～5的羟基烷
基、或者邻卤代苄基、对卤代苄基或间卤代苄基，A表示CH或氮原子，X1表示氢原子或卤素原
子，X2表示氢原子、卤素原子或腈基，X3表示氢原子或卤素原子，X1、X2、X3中的至少1个为卤素
原子，X8表示放射性卤素原子，Ra表示碳原子数1～10的烷基。

2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑衍生物化合物及包含其的药物

技术领域

本发明涉及2－(3－吡啶基)－1H－苯并咪唑衍生物化合物及包含其的药物。

背景技术

作为因肾上腺皮质异常而发病的疾病，原发性醛固酮增多症(PA)是已知的。原发
性醛固酮增多症为下述疾病：由于肾上腺腺瘤或肾上腺的增生，导致CYP11B2过量表达(非
专利文献1)，从肾上腺自律性地生成醛固酮被促进，从而引起高血压、低钾血症。在单侧肾
上腺病变的情况下，可通过利用手术摘除而进行治疗，而在双侧病变的情况下，采用基于药
物疗法的治疗。

作为原发性醛固酮增多症的药物疗法，目前主要在使用醛固酮受体拮抗剂。作为
其他的药物治疗的靶分子，正在研究作为醛固酮合成酶的CYP11B2(非专利文献2)。

依托咪酯虽然在国外作为静脉麻醉药使用，但已知其主要与皮质醇、皮质酮及醛
固酮生物合成所必需的11β羟化酶(CYP11B1)结合，通过抑制其而抑制肾上腺皮质类固醇的
合成(非专利文献3)。因此，有报道称，依托咪酯具有引起血浆中的醛固酮浓度及皮质醇浓
度降低这样的副作用(非专利文献4)。

另外，近年来，为了对以醛固酮生成腺瘤为代表的肾上腺病变进行非侵入性的局
灶诊断，在人类中进行了基于单光子发射断层显像(SPECT，single photon emission
computed tomography)、正电子发射断层显像(PET，positron emission tomography)的肾
上腺病变的图像化的尝试。专利文献1、2、非专利文献5～8中，报道了以肾上腺类固醇生物
合成酶为靶标的各种放射性标记化合物。例如，非专利文献5、8中报道了使用11C标记美托咪
酯(metomidate)的临床研究的结果，非专利文献6中报道了使用18F标记依托咪酯的临床研
究的结果，以及，非专利文献7、9中报道了使用123I标记碘美托咪酯(iodometomidate)的临
床研究的结果。报道称可利用这些放射性标记化合物将肾上腺病变图像化。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2007/144725号

专利文献2：国际公开第2011/151411号

专利文献3：国际公开第2012/012478号

非专利文献

非专利文献1：Kazutaka Nanba等，Journal of Clinical Endocrinology&
Metabolism(2013)Vol.98，No.4,1567－74

非专利文献2：Amar，等，Hypertension，(2010)Vol.56，831～8

非专利文献3：de Jong等，Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism
(1984)Vol.59，No.6，1143～7

非专利文献4：Forman等，Anesthesiology(2011)Vol.114，No.3，695～707

非专利文献5：Georg Zettinig，等，European Journal of Nuclear Medicine
and Molecular Imaging(2004)Vol.31，No.9，p.1224～1230

非专利文献6：Wolfgang Wadsak，等，European Journal of Nuclear Medicine
and Molecular Imaging(2006)Vol.33，No.6，p.669～672

非专利文献7：Stefanie Hahner，等，Journal of Clinical Endocrinology&
Metabolism(2008)Vol.93，No.6，p.2358～2365

非专利文献8：Timothy J.Burton，等，Journal of Clinical Endocrinology&
Metabolism(2012)Vol.97，No.1，p.100～109

非专利文献9：Stefanie Hahner，等，Journal of Clinical Endocrinology&
Metabolism(2013)Vol.98，No.4，1508～18

发明内容

本申请的发明人首次发现：对CYP11B2具有一定的选择性抑制能力的化合物特异
性地蓄积于醛固酮生成性肿瘤中。

专利文献3中虽然公开了CYP11B2选择性高的化合物，但对于对CYP11B2的选择性
抑制能力、与相对于肾上腺正常部位而言的向醛固酮生成性肿瘤的特异性蓄积之间的相关
性没有任何记载。

本发明是鉴于上述情况而完成的，其目的在于提供可特异性地蓄积于醛固酮生成
性肿瘤中的、具有CYP11B2选择性抑制能力的化合物及包含其的药物。

即，本发明的一个方式提供下述通式(1)表示的化合物或其盐。

上述通式(1)中，R1表示氢原子或CO2Ra，R2表示氢原子、卤素原子或CO2Ra，R3表示氢
原子或碳原子数1～10的羟基烷基，R4表示氢原子、羟基或碳原子数1～10的烷氧基，R5表示
氢原子可被卤素原子取代的碳原子数1～5的链状烷基、氢原子可被卤素原子取代的碳原子
数3～5的环状烷基、碳原子数1～5的羟基烷基、或者邻卤代苄基、对卤代苄基或间卤代苄
基，A表示CH或氮原子，X1、X3各自独立地表示氢原子或卤素原子，X2表示氢原子、卤素原子或
腈基，X1、X2、X3中的至少1个为卤素原子，Ra各自独立地表示碳原子数1～10的烷基。

本发明的另一方式提供包含上述的化合物或其盐的药物。本发明涉及的药物可优
选用于肾上腺疾病的图像诊断剂、醛固酮生成性肿瘤的治疗剂。

包含上述通式(1)中的R5为－(CH2)nX4表示的基团(其中，n为1～5的整数，X4为卤素
原子)、并且X4为放射性卤素原子的放射性化合物、R5为经放射性卤素原子标记的对卤代苄
基的放射性化合物、或者X2或R2为放射性卤素原子的放射性化合物、或它们的盐的放射性药
物，可作为用于核医学检查的图像诊断剂使用。例如，选择18F、34mCl、76Br、124I作为放射性卤
素原子时，可作为用于正电子发射断层显像(PET)的图像诊断剂进行利用。另外，选择123I作
为放射性卤素原子时，可作为用于单光子发射断层显像(SPECT)的图像诊断剂进行利用。

另外，通过使用氟(19F)等适于核磁信号测定的元素作为上述通式(1)中的R5为－
(CH2)nX4表示的基团(其中，n为1～5的整数，X4为卤素原子)时的X4的卤素原子、R5为对卤代
苄基时的对位的卤素原子、或者X2或R2的卤素原子，从而可将包含本发明涉及的化合物或其
盐的药物作为用于核磁共振断层成像(MRI)的图像诊断剂进行利用。

此外，包含上述通式(1)中的R5为－(CH2)nX4表示的基团(其中，n为1～5的整数，X4
为放射性卤素原子)的放射性化合物、R5为经放射性卤素原子标记的对卤代苄基的放射性
化合物、或者X2或R2为放射性卤素原子的放射性化合物、或它们的盐的放射性药物，可作为
醛固酮生成性肿瘤的内用放射线治疗剂进行利用。此时，作为放射性卤素原子，优选使用
125I、131I、211At。

本发明的另一方式提供下述通式(3)表示的化合物或其盐。

上述通式(3)中，R1表示氢原子或CO2Ra，R2表示氢原子、卤素原子或CO2Ra，R3表示氢
原子或碳原子数1～10的羟基烷基，R4表示氢原子、羟基或碳原子数1～10的烷氧基，R6表示
卤素原子、取代或非取代烷基磺酰氧基、或者取代或非取代芳基磺酰氧基，n表示1～5的整
数，A表示CH或氮原子，X1、X3各自独立地表示氢原子或卤素原子，X2表示氢原子、卤素原子或
腈基，X1、X2、X3中的至少1个为卤素原子，Ra各自独立地为碳原子数1～10的烷基。

另外，本发明的另一方式提供下述通式(5)表示的化合物或其盐。

上述通式(5)中，R1表示氢原子或CO2Ra，R2表示氢原子、卤素原子或CO2Ra，R3表示氢
原子或碳原子数1～10的羟基烷基，R4表示氢原子、羟基或碳原子数1～10的烷氧基，R5表示
氢原子可被卤素原子取代的碳原子数1～5的链状烷基、氢原子可被卤素原子取代的碳原子
数3～5的环状烷基、碳原子数1～5的羟基烷基、或者邻卤代苄基、对卤代苄基或间卤代苄
基，R7表示三烷基锡基或三烷基甲硅烷基，A表示CH或氮原子，X1表示氢原子或卤素原子，X3
表示氢原子或卤素原子，Ra各自独立地表示碳原子数1～10的烷基。

另外，本发明的另一方式提供下述通式(7)表示的化合物或其盐。

上述通式(7)中，R1表示氢原子或CO2Ra，R2表示氢原子、卤素原子或CO2Ra，R3表示氢
原子或碳原子数1～10的羟基烷基，R4表示氢原子、羟基或碳原子数1～10的烷氧基，R8表示
三烷基锡基或三烷基甲硅烷基，A表示CH或氮原子，X1表示氢原子或卤素原子，X2表示氢原
子、卤素原子或腈基，X3表示氢原子或卤素原子，X1、X2、X3中的至少1个为卤素原子，Ra各自独
立地表示碳原子数1～10的烷基。

另外，本发明的另一方式提供下述通式(8)表示的化合物或其盐。

上述通式(8)中，R1表示氢原子或CO2Ra，R3表示氢原子或碳原子数1～10的羟基烷
基，R4表示氢原子、羟基或碳原子数1～10的烷氧基，R5表示氢原子可被卤素原子取代的碳原
子数1～5的链状烷基、氢原子可被卤素原子取代的碳原子数3～5的环状烷基、碳原子数1～
5的羟基烷基、或者邻卤代苄基、对卤代苄基或间卤代苄基，R9表示三烷基锡基或三烷基甲
硅烷基，A表示CH或氮原子，X1表示氢原子或卤素原子，X2表示氢原子、卤素原子或腈基，X3表
示氢原子或卤素原子，X1、X2、X3中的至少1个为卤素原子，Ra各自独立地表示碳原子数1～10
的烷基。

本发明的另一方式中，可提供制造下述化合物或其盐的方法，所述化合物是上述
通式(1)表示的化合物中的R5为－(CH2)nX4表示的基团(其中，n为1～5的整数，X4为放射性卤
素原子)的化合物(即，下述通式(9)表示的放射性化合物)，所述方法中，利用放射性卤化反
应，从上述通式(3)表示的化合物或其盐，制造所述通式(9)表示的放射性化合物或其盐。

上述通式(9)中，R1表示氢原子或CO2Ra，R2表示氢原子、卤素原子或CO2Ra，R3表示氢
原子或碳原子数1～10的羟基烷基，R4表示氢原子、羟基或碳原子数1～10的烷氧基，A表示
CH或氮原子，X1、X3各自独立地表示氢原子或卤素原子，X2表示氢原子、卤素原子或腈基，X1、
X2、X3中的至少1个为卤素原子，X4表示放射性卤素原子，Ra各自独立地表示碳原子数1～10
的烷基。

本发明的另一方式中，可提供制造下述通式(10)表示的放射性化合物或其盐的方
法，其中，利用放射性卤化反应，从下述通式(4)表示的化合物或其盐，制造下述通式(10)表
示的放射性化合物或其盐，所述通式(4)表示的化合物是上述通式(3)中的R1、R3、R4为氢原
子、R2为氢原子或CO2Ra、A为CH、X2为卤素原子、X3为氢原子、Ra为碳原子数1～10的烷基的化
合物。

上述通式(4)中，R12表示氢原子或CO2Ra，X11、X12各自独立地表示不同的卤素原子，
R16表示卤素原子、取代或非取代烷基磺酰氧基、或者取代或非取代芳基磺酰氧基，n表示1～
5的整数，Ra表示碳原子数1～10的烷基。

上述通式(10)中，R12表示氢原子或CO2Ra，X11、X12各自独立地表示不同的卤素原子，
X14表示放射性卤素原子，n表示1～5的整数，Ra表示碳原子数1～10的烷基。

另外，本发明的另一方式中，可以利用放射性卤化反应，从上述通式(5)表示的化
合物或其盐，制造上述通式(1)表示的化合物中的X2为放射性卤素原子的化合物(下述通式
(11)表示的放射性化合物)或其盐。

上述通式(11)中，R1表示氢原子或CO2Ra，R2表示氢原子、卤素原子或CO2Ra，R3表示
氢原子或碳原子数1～10的羟基烷基，R4表示氢原子、羟基或碳原子数1～10的烷氧基，R5表
示氢原子可被卤素原子取代的碳原子数1～5的链状烷基、氢原子可被卤素原子取代的碳原
子数3～5的环状烷基、碳原子数1～5的羟基烷基、或者邻卤代苄基、对卤代苄基或间卤代苄
基，A表示CH或氮原子，X1表示氢原子或卤素原子，X3表示氢原子或卤素原子，X6表示放射性
卤素原子，Ra表示碳原子数1～10的烷基。

另外，本发明的另一方式中，可提供制造下述通式(12)表示的放射性化合物或其
盐的方法，其中，利用放射性卤化反应，从下述通式(6)表示的化合物或其盐，制造下述通式
(12)表示的放射性化合物或其盐，所述通式(6)表示的化合物是上述通式(5)中的R1为氢原
子、R2为氢原子或CO2Ra、R3、R4为氢原子、R5为－(CH2)nX14(其中，n为1～5的整数，X14为卤素原
子)、A为CH、X3为氢原子的化合物。

上述通式(6)中，R12表示氢原子或CO2Ra，R17表示三烷基锡基或三烷基甲硅烷基，X11
表示氢原子或卤素原子，X14表示卤素原子，n表示1～5的整数，Ra表示碳原子数1～10的烷
基。

上述通式(12)中，R12表示氢原子或CO2Ra，X11表示氢原子或卤素原子，X14表示卤素
原子，X16表示放射性卤素原子，n表示1～5的整数，Ra表示碳原子数1～10的烷基。

另外，本发明的另一方式中，可提供制造下述通式(13)表示的放射性化合物或其
盐的方法，其中，利用放射性卤化反应，从上述通式(7)的化合物或其盐，制造下述通式(13)
表示的放射性化合物或其盐。

上述通式(13)中，R1表示氢原子或CO2Ra，R2表示氢原子、卤素原子或CO2Ra，R3表示
氢原子或碳原子数1～10的羟基烷基，R4表示氢原子、羟基或碳原子数1～10的烷氧基，A表
示CH或氮原子，X1表示氢原子或卤素原子，X2表示氢原子、卤素原子或腈基，X3表示氢原子或
卤素原子，X1、X2、X3中的至少1个为卤素原子，X7表示放射性卤素原子，Ra各自独立地表示碳
原子数1～10的烷基。

另外，本发明的另一方式中，可提供制造下述通式(14)表示的放射性化合物或其
盐的方法，其中，利用放射性卤化反应，从上述通式(8)的化合物或其盐，制造下述通式(14)
表示的放射性化合物或其盐。

上述通式(14)中，R1表示氢原子或CO2Ra，R3表示氢原子或碳原子数1～10的羟基烷
基，R4表示氢原子、羟基或碳原子数1～10的烷氧基，R5表示氢原子可被卤素原子取代的碳原
子数1～5的链状烷基、氢原子可被卤素原子取代的碳原子数3～5的环状烷基、碳原子数1～
5的羟基烷基、或者邻卤代苄基、对卤代苄基或间卤代苄基，A表示CH或氮原子，X1表示氢原
子或卤素原子，X2表示氢原子、卤素原子或腈基，X3表示氢原子或卤素原子，X1、X2、X3中的至
少1个为卤素原子，X8表示放射性卤素原子，Ra各自独立地表示碳原子数1～10的烷基。

此外，作为本发明的具体方式，可包括以下方式。

[1]下述通式(2)表示的化合物或其盐。

通式(2)中，R12表示氢原子、卤素原子或CO2Ra，但也可以是表示氢原子或CO2Ra的情
况。X11表示氢原子或卤素原子，X12表示卤素原子，但也可以是X11、X12各自独立地表示不同的
卤素原子的情况。X14表示卤素原子或羟基，n表示1～5的整数，Ra为碳原子数1～10的烷基。

[2][1]所述的化合物或其盐，其中，上述通式(2)中，X14表示卤素原子。

[3][2]所述的化合物或其盐，其中，上述通式(2)中，X14表示放射性卤素原子。

[4][1]或[2]所述的化合物或其盐，其中，上述通式(2)中，X12表示放射性卤素原
子。

[5][1]～[4]中任一项所述的化合物或其盐，其中，上述通式(2)中，R12表示氢原
子。

[6][1]～[5]中任一项所述的化合物或其盐，其中，上述通式(2)中，X11表示氟原
子。

[7][1]～[6]中任一项所述的化合物或其盐，其中，上述通式(2)中，n为1～3的整
数。

[8]药物，其包含[1]～[7]中任一项所述的化合物或其盐。

[9][8]所述的药物，其是肾上腺疾病的图像诊断剂。

[10][9]所述的药物，其是用于正电子发射断层显像的图像诊断剂。

[11][9]所述的药物，其是用于单光子发射断层显像的图像诊断剂。

[12][8]所述的药物，其是醛固酮生成性肿瘤的治疗剂。

[13][12]所述的药物，其是醛固酮生成性肿瘤的内用放射线治疗剂。

[14]上述通式(4)表示的化合物或其盐。

[15]上述通式(6)表示的化合物或其盐。其中，上述通式(6)中，X11表示卤素原子。

[16]制造上述通式(10)表示的放射性化合物或其盐的方法，其中，利用放射性卤
化反应，从[14]所述的化合物或其盐，制造上述通式(10)表示的放射性化合物或其盐。

[17]制造上述通式(12)表示的放射性化合物或其盐的方法，其中，利用放射性卤
化反应，从[15]所述的化合物或其盐，制造上述通式(12)表示的放射性化合物或其盐。其
中，通式(12)中，X11表示与X16不同的卤素原子。

通过本发明，提供了可在人醛固酮生成性肿瘤中特异性地蓄积的、具有CYP11B2选
择性抑制能力的化合物及包含其的药物。

附图说明

[图1]为表示6－氯－5－氟－1－(2－氟乙基)－2－[5－(咪唑－1－基甲基)吡
啶－3－基]苯并咪唑的合成例的图。

[图2]为表示6－氯－5－氟－1－(2－[18F]氟乙基)－2－[5－(咪唑－1－基甲基)
吡啶－3－基]苯并咪唑的合成例的图。

[图3]为表示6－溴－5－氟－1－(2－氟乙基)－2－[5－(咪唑－1－基甲基)吡
啶－3－基]苯并咪唑、及、5－氟－1－(2－氟乙基)－2－[5－(咪唑－1－基甲基)吡啶－
3－基]－6－碘苯并咪唑的合成例的图。

[图4]为表示6－溴－5－氟－1－(2－[18F]氟乙基)－2－[5－(咪唑－1－基甲基)
吡啶－3－基]苯并咪唑的合成例的图。

[图5]为表示2－{6－溴－5－氟－2－[5－(5－羧酸甲酯基咪唑－1－基甲基)吡
啶－3－基]苯并咪唑－1－基}乙醇的合成例的图。

[图6]为表示6－氯－5－氟－1－(3－氟丙基)－2－[5－(咪唑－1－基甲基)吡
啶－3－基]苯并咪唑的合成例的图。

[图7]为表示1－[4－(1－环丙基－6－碘－1H－咪唑并苯并(imidazobenzo)－
2－基)－3－吡啶基甲基)]－1H－咪唑羧酸甲酯的合成例的图。

[图8]为表示1－环丙基－2－[3－(1H－咪唑－1－基甲基)吡啶－5－基]－6－
碘－1H－苯并咪唑的合成例的图。

[图9]为表示1－环丙基－2－[3－(1H－1,2,3－三唑－1－基甲基)吡啶－5－
基]－6－碘－1H－苯并咪唑的合成例的图。

[图10]为表示1－(2－氟乙基)－2－[5－{(咪唑－1－基)甲基}吡啶－3－基]－
6－碘苯并咪唑的合成例的图。

[图11]为表示6－氯－5－氟－1－(4－碘苄基)－2－[5－(1H－咪唑－1－基甲
基)－3－吡啶基]－1H－苯并咪唑的合成例的图。

[图12]为表示2－[5－{(1H－咪唑－1－基)甲基}吡啶－3－基]－6－碘－1－异
丙基－1H－苯并[d]咪唑的合成例的图。

[图13]为表示2－[5－{(1H－咪唑－1－基)甲基}吡啶－3－基]－6－碘－1－甲
基－1H－苯并[d]咪唑的合成例的图。

[图14]为表示2－[5－{(1H－咪唑－1－基)甲基}吡啶－3－基]－1－乙基－6－
碘－1H－苯并[d]咪唑的合成例的图。

[图15]为表示1－环丙基－2－[5－(咪唑－1－基甲基)吡啶－3－基]－6－碘－
4－甲氧基苯并咪唑的合成例的图。

[图16]为表示6－氯－5－氟－1－(2－氟乙基)－2－{5－(5－碘－1H－咪唑－
1－基甲基)吡啶－3－基}苯并咪唑的合成例的图。

[图17]为体外放射自显影(in vitro autoradiography)评价中使用的人肾上腺
切片的示意图。(a)为图18～图23中所示的体外放射自显影中使用的人肾上腺切片的示意
图，(b)为图24～图31中所示的体外放射自显影中使用的人肾上腺切片的示意图。

[图18]为表示使用显现出醛固酮生成腺瘤的人肾上腺切片进行的体外放射自显
影的结果的图。(a)为6－氯－5－氟－1－(2－[18F]氟乙基)－2－[5－(咪唑－1－基甲基)
吡啶－3－基]苯并咪唑的放射自显影图。(b)为(R)－[123I]碘美托咪酯的放射自显影图。

[图19]为表示使用显现出醛固酮生成腺瘤的人肾上腺切片进行的体外放射自显
影的结果的图。(a)为6－溴－5－氟－1－(2－[18F]氟乙基)－2－[5－(咪唑－1－基甲基)
吡啶－3－基]苯并咪唑的放射自显影图。(b)为(R)－[123I]碘美托咪酯的放射自显影图。

[图20]为表示使用显现出醛固酮生成腺瘤的人肾上腺切片进行的体外放射自显
影的结果的图。(a)为5－氟－1－(2－氟乙基)－2－[5－(咪唑－1－基甲基)吡啶－3－
基]－6－[123I]碘苯并咪唑的放射自显影图。(b)为(R)－[123I]碘美托咪酯的放射自显影
图。

[图21]为表示使用显现出醛固酮生成腺瘤的人肾上腺切片进行的体外放射自显
影的结果的图。(a)为6－氯－5－氟－1－(3－[18F]氟丙基)－2－[5－(咪唑－1－基甲基)
吡啶－3－基]苯并咪唑的放射自显影图。(b)为(R)－[123I]碘美托咪酯的放射自显影图。

[图22]为表示使用显现出醛固酮生成腺瘤的人肾上腺切片进行的体外放射自显
影的结果的图。(a)为(R)－[123I]碘美托咪酯的放射自显影图。(b)为1－[4－(1－环丙基－
6－[123I]碘－1H－咪唑并苯并－2－基)－3－吡啶基甲基)]－1H－咪唑羧酸甲酯的放射自
显影图。

[图23]为表示使用显现出醛固酮生成腺瘤的人肾上腺切片进行的体外放射自显
影的结果的图。(a)为(R)－[123I]碘美托咪酯的放射自显影图。(b)为1－环丙基－2－[3－
(1H－咪唑－1－基甲基)吡啶－5－基]－6－[123I]碘－1H－苯并咪唑的放射自显影图。

[图24]为表示使用显现出醛固酮生成腺瘤的人肾上腺切片进行的体外放射自显
影的结果的图。(a)为(R)－[123I]碘美托咪酯的放射自显影图。(b)为1－环丙基－2－[3－
(1H－1,2,3－三唑－1－基甲基)吡啶－5－基]－6－[123I]碘－1H－苯并咪唑的放射自显
影图。

[图25]为表示使用显现出醛固酮生成腺瘤的人肾上腺切片进行的体外放射自显
影的结果的图。(a)为(R)－[123I]碘美托咪酯的放射自显影图。(b)为1－(2－氟乙基)－2－
[5－{(咪唑－1－基)甲基}吡啶－3－基]－6－[123I]碘苯并咪唑的放射自显影图。

[图26]为表示使用显现出醛固酮生成腺瘤的人肾上腺切片进行的体外放射自显
影的结果的图。(a)为(R)－[123I]碘美托咪酯的放射自显影图。(b)为6－氯－5－氟－1－
(4－[123I]碘苄基)－2－[5－(1H－咪唑－1－基甲基)－3－吡啶基]－1H－苯并咪唑的放
射自显影图。

[图27]为表示使用显现出醛固酮生成腺瘤的人肾上腺切片进行的体外放射自显
影的结果的图。(a)为(R)－[123I]碘美托咪酯的放射自显影图。(b)为2－[5－{(1H－咪唑－
1－基)甲基}吡啶－3－基]－6－[123I]碘－1－异丙基－1H－苯并[d]咪唑的放射自显影
图。

[图28]为表示使用显现出醛固酮生成腺瘤的人肾上腺切片进行的体外放射自显
影的结果的图。(a)为(R)－[123I]碘美托咪酯的放射自显影图。(b)为2－[5－{(1H－咪唑－
1－基)甲基}吡啶－3－基]－6－[123I]碘－1－甲基－1H－苯并[d]咪唑的放射自显影图。

[图29]为表示使用显现出醛固酮生成腺瘤的人肾上腺切片进行的体外放射自显
影的结果的图。(a)为(R)－[123I]碘美托咪酯的放射自显影图。(b)为2－[5－{(1H－咪唑－
1－基)甲基}吡啶－3－基]－1－乙基－6－[123I]碘－1H－苯并[d]咪唑的放射自显影图。

[图30]为表示使用显现出醛固酮生成腺瘤的人肾上腺切片进行的体外放射自显
影的结果的图。(a)为(R)－[123I]碘美托咪酯的放射自显影图。(b)为1－环丙基－2－[5－
(咪唑－1－基甲基)吡啶－3－基]－6－[123I]碘－4－甲氧基苯并咪唑的放射自显影图。

[图31]为表示使用显现出醛固酮生成腺瘤的人肾上腺切片进行的体外放射自显
影的结果的图。(a)为(R)－[123I]碘美托咪酯的放射自显影图。(b)为6－氯－5－氟－1－
(2－氟乙基)－2－{5－(5－[123I]碘－1H－咪唑－1－基甲基)吡啶－3－基}苯并咪唑的放
射自显影图。

[图32]为表示6－氯－5－氟－1－(2－[18F]氟乙基)－2－[5－(咪唑－1－基甲
基)吡啶－3－基]苯并咪唑的血浆稳定性的图。(a)为标准品的放射TLC，(b)为在血浆中孵
育60分钟后的放射TLC。

[图33]为表示6－溴－5－氟－1－(2－[18F]氟乙基)－2－[5－(咪唑－1－基甲
基)吡啶－3－基]苯并咪唑的血浆稳定性的图。(a)为标准品的放射TLC，(b)为在血浆中孵
育60分钟后的放射TLC。

[图34]为表示5－氟－1－(2－氟乙基)－2－[5－(咪唑－1－基甲基)吡啶－3－
基]－6－[123I]碘苯并咪唑的血浆稳定性的图。(a)为标准品的放射TLC，(b)为在血浆中孵
育60分钟后的放射TLC。

[图35]为表示6－氯－5－氟－1－(3－[18F]氟丙基)－2－[5－(咪唑－1－基甲
基)吡啶－3－基]苯并咪唑的血浆稳定性的图。(a)为标准品的放射TLC，(b)为在血浆中孵
育60分钟后的放射TLC。

[图36]为表示1－[4－(1－环丙基－6－[123I]碘－1H－咪唑并苯并－2－基)－
3－吡啶基甲基)]－1H－咪唑羧酸甲酯的血浆稳定性的图。(a)为标准品的放射TLC，(b)为
在血浆中孵育60分钟后的放射TLC。

[图37]为表示1－环丙基－2－[3－(1H－咪唑－1－基甲基)吡啶－5－基]－6－
[123I]碘－1H－苯并咪唑的血浆稳定性的图。(a)为标准品的放射TLC，(b)为在血浆中孵育
60分钟后的放射TLC。

[图38]为表示1－环丙基－2－[3－(1H－1,2,3－三唑－1－基甲基)吡啶－5－
基]－6－[123I]碘－1H－苯并咪唑的血浆稳定性的图。(a)为标准品的放射TLC，(b)为在血
浆中孵育60分钟后的放射TLC。

[图39]为表示1－(2－氟乙基)－2－[5－{(咪唑－1－基)甲基}吡啶－3－基]－
6－[123I]碘苯并咪唑的血浆稳定性的图。(a)为标准品的放射TLC，(b)为在血浆中孵育60分
钟后的放射TLC。

[图40]为表示6－氯－5－氟－1－(4－[123I]碘苄基)－2－[5－(1H－咪唑－1－
基甲基)－3－吡啶基]－1H－苯并咪唑的血浆稳定性的图。(a)为标准品的放射TLC，(b)为
在血浆中孵育60分钟后的放射TLC。

[图41]为表示2－[5－{(1H－咪唑－1－基)甲基}吡啶－3－基]－6－[123I]碘－
1－异丙基－1H－苯并[d]咪唑的血浆稳定性的图。(a)为标准品的放射TLC，(b)为在血浆中
孵育60分钟后的放射TLC。

[图42]为表示2－[5－{(1H－咪唑－1－基)甲基}吡啶－3－基]－6－[123I]碘－
1－甲基－1H－苯并[d]咪唑的血浆稳定性的图。(a)为标准品的放射TLC，(b)为在血浆中孵
育60分钟后的放射TLC。

[图43]为表示2－[5－{(1H－咪唑－1－基)甲基}吡啶－3－基]－1－乙基－6－
[123I]碘－1H－苯并[d]咪唑的血浆稳定性的图。(a)为标准品的放射TLC，(b)为在血浆中孵
育60分钟后的放射TLC。

[图44]为表示1－环丙基－2－[5－(咪唑－1－基甲基)吡啶－3－基]－6－[123I]
碘－4－甲氧基苯并咪唑的血浆稳定性的图。(a)为标准品的放射TLC，(b)为在血浆中孵育
60分钟后的放射TLC。

[图45]为表示6－氯－5－氟－1－(2－氟乙基)－2－{5－(5－[123I]碘－1H－咪
唑－1－基甲基)吡啶－3－基}苯并咪唑的血浆稳定性的图。(a)为标准品的放射TLC，(b)为
在血浆中孵育60分钟后的放射TLC。

具体实施方式

本发明中，“CO2Ra”为羧酸酯基。Ra为碳原子数1～10的烷基，烷基可以为直链，也可
以为支链，优选为碳原子数1～5的烷基(甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁
基、正戊基、异戊基、新戊基)，更优选为碳原子数1～3的烷基(甲基、乙基、正丙基、异丙基)。
作为“CO2Ra”，特别优选Ra为甲基的“羧酸甲酯基”。

另外，本发明中，“卤素原子”是选自氟原子、氯原子、溴原子、碘原子及砹原子中的
至少一种。

另外，本发明中，“羟基烷基”是－(CH2)mOH表示的基团。例如，通式(1)中，在R3中，m
为1～10的整数，优选为1～3的整数。通式(1)中，在R5中，m为1～5的整数，优选为1～3的整
数。

另外，本发明中，“烷氧基”是直链或支链的烷基键合于氧原子而得到的基团，可优
选举出甲氧基、乙氧基、丙基、异丙基，更优选为甲氧基。

本发明中，作为“链状烷基”，为非环状烷基，可以为直链状，也可以为支链状，可优
选举出甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、
叔戊基。对于这些链状烷基而言，1个或2个以上的氢原子可被卤素原子取代，优选被氟原子
取代。具体而言，可举出氟甲基、1－氟乙基、1,1－二氟乙基、1,1,1－三氟乙基、1－氟丙基。

另外，作为本发明的“环状烷基”，可举出环丙基、环丁基、环戊基。对于这些环状烷
基而言，1个或2个以上的氢原子可被卤素原子取代。

另外，本发明中，“卤代苄基”是苄基的苯环的2位、3位、或4位的氢原子被卤素原子
取代而得到的基团，2位的氢原子被卤素原子取代而得到的基团是邻卤代苄基，3位的氢原
子被卤素原子取代而得到的基团是间卤代苄基，4位的氢原子被卤素原子取代而得到的基
团是对卤代苄基。其中，优选对卤代苄基。

另外，本发明中，所谓“盐”，只要是作为药物可接受的盐即可。例如，可形成由盐
酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、或乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、
丙二酸、丙酮酸、草酸、羟基乙酸、水杨酸、吡喃糖基酸(pyranosidyl acid)(葡糖醛酸、半乳
糖醛酸等)、α－羟基酸(柠檬酸、酒石酸等)、氨基酸(天冬氨酸、谷氨酸等)、芳香族酸(苯甲
酸、肉桂酸等)、磺酸(对甲苯磺酸、乙磺酸等)等有机酸衍生的盐。

本发明中，“放射性卤素原子”是选自氟、氯、溴、碘及砹的放射性同位素中的至少
一种，可优选使用18F、34mCl、76Br、123I、124I、125I、131I或211At。此处，本发明中，“放射性碘原
子”是指123I、124I、125I、或131I中的任何。

对于上述通式(1)表示的化合物而言，在使用分别表达人CYP11B1及人CYP11B2的
细胞的抑制实验中，醛固酮生成抑制相对于皮质醇生成抑制的选择性(＝皮质醇生成抑制
的IC50/醛固酮生成抑制的IC50)比碘美托咪酯高是优选的。由此，与肾上腺的正常部位相
比，上述通式(1)表示的化合物可特异性地蓄积于醛固酮生成性肿瘤中。

该抑制实验可通过以下的操作进行。使来源于中国仓鼠肺的成纤维细胞中，分别
单独地表达人CYP11B1及人CYP11B2。接下来，在表达了人CYP11B1的细胞中添加11－去氧皮
质醇而使得最终浓度成为100nmol/L，在表达了人CYP11B2的细胞中添加皮质酮而使得最终
浓度成为100nmol/L，同时，分别添加作为分析试样的对象化合物，使得最终浓度成为10-4～
104nmol/L。然后，利用ELISA(酶联免疫吸附测定(Enzyme－Linked ImmunoSorbent
Assay))，从表达了人CYP11B1的细胞中，测定作为CYP11B1的代谢产物的皮质醇的浓度，利
用ELISA，从表达了人CYP11B2的细胞中，测定作为CYP11B2的代谢产物的醛固酮的浓度。将
未添加作为试样的对象化合物时的醛固酮浓度及皮质醇浓度作为100％，绘制抑制曲线，算
出抑制活性(IC50)。

从提高醛固酮生成抑制相对于皮质醇生成抑制的选择性的观点考虑，优选的是，
上述通式(1)中，R3为氢原子，R4为氢原子或碳原子数1～10的烷氧基，R5为氢原子可被卤素
原子取代的碳原子数1～5的链状烷基、碳原子数3～5的环状烷基、或邻卤代苄基、间卤代苄
基、对卤代苄基，X2为卤素原子，X3为氢原子。R5更优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、－(CH2)
nX4(其中，n表示1～5的整数，X4表示卤素原子。)表示的基团、环丙基、或对卤代苄基。

上述通式(1)中，通过采用下述(a)～(d)中的任意构成，可在用于核医学检查的图
像诊断剂或内用放射线治疗剂的用途中应用。

(a)R2中，作为卤素原子，使用放射性卤素原子。

(b)使R5为－(CH2)nX4表示的基团，并且，作为X4的卤素原子，使用放射性卤素原子。

(c)使R5为对卤代苄基，并且，作为在苄基的4位导入的卤素原子，使用放射性卤素
原子。

(d)作为X2的卤素原子，使用放射性卤素原子。

另外，从进一步提高醛固酮生成抑制相对于皮质醇生成抑制的选择性的观点考
虑，优选的是，上述通式(1)中，R2为氢原子或卤素原子。

另外，从再进一步提高醛固酮生成抑制相对于皮质醇生成抑制的选择性的观点考
虑，上述通式(1)中，R5优选为甲基、乙基、－(CH2)nX4表示的基团、或环丙基。－(CH2)nX4表示
的基团中，n优选为1～3的整数，更优选为2或3，进一步优选为2。X4优选为氟原子。

另外，从更进一步提高醛固酮生成抑制相对于皮质醇生成抑制的选择性的观点考
虑，上述通式(1)中，X1优选为氢原子、氟原子或氯原子，更优选为氢原子或氟原子。

作为本发明涉及的化合物的具体方式之一，可举出上述通式(2)表示的化合物。通
式(2)表示的化合物是通式(1)中的R1为氢原子、R2为氢原子、卤素原子、或CO2Ra(其中，Ra为
碳原子数1～10的烷基)、R3、R4为氢原子、R5为－(CH2)nX14表示的基团、A为CH、X1、X2为卤素原
子、X3为氢原子的化合物。通式(2)中，R12可以是表示氢原子或CO2Ra的情况，也可以是表示氢
原子的情况。另外，通式(2)中，可以是X11、X12各自独立地表示不同的卤素原子的情况，这种
情况下，可优选使X11为氟原子。优选地，X14为氟原子，n为1～3的整数。

作为本发明的更优选的具体例，可举出上述通式(1)中的R1、R2、R3、X1、X3分别为氢
原子的下述通式(1－1)表示的化合物或其盐。

上述通式(1－1)中，R4为氢原子、或碳原子数1～10的烷氧基(优选为甲氧基)，R5为
碳原子数1～5的链状烷基、或碳原子数3～5的环状烷基，X2为卤素原子，A为CH或氮原子。优
选地，X2为氯原子、溴原子、碘原子。上述通式(1－1)中，X2可以是放射性碘原子。

将上述通式(1－1)表示的化合物的优选方式示于表1。

[表1]

表1

化合物名
R4
R5
A
X2
6-氯-1-甲基-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
甲基
CH
Cl
6-溴-1-甲基-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
甲基
CH
Br
6-碘-1-甲基-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
甲基
CH
I(*I)
6-氯-1-乙基-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
乙基
CH
Cl
6-溴-1-乙基-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
乙基
CH
Br
1-乙基-6-碘-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
乙基
CH
I(*I)
6-氯-1-异丙基-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
异丙基
CH
Cl
6-溴-1-异丙基-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
异丙基
CH
Br
6-碘-1-异丙基-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
异丙基
CH
I(*I)
6-氯-1-环丙基-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
环丙基
CH
Cl
6-溴-1-环丙基-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
环丙基
CH
Br
1-环丙基-6-碘-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
环丙基
CH
I(*I)
6-氯-1-甲基-2-[5-(1,2,3-三唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
甲基
N
Cl
6-溴-1-甲基-2-[5-(1,2,3-三唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
甲基
N
Br
6-碘-1-甲基-2-[5-(1,2,3-三唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
甲基
N
I
6-氯-1-乙基-2-[5-(1,2,3-三唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
乙基
N
Cl
6-溴-1-乙基-2-[5-(1,2,3-三唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
乙基
N
Br
1-乙基-6-碘-2-[5-(1,2,3-三唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
乙基
N
I
6-氯-1-异丙基-2-[5-(1,2,3-三唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
异丙基
N
Cl
6-溴-1-异丙基-2-[5-(1,2,3-三唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
异丙基
N
Br
6-碘-1-异丙基-2-[5-(1,2,3-三唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
异丙基
N
I
6-氯-1-环丙基-2-[5-(1,2,3-三唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
环丙基
N
Cl
6-溴-1-环丙基-2-[5-(1,2,3-三唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
环丙基
N
Br
1-环丙基-6-碘-2-[5-(1,2,3-三唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
环丙基
N
I(*I)

表1(续)

化合物名
R4
R5
A
X2
6-氯-1-甲基-2-[5-(5-甲氧基咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
甲氧基
甲基
CH
Cl
6-溴-1-甲基-2-[5-(5-甲氧基咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
甲氧基
甲基
CH
Br
6-碘-1-甲基-2-[5-(5-甲氧基咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
甲氧基
甲基
CH
I
6-氯-1-乙基-2-[5-(5-甲氧基咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
甲氧基
乙基
CH
Cl
6-溴-1-乙基-2-[5-(5-甲氧基咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
甲氧基
乙基
CH
Br
1-乙基-6-碘-2-[5-(5-甲氧基咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
甲氧基
乙基
CH
I
6-氯-1-异丙基-2-[5-(5-甲氧基咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
甲氧基
异丙基
CH
Cl
6-溴-1-异丙基-2-[5-(5-甲氧基咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
甲氧基
异丙基
CH
Br
6-碘-1-异丙基-2-[5-(5-甲氧基咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
甲氧基
异丙基
CH
I
6-氯-1-环丙基-2-[5-(5-甲氧基咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
甲氧基
环丙基
CH
Cl
6-溴-1-环丙基-2-[5-(5-甲氧基咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
甲氧基
环丙基
CH
Br
1-环丙基-6-碘-2-[5-(5-甲氧基咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
甲氧基
环丙基
CH
I(*I)

另外，作为本发明的更优选的其他具体例，可举出上述通式(1)中的R1、R3、R4、X3为
氢原子、A为CH的下述通式(1－2)表示的化合物或其盐。

上述通式(1－2)中，R2为氢原子或卤素原子，X1为氢原子或氟原子，X2、X4为卤素原
子，A为CH或氮原子。优选地，X2为氯原子、溴原子、碘原子，X4为氟原子。上述通式(1－2)中，
R2可以为放射性碘原子，X2可以为放射性碘原子，X4可以为放射性氟原子。

将上述通式(1－2)表示的化合物的优选方式示于表2。

[表2]

表2

化合物名
R2
X1
X2
X4
n
6-氯-1-氟甲基-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
H
Cl
F
1
6-氯-1-(2-氟乙基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
H
Cl
F
2
6-氯-1-(3-氟丙基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
H
Cl
F
3
6-溴-1-氟甲基-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
H
Br
F
1
6-溴-1-(2-氟乙基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
H
Br
F
2
6-溴-1-(3-氟丙基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
H
Br
F
3
1-氟甲基-6-碘-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
H
I
F
1
1-(2-氟乙基)-6-碘-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
H
I(*I)
F
2
1-(3-氟丙基)-6-碘-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
H
I
F
3
6-氯-5-氟-1-氟甲基-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
F
Cl
F
1
6-氯-5-氟-1-(2-氟乙基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
F
Cl
F(18F)
2
6-氯-5-氟-1-(3-氟丙基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
F
Cl
F
3
6-溴-5-氟-1-氟甲基-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
F
Br
F
1
6-溴-5-氟-1-(2-氟乙基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
F
Br
F
2
6-溴-5-氟-1-(3-氟丙基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
F
Br
F
3
5-氟-6-碘-1-氟甲基-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
F
I
F
1
5-氟-1-(2-氟乙基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-6-碘苯并咪唑
H
F
I(*I)
F
2
5-氟-6-碘-1-(3-氟丙基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
F
I
F
3
6-氯-1-氟甲基-2-[5-(5-氟咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
F
H
Cl
F
1
6-氯-1-(2-氟乙基)-2-[5-(5-氟咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
F
H
Cl
F
2
6-氯-1-(3-氟丙基)-2-[5-(5-氟咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
F
H
Cl
F
3
6-溴-1-氟甲基-2-[5-(5-氟咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
F
H
Br
F
1
6-溴-1-(2-氟乙基)-2-[5-(5-氟咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
F
H
Br
F
2
6-溴-1-(3-氟丙基)-2-[5-(5-氟咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
F
H
Br
F
3
1-氟甲基-6-碘-2-[5-(5-氟咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
F
H
I
F
1
1-(2-氟乙基)-6-碘-2-[5-(5-氟咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
F
H
I
F
2
1-(3-氟丙基)-6-碘-2-[5-(5-氟咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
F
H
I
F
3
6-氯-5-氟-1-氟甲基-2-[5-(5-氟咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
F
F
Cl
F
1
6-氯-5-氟-1-(2-氟乙基)-2-[5-(5-氟咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
F
F
Cl
F
2
6-氯-5-氟-1-(3-氟丙基)-2-[5-(5-氟咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
F
F
Cl
F
3
6-溴-5-氟-1-氟甲基-2-[5-(5-氟咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
F
F
Br
F
1
6-溴-5-氟-1-(2-氟乙基)-2-[5-(5-氟咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
F
F
Br
F
2
6-溴-5-氟-1-(3-氟丙基)-2-[5-(5-氟咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
F
F
Br
F
3
5-氟-6-碘-1-氟甲基-2-[5-(5-氟咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
F
F
I
F
1
5-氟-6-碘-1-(2-氟乙基)-2-[5-(5-氟咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
F
F
I
F
2
5-氟-6-碘-1-(3-氟丙基)-2-[5-(5-氟咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
F
F
I
F
3

表2(续1)

化合物名
R2
X1
X2
X4
n
6-氯-1-氟甲基-2-[5-(5-氯咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
Cl
H
Cl
F
1
6-氯-1-(2-氟乙基)-2-[5-(5-氯咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
Cl
H
Cl
F
2
6-氯-1-(3-氟丙基)-2-[5-(5-氯咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
Cl
H
Cl
F
3
6-溴-1-氟甲基-2-[5-(5-氯咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
Cl
H
Br
F
1
6-溴-1-(2-氟乙基)-2-[5-(5-氯咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
Cl
H
Br
F
2
6-溴-1-(3-氟丙基)-2-[5-(5-氯咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
Cl
H
Br
F
3
1-氟甲基-6-碘-2-[5-(5-氯咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
Cl
H
I
F
1
1-(2-氟乙基)-6-碘-2-[5-(5-氯咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
Cl
H
I
F
2
1-(3-氟丙基)-6-碘-2-[5-(5-氯咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
Cl
H
I
F
3
6-氯-5-氟-1-氟甲基-2-[5-(5-氯咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
Cl
F
Cl
F
1
6-氯-5-氟-1-(2-氟乙基)-2-[5-(5-氯咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
Cl
F
Cl
F
2
6-氯-5-氟-1-(3-氟丙基)-2-[5-(5-氯咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
Cl
F
Cl
F
3
6-溴-5-氟-1-氟甲基-2-[5-(5-氯咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
Cl
F
Br
F
1
6-溴-5-氟-1-(2-氟乙基)-2-[5-(5-氯咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
Cl
F
Br
F
2
6-溴-5-氟-1-(3-氟丙基)-2-[5-(5-氯咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
Cl
F
Br
F
3
5-氟-1-氟甲基-6-碘-2-[5-(5-氯咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
Cl
F
I
F
1
5-氟-1-(2-氟乙基)-6-碘-2-[5-(5-氯咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
Cl
F
I
F
2
5-氟-1-(3-氟丙基)-6-碘-2-[5-(5-氯咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
Cl
F
I
F
3
6-氯-1-氟甲基-2-[5-(5-溴咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
Br
H
Cl
F
1
6-氯-1-(2-氟乙基)-2-[5-(5-溴咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
Br
H
Cl
F
2
6-氯-1-(3-氟丙基)-2-[5-(5-溴咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
Br
H
Cl
F
3
6-溴-1-氟甲基-2-[5-(5-溴咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
Br
H
Br
F
1
6-溴-1-(2-氟乙基)-2-[5-(5-溴咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
Br
H
Br
F
2
6-溴-1-(3-氟丙基)-2-[5-(5-溴咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
Br
H
Br
F
3
1-氟甲基-6-碘-2-[5-(5-溴咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
Br
H
I
F
1
1-(2-氟乙基)-6-碘-2-[5-(5-溴咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
Br
H
I
F
2
1-(3-氟丙基)-6-碘-2-[5-(5-溴咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
Br
H
I
F
3
6-氯-5-氟-1-氟甲基-2-[5-(5-溴咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
Br
F
Cl
F
1
6-氯-5-氟-1-(2-氟乙基)-2-[5-(5-溴咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
Br
F
Cl
F
2
6-氯-5-氟-1-(3-氟丙基)-2-[5-(5-溴咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
Br
F
Cl
F
3
6-溴-5-氟-1-氟甲基-2-[5-(5-溴咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
Br
F
Br
F
1
6-溴-5-氟-1-(2-氟乙基)-2-[5-(5-溴咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
Br
F
Br
F
2
6-溴-5-氟-1-(3-氟丙基)-2-[5-(5-溴咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
Br
F
Br
F
3
5-氟-1-氟甲基-6-碘-2-[5-(5-溴咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
Br
F
I
F
1
5-氟-1-(2-氟乙基)-6-碘-2-[5-(5-溴咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
Br
F
I
F
2
5-氟-1-(3-氟丙基)-6-碘-2-[5-(5-溴咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
Br
F
I
F
3

表2(续2)

化合物名
R2
X1
X2
X4
n
6-氯-1-氟甲基-2-[5-(5-碘咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
I
H
Cl
F
1
6-氯-1-(2-氟乙基)-2-[5-(5-碘咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
I
H
Cl
F
2
6-氯-1-(3-氟丙基)-2-[5-(5-碘咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
I
H
Cl
F
3
6-溴-1-氟甲基-2-[5-(5-碘咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
I
H
Br
F
1
6-溴-1-(2-氟乙基)-2-[5-(5-碘咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
I
H
Br
F
2
6-溴-1-(3-氟丙基)-2-[5-(5-碘咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
I
H
Br
F
3
1-氟甲基-6-碘-2-[5-(5-碘咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
I
H
I
F
1
1-(2-氟乙基)-6-碘-2-[5-(5-碘咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
I
H
I
F
2
1-(3-氟丙基)-6-碘-2-[5-(5-碘咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
I
H
I
F
3
6-氯-5-氟-1-氟甲基-2-[5-(5-碘咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
I
F
Cl
F
1
6-氯-5-氟-1-(2-氟乙基)-2-[5-(5-碘咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
I(*I)
F
Cl
F
2
6-氯-5-氟-1-(3-氟丙基)-2-[5-(5-碘咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
I
F
Cl
F
3
6-溴-5-氟-1-氟甲基-2-[5-(5-碘咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
I
F
Br
F
1
6-溴-5-氟-1-(2-氟乙基)-2-[5-(5-碘咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
I
F
Br
F
2
6-溴-5-氟-1-(3-氟丙基)-2-[5-(5-碘咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
I
F
Br
F
3
5-氟-1-氟甲基-6-碘-2-[5-(5-碘咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
I
F
I
F
1
5-氟-1-(2-氟乙基)-6-碘-2-[5-(5-碘咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
I
F
I
F
2
5-氟-1-(3-氟丙基)-6-碘-2-[5-(5-碘咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
I
F
I
F
3

另外，作为本发明的更优选的其他具体例，可举出上述通式(1)中的R1、R2、R3、R4、X3
为氢原子、A为CH的下述通式(1－3)表示的化合物或其盐。

上述通式(1－3)中，X1、X2为氢原子或卤素原子，但至少一个为卤素原子，X7为卤素
原子。上述通式(1－3)中，X7可以为放射性碘原子。

将上述通式(1－3)表示的化合物的优选方式示于表3。

[表3]

表3

化合物名
X1
X2
X7
6-氯-1-(4-氟苄基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
Cl
F
6-氯-1-(4-氯苄基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
Cl
Cl
1-(4-溴苄基)-6-氯-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
Cl
Br
6-氯-1-(4-碘苄基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
Cl
I
6-溴-1-(4-氟苄基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
Br
F
6-溴-1-(4-氯苄基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
Br
Cl
6-溴-1-(4-溴苄基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
Br
Br
6-溴-1-(4-碘苄基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
Br
I
1-(4-氟苄基)-6-碘-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
I
F
1-(4-氯苄基)-6-碘-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
I
Cl
1-(4-溴苄基)-6-碘-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
I
Br
1-(4-碘苄基)-6-碘-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
H
I
I
6-氯-5-氟-1-(4-氟苄基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
F
Cl
F
6-氯-5-氟-1-(4-氯苄基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
F
Cl
Cl
6-氯-5-氟-1-(4-溴苄基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
F
Cl
Br
6-氯-5-氟-1-(4-碘苄基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
F
Cl
I(*I)
6-溴-5-氟-1-(4-氟苄基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
F
Br
F
6-溴-5-氟-1-(4-氯苄基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
F
Br
Cl
6-溴-5-氟-1-(4-溴苄基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
F
Br
Br
6-溴-5-氟-1-(4-碘苄基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
F
Br
I
5-氟-1-(4-氟苄基)-6-碘-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
F
I
F
5-氟-1-(4-氯苄基)-6-碘-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
F
I
Cl
5-氟-1-(4-溴苄基)-6-碘-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
F
I
Br
5-氟-6-碘-1-(4-碘苄基)-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
F
I
I

另外，作为本发明的更优选的其他具体例，可举出上述通式(1)中的R1为CO2Ra、R2、
R3、R4、X3为氢原子、A为CH的下述通式(1－4)表示的化合物或其盐。

上述通式(1－4)中，R5为氢原子可被卤素原子取代的碳原子数1～5的链状烷基、
氢原子可被卤素原子取代的碳原子数3～5的环状烷基，X1、X2为氢原子或卤素原子，Ra为碳
原子数1～10的烷基，优选为碳原子数1～5的链状烷基、或碳原子数3～5的环状烷基。R5例
如可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基。上述通式(1－4)中，X2可以是放射性碘原子。

将上述通式(1－4)表示的化合物的优选方式示于表4。

[表4]

表4

化合物名
Ra
R5
X1
X2
6-氯-1-甲基-2-[6-(4-羧酸甲酯基咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
甲基
甲基
H
Cl
6-氯-1-乙基-2-[6-(4-羧酸甲酯基咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
甲基
乙基
H
Cl
6-氯-1-异丙基-2-[6-(4-羧酸甲酯基咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
甲基
异丙基
H
Cl
6-氯-1-环丙基-2-[6-(4-羧酸甲酯基咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
甲基
环丙基
H
Cl
6-溴-1-甲基-2-[6-(4-羧酸甲酯基咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
甲基
甲基
H
Br
6-溴-1-乙基-2-[6-(4-羧酸甲酯基咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
甲基
乙基
H
Br
6-溴-1-异丙基-2-[6-(4-羧酸甲酯基咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
甲基
异丙基
H
Br
6-溴-1-环丙基-2-[6-(4-羧酸甲酯基咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
甲基
环丙基
H
Br
1-甲基-6-碘-2-[6-(4-羧酸甲酯基咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
甲基
甲基
H
I
1-乙基-6-碘-2-[6-(4-羧酸甲酯基咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
甲基
乙基
H
I
1-异丙基-6-碘-2-[6-(4-羧酸甲酯基咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
甲基
异丙基
H
I
1-环丙基-2-[6-(4-羧酸甲酯基咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-6-碘苯并咪唑
甲基
环丙基
H
I(*I)
5-氯-6-氟-1-甲基-2-[6-(4-羧酸甲酯基咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
甲基
甲基
F
Cl
5-氯-6-氟-1-乙基-2-[6-(4-羧酸甲酯基咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
甲基
乙基
F
Cl
5-氯-6-氟-1-异丙基-2-[6-(4-羧酸甲酯基咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
甲基
异丙基
F
Cl
5-氯-1-环丙基-6-氟-2-[6-(4-羧酸甲酯基咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
甲基
环丙基
F
Cl
5-溴-6-氟-1-甲基-2-[6-(4-羧酸甲酯基咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
甲基
甲基
F
Br
5-溴-1-乙基-6-氟-2-[6-(4-羧酸甲酯基咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
甲基
乙基
F
Br
5-溴-6-氟-1-异丙基-2-[6-(4-羧酸甲酯基咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
甲基
异丙基
F
Br
5-溴-1-环丙基-6-氟-2-[6-(4-羧酸甲酯基咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
甲基
环丙基
F
Br
5-氟-6-碘-1-甲基-2-[6-(4-羧酸甲酯基咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
甲基
甲基
F
I
1-乙基-5-氟-6-碘-2-[6-(4-羧酸甲酯基咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
甲基
乙基
F
I
5-氟-1-异丙基-6-碘-2-[6-(4-羧酸甲酯基咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
甲基
异丙基
F
I
1-环丙基-5-氟-6-碘-2-[6-(4-羧酸甲酯基咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯并咪唑
甲基
环丙基
F
I

需要说明的是，表1～4中，“*I”为放射性碘原子。另外，表1～4中，用括号表示的是
更优选的方式。

接下来，对于本发明涉及的化合物的制造方法的一例，使用下述路线(scheme)1～
4进行说明。

首先，作为吡啶环部位的起始物质，使用3,5－吡啶二羧酸化合物或3,6－吡啶二
羧酸化合物、或它们的酯化物，将其还原，得到二元醇(路线1、步骤a－1)。接下来，进行选择
性氧化反应，得到一元醛体(部分[A])(路线1、步骤a－2)。也可利用选择性还原反应使3,
5－吡啶二羧酸化合物或3,6－吡啶二羧酸化合物、或它们的酯化物形成一元醇体(路线1、
步骤b－1)，得到一元醛体(部分[A])(路线1、步骤b－2)。

另外，也可使吡啶化合物二溴化(路线1、步骤c－1)，制备Turbo格氏试剂(Turbo
Grignard Reagent)，使其与二甲基甲酰胺作用，由此进行一元醛化(路线1、步骤c－2)，将
醛还原而得到一元醇(路线1、步骤c－3)，然后，进一步针对另一溴基进行与步骤c－2同样
的反应，得到一元醛体(部分[A])(路线1、步骤c－4)。

另外，在步骤a－2、b－2、c－4的前后，羟基可被保护。作为羟基的保护基，例如，可
使用格林著的《有机合成中的保护基》(Greene’s Protective Groups in Organic
Synthesis)(Wiley－Interscience；第4版)中记载的保护基。

需要说明的是，路线1中，Rp及Rq为氢、或烷基(例如甲基)，Rs为氢、或、羟基的保护
基，R4与上述通式(1)中的R4含义相同。

另一方面，作为苯并咪唑部位的起始物质，使用链状或环状烷基胺化合物或苄基
胺化合物、和2－氟硝基苯化合物，利用芳香族取代反应进行偶联，得到部分[B](路线2、步
骤d)。路线2中，X1、X2及X3及R5与上述通式(1)表示的化合物含义相同。部分[B]的Q为硝基，
但也可将其还原而形成氨基。

接下来，使用路线1中得到的部分[A]、和路线2中得到的部分[B]，进行稠环化反
应，形成苯并咪唑环(路线3、步骤e)。Rs为羟基的保护基时，除去保护基。对于脱保护的方法
而言，例如，可使用格林著的《有机合成中的保护基》(Greene’s Protective Groups in
Organic Synthesis)(Wiley－Interscience；第4版)中记载的方法。

然后，将已导入至吡啶环的3位的羟基甲基中的羟基转化为离去基团(L)(路线3、
步骤f)。作为离去基团(L)，可使用卤素原子、取代或非取代烷基磺酰氧基、或者取代或非取
代芳基磺酰氧基。路线3中，作为L，可优选举出氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基、苯磺酰
氧基、对甲苯磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。通过这样操作，可得到部分
[A+B]。

对于路线3中得到的部分[A+B]而言，通过使用部分C的咪唑化合物或三唑化合物
的亲核取代反应，导入部分C(路线4、步骤g)。部分C中，R1、R2、A与上述通式(1)表示的化合物
含义相同。

上述通式(1)中的R5为－(CH2)nX4表示的基团时的n为1～5的整数、X4为放射性卤素
原子的化合物(换言之，上述通式(9)表示的放射性化合物或其盐)可利用放射性卤化反应，
从上述通式(3)所记载的化合物或其盐进行制造。

例如，上述通式(2)中的X14为放射性卤素原子的化合物(换言之，上述通式(1－2)
表示的化合物中的X4为放射性卤素原子的化合物、或上述通式(10)表示的放射性化合物或
其盐)可利用放射性卤化反应，从上述通式(4)所记载的化合物或其盐进行制造。

本发明中，作为取代或非取代烷基磺酰氧基，优选为碳原子数1～12的烷基磺酰氧
基。取代烷基磺酰氧基的烷基链的氢原子可被卤素原子取代。另外，本发明中，作为取代或
非取代芳基磺酰氧基，优选为取代或非取代苯磺酰氧基，更优选为取代苯磺酰氧基。取代芳
基磺酰氧基的芳基环的氢原子优选被碳原子数1～12的烷基、或硝基取代。作为取代或非取
代烷基磺酰氧基及取代或非取代芳基磺酰氧基的优选的具体例，可举出甲磺酰氧基、苯磺
酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。

以下，对于上述通式(10)表示的放射性化合物的制造方法的一例，使用路线5进行
说明。将上述通式(10)表示的化合物中的X14为羟基的化合物作为起始物质，向羟基导入上
述通式(4)中的R16所示的基团(卤素原子、取代或非取代烷基磺酰氧基、或者取代或非取代
芳基磺酰氧基)，作为标记前体而得到上述通式(4)表示的化合物(路线5、步骤h)。接下来，
使用放射性卤化物离子进行针对R16所示的基团的亲核取代反应，得到上述通式(10)表示的
放射性化合物(路线5、步骤i)。

此处，作为“放射性卤化物离子”，可举出放射性氟化物离子(例如，[18F]氟化物离
子)、放射性氯化物离子(例如，[34mCl]氯化物离子)、放射性溴化物离子(例如，[76Br]溴化物
离子)、放射性碘化物离子(例如，[123I]碘化物离子、[124I]碘化物离子、[125I]碘化物离子、
[131I]碘化物离子)。使用放射性氟化物离子时，作为标记前体，通式(4)表示的化合物中，R16
为氯原子、溴原子、碘原子、取代或非取代烷基磺酰氧基、或者取代或非取代芳基磺酰氧基
是优选的。另外，使用放射性氯化物离子时，作为标记前体，通式(4)表示的化合物中，R16为
溴原子、碘原子、取代或非取代烷基磺酰氧基、或者取代或非取代芳基磺酰氧基是优选的。
另外，使用放射性溴化物离子时，作为标记前体，通式(4)表示的化合物中，R16为碘原子、取
代或非取代烷基磺酰氧基、或者取代或非取代芳基磺酰氧基是优选的。另外，使用放射性碘
化物离子时，作为标记前体，通式(4)表示的化合物中，R16为取代或非取代烷基磺酰氧基、或
者取代或非取代芳基磺酰氧基是优选的。使用这些放射性卤化物离子的亲核取代反应优选
在碱金属的碳酸盐(例如，碳酸钠、碳酸钾)等碱的存在下进行。

例如，通过使用放射性氟化物离子进行放射性氟化反应，可得到通式(10)表示的
放射性化合物中的X14为放射性氟原子的放射性化合物。放射性氟化反应优选在碱的存在下
进行，也可在4,7,13,16,21,24－六氧杂－1,10－二氮杂双环[8.8.8]－二十六烷(商品名：
Kryptofix 222)等各种相转移催化剂的存在下进行。

另外，上述通式(1)中的X2为放射性卤素原子的化合物(换言之，上述通式(11)表
示的放射性化合物或其盐)可利用放射性卤化反应，从上述通式(5)所记载的化合物或其盐
进行制造。

例如，通过使下述通式(5－1)表示的化合物或其盐进行放射性卤化反应，可将下
述通式(5－1)中的R7表示的基团取代为放射性卤素原子(优选为放射性碘原子)，所述通式
(5－1)表示的化合物是上述通式(5)中的R1、R2、R3为氢原子、R4表示氢原子或碳原子数1～
10的烷氧基、R5为碳原子数1～5的链状烷基、碳原子数3～5的环状烷基、X1、X3为氢原子的化
合物。由此，可制造上述通式(1－1)表示的化合物(其中，X2为放射性卤素原子，优选为放射
性碘原子)或其盐。

上述通式(5－1)中，R4表示氢原子或碳原子数1～10的烷氧基，R5表示碳原子数1～
5的链状烷基、或碳原子数3～5的环状烷基，R7表示三烷基锡基或三烷基甲硅烷基，A表示CH
或氮原子。

另外，例如，通过使下述通式(5－2)表示的化合物或其盐进行放射性卤化反应，可
将下述通式(5－2)中的R7表示的基团取代为放射性卤素原子(优选为放射性碘原子)，所述
通式(5－2)表示的化合物是通式(5)中的R1为CO2Ra、R2、R3、R4为氢原子、R5表示氢原子可被
卤素原子取代的碳原子数1～5的链状烷基、或氢原子可被卤素原子取代的碳原子数3～5的
环状烷基、A为CH、X3为氢原子的化合物。由此，可制造上述通式(1－4)表示的化合物(其中，
X2为放射性卤素原子，优选为放射性碘原子)或其盐。

上述通式(5－2)中，R5表示氢原子可被卤素原子取代的碳原子数1～5的链状烷
基、或氢原子可被卤素原子取代的碳原子数3～5的环状烷基，R7表示三烷基锡基或三烷基
甲硅烷基，A表示CH或氮原子，X1表示氢原子或卤素原子，Ra表示碳原子数1～10的烷基。

例如，上述通式(2)中的X12为放射性卤素原子的化合物(换言之，上述通式(1－2)
表示的化合物中的X2为放射性卤素原子的化合物、或上述通式(12)表示的放射性化合物或
其盐)可利用放射性卤化反应，从上述通式(6)所记载的化合物或其盐进行制造。

另外，上述通式(1)中的R5为经放射性卤素原子标记的对卤代苄基的化合物(换言
之，上述通式(13)表示的放射性化合物或其盐)可利用放射性卤化反应，从上述通式(7)所
记载的化合物或其盐进行制造。

例如，通过使下述通式(7－1)表示的化合物或其盐进行放射性卤化反应，可将下
述通式(7－1)中的R8表示的基团取代为放射性卤素原子(优选为放射性碘原子)，所述通式
(7－1)表示的化合物是上述通式(7)中的R1、R2、R3、R4为氢原子、A为CH、X2为氢原子或卤素原
子、但X1、X2中的至少一个为卤素原子、X3为氢原子的化合物。由此，可制造上述通式(1－3)
表示的化合物(其中，X2为放射性卤素原子，优选为放射性碘原子)或其盐。

上述通式(7－1)中，R8表示三烷基锡基或三烷基甲硅烷基，X1、X2各自独立地表示
氢原子或卤素原子，X1、X2中的至少一个为卤素原子。

另外，上述通式(1)中的R2为放射性卤素原子的化合物(换言之，上述通式(14)表
示的放射性化合物或其盐)可利用放射性卤化反应，从上述通式(8)所记载的化合物或其盐
进行制造。

例如，通过使下述通式(8－1)表示的化合物或其盐进行放射性卤化反应，可将下
述通式(8－1)中的R9表示的基团取代为放射性卤素原子(优选为放射性碘原子)，所述通式
(8－1)表示的化合物是上述通式(8)中的R1、R3、R4为氢原子、R5为－(CH2)nX14(其中，n为1～5
的整数，X14为卤素原子)、A为CH、X2为氢原子或卤素原子、X3为氢原子、但X1、X2中的至少一个
为卤素原子的化合物。由此，可制造上述通式(1－2)表示的化合物(其中，R2为放射性卤素
原子，优选为放射性碘原子)或其盐。

上述通式(8－1)中，R9表示三烷基锡基或三烷基甲硅烷基，X1表示氢原子或卤素原
子，X2表示氢原子或卤素原子，X1、X2中的至少一个为卤素原子，X14表示卤素原子。

本发明中，作为“三烷基锡基”，可举出三(C1－C6烷基)锡基，更优选三丁基锡基。
作为三烷基甲硅烷基，可举出三(C1－C6烷基)甲硅烷基，更优选三甲基甲硅烷基。需要说明
的是，“C1－C6烷基”是碳原子数为1～6的烷基。

以下，对于上述通式(12)表示的放射性化合物的制造方法的一例，使用路线6进行
说明。将上述通式(12)表示的化合物作为起始物质，将X16的卤素基团取代为R17所示的基团
(三烷基锡基或三烷基甲硅烷基)，作为标记前体而得到上述通式(6)表示的化合物(路线6、
步骤j)。接下来，进行放射性卤化反应，得到上述通式(12)表示的放射性化合物(路线6、步
骤k)。

对于步骤k中的放射性卤化反应而言，使用作为亲电子试剂而制备的放射性卤素
进行即可，例如，可使用放射性卤素分子、放射性乙酰次卤酸盐(日文：アセチルハイポハロ
リド)进行。其中，使用包含与上述通式(3)中的X1的卤素原子不同的卤素原子的放射性卤
素。作为放射性卤素分子，可举出放射性氟分子、放射性氯分子、放射性溴分子、放射性碘分
子、或放射性砹分子。作为放射性乙酰次卤酸盐，可举出放射性乙酰次氟酸盐、放射性乙酰
次氯酸盐、放射性乙酰次溴酸盐、放射性乙酰次碘酸盐。另外，可在酸性条件下，在氧化剂的
存在下，与放射性卤化钠或放射性卤化钾反应。作为氧化剂，例如，可使用氯胺－T、过氧化
氢水溶液、过氧乙酸、卤化琥珀酰亚胺等。

例如，通过使用碱金属放射性碘化物进行放射性碘化反应，可得到通式(11)表示
的放射性化合物中的X6为放射性碘原子的放射性化合物。放射性碘化反应优选通过在酸性
条件下使碱金属放射性碘化物、及氧化剂反应而进行。作为碱金属放射性碘化物，例如，可
使用放射性碘的钠化合物或放射性碘的钾化合物。作为氧化剂，例如，可使用氯胺－T、过氧
化氢水溶液、过氧乙酸、N－氯琥珀酰亚胺、N－溴琥珀酰亚胺等。

作为一例，通过在盐酸等酸性条件下，在过氧化氢水溶液等氧化剂的存在下，使放
射性碘化钠(例如，[123I]碘化钠、[124I]碘化钠、[125I]碘化钠、[131I]碘化钠)进行反应，从而
进行放射性碘化反应，可得到通式(11)中的X6为放射性碘原子的放射性化合物。

使用上述通式(9)、上述通式(10)、上述通式(11)、上述通式(12)、上述通式(13)或
上述通式(14)表示的放射性化合物或其盐作为药物时，理想的是，在放射性卤化反应后，利
用膜滤器、填充有各种填充剂的柱、HPLC等，将未反应的放射性卤素及不溶性的杂质纯化。

本发明中，也可从如上所述地操作而制造的化合物或其盐制备药物。本说明书中，
所谓“药物”，可定义为：以适于向生物体内施予的形态包含上述通式(1)表示的化合物或其
盐的处方物。该药物可以以经口或非经口(例如，静脉内、皮下、肌内、髓腔内、局部、经直肠、
经皮、经鼻或经肺)的方式施予。作为用于经口施予的施予形态，例如，可举出片剂、胶囊剂、
丸剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、液体制剂、糖浆剂、悬浮剂等剂型。另外，作为用于非经口施予
的施予形态，例如，可举出注射用水性剂、注射用油性剂、栓剂、经鼻剂、经皮吸收剂(洗剂、
乳液剂、软膏剂、霜剂、胶浆剂、凝胶剂、贴剂(胶带剂、经皮贴片制剂(patch formulation)、
湿布剂等)、外用散剂等)等形态。

本发明涉及的药物可使用现有已知的技术制备，还可含有制剂领域中通常使用的
无毒性且非活性的载体。作为本发明的药物中可含有的载体，只要是在制剂领域常用、并且
不与上述通式(1)表示的化合物或其盐反应的物质即可，没有特别限制，可举出赋形剂、粘
合剂、润滑剂、稳定剂、崩解剂、缓冲剂、助溶剂、等渗剂、助溶剂、pH调节剂、表面活性剂、乳
化剂、悬浮剂、分散剂、防沉淀剂、增稠剂、粘度调节剂、凝胶化剂、镇痛剂、保存剂、增塑剂、
经皮吸收促进剂、防老化剂、保湿剂、防腐剂、香料等。也可适当组合这些载体中的2种以上
而使用。

对于本发明涉及的药物而言，由于上述通式(1)表示的化合物对人醛固酮合成酶
(CYP11B2)具有一定的选择性抑制能力，因此，可特异性地蓄积于醛固酮生成性肿瘤中。因
此，本发明涉及的药物可作为醛固酮生成性肿瘤的治疗剂使用。

另外，在将本发明涉及的药物导入至生物体内时，由于通式(1)表示的化合物对
CYP11B2具有一定的选择性抑制能力，因此，可特异性地蓄积于醛固酮生成性肿瘤中。因此，
可通过使用放射性卤素原子作为上述通式(1)中的R5为－(CH2)nX4(n为1～5的整数，X4为卤
素原子)时的X4的卤素原子、X2的卤素原子、R2的卤素原子、R5为对卤代苄基时的卤素原子、
例如上述通式(2)中的X12或X14的卤素原子，从而使用放射性检测器、单光子发射断层显像
扫描仪、正电子发射断层显像扫描仪、闪烁扫描术等，从生物体外非侵入性地检测放射线，
由此，将醛固酮生成性肿瘤图像化。因此，本发明的药物可作为用于核医学检查的图像诊断
剂使用，具体而言，可在用于正电子发射断层显像的图像诊断剂、用于单光子发射断层显像
的图像诊断剂的用途中使用。例如，使用18F、76Br、124I等发射正电子的核素作为放射性卤素
原子时，可作为用于正电子发射断层显像的图像诊断剂使用，使用123I作为放射性卤素原子
时，可作为用于单光子发射断层显像的图像诊断剂使用。另外，也可通过使用19F之类的适于
核磁信号测定的元素作为上述通式(1)中的R5为－(CH2)nX4(n为1～5的整数，X4为卤素原子)
时的X4的卤素原子、X2的卤素原子、R2的卤素原子、R5为对卤代苄基时的卤素原子、例如上述
通式(2)中的X12或X14的卤素原子，从而使用核磁共振成像装置将醛固酮生成性肿瘤图像
化。

另外，通过使用半衰期较长的125I、发射β射线的131I、发射α射线的211At等核素，作
为上述通式(1)中的R5为－(CH2)nX4(n为1～5的整数，X4为卤素原子)时的X4的放射性卤素原
子、X2的放射性卤素原子、R2的放射性卤素原子、R5为经放射性卤素原子标记的对卤代苄基
时的放射性卤素原子、例如上述通式(2)中的X12或X14的放射性卤素原子，从而也可将本发
明涉及的药物作为醛固酮生成性肿瘤的内用放射线治疗剂使用。

实施例

以下，记载实施例而进一步详细地说明本发明，但本发明不受这些内容的限制。

以下，记载实施例而进一步详细地说明本发明，但本发明不受这些内容的限制。需
要说明的是，下述实施例中，如下所述地定义供于实验的各化合物的名称。

化合物100：6－氯－5－氟－1－(2－氟乙基)－2－[5－(咪唑－1－基甲基)吡
啶－3－基]苯并咪唑

化合物[18F]100：6－氯－5－氟－1－(2－[18F]氟乙基)－2－[5－(咪唑－1－基
甲基)吡啶－3－基]苯并咪唑

化合物200：6－溴－5－氟－1－(2－氟乙基)－2－[5－(咪唑－1－基甲基)吡
啶－3－基]苯并咪唑

化合物[18F]200：6－溴－5－氟－1－(2－[18F]氟乙基)－2－[5－(咪唑－1－基
甲基)吡啶－3－基]苯并咪唑

化合物300：2－{6－溴－5－氟－2－[5－(5－羧酸甲酯基咪唑－1－基甲基)吡
啶－3－基]苯并咪唑－1－基}乙醇

化合物400：5－氟－1－(2－氟乙基)－2－[5－(咪唑－1－基甲基)吡啶－3－
基]－6－碘苯并咪唑

化合物[123I]400：5－氟－1－(2－氟乙基)－2－[5－(咪唑－1－基甲基)吡啶－
3－基]－6－[123I]碘苯并咪唑

化合物500：6－氯－5－氟－1－(3－氟丙基)－2－[5－(咪唑－1－基甲基)吡
啶－3－基]苯并咪唑

化合物[18F]500：6－氯－5－氟－1－(3－[18F]氟丙基)－2－[5－(咪唑－1－基
甲基)吡啶－3－基]苯并咪唑

化合物601：1－[4－(1－环丙基－6－碘－1H－咪唑并苯并－2－基)－3－吡啶基
甲基)]－1H－咪唑羧酸甲酯

化合物[123I]601：1－[4－(1－环丙基－6－[123I]碘－1H－咪唑并苯并－2－
基)－3－吡啶基甲基)]－1H－咪唑羧酸甲酯

化合物602：1－环丙基－2－[3－(1H－咪唑－1－基甲基)吡啶－5－基]－6－
碘－1H－苯并咪唑

化合物[123I]602：1－环丙基－2－[3－(1H－咪唑－1－基甲基)吡啶－5－基]－
6－[123I]碘－1H－苯并咪唑

化合物603：1－环丙基－2－[3－(1H－1,2,3－三唑－1－基甲基)吡啶－5－
基]－6－碘－1H－苯并咪唑

化合物[123I]603：1－环丙基－2－[3－(1H－1,2,3－三唑－1－基甲基)吡啶－
5－基]－6－[123I]碘－1H－苯并咪唑

化合物604：1－(2－氟乙基)－2－[5－{(咪唑－1－基)甲基}吡啶－3－基]－6－
碘苯并咪唑

化合物[123I]604：1－(2－氟乙基)－2－[5－{(咪唑－1－基)甲基}吡啶－3－
基]－6－[123I]碘苯并咪唑

化合物605：6－氯－5－氟－1－(4－碘苄基)－2－[5－(1H－咪唑－1－基甲
基)－3－吡啶基]－1H－苯并咪唑

化合物[123I]605：6－氯－5－氟－1－(4－[123I]碘苄基)－2－[5－(1H－咪唑－
1－基甲基)－3－吡啶基]－1H－苯并咪唑

化合物606：2－[5－{(1H－咪唑－1－基)甲基}吡啶－3－基]－6－碘－1－异丙
基－1H－苯并[d]咪唑

化合物[123I]606：2－[5－{(1H－咪唑－1－基)甲基}吡啶－3－基]－6－[123I]
碘－1－异丙基－1H－苯并[d]咪唑

化合物607：2－[5－{(1H－咪唑－1－基)甲基}吡啶－3－基]－6－碘－1－甲
基－1H－苯并[d]咪唑

化合物[123I]607：2－[5－{(1H－咪唑－1－基)甲基}吡啶－3－基]－6－[123I]
碘－1－甲基－1H－苯并[d]咪唑

化合物608：2－[5－{(1H－咪唑－1－基)甲基}吡啶－3－基]－1－乙基－6－
碘－1H－苯并[d]咪唑

化合物[123I]608：2－[5－{(1H－咪唑－1－基)甲基}吡啶－3－基]－1－乙基－
6－[123I]碘－1H－苯并[d]咪唑

化合物609：1－环丙基－2－[5－(咪唑－1－基甲基)吡啶－3－基]－6－碘－4－
甲氧基苯并咪唑

化合物[123I]609：1－环丙基－2－[5－(咪唑－1－基甲基)吡啶－3－基]－6－
[123I]碘－4－甲氧基苯并咪唑

化合物610：6－氯－5－氟－1－(2－氟乙基)－2－{5－(5－碘－1H－咪唑－1－
基甲基)吡啶－3－基}苯并咪唑

化合物[123I]610：6－氯－5－氟－1－(2－氟乙基)－2－{5－(5－[123I]碘－1H－
咪唑－1－基甲基)吡啶－3－基}苯并咪唑

实施例中，利用1H‐NMR波谱鉴定各化合物的分子结构。作为NMR装置，使用
AVANCEIII(BURKER制)，使用氘代氯仿的信号δ7.24、或氘代二甲基亚砜的信号δ2.49作为参
照。所有化学位移为δ标度(δ)上的ppm，而且，使用缩写(s：单峰，d：二重峰，t：三重峰，dd：双
二重峰，dt：双三重峰，dq：双四重峰，m：多重峰，bs：宽单峰，quin：五重峰，sext：六重峰)来
表示信号的微细裂分。

以下，实施例中，“室温”为25℃。

各化合物的合成例中，化合物合成中的各步骤根据需要而重复进行多次，确保了
在其他合成中作为中间体等使用时所需要的量。

(实施例1)化合物100的合成

按照图1所示的路线，进行化合物100的合成。

3,5－吡啶二甲醇(化合物2)的合成

将3,5－吡啶二羧酸(化合物1)(836mg，5.00mmol)溶解于四氢呋喃(15mL)中后，于
0℃经1小时滴加硼烷－四氢呋喃的四氢呋喃溶液(1mol/L，25mL，25mmol)，在氩气气氛下，
在室温下搅拌3天。反应结束后，添加6mol/L盐酸(5mL)，搅拌10分钟，然后添加4mol/L氢氧
化钠水溶液(10mL)，使pH为9。将反应溶液减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法(氯
仿/甲醇＝5/1(体积比))进行纯化，得到化合物2(335mg，2.41mmol，收率48％)。

化合物2的1H－NMR(溶剂：氘代二甲基亚砜，共振频率：500MHz)δ：8.38(d，J＝
2.0Hz，2H)，7.67(s，1H)，5.31(t，J＝5.7Hz，2H)，4.53(d，J＝5.7Hz，4H)。

5－羟基甲基－3－吡啶甲醛(化合物3)的合成

将化合物2(141mg，1.01mmol)溶解于N,N’－二甲基甲酰胺(2mL)和二氯甲烷(8mL)
中后，在室温下添加二氧化锰(878mg，10.1mmol)，在氩气气氛下，在相同温度下搅拌一夜。
反应结束后，进行硅藻土过滤，将得到的溶液减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法
(氯仿/甲醇＝10/1(体积比))进行纯化，得到化合物3(85.0mg，0.620mmol，收率61％)。

化合物3的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：10.15(s，1H)，9.01(d，J
＝2.1Hz，1H)，8.85(d，J＝2.1Hz，1H)，8.21(t，J＝2.1Hz，1H)，4.86(d，J＝5.7Hz，1H)，1.97
(t，J＝5.7Hz，1H)。

1－氯－2,5－二氟－4－硝基苯(化合物5)的合成

将2,5－二氟－1－氯苯(化合物4)(1.10mL，10.0mmol)溶解于浓硫酸(12mL)中后，
在冰冷却下，添加硝酸钾(1.12g，11.0mmol)，在氩气气氛下，在室温下搅拌一夜。反应结束
后，添加水，用二氯甲烷萃取3次。用无水硫酸钠将合并的二氯甲烷层干燥，然后进行减压浓
缩，得到化合物5(1.98g，10.3mmol，定量性的)。

化合物5的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：7.94(dd，J＝6.7,
1.1Hz，1H)，7.43(dd，J＝5.9,3.9Hz，1H)。

5－氯－4－氟－N－(2－氟乙基)－2－硝基苯胺(6)的合成

将化合物5(404mg，2.09mmol)溶解于N,N’－二甲基亚砜(10mL)中后，在室温下，添
加三乙基胺(1.19mL，6.27mmol)、和2－氟乙基胺盐酸盐(311mg，3.13mmol)，在氩气气氛下，
于50℃，搅拌2小时。反应结束后，添加水，用乙酸乙酯萃取3次。用无水硫酸钠将合并的乙酸
乙酯层干燥，然后进行减压浓缩，得到化合物6(503mg，2.12mmol，定量性的)。

化合物6的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：8.11(s，1H)，8.02(d，J
＝9.2Hz，1H)，6.94(d，J＝6.2Hz，1H)，4.70(dt，J＝47,4.9Hz，2H)，3.63(dq，J＝25,4.9Hz，
2H)。

5－氯－4－氟－N－(2－氟乙基)－1,6－苯二胺(化合物7)的合成

将化合物6(30mg，0.127mmol)溶解于乙酸乙酯(1.3mL)中后，添加氯化锡(II)
(120mg，0.634mmol)、和水(0.0229mL，0.127mmol)，在氩气气氛下，加热回流2小时。反应结
束后，添加饱和碳酸氢钠水溶液，将析出的固体过滤，用乙酸乙酯将得到的滤液萃取3次。用
无水硫酸钠将合并的乙酸乙酯层干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱
法(己烷/二氯甲烷＝1/2(体积比)进行纯化，得到化合物7(22.8mg，0.110mmol，收率86％)。

化合物7的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：6.62(d，J＝7.0Hz，1H)，
6.53(d，J＝10Hz，1H)，4.66(dt，J＝47.3,4.8Hz，2H)，3.51(s，2H)，3.34(dq，J＝27,4.8Hz，
2H)。

5－[6－氯－5－氟－1－(2－氟乙基)苯并咪唑－2－基]吡啶－3－甲醇(化合物
8)的合成

将5－羟基甲基－3－吡啶甲醛(化合物3)(125mg，0.909mmol)溶解于N,N’－二甲
基甲酰胺(7mL)中后，在室温下，添加化合物7(207mg，1.00mmol)、和过一硫酸氢钾复合盐
(Potassiumperoxymonosulfate)(Oxone(注册商标)过一硫酸盐化合物(monopersulfate
compound)，和光纯药制)(671mg，1.09mmol)，在氩气气氛下，在相同温度下，搅拌30分钟。反
应结束后，于0℃，添加饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，然后，用乙酸乙酯萃
取3次。用无水硫酸钠将合并的乙酸乙酯层干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用
硅胶色谱法(乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇＝9/1(体积比))进行纯化，得到化合物8(199mg，
0.616mmol，收率68％)。

化合物8的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：8.87(d，J＝2.1Hz，1H)，
8.78(d，J＝1.9Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.60(d，J＝9.1Hz，1H)，7.50(d，J＝6.3Hz，1H)，4.87
(d，J＝5.6Hz，1H)，4.80(dt，J＝47,4.8Hz，2H)，4.51(dt，J＝25,4.9Hz，2H)。

化合物100的合成

将化合物8(60.0mg，0.185mmol)溶解于二氯甲烷(2.5mL)中后，于0℃，添加四溴化
碳(92.2mg，0.278mmol)、和三苯基膦(97.0mg，0.370mmol)，在氩气气氛下，在相同温度下，
搅拌2小时。反应结束后，将反应溶液减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法(乙酸乙
酯)进行纯化，得到2－(5－溴甲基吡啶－3－基)－6－氯－5－氟－1－(2－氟乙基)苯并咪
唑(化合物8A)的混合物(54.0mg)。

接下来，将咪唑(11.4mg，0.168mmol)溶解于N,N’－二甲基甲酰胺(0.7mL)中后，于
0℃，添加氢化钠(11.2mg，0.280mmol)，在氩气气氛下，在相同温度下，搅拌10分钟。在相同
温度下，添加溶解有化合物8A的混合物(54.0mg)的N,N’－二甲基甲酰胺溶液(0.7mL)，在氩
气气氛下，在室温下，搅拌1小时。反应结束后，添加水，用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸钠
将合并的乙酸乙酯层干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法(二氯甲
烷/甲醇＝10/1→5/1(体积比))进行纯化，得到化合物100(12.1mg，0.0324mmol，从化合物8
起始的2阶段收率为17％)。

化合物100的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：8.94(d，J＝2.0Hz，
1H)，8.66(d，J＝2.0Hz，1H)，7.85(t，J＝2.0Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.59(d，J＝9.1Hz，1H)，
7.47(d，J＝6.2Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.96(s，1H)，5.27(s，2H)，4.81(t，J＝4.7Hz，1H)，4.72
(t，J＝4.7Hz，1H)，4.44(t，J＝4.7Hz，1H)，4.39(t，J＝4.7Hz，1H)。

(实施例2)化合物[18F]100的合成

按照图2所示的路线，进行化合物[18F]100的合成。

2－(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基胺(化合物10)的合成

将2－氨基乙醇(化合物9)(0.729mL，12.0mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中后，在室
温下，添加叔丁基二苯基氯硅烷2.60mL(10mmol)、和咪唑(1.20g，15.0mmol)，在氩气气氛
下，在相同温度下搅拌一夜。反应结束后，添加水，用二氯甲烷萃取2次。用无水硫酸钠将合
并的二氯甲烷层干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法(乙酸乙酯→
乙酸乙酯/甲醇＝10/1(体积比))进行纯化，得到化合物10(2.70g，9.00mmol，收率90％)。

化合物10的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：7.68－7.66(m，4H)，
7.44－7.36(m，6H)，3.68(t，J＝5.3Hz，2H)，2.81(t，J＝5.3Hz，2H)，1.07(s，9H)。

N－(5－氯－4－氟－2－硝基苯基)－2－(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基胺
(化合物11)的合成

将利用实施例1所示的方法得到的化合物5(1.94g，10.0mmol)溶解于二氯甲烷
(10mL)中后，在室温下，添加化合物10(3.29g，11.0mmol)、和碳酸钾(2.07g，15.0mmol)，在
氩气气氛下，在相同温度下搅拌一夜。反应结束后，添加水，用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫
酸钠将合并的乙酸乙酯层干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法(己
烷→己烷/乙酸乙酯＝20/1(体积比))进行纯化，得到化合物11(3.92g，8.28mmol，收率
83％)。

化合物11的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：8.28(bs，1H)，7.99(d，
J＝9.3Hz，1H)，7.66－7.64(m，4H)，7.45－7.36(m，6H)，6.88(d，J＝6.3Hz，1H)，3.90(t，J＝
5.3Hz，2H)，3.40(t，J＝5.3Hz，2H)，1.06(s，9H)。

3－氯－4－氟－N－[2－(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基]－1,6－苯二胺(化
合物12)的合成

将化合物11(1.42g，3.00mmol)溶解于乙酸乙酯(10mL)中后，添加氯化锡(II)
(2.28g，12.0mmol)、和水(0.216mL，12.0mmol)，在氩气气氛下，加热回流4小时。反应结束
后，添加4mol/L氢氧化钠水溶液，过滤所析出的沉淀物，用乙酸乙酯将得到的滤液萃取2次。
用无水硫酸钠将合并的乙酸乙酯层干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色
谱法(己烷/乙酸乙酯＝5/1(体积比))进行纯化，得到化合物12(1.21g，2.74mmol，收率
91％)。

化合物12的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：7.67－7.65(m，4H)，
7.45－7.37(m，6H)，6.56(d，J＝7.1Hz，1H)，6.51(d，J＝10.1Hz，1H)，3.90(t，J＝5.2Hz，
2H)，3.61(s，1H)，3.46(s，2H)，3.15(s，2H)，1.07(s，9H)。

5－{6－氯－5－氟－1－[2－(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基]苯并咪唑－2－
基}吡啶－3－甲醇(化合物13)的合成

将利用实施例1所示的方法得到的化合物3(205mg，1.50mmol)溶解于N,N’－二甲
基甲酰胺(5mL)中后，在室温下，添加溶解有化合物12(665mg，1.50mmol)的N,N’－二甲基甲
酰胺溶液(5mL)、和过一硫酸氢钾复合盐(Oxone(注册商标)过一硫酸盐化合物，和光纯药
制)(1.11g，1.80mmol)，在氩气气氛下，在相同温度下搅拌3天。反应结束后，添加饱和硫代
硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌1小时，用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸钠将合
并的乙酸乙酯层干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法(乙酸乙酯→
乙酸乙酯/甲醇＝20/1(体积比))进行纯化，得到化合物13(341mg，0.609mmol，收率41％)。

化合物13的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：8.94(d，J＝2.1Hz，
1H)，8.73(d，J＝2.1Hz，1H)，8.11(t，J＝2.1Hz，1H)，7.59(d，J＝9.2Hz，1H)，7.42－7.36(m，
6H)，7.30－7.27(m，5H)，4.77(d，J＝5.9Hz，2H)，4.39(t，J＝5.4Hz，2H)，3.94(t，J＝5.4Hz，
2H)，1.99(t，J＝5.9Hz，1H)，0.89(s，9H)。

2－(5－溴甲基吡啶－3－基)－6－氯－5－氟－1－[2－(叔丁基二苯基甲硅烷基
氧基)乙基]苯并咪唑(化合物14)的合成

将化合物13(272mg，0.486mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中后，于0℃，添加四溴化碳
(242mg，0.728mmol)、和三苯基膦(255mg，0.972mmol)，在氩气气氛下，在相同温度下，搅拌1
小时。反应结束后，将反应溶液减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法(乙酸乙酯/己
烷＝2/1(体积比))进行纯化，得到化合物14(212mg，0.340mmol，收率69％)。

化合物14的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：8.97(d，J＝2.2Hz，
1H)，8.75(d，J＝2.2Hz，1H)，8.18(t，J＝2.2Hz，1H)，7.60(d，J＝9.2Hz，1H)，7.42－7.37(m，
6H)，7.30－7.26(m，5H)，4.47(s，2H)，4.38(t，J＝5.4Hz，2H)，3.97(t，J＝5.4Hz，2H)，0.90
(s，9H)。

6－氯－5－氟－2－[5－(咪唑－1－基甲基)吡啶－3－基]－1－[2－(叔丁基二
苯基甲硅烷基氧基)乙基]苯并咪唑(化合物15)的合成

将咪唑(27.5mg，0.404mmol)溶解于N,N’－二甲基甲酰胺(1mL)中后，于0℃，添加
氢化钠(20.2mg，0.506mmol)，在氩气气氛下，在相同温度下，搅拌10分钟。在相同温度下，添
加溶解有化合物14(210mg，0.337mmol)的N,N’－二甲基甲酰胺溶液(1.5mL)，在氩气气氛
下，在相同温度下，搅拌1小时。反应结束后，添加水，用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸钠将
合并的乙酸乙酯层干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法(二氯甲烷/
甲醇＝10/1(体积比))进行纯化，得到化合物15(132mg，0.216mmol，收率64％)。

化合物15的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：9.04(d，J＝2.1Hz，
1H)，8.57(d，J＝2.1Hz，1H)，7.91(t，J＝2.1Hz，1H)，7.58(d，J＝9.2Hz，1H)，7.55(s，1H)，
7.42－7.39(m，2H)，7.37－7.35(m，4H)，7.30－7.26(m，5H)，7.10(s，1H)，6.87(s，1H)，5.15
(s，2H)，4.33(t，J＝5.4Hz，2H)，3.94(t，J＝5.4Hz，2H)，0.89(s，9H)。

2－{6－氯－5－氟－2－[5－(咪唑－1－基甲基)吡啶－3－基]苯并咪唑－1－
基}乙醇(化合物16)的合成

将化合物15(130mg，0.213mmol)溶解于四氢呋喃(0.2mL)中后，于0℃，添加四丁基
氟化铵(0.320mL，0.320mmol)的四氢呋喃溶液(1mol/L)，在氩气气氛下，在室温下，搅拌1小
时。反应结束后，将反应溶液减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇
＝10/1→8/1→5/1(体积比))进行纯化，得到化合物16(79.0mg，0.212mmol，收率99％)。

化合物16的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：9.06(d，J＝2.1Hz，
1H)，8.64(d，J＝2.1Hz，1H)，7.88(t，J＝2.1Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.54－7.49(m，2H)，7.10
(s，1H)，6.97(s，1H)，5.27(s，2H)，4.20(t，J＝5.5Hz，2H)，4.00(t，J＝5.5Hz，2H)，2.92(s，
1H)。

6－氯－5－氟－2－[5－(咪唑－1－基甲基)吡啶－3－基]－1－[2－(对甲苯磺
酰氧基)乙基]苯并咪唑(化合物17)的合成

将化合物16(60.0mg，0.161mmol)溶解于二氯甲烷(2.0mL)中后，添加对甲苯磺酰
氯(61.4mg，0.322mmol)、1,4－二氮杂双环[2,2,2]辛烷(45.2mg，0.403mmol)，在氩气气氛
下，在室温下搅拌一夜。反应结束后，用硅胶色谱法(氯仿/甲醇＝10/1(体积比))进行纯化，
得到化合物17(58.5mg，0.111mmol，收率69％)。

化合物17的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：8.86(d，J＝2.2Hz，
1H)，8.66(d，J＝2.2Hz，1H)，7.91(t，J＝2.2Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.52(d，J＝9.1Hz，1H)，
7.41(d，J＝8.2Hz，2H)，7.17－7.15(m，2H)，7.11(d，J＝8.2Hz，2H)，7.03(t，J＝1.2Hz，1H)，
5.30(s，2H)，4.36(t，J＝5.2Hz，2H)，4.26(t，J＝5.2Hz，2H)，2.37(s，3H)。

化合物[18F]100的合成

使含有[18F]氟化物离子的[18O]水(放射性活度(amount of radioactivity)
4540MBq，合成开始时修正值)通过Sep－Pak柱(商品名：Sep－Pak(注册商标)Light
Cartridge AccellTM Plus QMA Carbonate，Waters公司制，填充剂的填充量为130mg)，吸附
捕集[18F]氟化物离子。向该柱通过碳酸钾水溶液(42.4μmol/L，0.3mL)及Kryptofix 222(商
品名，Merck公司制)(14mg，37.2μmol)的乙腈溶液(0.7mL)，将[18F]氟化物离子洗脱。将其在
氩气通气下加热至110℃，使水蒸发，然后添加乙腈(0.5mL×2)，使其共沸而进行干固。向其
中添加溶解有化合物17(5mg，0.00951mmol)的乙腈溶液(0.3mL)，于110℃加热10分钟。反应
结束后，添加1mol/L盐酸(0.5mL)，进行下述条件的HPLC，分离得到保留时间与实施例1中得
到的化合物100相同的级分作为化合物[18F]100的级分。

＜HPLC条件＞

柱：Capcell Pak C18 MG(商品名，资生堂公司制，尺寸：10×250mm)

流动相：含有0.1体积％三氟乙酸的水/含有0.1体积％三氟乙酸的乙腈(体积比)
＝80/20至20/80，经40分钟梯度洗脱

流速：3.0mL/分钟

检测器：紫外可见吸光光度计(检测波长：260nm)

使在该级分中添加10mL水而得到的液体通过Sep－Pak C18柱(商品名：Sep－Pak
(注册商标)Light C18 Cartridges，Waters公司制，填充剂的填充量为130mg)，将化合物
[18F]100吸附捕集于该柱。用水(1mL)洗涤该柱，然后，使乙醚(6mL)通过，将化合物[18F]100
洗脱，然后，蒸馏除去乙醚，由此，得到化合物[18F]100。得到的放射性活度在刚合成后为
720MBq(合成开始后107分钟)。另外，基于下述条件进行了TLC分析，结果，其放射化学纯度
为99.3％。

＜TLC分析条件＞

TLC板：Silica Gel 60 F254(制品名，Merck公司制)

展开相：乙酸乙酯/甲醇/二乙基胺＝10/2/1(体积比)

RI检测器：Rita Star，raytest公司制

(实施例3)化合物200的合成

按照图3所示的路线，进行化合物200的合成。

5－溴－4－氟－N－(2－氟乙基)－2－硝基苯胺(化合物18)的合成

将4－溴－2,5－二氟硝基苯(化合物4A)(500mg，2.10mmol)溶解于N,N’－二甲基
亚砜(10mL)中后，在室温下，添加三乙基胺(1.20mL，6.30mmol)、和2－氟乙基胺盐酸盐
(314mg，3.15mmol)，在氩气气氛下，于50℃，搅拌1.5小时。反应结束后，添加水，用乙酸乙酯
萃取3次。用无水硫酸钠将合并的乙酸乙酯层干燥，然后进行减压浓缩，得到化合物18
(585mg，2.08mmol，收率99％)。

化合物18的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：8.08(s，1H)，7.98(d，J
＝8.6Hz，1H)，7.12(d，J＝5.7Hz，1H)，4.70(dt，J＝47,4.9Hz，2H)，3.63(dq，J＝25,4.9Hz，
2H)。

5－溴－4－氟－N－(2－氟乙基)－1,6－苯二胺(化合物19)的合成

将化合物18(290mg，1.03mmol)溶解于乙酸乙酯(5.0mL)中后，添加氯化锡(II)
(586mg，3.09mmol)、和水(0.0371mL，2.06mmol)，在氩气气氛下，加热回流2小时。进而，添加
氯化锡(II)(195mg，1.03mmol)、和水(0.0371mL，2.06mmol)，在氩气气氛下，加热回流1小
时。反应结束后，进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯＝2/1
(体积比))进行纯化，得到化合物19(113.0mg，0.450mmol，收率44％)。

化合物19的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：6.76(d，J＝6.6Hz，
1H)，6.53(d，J＝9.5Hz，1H)，4.72－4.70(m，1H)，4.61(t，J＝4.7Hz，1H)，3.59(bs，2H)，
3.40－3.37(m，2H)，3.33－3.30(m，1H)。

5－[6－溴－5－氟－1－(2－氟乙基)苯并咪唑－2－基]吡啶－3－甲醇(化合物
20)的合成

将利用实施例1所示的方法得到的化合物3(66.1mg，0.482mmol)溶解于N,N’－二
甲基甲酰胺(2.0mL)中后，在室温下，添加化合物19(110mg，0.438mmol)、和过一硫酸氢钾复
合盐(Oxone(注册商标)过一硫酸盐化合物，和光纯药制)(405mg，0.657mmol)，在氩气气氛
下，在相同温度下，搅拌2小时。反应结束后，于0℃，添加饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸
氢钠水溶液，然后，用乙酸乙酯萃取3次。用无水硫酸钠将合并的乙酸乙酯层干燥，然后进行
减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法(氯仿/甲醇＝10/1(体积比))进行纯化，得到
化合物20(142mg，0.386mmol，收率88％)。

化合物20的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：8.87(d，J＝2.1Hz，
1H)，8.77(d，J＝2.1Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.65(d，J＝5.8Hz，1H)，7.59(d，J＝8.7Hz，1H)，
4.87－4.83(m，3H)，4.75(t，J＝4.8Hz，1H)，4.53(t，J＝4.8Hz，1H)，4.48(t，J＝4.8Hz，1H)，
1.99(d，J＝5.6Hz，1H)。

化合物200的合成

将化合物20(140mg，0.380mmol)溶解于二氯甲烷(5.0mL)中后，于0℃，添加四溴化
碳(189mg，0.570mmol)、和三苯基膦(199mg，0.760mmol)，在氩气气氛下，在相同温度下，搅
拌30分钟。反应结束后，将反应溶液减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法(氯仿/甲
醇＝100/3(体积比))进行纯化，得到2－(5－溴甲基吡啶－3－基)－6－溴－5－氟－1－
(2－氟乙基)苯并咪唑(化合物21)的混合物(300mg)。

将咪唑(28.5mg，0.418mmol)溶解于N,N’－二甲基甲酰胺(0.5mL)中后，于0℃，添
加溶解有氢化钠(18.2mg，0.456mmol)、化合物21的混合物(300mg)的N,N’－二甲基甲酰胺
溶液(1.5mL)，在氩气气氛下，于0℃，搅拌1小时。反应结束后，添加水，用乙酸乙酯萃取2次。
用无水硫酸钠将合并的乙酸乙酯层干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色
谱法(氯仿/甲醇＝100/3→20/1→10/1(体积比))进行纯化，得到化合物200(41.5mg，
0.0992mmol，从化合物20起始的2阶段收率为26％)。

化合物200的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：8.94(d，J＝2.1Hz，
1H)，8.66(d，J＝2.1Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.63－7.57(m，3H)，7.15(s，1H)，6.96(s，1H)，
5.27(s，2H)，4.81(t，J＝4.7Hz，1H)，4.72(t，J＝4.7Hz，1H)，4.44(t，J＝4.7Hz，1H)，4.39
(t，J＝4.7Hz，1H)。

(实施例4)化合物[18F]200的合成

按照图4所示的路线，进行化合物[18F]200的合成。

N－(5－溴－4－氟－2－硝基苯基)－2－(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基胺
(化合物22)的合成

将4－溴－2,5－二氟硝基苯(476mg，2.00mmol)溶解于二氯甲烷(5.0mL)中后，在
室温下，添加利用实施例2所示的方法得到的化合物10(749mg，2.50mmol)、和碳酸钾
(553mg，4.00mmol)，在氩气气氛下，在相同温度下，搅拌三夜。反应结束后，添加水，用二氯
甲烷萃取2次。用无水硫酸钠将合并的二氯甲烷层干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗
产物，用硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯＝5/1)进行纯化，得到化合物22(1.03g，1.99mmol，收
率99％)。

化合物22的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：8.25(bs，1H)，7.95(d，
J＝8.8Hz，1H)，7.66－7.64(m，4H)，7.45－7.36(m，6H)，7.06(d，J＝5.8Hz，1H)，3.90(t，J＝
5.3Hz，2H)，3.41(t，J＝5.3Hz，2H)，1.06(s，9H)。

3－溴－4－氟－N－[2－(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基]－1,6－苯二胺(化
合物23)的合成

将化合物22(555mg，1.07mmol)溶解于乙酸乙酯(6.0mL)中后，在室温下，添加氯化
锡(II)(1.02g，5.36mmol)，在氩气气氛下，在相同温度下搅拌一夜。然后，在氩气气氛下，于
70℃，搅拌2小时。然后，添加氯化锡(II)(468mg，2.15mmol)，在氩气气氛下，于70℃，搅拌2
小时。反应结束后，进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯＝6/1
→3/1(体积比))进行纯化，得到化合物23(257mg，0.527mmol，收率50％)。

化合物23的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：7.67－7.66(m，4H)，
7.45－7.37(m，6H)，6.69(d，J＝6.6Hz，1H)，6.51(d，J＝9.6Hz，1H)，3.90(t，J＝5.1Hz，2H)，
3.59(bs，1H)，3.49(s，2H)，3.15(t，J＝5.1Hz，2H)，1.07(s，9H)。

5－{6－溴－5－氟－1－[2－(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基]苯并咪唑－2－
基}吡啶－3－甲醇(化合物24)的合成

将利用实施例1所示的方法得到的化合物3(150mg，1.09mmol)溶解于N,N’－二甲
基甲酰胺(2.0mL)中后，在室温下，添加溶解有化合物23(290mg，0.600mmol)的N,N’－二甲
基甲酰胺溶液(2.0mL)、和过一硫酸氢钾复合盐(Oxone(注册商标)过一硫酸盐化合物，和光
纯药制)(553mg，0.900mmol)，在氩气气氛下，在相同温度下搅拌一夜。反应结束后，添加饱
和硫代硫酸钠水溶液和10％碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取2次。用水洗涤合并的乙酸乙酯
层，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法(二氯甲烷/甲
醇＝20/1(体积比))进行纯化，得到化合物24(240mg，0.397mmol，收率66％)。

化合物24的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：8.94(d，J＝2.1Hz，
1H)，8.73(d，J＝2.1Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47(d，J＝5.9Hz，1H)，
7.40－7.36(m，6H)，7.30－7.27(m，4H)，4.78(d，J＝5.9Hz，2H)，4.39(t，J＝5.4Hz，2H)，
3.94(t，J＝5.4Hz，2H)，1.84(t，J＝5.9Hz，1H)，0.89(s，9H)。

6－溴－2－(5－溴甲基吡啶－3－基)－5－氟－1－[2－(叔丁基二苯基甲硅烷基
氧基)乙基]苯并咪唑(化合物25)的合成

将化合物24(203mg，0.335mmol)溶解于二氯甲烷(5.0mL)中后，于0℃，添加四溴化
碳(167mg，0.502mmol)、和三苯基膦(176mg，0.670mmol)，在氩气气氛下，在相同温度下，搅
拌4小时。反应结束后，将反应溶液减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法(乙酸乙酯/
己烷＝2/1(体积比))进行纯化，得到化合物25(123mg，0.184mmol，收率55％)。

化合物25的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：8.97(d，J＝2.1Hz，
1H)，8.75(d，J＝2.1Hz，1H)，8.18(t，J＝2.1Hz，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45(d，J＝
5.9Hz，1H)，7.42－7.37(m，6H)，7.31－7.27(m，4H)，4.47(s，2H)，4.38(t，J＝5.3Hz，2H)，
3.97(t，J＝5.3Hz，2H)，0.90(s，9H)。

6－溴－5－氟－2－[5－(咪唑－1－基甲基)吡啶－3－基]－1－[2－(叔丁基二
苯基甲硅烷基氧基)乙基]苯并咪唑(化合物26)的合成

将咪唑(6.4mg，0.0942mmol)溶解于N,N’－二甲基甲酰胺(0.5mL)中后，于0℃，添
加氢化钠(3.1mg，0.129mmol)，在氩气气氛下，在相同温度下，搅拌10分钟。在相同温度下，
添加溶解有化合物25(57.2mg，0.860mmol)的N,N’－二甲基甲酰胺溶液(0.5mL)，在氩气气
氛下，在室温下搅拌一夜。反应结束后，添加水，用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸钠将合并
的乙酸乙酯层干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇
＝20/1(体积比))进行纯化，得到化合物26(31.1mg，0.0475mmol，收率55％)。

化合物26的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：9.05(d，J＝2.1Hz，
1H)，8.57(d，J＝2.1Hz，1H)，7.91(t，J＝2.1Hz，1H)，7.58－7.55(m，2H)，7.44(d，J＝5.9Hz，
1H)，7.42－7.36(m，6H)，7.30－7.27(m，4H)，7.09(s，1H)，6.87(s，1H)，5.15(s，2H)，4.33
(t，J＝5.3Hz，2H)，3.94(t，J＝5.3Hz，2H)，0.89(s，9H)。

2－{6－溴－5－氟－2－[5－(咪唑－1－基甲基)吡啶－3－基]苯并咪唑－1－
基}乙醇(化合物27)的合成

将化合物26(29.8mg，0.0455mmol)溶解于四氢呋喃(0.50mL)中后，在室温下，添加
四丁基氟化铵(0.0682mL，1mol/L四氢呋喃溶液，0.0682mmol)，在氩气气氛下，在室温下，搅
拌1小时。反应结束后，将反应溶液减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法(二氯甲烷/
甲醇＝10/1→5/1(体积比))进行纯化，得到化合物27(15.6mg，0.0375mmol，收率82％)。

化合物27的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：9.02(d，J＝2.1Hz，
1H)，8.58(d，J＝2.1Hz，1H)，7.97(t，J＝2.1Hz，1H)，7.62(d，J＝5.9Hz，1H)，7.51(s，1H)，
7.42(s，1H)，7.00(s，1H)，6.94(s，1H)，5.21(s，2H)，4.36(bs，1H)，4.19(t，J＝5.2Hz，2H)，
4.00(t，J＝5.2Hz，2H)。

6－溴－5－氟－2－[5－(咪唑－1－基甲基)吡啶－3－基]－1－[2－(对甲苯磺
酰基氧基)乙基]苯并咪唑(化合物28)的合成

将化合物27(15.0mg，0.0360mmol)溶解于二氯甲烷(0.50mL)中后，于0℃，添加对
甲苯磺酰氯(10.3mg，0.0540mmol)、1,4－二氮杂双环[2,2,2]辛烷(8.1mg，0.0720mmol)，在
氩气气氛下，在相同温度下，搅拌2小时。在室温下，搅拌2小时后，添加对甲苯磺酰氯
(6.9mg，0.0360mmol)、1,4－二氮杂双环[2,2,2]辛烷(4.9mg，0.0480mmol)，在相同温度下
搅拌一夜。反应结束后，用硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇＝10/1(体积比))进行纯化，得到化
合物28(4.3mg，0.00754mmol，收率21％)。

化合物28的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：8.87(d，J＝2.1Hz，
1H)，8.66(d，J＝2.1Hz，1H)，7.92(t，J＝2.1Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.50(d，J＝8.6Hz，1H)，
7.40(d，J＝8.2Hz，2H)，7.31(d，J＝5.8Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.10(d，J＝8.2Hz，2H)，7.03
(s，1H)，5.30(s，2H)，4.36(t，J＝5.1Hz，2H)，4.26(t，J＝5.1Hz，2H)，2.36(s，3H)。

化合物[18F]200的合成

使含有[18F]氟化物离子的[18O]水(放射性活度5150MBq，合成开始时修正值)通过
Sep－Pak柱(商品名：Sep－Pak(注册商标)Light Cartridge AccellTM Plus QMA
Carbonate，Waters公司制，填充剂的填充量为130mg)，吸附捕集[18F]氟化物离子。向该柱通
过碳酸钾水溶液(42.4μmol/L，0.3mL)及Kryptofix 222(商品名，Merck公司制)(14mg，37.2
μmol)的乙腈溶液(0.7mL)，将[18F]氟化物离子洗脱。将其在氩气通气下加热至110℃，使水
蒸发，然后添加乙腈(0.5mL×2)，使其共沸而进行干固。向其中添加溶解有化合物28
(4.3mg，0.00754mmol)的乙腈溶液(0.3mL)，于110℃加热10分钟。反应结束后，添加注射用
水(1.0mL)，进行下述条件的HPLC，分离得到保留时间与实施例3中得到的化合物200相同的
级分作为化合物[18F]200的级分。

＜HPLC条件＞

柱：Capcell Pak C18 MG(商品名，资生堂公司制，尺寸：10×250mm)

流动相：含有0.1体积％三氟乙酸的水/含有0.1体积％三氟乙酸的乙腈(体积比)
＝80/20至20/80，经40分钟梯度洗脱

流速：3.0mL/分钟

检测器：紫外可见吸光光度计(检测波长：260nm)

使在该级分中添加水(10mL)而得到的液体通过Sep－Pak C18柱(商品名：Sep－
Pak(注册商标)Light C18 Cartridges，Waters公司制，填充剂的填充量为130mg)，将化合
物[18F]200吸附捕集于该柱。用水(1mL)洗涤该柱，然后，使乙醚(6mL)通过，将化合物[18F]
200洗脱，然后，蒸馏除去乙醚，由此，得到化合物[18F]200。得到的放射性活度在刚合成后为
23.3MBq(合成开始后121分钟)。另外，基于下述条件进行了TLC分析，结果，其放射化学纯度
为100％。

＜TLC分析条件＞

TLC板：Silica Gel 60 F254(制品名，Merck公司制)

展开相：乙酸乙酯/甲醇/二乙基胺＝10/2/1(体积比)

RI检测器：Rita Star，raytest公司制

(实施例5)化合物300的合成

按照图5所示的路线，进行化合物300的合成。

6－溴－5－氟－2－[5－(5－羧酸甲酯基咪唑－1－基甲基)吡啶－3－基]－1－
[2－(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基]苯并咪唑(化合物29)的合成

将利用实施例4所示的方法合成的化合物24(80.0mg，0.132mmol)溶解于四氢呋喃
(1.0mL)中后，于0℃，添加偶氮二羧酸二异丙酯(56.9μL，0.265mmol)、三苯基膦(69.5mg，
0.265mmol)、4－咪唑羧酸甲酯(33.4mg，0.265mmol)，在氩气气氛下，在室温下搅拌一夜。反
应结束后，将反应溶液减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100/
3→20/1→10/1(体积比))进行纯化，得到化合物29(58.0mg，0.0814mmol，收率62％)。

化合物29的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：9.01(d，J＝2.1Hz，
1H)，8.60(d，J＝2.1Hz，1H)，7.98(t，J＝2.1Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.70(s，1H)，7.57(d，J＝
8.8Hz，1H)，7.45(d，J＝5.9Hz，1H)，7.42－7.37(m，6H)，7.30－7.27(m，4H)，5.55(s，2H)，
4.34(t，J＝5.3Hz，2H)，3.94(t，J＝5.3Hz，2H)，3.76(s，3H)，0.89(s，9H)。

化合物300的合成

将化合物29(38.0mg，0.0533mmol)溶解于四氢呋喃(0.2mL)中后，在室温下，添加
四丁基氟化铵(80.0μL，四氢呋喃溶液，1mol/L，0.0800mmol)，在氩气气氛下，在相同温度
下，搅拌4小时。反应结束后，将反应溶液减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法(二氯
甲烷/甲醇＝10：1(体积比))进行纯化，得到化合物300(23.1mg，0.0487mmol，收率91％)。

化合物300的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：9.02(d，J＝2.1Hz，
1H)，8.66(d，J＝2.1Hz，1H)，8.07(t，J＝2.1Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.78(d，J＝0.9Hz，1H)，
7.64(d，J＝5.9Hz，1H)，7.52(d，J＝8.7Hz，1H)，5.61(s，2H)，4.24(t，J＝5.2Hz，2H)，4.07
(q，J＝5.2Hz，2H)，2.58(t，J＝5.2Hz，1H)。

(实施例6)化合物400的合成

按照图3所示的路线，进行化合物400的合成。

5－氟－1－(2－氟乙基)－2－[5－(咪唑－1－基甲基)吡啶－3－基]－6－三丁
基甲锡烷基苯并咪唑(化合物30)的合成

将利用实施例3所示的方法合成的化合物200(34.5mg，0.0830mmol)溶解于N,N’－
二甲基甲酰胺(1.0mL)中后，在室温下，添加双三丁基锡(125μL，0.249mmol)、双(三叔丁基
膦)钯(8.5mg，0.0166mmol)，在氩气气氛下，于100℃，搅拌一夜。反应结束后，将反应溶液冷
却，添加乙酸乙酯和水，进行过滤。用乙酸乙酯萃取滤液2次。用无水硫酸钠将合并的乙酸乙
酯层干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝
20/1→10/1(体积比))进行纯化，得到化合物30(3.1mg，0.00493mmol，收率6％)。

化合物30的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：8.94(d，J＝2.0Hz，
1H)，8.63(d，J＝2.0Hz，1H)，7.88(t，J＝2.0Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.44(d，J＝6.6Hz，1H)，
7.33(d，J＝2.6Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.97(s，1H)，5.26(s，2H)，4.82(t，J＝4.8Hz，1H)，4.73
(t，J＝4.8Hz，1H)，4.48(t，J＝4.8Hz，1H)，4.43(t，J＝4.8Hz，1H)，1.67－1.50(m，6H)，
1.40－1.28(m，6H)，1.24－1.08(m，6H)，0.89(t，J＝7.3Hz，9H)。

化合物400的合成

将化合物30(9.0mg，0.014mmol)溶解于二氯甲烷(0.50mL)中后，在室温下，添加碘
(9.1mg，0.070mmol)，在氩气气氛下，在相同温度下，搅拌2小时。反应结束后，添加饱和硫代
硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌10分钟后，用氯仿萃取2次。用无水硫酸钠将合
并的氯仿层干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/
甲醇＝10/1(体积比))进行纯化，得到化合物400(1.3mg，0.00279mmol，收率20％)。

化合物400的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：8.94(d，J＝2.1Hz，
1H)，8.66(d，J＝2.1Hz，1H)，7.86－7.85(m，1H)，7.79(d，J＝5.2Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.54
(d，J＝8.1Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.96(s，1H)，5.27(s，2H)，4.81(t，J＝4.7Hz，1H)，4.72(t，J
＝4.7Hz，1H)，4.44(t，J＝4.7Hz，1H)，4.39(t，J＝4.7Hz，1H)。

(实施例7)化合物[123I]400的合成

向利用实施例6所示的方法合成的化合物30的乙腈溶液(浓度：1mg/mL)(90μL)中，
添加1mol/L盐酸(170μL)、1178MBq的[123I]碘化钠水溶液(60μL)、30％(w/v)过氧化氢水溶
液(10μL)。于40℃将该混合液静置10分钟，然后，进行下述条件的HPLC，分离得到保留时间
与实施例6中得到的化合物400相同的级分作为化合物[123I]400的级分。

＜HPLC条件＞

柱：YMC PackPro C8(商品名，YMC公司制，尺寸：4.5×150mm)

流动相：含有0.1体积％三氟乙酸的水/含有0.1体积％三氟乙酸的乙腈(体积比)
＝80/20至10/90，经40分钟梯度洗脱

流速：1.0mL/分钟

检测器：紫外可见吸光光度计(检测波长：260nm)及放射线检测器(raytest公司
STEFFI型)

使在该级分中添加水(10mL)而得到的液体通过Sep－Pak C18柱(商品名：Sep－
Pak(注册商标)Light C18 Cartridges，Waters公司制，填充剂的填充量为130mg)，将化合
物[123I]400吸附捕集于该柱。用水(1mL)洗涤该柱，然后，使乙醚(6mL)通过，将化合物[123I]
400洗脱，然后，蒸馏除去乙醚，由此，得到化合物[123I]400。得到的放射性活度在刚合成后
为281MBq(合成开始后65分钟)。另外，基于下述条件进行了TLC分析，结果，其放射化学纯度
为100％。

＜TLC分析条件＞

TLC板：Silica Gel 60 F254(制品名，Merck公司制)

展开相：乙酸乙酯/甲醇/二乙基胺＝10/2/1(体积比)

RI检测器：Rita Star，raytest公司制

(实施例8)化合物500的合成

按照图6所示的路线，进行化合物500的合成。

3－[N－(5－氯－4－氟－2－硝基苯基)]氨基－1－丙醇(化合物31)的合成

将利用实施例1所示的方法合成的化合物5(581mg，3.00mmol)溶解于二氯甲烷
(5mL)中后，在室温下，添加3－氨基－1－丙醇(0.69mL，9.00mmol)、和碳酸钾(2.07g，
15.0mmol)，在氩气气氛下，在相同温度下搅拌一夜。反应结束后，添加水，用二氯甲烷萃取3
次。用无水硫酸钠将合并的二氯甲烷层干燥，然后进行减压浓缩，得到化合物31(718mg，
2.88mmol，收率96％)。

化合物31的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：8.13(bs，1H)，7.99(d，
J＝9.3Hz，1H)，6.96(d，J＝6.3Hz，1H)，3.86(t，J＝4.9Hz，2H)，3.44(dd，J＝6.7,5.2Hz，
2H)，2.02－1.97(m，2H)，1.47(s，1H)。

N－(5－氯－4－氟－2－硝基苯基)－3－(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)－1－丙
基胺(化合物32)的合成

将化合物31(718mg，2.88mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中后，在室温下，添加叔丁
基二苯基氯硅烷(1.12mL，4.32mmol)、和三乙基胺(0.803mL，5.76mmol)，在氩气气氛下，在
相同温度下搅拌一夜。反应结束后，添加水，用二氯甲烷萃取2次。用无水硫酸钠将合并的二
氯甲烷层干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯＝
20/1(体积比))进行纯化，得到化合物32(1.42g，2.91mmol，定量性的)。

化合物32的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：7.98(d，J＝9.3Hz，
1H)，7.90(bs，1H)，7.65－7.63(m，4H)，7.44－7.35(m，6H)，6.91(d，J＝6.2Hz，1H)，3.80(t，
J＝5.7Hz，2H)，3.40(dd，J＝6.8,5.6Hz，2H)，1.94－1.89(m，2H)，1.07(s，9H)。

3－氯－4－氟－N－[3－(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)－1－丙基]－1,6－苯二
胺(化合物33)的合成

将化合物32(1.42g，2.91mmol)溶解于乙酸乙酯(15mL)中后，添加氯化锡(II)
(1.64g，8.64mmol)、和水(0.156mL，8.64mmol)，在氩气气氛下，加热回流7小时。反应结束
后，添加2mol/L氢氧化钠水溶液(15mL)，过滤所析出的沉淀物，用乙酸乙酯将得到的滤液萃
取2次。用无水硫酸钠将合并的乙酸乙酯层干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用
硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯＝20/1→5/1(体积比))进行纯化，得到化合物33(1.01g，
2.21mmol，收率77％)。

化合物33的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：7.67－7.66(m，4H)，
7.44－7.36(m，6H)，6.56(d，J＝7.1Hz，1H)，6.49(d，J＝10.0Hz，1H)，3.82(t，J＝5.8Hz，
2H)，3.35(t，J＝5.8Hz，2H)，3.35(s，2H)，3.23(s，1H)，1.91－1.86(m，2H)，1.07(s，9H)。

5－{6－氯－5－氟－1－[3－(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)－1－丙基]苯并咪
唑－2－基}吡啶－3－甲醇(化合物34)的合成

将利用实施例1所示的方法合成的化合物3(140mg，1.02mmol)溶解于N,N’－二甲
基甲酰胺(1mL)中后，在室温下，添加溶解有化合物33(512mg，1.12mmol)的N,N’－二甲基甲
酰胺溶液(2mL)、和过一硫酸氢钾复合盐(Oxone(注册商标)过一硫酸盐化合物，和光纯药
制)(753mg，1.22mmol)，在氩气气氛下，在相同温度下，搅拌30分钟。反应结束后，添加饱和
硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌30分钟，用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸
钠将合并的乙酸乙酯层干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法(乙酸
乙酯/甲醇＝50/1(体积比))进行纯化，得到化合物34(524mg，0.913mmol，收率89％)。

化合物34的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：8.86(d，J＝2.1Hz，
1H)，8.72(d，J＝2.1Hz，1H)，8.08(t，J＝2.1Hz，1H)，7.60－7.56(m，6H)，7.47－7.42(m，
2H)，7.39－7.36(m，4H)，4.79(d，J＝5.8Hz，2H)，4.40(t，J＝7.5Hz，2H)，3.66(t，J＝5.6Hz，
2H)，1.99－1.94(m，2H)，1.90(t，J＝5.8Hz，1H)，1.05(s，9H)。

3－{6－氯－5－氟－2－[5－(咪唑－1－基甲基)吡啶－3－基]苯并咪唑－1－
基}－1－丙醇(化合物36)的合成

将化合物34(524mg，0.913mmol)溶解于二氯甲烷(13mL)中后，于0℃，添加四溴化
碳(363mg，1.10mmol)、和三苯基膦(359mg，1.37mmol)，在氩气气氛下，在相同温度下，搅拌1
小时。反应结束后，将反应溶液减压浓缩，得到粗产物。

将咪唑(62.2mg，0.913mmol)溶解于N,N’－二甲基甲酰胺(0.3mL)中后，于0℃，添
加氢化钠(44.0mg，1.10mmol)，在氩气气氛下，在相同温度下，搅拌10分钟。在相同温度下，
添加溶解有上述的粗产物的N,N’－二甲基甲酰胺溶液(0.7mL)，在氩气气氛下，在相同温度
下，搅拌3小时。反应结束后，添加水，用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸钠将合并的乙酸乙酯
层干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇＝20/1→
10/1(体积比))进行纯化，得到6－氯－5－氟－2－[5－(咪唑－1－基甲基)吡啶－3－
基]－1－[3－(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)－1－丙基]苯并咪唑(化合物35)的混合物
(239mg)。

将化合物35的混合物(239mg)溶解于四氢呋喃(2mL)中后，在室温下，添加四丁基
氟化铵(0.575mL，1mol/L四氢呋喃溶液，0.575mmol)，在氩气气氛下，在相同温度下，搅拌1
小时。反应结束后，将反应溶液减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法(氯仿/甲醇＝
5/1(体积比))进行纯化，得到化合物36(141mg，0.365mmol，从化合物34起始的3阶段收率为
40％)。

化合物36的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：9.02(d，J＝2.1Hz，
1H)，8.67(d，J＝2.1Hz，1H)，7.73(t，J＝2.1Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.56(d，J＝9.2Hz，1H)，
7.51(d，J＝6.3Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.00(s，1H)，5.31(s，2H)，4.26(t，J＝7.7Hz，2H)，3.64
(t，J＝5.8Hz，2H)，2.02－1.99(m，2H)。

6－氯－1－(3－氯丙基)－5－氟－2－[5－(咪唑－1－基甲基)吡啶－3－基]苯
并咪唑(化合物37)的合成

将化合物36(78.5mg，0.203mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中后，于0℃，添加对甲苯
磺酰氯(116mg，0.609mmol)、和1,4－二氮杂双环[2,2,2]辛烷(137mg，1.22mmol)，在氩气气
氛下，在室温下搅拌一夜。反应结束后，用硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇＝10/1(体积比))进
行纯化，得到化合物37(47.7mg，0.118mmol，收率58％)。

化合物37的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：8.94(d，J＝2.1Hz，
1H)，8.66(d，J＝2.1Hz，1H)，7.79(t，J＝2.1Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.57(d，J＝9.1Hz，1H)，
7.50(d，J＝6.2Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.96(s，1H)，5.28(s，2H)，4.38(t，J＝7.4Hz，2H)，3.45
(t，J＝5.8Hz，2H)，2.25－2.20(m，2H)。

化合物500的合成

将化合物37(14.0mg，0.0346mmol)溶解于四氢呋喃(0.5mL)中后，在室温下，添加
四丁基氟化铵(0.104mL，1mol/L四氢呋喃溶液，0.104mmol)，在氩气气氛下，在相同温度下
搅拌一夜。反应结束后，将反应溶液减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法(二氯甲
烷/甲醇＝20/1→10/1(体积比))进行纯化，得到化合物500(8.1mg，0.0209mmol，收率
60％)。

化合物500的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：8.94(d，J＝2.2Hz，
1H)，8.66(d，J＝2.2Hz，1H)，7.79(t，J＝2.2Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.58(d，J＝9.1Hz，1H)，
7.48(d，J＝6.3Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.96(s，1H)，5.28(s，2H)，4.45(t，J＝5.3Hz，1H)，
4.36－4.32(m，3H)，2.21－2.10(m，2H)。

(实施例9)化合物[18F]500的合成

使含有[18F]氟化物离子的H218O(放射性活度4110MBq，合成开始时修正值)通过
Sep－Pak柱(商品名：Sep－Pak(注册商标)Light Cartridge AccellTM Plus QMA
Carbonate，Waters公司制，填充剂的填充量为130mg)，吸附捕集[18F]氟化物离子。向该柱通
过碳酸钾水溶液(42.4μmol/L，0.3mL)及Kryptofix 222(商品名，Merck公司制)(14mg，37.2
μmol)的乙腈溶液(0.7mL)，将[18F]氟化物离子洗脱。将其在氩气通气下加热至110℃，使水
蒸发，然后添加乙腈(0.5mL×2)，使其共沸而进行干固。向其中添加溶解有利用实施例8所
示的方法合成的化合物37(5mg，0.00951mmol)的乙腈溶液(0.3mL)，于110℃加热15分钟。反
应结束后，添加1mol/L盐酸(0.5mL)，进行下述条件的HPLC，分离得到保留时间与实施例8中
得到的化合物500相同的级分作为化合物[18F]500的级分。

＜HPLC条件＞

柱：Capcell Pak C18 MG(商品名，资生堂公司制，尺寸：10×250mm)

流动相：含有0.1体积％三氟乙酸的水/含有0.1体积％三氟乙酸的乙腈(体积比)
＝80/20至20/80，经40分钟梯度洗脱

流速：3.0mL/分钟

检测器：紫外可见吸光光度计(检测波长：260nm)

使在该级分中添加水(10mL)而得到的液体通过Sep－Pak C18柱(商品名：Sep－
Pak(注册商标)Light C18 Cartridges，Waters公司制，填充剂的填充量为130mg)，将[18F]
500吸附捕集于该柱。用水(1mL)洗涤该柱，然后，将[18F]500洗脱，然后蒸馏除去乙醚，由此，
得到[18F]500。得到的放射性活度在刚合成后为793MBq(合成开始后133分钟)。另外，基于下
述条件进行了TLC分析，结果，其放射化学纯度为98.6％。

＜TLC分析条件＞

TLC板：Silica Gel 60 F254(制品名，Merck公司制)

展开相：乙酸乙酯/甲醇/二乙基胺＝10/2/1(体积比)

RI检测器：Rita Star，raytest公司制

(实施例10)化合物601的合成

按照图7所示的路线，进行化合物601的合成。

2－羟基甲基－5－吡啶羧酸甲酯(化合物38)的合成

将2,5－吡啶二羧酸二甲酯(5.00g，25.6mmol)溶解于四氢呋喃(60mL)及乙醇
(60mL)中，然后，在冰冷却下，添加氯化钙(11.3g，102.4mmol)、和硼氢化钠(1.45g，
38.4mmol)，搅拌17小时。反应结束后，添加饱和氯化铵水溶液和水，用二氯甲烷进行3次萃
取。用无水硫酸镁将合并的二氯甲烷层干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅
胶柱色谱法(洗脱液：氯仿)进行纯化，得到化合物38(3.69g，22.1mmol)。

化合物38的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：9.16(s，1H)，8.29(d，J
＝8.1Hz，1H)，7.37(d，J＝8.1Hz，1H)，4.83(s，2H)，3.96(s，3H)。

2－(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)－5－吡啶羧酸甲酯(化合物39)的合成

将化合物38(1.00g，5.98mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中后，添加三乙基胺
(1.67mL，11.9mmol)、和叔丁基二甲基氯硅烷(1.35g，8.97mmol)，搅拌21小时。反应结束后，
添加水，用二氯甲烷进行3次萃取。用无水硫酸镁将合并的二氯甲烷层干燥，然后进行减压
浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿)进行纯化，得到化合物39(607mg，
2.16mmol)。

化合物39的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：9.11(s，1H)，8.31(d，J
＝8.2Hz，1H)，7.48(d，J＝8.2Hz，1H)，4.89(s，2H)，3.95(s，3H)，0.97(s，9H)，0.13(s，6H)。

2－(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)－5－吡啶甲醇(化合物40)的合成

将氢化铝锂(146mg，3.85mmol)悬浮于四氢呋喃(10mL)中，在冰冷却下，滴加将化
合物39(725mg，2.57mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)而得到的溶液，搅拌24小时。反应结束后，
添加十水合硫酸钠，进行硅藻土过滤。用氯仿洗涤残渣，与滤液合并，进行减压浓缩，针对得
到的粗产物，用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿)进行纯化，得到化合物40(393mg，1.55mmol)。

化合物40的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：8.47(d，J＝1.8Hz，
1H)，7.73(dd，J＝8.0,1.8Hz，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，4.83(s，2H)，4.72(s，2H)，0.96
(s，9H)，0.12(s，6H)。

2－(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)－5－吡啶甲醛(化合物41)的合成

将化合物40(393mg，1.55mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中后，添加三乙基胺(840μ
L，6.16mmol)、和戴斯－马丁试剂(1.30g，3.08mmol)，搅拌21小时。反应结束后，添加饱和碳
酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠水溶液，用二氯甲烷进行3次萃取。用无水硫酸镁将合并的二氯
甲烷层干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿)进行
纯化，得到化合物41(220mg，0.875mmol)。

化合物41的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：10.09(s，1H)，8.97(d，
J＝1.8Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.1,1.8Hz，1H)，7.71(d，J＝8.1Hz，1H)，4.91(s，2H)，0.97(s，
9H)，0.14(s，6H)。

6－溴－1－环丙基－2－[2－(羟基甲基)吡啶－5－基]－1H－苯并咪唑(化合物
42)的合成

将4－溴－4－环丙基氨基－苯胺(204mg，0.900mmol)、和化合物41(189mg，
0.750mmol)溶解于二甲基甲酰胺(4.0mL)中，添加过一硫酸氢钾复合盐(Oxone(注册商标)
过一硫酸盐化合物，和光纯药制)(553mg，0.900mmol)，在室温下搅拌1小时30分钟。反应结
束后，添加饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液，用氯仿进行3次萃取。用无水硫
酸镁将合并的氯仿层干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶柱色谱法(洗脱
液：氯仿/甲醇＝10/1)进行纯化，得到化合物42(165mg，0.480mmol)。

化合物42的1H－NMR(溶剂：氘代甲醇，共振频率：500MHz)δ：9.12(s，1H)，8.27(d，J
＝8.6,1H)，7.78(s，1H)，7.65(d，J＝8.6Hz，1H)，7.51(d，J＝8.6Hz，1H)，7.43(d，J＝8.6Hz，
1H)，4.86(s，2H)，3.58－3.54(m，1H)，1.21－1.19(m，2H)，0.79－0.78(m，2H)。

1－[4－(6－溴－1－环丙基－1H－咪唑并苯并－2－基)－3－吡啶基甲基)]－
1H－咪唑羧酸甲酯(化合物43)的合成

将化合物42(165mg，0.480mmol)溶解于四氢呋喃(15.0mL)中，添加4－咪唑羧酸甲
酯(90.7mg，0.72mmol)、偶氮二羧酸二异丙酯(146mg，0.72mmol)及三苯基膦(189mg，
0.72mmol)。在室温下搅拌2小时后，蒸馏除去溶剂，针对得到的粗产物，用硅胶柱色谱法(洗
脱液：氯仿→氯仿/甲醇＝96/4)进行纯化，得到化合物43(129mg，0.327mmol)。

化合物43的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：9.15(s，1H)，8.25(d，J
＝8.1Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.82(s，1H)，7.76(s，1H)，7.64(d，J＝8.6Hz，1H)，7.41(d，J＝
8.6Hz，1H)，7.25(d，J＝8.1Hz，1H)，5.72(s，2H)，3.81(s，3H)，3.55－3.51(m，1H)，1.20－
1.18(m，2H)，0.79－0.77(m，2H)。

1－[4－(1－环丙基－6－三丁基甲锡烷基－1H－咪唑并苯并－2－基)－3－吡啶
基甲基)]－1H－咪唑羧酸甲酯(化合物44)的合成

将化合物43(19mg，0.04mmol)溶解于1,4－二氧杂环己烷(1.0mL)中，添加双三丁
基锡(40μL，0.08mmol)、PdCl2(dppf)二氯甲烷络合物(3.2mg，0.004mmol)及乙酸钾(11mg，
0.12mmol)，在氩气气氛下，于100℃，加热16小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，蒸馏
除去溶剂，针对得到的粗产物，用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝96/4)进行纯化，得到
化合物44(12.6mg，0.019mmol)。

化合物44的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：9.16(s，1H)，8.26(d，J
＝8.2,1H)，7.85(s，1H)，7.82(s，1H)，7.78－7.75(m，1H)，7.69(s，1H)，7.61(s，1H)，7.24
(d，J＝8.2Hz，1H)，5.72(s，2H)，3.81(s，3H)，3.59－3.55(m，1H)，1.67－1.51(m，6H)，
1.40－1.32(m，6H)，1.19－1.05(m，8H)，0.90(t，J＝7.3Hz，9H)，0.80－0.76(m，2H)。

化合物601的合成

将化合物44(12.6mg，0.019mmol)溶解于氯仿(1.0mL)中，添加碘(2.5mg，
0.02mmol)，在氩气气氛下，在室温下搅拌2小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，针对得到的粗
产物，用硅胶柱色谱法(洗脱液：洗脱液：氯仿→氯仿/甲醇＝96/4)进行纯化，得到化合物
601(2.4mg，0.0048mmol)。

化合物601的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：9.17(s，1H)，8.27(d，
J＝8.1Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.82(s，1H)，7.80－7.78(m，1H)，7.62－7.61(m，1H)，7.36－
7.30(m，1H)，7.25(d，J＝8.1Hz，1H)，5.73(s，2H)，3.82(s，3H)，3.59－3.54(m，1H)，1.20－
1.16(m，2H)，0.80－0.77(m，2H)。

(实施例11)化合物[123I]601的合成

向利用实施例10所示的方法合成的化合物44的乙腈溶液(浓度：1mg/mL，45μL)中，
添加1mol/L盐酸(85μL)的[123I]碘化钠水溶液(519MBq/30μL)、30％(w/v)过氧化氢水溶液
(5μL)。于40℃将该混合液静置10分钟，然后，进行下述条件的HPLC，分离得到保留时间与实
施例10中得到的化合物601相同的级分作为化合物[123I]601的级分。

＜HPLC条件＞

柱：YMC PackPro C8(商品名，YMC公司制，尺寸：4.5×150mm)

流动相：含有0.1％三氟乙酸的水/含有0.1％三氟乙酸的乙腈(体积比)＝80/20至
10/90，经40分钟梯度洗脱

流速：1.0mL/分钟

检测器：紫外可见吸光光度计(检测波长：260nm)及放射线检测器(raytest公司
STEFFI型)

使在该级分中添加10mL水而得到的液体通过Sep－Pak C18柱(商品名：Sep－Pak
(注册商标)Light C18 Cartridges，Waters公司制，填充剂的填充量为130mg)，将[123I]601
吸附捕集于该柱。用水(10mL)洗涤该柱后，使乙醇(1mL)通过，将[123I]601洗脱，然后，用生
理盐水稀释，由此，得到[123I]601的生理盐水溶液。得到的放射性活度在刚合成后为426MBq
(合成开始后64分钟)。另外，基于下述条件进行了TLC分析，结果，其放射化学纯度为100％。

＜TLC分析条件＞

TLC板：Silica Gel 60 F254(制品名，Merck公司制)

展开相：乙酸乙酯/甲醇/二乙基胺＝10/2/1(体积比)

RI检测器：Rita Star，raytest公司制

(实施例12)化合物602的合成

按照图8所示的路线，进行化合物602的合成。

4－溴－4－环丙基氨基－1－硝基苯(化合物45)的合成

将4－溴－4－氟－1－硝基苯(2.00g，9.09mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中后，添
加环丙胺(1.90mL，27.3mmol)、和碳酸钾(3.77g，27.3mmol)，在氩气气氛下，搅拌24小时。反
应结束后，添加饱和氯化铵水溶液和水，用乙酸乙酯进行3次萃取。用水及饱和食盐水洗涤
合并的乙酸乙酯层，然后，用无水硫酸镁进行干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，
用硅胶柱色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝10/1)进行纯化，得到化合物45(2.25g，
8.74mmol)。

化合物45的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：8.08(bs，1H)，8.01(d，
J＝2.1Hz，1H)，7.48(d，J＝9.1Hz，1H)，6.81(dd，J＝2.1,9.1Hz，1H)，2.59－2.55(m，1H)，
1.00－0.90(m，2H)，0.72－0.63(m，2H)。

4－溴－4－环丙基氨基－苯胺(化合物46)的合成

将氢化铝锂(663mg，17.5mmol)悬浮于四氢呋喃(50mL)中后，在冰冷却下，添加化
合物45(2.25g，8.74mmol)。在氩气气氛下，搅拌2小时后，添加十水合硫酸钠，终止反应，进
行硅藻土过滤。用乙酸乙酯洗涤残渣，与滤液合并，进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅
胶柱色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝4/1)进行纯化，得到化合物46(1.02g，4.487mmol，相
对于4－溴－4－氟－1－硝基苯的2阶段收率为49％)。

化合物46的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：7.12(d，J＝2.2Hz，
1H)，6.68(dd，J＝2.2,8.1Hz，1H)，6.55(d，J＝8.1Hz，1H)，3.97(bs，1H)，3.17(bs，2H)，
2.46－2.40(m，1H)，0.78－0.72(m，2H)，0.54－0.51(m，2H)。

6－溴－1－环丙基－2－[3－(羟基甲基)吡啶－5－基]－1H－苯并咪唑(化合物
47)的合成

将化合物46(215mg，0.947mmol)、和利用实施例1所示的方法合成的化合物3
(130mg，0.947mmol)溶解于二甲基甲酰胺(5.0mL)中，添加过一硫酸氢钾复合盐(Oxone(注
册商标)过一硫酸盐化合物，和光纯药制)(699mg，1.14mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结
束后，添加饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯进行3次萃取。用水
及饱和食盐水洗涤合并的乙酸乙酯层，然后，用无水硫酸镁进行干燥，然后进行减压浓缩，
针对得到的粗产物，用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1)进行纯化，得到化合物47
(292mg，0.848mmol)。

化合物47的1H－NMR(溶剂：氘代甲醇，共振频率：500MHz)δ：9.03(d，J＝2.0Hz，
1H)，8.71(d，J＝2.0Hz，1H)，8.40(d，J＝2.0Hz，1H)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，7.61(d，J＝
8.6Hz，1H)，7.46(d，J＝2.0,8.6Hz，1H)，4.79(s，2H)，3.80－3.75(m，1H)，1.21－1.17(m，
2H)，0.75－0.72(m，2H)。

6－溴－1－环丙基－2－[3－(1H－咪唑－1－基甲基)吡啶－5－基]－1H－苯并
咪唑(化合物48)的合成

将化合物47(292mg，0.848mmol)溶解于二氯甲烷(3.0mL)中，添加三苯基膦
(334mg，1.27mmol)、和四溴化碳(422mg，1.27mmol)。在室温下搅拌1小时后，在减压下蒸馏
除去溶剂，利用闪式硅胶柱色谱法(氯仿)对残渣进行纯化，得到粗产物265mg(相当于
0.848mmol)。

接下来，将氢化钠(约60％，分散于液体石蜡)(33.9mg，0.846mmol)溶解于二甲基
甲酰胺(5.0mL)中，添加咪唑(66.5mg，0.977mmol)，在室温下搅拌15分钟后，添加上述的粗
产物(265mg，0.848mmol)。在室温下搅拌1小时后，添加饱和氯化铵水溶液和水，用乙酸乙酯
进行3次萃取。用水及饱和食盐水洗涤合并的乙酸乙酯层，然后，用无水硫酸镁进行干燥，然
后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1)进行纯
化，得到化合物48(129mg，0.327mmol，相对于化合物46的3阶段收率为35％)。

化合物48的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：9.22(d，J＝2.1Hz，
1H)，8.62(d，J＝2.1Hz，1H)，8.04(t，J＝2.1Hz，1H)，7.76(d，J＝1.7Hz，1H)，7.64(d，J＝
8.6Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.42(dd，J＝1.7,8.6Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.98(bs，1H)，5.27(s，
2H)，3.48－3.44(m，1H)，1.15－1.11(m，2H)，0.75－0.72(m，2H)。

1－环丙基－2－[3－(1H－咪唑－1－基甲基)吡啶－5－基]－6－三丁基甲锡烷
基－1H－苯并咪唑(化合物49)的合成

将化合物48(70.5mg，0.179mmol)溶解于二甲基甲酰胺(1.0mL)中，添加双三丁基
锡(179μL，0.358mmol)、和双(三叔丁基膦)钯(9.2mg，0.018mmol)，在氩气气氛下，于100℃，
加热4小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，添加水，用乙酸乙酯进行3次萃取。用水及饱
和食盐水洗涤合并的乙酸乙酯层，然后，用无水硫酸镁进行干燥，然后进行减压浓缩，针对
得到的粗产物，用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1)进行纯化，得到化合物49
(23.9mg，0.045mmol，收率47％)。

化合物49的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：9.23(d，J＝2.0Hz，
1H)，8.59(d，J＝2.0Hz，1H)，8.07(t，J＝2.0Hz，1H)，7.76(d，J＝8.3Hz，1H)，7.69(s，1H)，
7.63(s，1H)，7.39(d，J＝8.3Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.98(s，1H)，5.23(s，2H)，3.53－3.49(m，
1H)，1.61－1.51(m，6H)，1.40－1.34(m，8H)，1.19－1.05(m，6H)，0.90(t，J＝7.3Hz，9H)，
0.76－0.72(m，2H)。

化合物602的合成

将化合物49(19.2mg，0.0318mmol)溶解于二氯甲烷(1.0mL)中，添加碘(4.04mg，
0.0318mmol)，在氩气气氛下，在室温下搅拌30分钟。反应结束后，添加饱和碳酸氢钠水溶液
和饱和硫代硫酸钠水溶液，用氯仿进行3次萃取。用水及饱和食盐水洗涤合并的氯仿层后，
用无水硫酸镁进行干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶柱色谱法(洗脱液：
氯仿/甲醇＝10/1)进行纯化，得到化合物602(8.2mg，0.019mmol)。

化合物602的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)δ：9.21(d，J＝2.1Hz，
1H)，8.62(d，J＝2.1Hz，1H)，8.04(t，J＝2.1Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.64(bs，1H)，7.60(d，J＝
8.5Hz，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，1H)，7.16(bs，1H)，6.99(bs，1H)，5.27(s，2H)，3.47－3.43
(m，1H)，1.15－1.11(m，2H)，0.75－0.71(m，2H)。

(实施例13)化合物[123I]602的合成

向利用实施例12所示的方法合成的化合物49的乙腈溶液(浓度：1mg/mL，90μL)中，
添加1mol/L盐酸(170μL)的[123I]碘化钠水溶液(756MBq/60μL)、30％(w/v)过氧化氢水溶液
(10μL)。于40℃将该混合液静置10分钟，然后，进行下述条件的HPLC，分离得到保留时间与
实施例12中得到的化合物602相同的级分作为化合物[123I]602的级分。

＜HPLC条件＞

柱：YMC PackPro C8(商品名，YMC公司制，尺寸：4.5×150mm)

流动相：含有0.1％三氟乙酸的水/含有0.1％三氟乙酸的乙腈(体积比)＝80/20至
10/90，经40分钟梯度洗脱

流速：1.0mL/分钟

检测器：紫外可见吸光光度计(检测波长：260nm)及放射线检测器(raytest公司
STEFFI型)

使在该级分中添加水(10mL)而得到的液体通过Sep－Pak C18柱(商品名：Sep－
Pak(注册商标)Light C18 Cartridges，Waters公司制，填充剂的填充量为130mg)，将[123I]
602吸附捕集于该柱。用水(10mL)洗涤该柱后，使乙醇(1mL)通过，将[123I]602洗脱，然后，用
生理盐水稀释，由此，得到[123I]602的生理盐水溶液。得到的放射性活度在刚合成后为
153MBq(合成开始后42分钟)。另外，基于下述条件进行了TLC分析，结果，其放射化学纯度为
100％。

＜TLC分析条件＞

TLC板：Silica Gel 60 F254(制品名，Merck公司制)

展开相：乙酸乙酯/甲醇/二乙基胺＝10/2/1(体积比)

RI检测器：Rita Star，raytest公司制

(实施例14)化合物603的合成

按照图9所示的路线，进行化合物603的合成。

6－溴－1－环丙基－2－[3－(1H－1,2,3－三唑－1－基甲基)吡啶－5－基]－
1H－苯并咪唑(化合物50)的合成

将利用实施例12所示的方法合成的化合物47(245mg，0.712mmol)溶解于二氯甲烷
(3.0mL)中，添加三苯基膦(280mg，1.07mmol)、和四溴化碳(354mg，1.07mmol)。在室温下搅
拌1小时后，在减压下蒸馏除去溶剂，利用闪式硅胶柱色谱法(氯仿)对残渣进行纯化，得到
6－溴－1－环丙基－2－[3－(溴甲基)吡啶－5－基]－1H－苯并咪唑的粗产物(290mg，
0.712mmol)。

将氢化钠(约60％，分散于液体石蜡)(37.0mg，0.926mmol)溶解于5.0mL二甲基甲
酰胺中，添加1,2,3－三唑(72.7mg，1.07mmol)，在室温下搅拌2分钟后，添加6－溴－1－环
丙基－2－[3－(溴甲基)吡啶－5－基]－1H－苯并咪唑的粗产物(290mg，0.712mmol)。在室
温下搅拌1小时后，添加饱和氯化铵水溶液和水，用乙酸乙酯进行3次萃取。用水及饱和食盐
水洗涤合并的乙酸乙酯层，然后，用无水硫酸镁进行干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的
粗产物，用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1)进行纯化，得到化合物50(81.9mg，
0.208mmol，相对于化合物47的收率为29％)。

化合物50的1H－NMR(溶剂：氘代二甲基甲酰胺，共振频率：500MHz)：δ9.23(s，1H)，
8.73(s，1H)，8.24(s，1H)，7.76(s，1H)，7.73(s，1H)，7.68(s，1H)，7.65－7.61(m，1H)，
7.42－7.40(m，1H)，5.73(s，2H)，3.52－3.51(m，1H)，1.14－1.13(m，2H)，0.75－0.72(m，
2H)。

1－环丙基－2－[3－(1H－1,2,3－三唑－1－基甲基)吡啶－5－基]－6－三丁基
甲锡烷基－1H－苯并咪唑(化合物51)的合成

将化合物50(81.9mg，0.208mmol)溶解于二甲基甲酰胺(1.0mL)中，添加双三丁基
锡(208μL，0.416mmol)、和双(三叔丁基膦)钯(10.6mg，0.0208mmol)，在氩气气氛下，于100
℃，加热4小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，添加水，用乙酸乙酯进行3次萃取。用水
及饱和食盐水洗涤合并的乙酸乙酯层，然后，用无水硫酸镁进行干燥，然后进行减压浓缩，
针对得到的粗产物，用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1)进行2次纯化，得到化合物
51(12.0mg，0.023mmol，收率11％)。

化合物51的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)：δ9.25(d，J＝2.0Hz，
1H)，8.69(d，J＝2.0Hz，1H)，8.23(t，J＝2.0Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.76(d，J＝7.9Hz，1H)，
7.69(s，1H)，7.64(s，1H)，7.39(d，J＝7.9Hz，1H)，5.71(s，2H)，3.55－3.52(m，1H)，1.65－
1.51(m，6H)，1.45－1.23(m，6H)，1.19－1.05(m，8H)，0.87(t，J＝7.9Hz，9H)，0.74－0.71
(m，2H)。

化合物603的合成

将化合物51(11.0mg，0.0182mmol)溶解于二氯甲烷(1.0mL)中，添加碘(2.54mg，
0.0200mmol)，在氩气气氛下，在室温下搅拌10分钟。反应结束后，添加饱和碳酸氢钠水溶液
和饱和硫代硫酸钠水溶液，用二氯甲烷进行3次萃取。用水及饱和食盐水洗涤合并的二氯甲
烷层后，用无水硫酸镁进行干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶柱色谱法
(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1)进行纯化，得到化合物603(4.5mg，0.010mmol)。

化合物603的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)：δ9.24(d，J＝1.9Hz，
1H)，8.71(d，J＝2.1Hz，1H)，8.22(t，J＝2.1Hz，1H)，7.96(d，J＝1.2Hz，1H)，7.77(d，J＝
1.0Hz，1H)，7.64(d，J＝1.2Hz，1H)，7.64－7.59(m，1H)，7.54－7.53(m，1H)，5.71(s，2H)，
3.51－3.46(m，1H)，1.15－1.11(m，2H)，0.73－0.70(m，2H)。

(实施例15)化合物[123I]603的合成

向利用实施例14所示的方法合成的化合物51的乙腈溶液(浓度：1mg/mL，90μL)中，
添加1mol/L盐酸(170μL)的[123I]碘化钠水溶液(1496MBq/30μL)、30％(w/v)过氧化氢水溶
液(5μL)。于40℃将该混合液静置10分钟，然后，进行下述条件的HPLC，分离得到保留时间与
实施例14中得到的化合物603相同的级分作为化合物[123I]603的级分。

＜HPLC条件＞

柱：YMC PackPro C8(商品名，YMC公司制，尺寸：4.5×150mm)

流动相：含有0.1％三氟乙酸的水/含有0.1％三氟乙酸的乙腈(体积比)＝80/20至
10/90，经40分钟梯度洗脱

流速：1.0mL/分钟

检测器：紫外可见吸光光度计(检测波长：260nm)及放射线检测器(raytest公司
STEFFI型)

使在该级分中添加10mL水而得到的液体通过Sep－Pak C18柱(商品名：Sep－Pak
(注册商标)Light C18 Cartridges，Waters公司制，填充剂的填充量为130mg)，将化合物
[123I]603吸附捕集于该柱。用1mL水洗涤该柱后，使乙醇(0.3mL)通过，将化合物[123I]603洗
脱，然后，用生理盐水溶液稀释，由此，得到化合物[123I]603的生理盐水溶液。得到的放射性
活度在刚合成后为1010MBq(合成开始后42分钟)。另外，基于下述条件进行了TLC分析，结
果，其放射化学纯度为95.5％。

＜TLC分析条件＞

TLC板：Silica Gel 60 F254(制品名，Merck公司制)

展开相：乙酸乙酯/甲醇/二乙基胺＝10/2/1(体积比)

RI检测器：Rita Star，raytest公司制

(实施例16)化合物604的合成

按照图10所示的路线，进行化合物604的合成。

5－溴－N－(2－氟乙基)－2－硝基苯胺(化合物52)的合成

将4－溴－2－氟硝基苯(1.00g，4.55mmol)溶解于N,N’－二甲基亚砜(5mL)中后，
在室温下，添加三乙基胺(1.90mL，13.6mmol)、和2－氟乙基胺盐酸盐(679mg，6.82mmol)，在
氩气气氛下，在相同温度下搅拌一夜。反应结束后，添加水，用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫
酸钠将合并的乙酸乙酯层干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法(己
烷/乙酸乙酯＝5/1)进行纯化，得到化合物52(1.17g，4.46mmol，收率98％)。

化合物52的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)：δ8.23(bs，1H)，8.06(d，
J＝9.1Hz，1H)，7.04(d，J＝2.0Hz，1H)，6.82(dd，J＝9.1,2.0Hz，1H)，4.70(dt，J＝47.0,
5.0Hz，2H)，3.68－3.60(m，2H)

5－溴－N－(2－氟乙基)－1,2－苯二胺(化合物53)的合成

将化合物52(526mg，2.00mmol)溶解于乙酸乙酯(10.0mL)中后，添加氯化锡(II)
(1.14g，6.00mmol)、和水(0.108mL，6.00mmol)，在氩气气氛下，于80℃加热一夜。反应结束
后，添加4mol/L氢氧化钠水溶液(10mL)后，进行硅藻土过滤。用无水硫酸钠将得到的滤液干
燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3/1)进行纯
化，得到化合物53(356.0mg，1.53mmol，收率76％)。

化合物53的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)：δ6.81(dd，J＝8.2,
2.1Hz，1H)，6.74(d，J＝2.1Hz，1H)，6.60(d，J＝8.2Hz，1H)，4.68(dt，J＝47.3,4.9Hz，2H)，
3.77(t，J＝5.7Hz，1H)，3.47－3.34(m，4H)

5－[6－溴－1－(2－氟乙基)苯并咪唑－2－基]吡啶－3－甲醇(化合物54)的合
成

将利用实施例1所示的方法合成的化合物3(150mg，1.09mmol)溶解于N,N’－二甲
基甲酰胺(5.0mL)中后，在室温下，添加化合物53(356.0mg，1.53mmol)、和过一硫酸氢钾复
合盐(Oxone(注册商标)过一硫酸盐化合物，和光纯药制)(807mg，1.31mmol)，在氩气气氛
下，在相同温度下，搅拌1小时。反应结束后，于0℃，添加饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸
氢钠水溶液，搅拌10分钟后，用乙酸乙酯萃取3次。用无水硫酸钠将合并的乙酸乙酯层干燥，
然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法(乙酸乙酯/甲醇/二乙基胺＝50/1/0
→20/1/0→10/1/0.3)进行纯化，得到化合物54(291mg，0.831mmol，收率76％)。

化合物54的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)：δ8.87(d，J＝2.1Hz，
1H)，8.77(d，J＝2.1Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.65(d，J＝5.8Hz，1H)，7.59(d，J＝8.7Hz，1H)，
4.87－4.83(m，3H)，4.75(t，J＝4.8Hz，1H)，4.53(t，J＝4.8Hz，1H)，4.48(t，J＝4.8Hz，1H)，
1.99(d，J＝5.6Hz，1H)

6－溴－1－(2－氟乙基)－2－[5－(咪唑－1－基甲基)吡啶－3－基]苯并咪唑
(化合物55)的合成

将化合物54(291mg，0.831mmol)溶解于二氯甲烷(9.0mL)中后，于0℃，添加四溴化
碳(412mg，1.24mmol)、和三苯基膦(434mg，1.66mmol)，在氩气气氛下，在相同温度下，搅拌1
小时。反应结束后，将反应溶液减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法(乙酸乙酯)进
行纯化，得到2－(5－溴甲基吡啶－3－基)－6－溴－5－氟－1－(2－氟乙基)苯并咪唑的
混合物。

将咪唑(56.4mg，0.831mmol)溶解于N,N’－二甲基甲酰胺(2.5mL)中后，于0℃，添
加氢化钠(23.8mg，0.997mmol)，搅拌30分钟。添加溶解有2－(5－溴甲基吡啶－3－基)－
6－溴－5－氟－1－(2－氟乙基)苯并咪唑的混合物的N,N’－二甲基甲酰胺溶液(2.5mL)，
在氩气气氛下，在室温下，搅拌1.5小时。反应结束后，添加水，用乙酸乙酯萃取2次。用无水
硫酸钠将合并的乙酸乙酯层干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法
(氯仿/甲醇＝20/1→8/1)进行纯化，得到化合物55(113.0mg，0.282mmol，从化合物54起始
的2阶段收率为34％)。

化合物55的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)：δ8.95(d，J＝2.0Hz，
1H)，8.65(d，J＝2.0Hz，1H)，7.88(t，J＝2.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.6Hz，1H)，7.62－7.58(m，
2H)，7.47(dd，J＝8.6,1.8Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.96(s，1H)，5.26(s，2H)，4.77(dt，J＝
46.8,4.8Hz，2H)，4.42(dt，J＝25.0,4.8Hz，2H)

1－(2－氟乙基)－2－[5－{(咪唑－1－基)甲基}吡啶－3－基]－6－三丁基甲锡
烷基苯并咪唑(化合物56)的合成

将化合物55(110.0mg，0.275mmol)溶解于N,N’－二甲基甲酰胺(1.0mL)中后，在室
温下，添加双三丁基锡(275μL，0.550mmol)、双(三叔丁基膦)钯(28.1mg，0.0550mmol)，在氩
气气氛下，于110℃，搅拌一夜。反应结束后，添加乙酸乙酯和水，将乙酸乙酯层萃取3次。用
无水硫酸钠将合并的乙酸乙酯层干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶柱色
谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝50/1→20/1)进行纯化，得到化合物56(89.0mg，0.145mmol，收率
53％)。

化合物56的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)：δ8.96(d，J＝2.0Hz，
1H)，8.62(d，J＝2.0Hz，1H)，7.91(t，J＝2.0Hz，1H)，7.82(d，J＝7.9Hz，1H)，7.62(s，1H)，
7.47(s，1H)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.96(s，1H)，5.26(s，2H)，4.79(dt，J＝
46.8,4.8Hz，2H)，4.47(dt，J＝24.7,4.8Hz，2H)，1.69－1.49(m，6H)，1.39－1.30(m，6H)，
1.24－1.04(m，6H)，0.90(t，J＝7.3Hz，9H)

化合物604的合成

将化合物56(20.0mg，0.0327mmol)溶解于二氯甲烷(1.50mL)中后，在室温下，添加
碘(15.7mg，0.127mmol)，在氩气气氛下，在相同温度下，搅拌2小时。反应结束后，添加饱和
硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，然后，用二氯甲烷萃取2次。用无水硫酸钠将合
并的二氯甲烷层干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯
仿/甲醇＝10/1)进行纯化，定量地得到化合物604(15.5mg，0.0347mmol)。

化合物604的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)：δ8.95(d，J＝2.1Hz，
1H)，8.64(d，J＝2.1Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.77(d，J＝1.4Hz，1H)，7.65－7.58(m，3H)，7.14
(s，1H)，6.96－6.95(m，1H)，5.26(s，2H)，4.76(dt，J＝46.8,4.8Hz，2H)，4.41(dt，J＝24.9,
4.8Hz，2H)

(实施例17)化合物[123I]604的合成

向利用实施例16所示的方法合成的化合物56的乙腈溶液(浓度：1mg/mL，22.5μL)
中，添加1mol/L盐酸(42.5μL)的[123I]碘化钠水溶液(1178MBq/15μL)、30％(w/v)过氧化氢
水溶液(2.5μL)。于40℃将该混合液静置10分钟，然后，进行下述条件的HPLC，分离得到保留
时间与实施例16中得到的化合物604相同的级分作为化合物[123I]604的级分。

＜HPLC条件＞

柱：YMC PackPro C8(商品名，YMC公司制，尺寸：4.5×150mm)

流动相：含有0.1％三氟乙酸的水/含有0.1％三氟乙酸的乙腈(体积比)＝80/20至
10/90，经40分钟梯度洗脱

流速：1.0mL/分钟

检测器：紫外可见吸光光度计(检测波长：260nm)及放射线检测器(raytest公司
STEFFI型)

使在该级分中添加10mL水而得到的液体通过Sep－Pak C18柱(商品名：Sep－Pak
(注册商标)Light C18 Cartridges，Waters公司制，填充剂的填充量为130mg)，将[123I]604
吸附捕集于该柱。用水(1mL)洗涤该柱，然后，使乙醇(0.4mL)通过，将[123I]604洗脱，然后，
用生理盐水稀释，由此，得到[123I]604的生理盐水溶液。得到的放射性活度在刚合成后为
252MBq(合成开始后66分钟)。另外，基于下述条件进行了TLC分析，结果，其放射化学纯度为
98.8％。

＜TLC分析条件＞

TLC板：Silica Gel 60 F254(制品名，Merck公司制)

展开相：乙酸乙酯/甲醇/二乙基胺＝10/2/1(体积比)

RI检测器：Rita Star，raytest公司制

(实施例18)化合物605的合成

按照图11所示的路线，进行化合物605的合成。

5－氯－4－氟－N－(4－碘苄基)－2－硝基苯胺(化合物57)的合成

将利用实施例1所示的方法合成的化合物5(500mg，相当于2.58mmol)溶解于二氯
甲烷(15.0mL)中后，添加碳酸钾(1.07g，7.74mmol)。添加4－碘苄基胺(902mg，3.87mmol)
后，在氩气气氛下，加热回流一夜。反应结束后，添加水，然后用二氯甲烷进行3次萃取。用无
水硫酸钠将合并的二氯甲烷层干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶柱色谱
法(洗脱液：己烷/氯仿＝5/1→1/1)进行纯化，得到化合物57(946mg，2.33mmol，收率90％)。

化合物57的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)：δ8.27(s，1H)，8.02(d，J
＝9.2Hz，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.81(d，J＝6.2Hz，1H)，4.46
(d，J＝5.7，2H)。

5－氯－4－氟－N1－(4－碘苄基)－1，2－苯二胺(化合物58)的合成

将化合物57(100mg，0.246mmol)溶解于乙酸乙酯(2.00mL)中后，添加水
(0.0441mL，2.45mmol)、和氯化锡(II)(233mg，1.23mmol)。在氩气气氛下，加热回流3.5小
时。反应结束后，添加饱和碳酸氢钠水溶液后，通过过滤而除去析出的固体。用乙酸乙酯进
行3次萃取，然后，用无水硫酸钠将合并的乙酸乙酯层干燥，然后进行减压浓缩，定量地得到
化合物58(93.3mg，0.248mmol)。

化合物58的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)：δ7.69(d，J＝8.4Hz，
2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，6.57(d，J＝7.0Hz，1H)，6.54(d，J＝9.9Hz，1H)，4.19(s，2H)，
3.47(s，3H)。

6－氯－5－氟－1－(4－碘苄基)－2－[5－羟基－1－基甲基)－3－吡啶基]－
1H－苯并咪唑(化合物59)的合成

将利用实施例1所示的方法合成的化合物3(30.3mg，0.221mmol)溶解于二甲基甲
酰胺(2.00mL)中后，添加化合物58(92.6mg，0.246mmol)、和过一硫酸氢钾复合盐(Oxone(注
册商标)过一硫酸盐化合物，和光纯药制)(181mg，0.295mmol)。在氩气气氛下，在室温下搅
拌2小时。反应结束后，在冰冷却下，添加饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液后，
用乙酸乙酯进行3次萃取，然后，用无水硫酸钠将合并的乙酸乙酯层干燥，然后进行减压浓
缩，针对得到的粗产物，用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯)进行纯化，得到化合物59
(78.7mg，0.159mmol，收率72％)。

化合物59的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)：δ8.75－8.73(m，2H)，
8.07(s，1H)，7.70－7.68(m，2H)，7.63(d，J＝9.1Hz，1H)，7.24(s，1H)，6.80(d，J＝8.5Hz，
2H)，5.37(s，2H)，4.81(d，J＝5.5Hz，2H)

化合物605的合成

将化合物59(78.7mg，0.159mmol)溶解于二氯甲烷(1.60mL)中后，在冰冷却下，添
加三苯基膦(83.4mg，0.318mmol)、和四溴化碳(79.3mg，0.239mmol)。在氩气气氛下，于0℃，
搅拌15分钟。反应结束后，进行减压浓缩，得到粗产物。

在冰冷却下，向将咪唑(21.6mg，0.318mmol)溶解于二甲基甲酰胺(0.800mL)而得
到的溶液中，添加氢化钠(12.7mg，0.318mmol)。将先前得到的粗产物溶解于二甲基甲酰胺
(0.800mL)中，在冰冷却下，添加到咪唑溶液中。在冰冷却下，搅拌2小时。反应结束后，在冰
冷却下，添加水，然后，用乙酸乙酯进行3次萃取。用无水硫酸钠将合并的乙酸乙酯层干燥
后，进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝7/1)进行纯
化，得到化合物605(38.9mg，0.0715mmol，从化合物59起始的2阶段收率为45％)。

化合物605的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)：δ8.80(s，1H)，8.61(s，
1H)，7.78(s，1H)，7.69(d，J＝6.9Hz，2H)，7.63－7.61(m，1H)，7.53(s，1H)，7.25(d，J＝
8.0Hz，1H)，7.11(s，1H)，6.85(s，1H)，6.73(d，J＝7.9Hz，2H)，5.30(s，2H)，5.19(s，2H)。

(实施例19)化合物[123I]605的合成

如图11所示，将利用实施例18所示的方法合成的化合物605(23.1mg，0.0425mmol)
溶解于二甲基甲酰胺(0.500mL)中后，添加双(三丁基锡)(0.0425mL，0.0850mmol)、和双(三
叔丁基膦)钯(2.17mg，0.00425mmol)。在氩气气氛下，于100℃，搅拌一夜。反应结束后，用乙
酸乙酯进行3次萃取，然后，用无水硫酸钠将合并的乙酸乙酯层干燥，然后进行减压浓缩，针
对得到的粗产物，用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇＝9/1)进行纯化，定
量地得到6－氯－5－氟－1－(4－三丁基甲锡烷基苄基)－2－[5－(1H－咪唑－1－基甲
基)－3－吡啶基]－1H－苯并咪唑(化合物60)(9.2mg，0.0130mmol)。

化合物60的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)：δ8.84(d，J＝2.0Hz，
1H)，8.59(d，J＝2.2Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.61(d，J＝9.1Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.46(d，J＝
8.0Hz，2H)，7.30(d，J＝6.3Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.96(d，J＝8.0Hz，2H)，6.85(s，1H)，5.36
(s，2H)，5.17(s，2H)，1.56－1.50(m，6H)，1.36－1.29(m，6H)，1.08－1.04(m，6H)，0.88(t，J
＝7.3,9H)。

向化合物60的乙腈溶液(浓度：1mg/mL，45μL)中，添加1mol/L盐酸(85μL)的[123I]
碘化钠水溶液(1178MBq/30μL)、30％(w/v)过氧化氢水溶液(5μL)。于40℃将该混合液静置
10分钟，然后，进行下述条件的HPLC，分离得到保留时间与实施例18中得到的化合物605相
同的级分作为化合物[123I]605的级分。

＜HPLC条件＞

柱：YMC PackPro C8(商品名，YMC公司制，尺寸：4.5×150mm)

流动相：含有0.1％三氟乙酸的水/含有0.1％三氟乙酸的乙腈(体积比)＝80/20至
10/90，经40分钟梯度洗脱

流速：1.0mL/分钟

检测器：紫外可见吸光光度计(检测波长：260nm)及放射线检测器(raytest公司
STEFFI型)

使在该级分中添加10mL水而得到的液体通过Sep－Pak C18柱(商品名：Sep－Pak
(注册商标)Light C18 Cartridges，Waters公司制，填充剂的填充量为130mg)，将化合物
[123I]605吸附捕集于该柱。用1mL水洗涤该柱后，使乙醇(0.2mL)通过，将[123I]605洗脱，然
后，用生理盐水稀释，由此，得到[123I]605的生理盐水溶液。得到的放射性活度在刚合成后
为334MBq(合成开始后116分钟)。另外，基于下述条件进行了TLC分析，结果，其放射化学纯
度为98.2％。

＜TLC分析条件＞

TLC板：Silica Gel 60 F254(制品名，Merck公司制)

展开相：乙酸乙酯/甲醇/二乙基胺＝10/2/1(体积比)

RI检测器：Rita Star，raytest公司制

(实施例20)化合物606的合成

按照图12所示的路线，进行化合物606的合成。

5－溴－N－异丙基－2－硝基苯胺(化合物61)的合成

将4－溴－2－氟硝基苯(880mg，4.00mmol)溶解于二氯甲烷(6.00mL)中后，添加碳
酸钾(2.76g，20.0mmol)。添加异丙基胺(1.03mL，12.0mmol)后，在氩气气氛下，在室温下搅
拌一夜。反应结束后，添加水，用二氯甲烷进行2次萃取，然后，用无水硫酸钠将合并的二氯
甲烷层干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙
酯＝10/1)进行纯化，得到化合物61(1.04g，4.01mmol，收率99％)。

化合物61的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)：δ8.03(d，J＝9.1Hz，
2H)，7.02(d，J＝2.0Hz，1H)，6.72(dd，J＝2.0Hz，1H)，3.79(sext，J＝6.5,19.5Hz，1H)，1.34
(d，J＝6.4Hz，6H)

5－溴－N1－异丙基苯－1,2－二胺(化合物62)的合成

将化合物61(1.04g，4.01mmol)溶解于乙酸乙酯(15.0mL)中后，添加水(0.289mL，
16.0mmol)、和氯化锡(II)(3.04g，16.0mmol)。在氩气气氛下，加热回流5小时。反应结束后，
添加4mol/L氢氧化钠水溶液后，通过过滤而除去析出的固体。用乙酸乙酯进行2次萃取，然
后，用无水硫酸钠将合并的乙酸乙酯层干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅
胶色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝40/1)进行纯化，得到化合物62(883mg，3.84mmol，收率
96％)。

化合物62的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)：δ6.74－6.71(m，2H)，
6.57(d，J＝8.6Hz，1H)，3.55(quin，J＝6.3,12.6Hz，1H)，3.23(br，3H)，1.23(d，J＝6.3Hz，
6H)

{5－(6－溴－1－异丙基－1H－苯并[d]咪唑－2－基)吡啶－3－基}甲醇(化合物
63)的合成

将利用实施例1所示的方法合成的化合物3(473mg，3.45mmol)溶解于二甲基甲酰
胺(5.00mL)中后，添加溶解有化合物62(881mg，3.84mmol)的二甲基甲酰胺溶液(10.0mL)、
和过一硫酸氢钾复合盐(Oxone(注册商标)过一硫酸盐化合物，和光纯药制)(2.83g，
4.60mmol)。在氩气气氛下，在室温下搅拌1小时。反应结束后，在冰冷却下，添加饱和碳酸氢
钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液后，用乙酸乙酯进行2次萃取。用无水硫酸钠将合并的乙
酸乙酯层干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇
＝10/1)进行纯化，得到化合物63(1.01g，2.92mmol，收率76％)。

化合物63的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)：δ8.73(d，J＝2.1Hz，
1H)，8.67(d，J＝2.1Hz，1H)，7.98(t，J＝2.1Hz，1H)，7.79(d，J＝1.7Hz，1H)，7.69(d，J＝
8.7Hz，1H)，7.42(dd，J＝1.8Hz，1H)，4.82(d，J＝3.3Hz，2H)，4.72(quin，J＝7.0,13.9Hz，
1H)，3.52(s，1H)，1.65(d，J＝7.0Hz，6H)。

2－[5－{(1H－咪唑－1－基)甲基}吡啶－3－基]－6－溴－1－异丙基－1H－苯
并[d]咪唑(化合物64)的合成

将化合物63(500mg，1.44mmol)溶解于二氯甲烷(14.4mL)中后，在冰冷却下，添加
三苯基膦(755mg，2.88mmol)、和四溴化碳(716mg，2.16mmol)。在氩气气氛下，于0℃，搅拌15
分钟。反应结束后，进行减压浓缩，得到粗产物。

在冰冷却下，向将咪唑(196mg，2.88mmol)溶解于二甲基甲酰胺(0.50mL)而得到的
溶液中，添加氢化钠(115mg，2.88mmol)，在氩气气氛下，于0℃，搅拌10分钟。将先前得到的
粗产物溶解于二甲基甲酰胺(1.50mL)中，在冰冷却下，添加到咪唑溶液中，搅拌1小时。反应
结束后，添加水，然后用乙酸乙酯进行2次萃取。用无水硫酸钠将合并的乙酸乙酯层干燥，然
后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝20/1)进行纯化，
得到化合物64(353mg，0.890mmol，从化合物63起始的2阶段收率为52％)。

化合物64的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)：δ8.84(d，J＝2.0Hz，
1H)，8.63(d，J＝2.2Hz，1H)，7.78－7.76(m，2H)，7.67(d，J＝8.6Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.42
(dd，J＝1.8Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.97(t，J＝1.3Hz，1H)，5.27(s，2H)，4.66(quin，J＝7.0,
13.9Hz，1H)，1.64(d，J＝7.0Hz，6H)。

2－[5－{(1H－咪唑－1－基)甲基}吡啶－3－基]－1－异丙基－6－(三丁基甲锡
烷基)－1H－苯并[d]咪唑(化合物65)的合成

将化合物64(353mg，0.890mmol)溶解于二甲基甲酰胺(2.00mL)中后，添加双(三丁
基锡)1.34mL(2.67mmol)、和双(三叔丁基膦)钯(92.0mg，0.180mmol)。在氩气气氛下，于110
℃，搅拌一夜。反应结束后，用乙酸乙酯进行2次萃取，然后，用无水硫酸钠将合并的乙酸乙
酯层干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/
1)进行纯化，得到化合物65(238mg，0.392mmol，收率44％)。

化合物65的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)：δ8.84(d，J＝2.0Hz，
1H)，8.60(d，J＝2.3Hz，1H)，7.81－7.79(m，2H)，7.72(s，1H)，7.62(s，1H)，7.38(dd，J＝
0.6Hz，1H)，7.14(t，J＝1.0，1H)，6.97(t，J＝1.3Hz，1H)，5.26(s，2H)，4.69(quin，J＝
6.9Hz,13.9Hz，1H)，1.67(d，J＝6.9Hz，6H)，1.62－1.56(m，6H)，1.40－1.33(m，6H)，1.14－
1.11(m，6H)，0.90(t，J＝7.3Hz，9H)

化合物606的合成

将化合物65(30.0mg，0.0495mmol)溶解于二氯甲烷(2.00mL)中后，添加碘
(25.4mg，0.200mmol)。在氩气气氛下，在室温下搅拌15分钟。反应结束后，添加饱和碳酸氢
钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液，用二氯甲烷进行2次萃取，然后，用无水硫酸钠将合并
的二氯甲烷层干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法(洗脱液：氯仿/
甲醇＝20/1)进行纯化，得到化合物606(22.0mg，0.0496mmol，收率99％)。

化合物606的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)：δ8.83(d，J＝2.0Hz，
1H)，8.63(d，J＝2.2Hz，1H)，7.97(d，J＝1.0Hz，1H)，7.77(t，J＝2.1Hz，1H)，7.62(s，1H)，
7.59－7.55(m，2H)，7.15(s，1H)，6.97(s，1H)，5.27(s，2H)，4.65(quin，J＝7.0,13.9Hz，
1H)，1.63(d，J＝7.0Hz，6H)。

(实施例21)化合物[123I]606的合成

向利用实施例20所示的方法合成的化合物65的乙腈溶液(浓度：1mg/mL，45μL)中，
添加1mol/L盐酸(85μL)的[123I]碘化钠水溶液(720MBq/30μL)、30％(w/v)过氧化氢水溶液
(5μL)。于40℃将该混合液静置10分钟，然后，进行下述条件的HPLC，分离得到保留时间与实
施例20中得到的化合物606相同的级分作为化合物[123I]606的级分。

＜HPLC条件＞

柱：YMC PackPro C8(商品名，YMC公司制，尺寸：4.5×150mm)

流动相：含有0.1％三氟乙酸的水/含有0.1％三氟乙酸的乙腈(体积比)＝80/20至
10/90，经40分钟梯度洗脱

流速：1.0mL/分钟

检测器：紫外可见吸光光度计(检测波长：260nm)及放射线检测器(raytest公司
STEFFI型)

使在该级分中添加10mL水而得到的液体通过Sep－Pak C18柱(商品名：Sep－Pak
(注册商标)Light C18 Cartridges，Waters公司制，填充剂的填充量为130mg)，将化合物
[123I]606吸附捕集于该柱。用水(1mL)洗涤该柱，然后，使乙醇(0.2mL)通过，将化合物[123I]
606洗脱，然后，用生理盐水稀释，由此，得到化合物[123I]606的生理盐水溶液。得到的放射
性活度在刚合成后为229MBq(合成开始后53分钟)。另外，基于下述条件进行了TLC分析，结
果，其放射化学纯度为98.1％。

＜TLC分析条件＞

TLC板：Silica Gel 60 F254(制品名，Merck公司制)

展开相：乙酸乙酯/甲醇/二乙基胺＝10/2/1(体积比)

RI检测器：Rita Star，raytest公司制

(实施例22)化合物607的合成

按照图13所示的路线，进行化合物607的合成。

5－溴－N－甲基－2－硝基苯胺(化合物66)的合成

将4－溴－2－氟硝基苯(220mg，1.00mmol)溶解于二氯甲烷(5.00mL)中后，添加碳
酸钾(691mg，5.00mmol)。添加甲基胺(1.50mL，3.00mmol)后，在氩气气氛下，在室温下搅拌
一夜。反应结束后，添加水，用二氯甲烷进行2次萃取，然后，用无水硫酸钠将合并的二氯甲
烷层干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯
＝10/1)进行纯化，得到化合物66(230mg，1.00mmol，收率99％)。

化合物66的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)：δ8.03(d，J＝9.1Hz，
2H)，7.01(d，J＝2.0Hz，1H)，6.77(dd，J＝2.0Hz，1H)，3.02(d，J＝5.1Hz，3H)。

5－溴－N1－甲基苯－1,2－二胺(化合物67)的合成

将化合物66(231mg，1.00mmol)溶解于乙酸乙酯(5.00mL)中后，添加水(72.0μL，
4.00mmol)、和氯化锡(II)(758mg，4.00mmol)。在氩气气氛下，加热回流5小时。反应结束后，
添加4mol/L氢氧化钠水溶液，通过过滤而除去析出的固体。用乙酸乙酯进行2次萃取，然后，
用无水硫酸钠将合并的乙酸乙酯层干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色
谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝40/1)进行纯化，得到化合物67(196mg，0.973mmol，收率89％)。

化合物67的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)：δ6.77－6.75(m，1H)，
6.72(d，J＝2.2Hz，1H)，6.57(d，J＝8.1Hz，1H)，3.48(br，1H)3.24(br，2H)，2.84(s，3H)。

{5－(6－溴－1－甲基－1H－苯并[d]咪唑－2－基)吡啶－3－基}甲醇(化合物
68)的合成

将利用实施例1所示的方法合成的化合物3(119mg，0.870mmol)溶解于二甲基甲酰
胺(1.00mL)中后，添加溶解有化合物67(196mg，0.973mmol)的二甲基甲酰胺溶液(1.00mL)、
和过一硫酸氢钾复合盐(Oxone(注册商标)过一硫酸盐化合物，和光纯药制)(713mg，
1.16mmol)。在氩气气氛下，在室温下搅拌25分钟。反应结束后，在冰冷却下，添加饱和碳酸
氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液后，用乙酸乙酯进行2次萃取。用无水硫酸钠将合并的
乙酸乙酯层干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法(洗脱液：氯仿/甲
醇＝10/1)进行纯化，得到化合物68(230mg，0.722mmol，收率74％)。

化合物68的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)：δ8.92(d，J＝2.1Hz，
1H)，8.75(d，J＝2.1Hz，1H)，8.18(t，J＝2.1Hz，1H)，7.69(d，J＝8.6Hz，1H)，7.60(d，J＝
1.8Hz，1H)，7.45－7.43(m，1H)，4.87(s，2H)，3.89(s，3H)

2－[5－{(1H－咪唑－1－基)甲基}吡啶－3－基]－6－溴－1－甲基－1H－苯并
[d]咪唑(化合物69)的合成

将化合物68(230mg，0.722mmol)溶解于二氯甲烷(7.20mL)中后，在冰冷却下，添加
三苯基膦(378mg，1.44mmol)、和四溴化碳(358mg，1.08mmol)。在氩气气氛下，于0℃，搅拌20
分钟。反应结束后，进行减压浓缩，得到粗产物。

在冰冷却下，向将咪唑(98.0mg，1.44mmol)溶解于二甲基甲酰胺(0.50mL)而得到
的溶液中，添加氢化钠(57.6mg，1.44mmol)，在氩气气氛下，于0℃，搅拌10分钟。将先前得到
的粗产物溶解于二甲基甲酰胺(1.50mL)中，在冰冷却下，添加到咪唑溶液中，搅拌1小时。反
应结束后，添加水，然后用乙酸乙酯进行2次萃取。用无水硫酸钠将合并的乙酸乙酯层干燥，
然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝20/1)进行纯
化，得到化合物69(205mg，0.558mmol，从化合物68起始的2阶段收率为77％)。

化合物69的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)：δ8.97(d，J＝2.1Hz，
1H)，8.64(d，J＝2.2Hz，1H)，7.92(t，J＝2.2Hz，1H)，7.67(d，J＝8.6Hz，1H)，7.62(s，1H)，
7.58(d，J＝1.8Hz，1H)，7.44(dd，J＝1.8Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.12(s，1H)，6.97(t，J＝
1.3Hz，1H)，5.27(s，2H)，3.84(s，3H)

2－[5－{(1H－咪唑－1－基)甲基}吡啶－3－基]－1－甲基－6－(三丁基甲锡烷
基)－1H－苯并[d]咪唑(化合物70)的合成

将化合物69(205mg，0.558mmol)溶解于二甲基甲酰胺(2.00mL)中后，添加双(三丁
基锡)(0.840mL，1.68mmol)、和双(三叔丁基膦)钯(56.2mg，0.110mmol)，于110℃，搅拌一
夜。反应结束后，用乙酸乙酯进行2次萃取，然后，用无水硫酸钠将合并的乙酸乙酯层干燥，
然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝20/1)进行纯
化，得到化合物70(133mg，0.230mmol，收率41％)。

化合物70的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)：δ8.97(d，J＝2.1Hz，
1H)，8.60(d，J＝2.2Hz，1H)，7.95(t，J＝2.2Hz，1H)，7.80(dd，J＝0.7Hz，1H)，7.62(s，1H)，
7.48(s，1H)，7.41(dd，J＝0.6Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.97(s，1H)，5.26(s，2H)，3.88(s，3H)，
1.61－1.55(m，6H)，1.39－1.32(m，6H)，1.14－1.11(m，6H)，0.90(t，J＝7.3Hz，9H)

化合物607的合成

将化合物70(30.0mg，0.0500mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中后，在室温下，添加碘
(25.4mg，0.200mmol)。在氩气气氛下，搅拌25分钟。反应结束后，添加饱和碳酸氢钠水溶液
和饱和硫代硫酸钠水溶液，用二氯甲烷进行2次萃取，然后，用无水硫酸钠将合并的二氯甲
烷层干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝20/
1)进行纯化，得到化合物607(20.7mg，0.0499mmol，收率99％)。

化合物607的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)：δ8.96(d，J＝2.1Hz，
1H)，8.63(d，J＝2.2Hz，1H)，7.92(t，J＝2.1Hz，1H)，7.78(d，J＝1.4Hz，1H)，7.63－7.61(m，
2H)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.97(s，1H)，5.27(s，2H)，3.83(s，3H)

(实施例23)化合物[123I]607的合成

向利用实施例22所示的方法合成的化合物70的乙腈溶液(浓度：1mg/mL，45μL)中，
添加1mol/L盐酸(85μL)的[123I]碘化钠水溶液(846MBq/30μL)、30％(w/v)过氧化氢水溶液5
μL。于40℃将该混合液静置10分钟，然后，进行下述条件的HPLC，分离得到保留时间与实施
例22中得到的化合物607相同的级分作为化合物[123I]607的级分。

＜HPLC条件＞

柱：YMC PackPro C8(商品名，YMC公司制，尺寸：4.5×150mm)

流动相：含有0.1％三氟乙酸的水/含有0.1％三氟乙酸的乙腈(体积比)＝80/20至
10/90，经40分钟梯度洗脱

流速：1.0mL/分钟

检测器：紫外可见吸光光度计(检测波长：260nm)及放射线检测器(raytest公司
STEFFI型)

使在该级分中添加10mL水而得到的液体通过Sep－Pak C18柱(商品名：Sep－Pak
(注册商标)Light C18 Cartridges，Waters公司制，填充剂的填充量为130mg)，将[123I]607
吸附捕集于该柱。用水(10mL)洗涤该柱后，使乙醇(0.2mL)通过，将[123I]607洗脱，然后，用
生理盐水稀释，由此，得到[123I]607的生理盐水溶液。得到的放射性活度在刚合成后为
295MBq(合成开始后110分钟)。另外，基于下述条件进行了TLC分析，结果，其放射化学纯度
为98.8％。

＜TLC分析条件＞

TLC板：Silica Gel 60 F254(制品名，Merck公司制)

展开相：乙酸乙酯/甲醇/二乙基胺＝10/2/1(体积比)

RI检测器：Rita Star，raytest公司制

(实施例24)化合物608的合成

按照图14所示的路线，进行化合物608的合成。

5－溴－N－乙基－2－硝基苯胺(化合物71)的合成

将4－溴－2－氟硝基苯(220mg，1.00mmol)溶解于二氯甲烷(6.00mL)中后，添加碳
酸钾(691mg，5.00mmol)。添加乙基胺盐酸盐(245mg，3.00mmol)后，在氩气气氛下，在室温下
搅拌一夜。反应结束后，添加水，用二氯甲烷进行2次萃取，然后，用无水硫酸钠将合并的二
氯甲烷层干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法(洗脱液：己烷/乙酸
乙酯＝10/1)进行纯化，得到化合物71(239mg，0.975mmol，收率97％)。

化合物71的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)：δ8.03(d，J＝9.1Hz，
1H)，7.01(d，J＝2.0Hz，1H)，6.75(dd，J＝2.0Hz.1H)，3.36－3.30(m，2H)，1.38(t，J＝
7.2Hz，3H)

5－溴－N1－乙基苯－1,2－二胺(化合物72)的合成

将化合物71(245mg，1.00mmol)溶解于乙酸乙酯(5.00mL)中后，添加水(72.0μL，
4.00mmol)、和氯化锡(II)(758mg，4.00mmol)。在氩气气氛下，加热回流4小时。反应结束后，
添加4mol/L氢氧化钠水溶液后，通过过滤而除去析出的固体。用乙酸乙酯进行2次萃取，然
后，用无水硫酸钠将合并的乙酸乙酯层干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅
胶色谱法(己烷/乙酸乙酯＝5/1)进行纯化，得到化合物72(204mg，0.950mmol，收率95％)。

化合物72的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)：δ6.76－6.72(m，2H)，
6.56(d，J＝8.1Hz，1H)，3.27(br，3H)，3.12(q，J＝14.3Hz.2H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)。

{5－(6－溴－1－乙基－1H－苯并[d]咪唑－2－基)吡啶－3－基}甲醇(化合物
73)的合成

将利用实施例1所示的方法合成的化合物3(118mg，0.860mmol)溶解于二甲基甲酰
胺(1.00mL)中后，添加溶解有化合物72(204mg，0.950mmol)的二甲基甲酰胺溶液(1.00mL)、
和过一硫酸氢钾复合盐(Oxone(注册商标)过一硫酸盐化合物，和光纯药制)(701mg，
1.14mmol)。在氩气气氛下，在室温下搅拌1小时。反应结束后，在冰冷却下，添加饱和碳酸氢
钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液后，用乙酸乙酯进行2次萃取。用无水硫酸钠将合并的乙
酸乙酯层干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇
＝10/1)进行纯化，得到化合物73(205mg，0.617mmol，收率84％)。

化合物73的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)：δ8.87(d，J＝2.1Hz，
1H)，8.74(d，J＝2.1Hz，1H)，8.13(t，J＝2.1Hz，1H)，7.69(d，J＝8.6Hz，1H)，7.61(d，J＝
1.7Hz，1H)，7.44(dd，J＝1.8Hz.1H)，4.86(d，J＝4.8Hz，2H)，4.28(q，J＝7.3Hz，2H)，2.33
(br，1H)，1.50(t，J＝7.3Hz，3H)

2－[5－{(1H－咪唑－1－基)甲基}吡啶－3－基]－6－溴－1－乙基－1H－苯并
[d]咪唑(化合物74)的合成

将化合物73(265mg，0.798mmol)溶解于二氯甲烷(8.00mL)中后，在冰冷却下，添加
三苯基膦(420mg，1.60mmol)、和四溴化碳(398mg，1.20mmol)。在氩气气氛下，于0℃，搅拌20
分钟。反应结束后，进行减压浓缩，得到粗产物。

在冰冷却下，向将咪唑(109mg，1.60mmol)溶解于二甲基甲酰胺(0.50mL)而得到的
溶液中，添加氢化钠(64.0mg，1.60mmol)，在氩气气氛下，于0℃，搅拌10分钟。将先前得到的
粗产物溶解于二甲基甲酰胺(1.50mL)中，在冰冷却下，添加到咪唑溶液中，搅拌1小时。反应
结束后，添加水，然后用乙酸乙酯进行2次萃取。用无水硫酸钠将合并的乙酸乙酯层干燥，然
后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1)进行纯化，
得到化合物74(186mg，0.487mmol，从化合物74起始的2阶段收率为61％)。

化合物74的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)：δ8.94(d，J＝2.0Hz，
1H)，8.64(d，J＝2.2Hz，1H)，7.85(t，J＝2.2Hz，1H)，7.68(dd，J＝0.3Hz，1H)，7.62(s，1H)，
7.60－7.59(m，1H)，7.44(dd，J＝1.8Hz.1H)，7.15(t，J＝1.0Hz，1H)，6.96(t，J＝1.3Hz，
1H)，5.28(s，2H)，4.21(q，J＝7.3Hz，2H)，1.47(t，J＝7.3Hz，3H)

2－[5－{(1H－咪唑－1－基)甲基}吡啶－3－基]－1－乙基－6－(三丁基甲锡烷
基)－1H－苯并[d]咪唑(化合物75)的合成

将化合物74(131mg，0.343mmol)溶解于二甲基甲酰胺(2.00mL)中后，添加双(三丁
基锡)(0.51mL，1.02mmol)、和双(三叔丁基膦)钯(35.8mg，0.0700mmol)。在氩气气氛下，于
110℃，搅拌一夜。反应结束后，用乙酸乙酯进行2次萃取，然后，用无水硫酸钠将合并的乙酸
乙酯层干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝
20/1)进行纯化，得到化合物75(30.0mg，0.0506mmol，收率15％)。

化合物75的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)：δ8.94(d，J＝2.1Hz，
1H)，8.61(d，J＝2.2Hz，1H)，7.89(t，J＝2.1Hz，1H)，7.80(dd，J＝0.6Hz，1H)，7.63(s，1H)，
7.51(s，1H)，7.41(dd，J＝0.6Hz.1H)，7.15(s，1H)，7.00(s，1H)，5.27(s，2H)，4.26(q，J＝
14.5Hz，2H)，1.61－1.55(m，6H)，1.48(t，J＝7.3Hz，3H)，1.40－1.32(m，6H)，1.14－1.11
(m，6H)，0.90(t，J＝7.3Hz，9H)。

化合物608的合成

将化合物75(12.0mg，0.0203mmol)溶解于二氯甲烷(1.00mL)中后，添加碘
(9.60mg，0.0757mmol)，搅拌30分钟。反应结束后，添加饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫
酸钠水溶液，用二氯甲烷进行2次萃取，然后，用无水硫酸钠将合并的二氯甲烷层干燥，然后
进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝20/1)进行纯化，得
到化合物608(8.30mg，0.0193mmol，收率97％)。

化合物608的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)：δ8.94(d，J＝2.0Hz，
1H)，8.64(d，J＝2.2Hz，1H)，7.85(t，J＝2.1Hz，1H)，7.79(d，J＝1.2Hz，1H)，7.62(s，1H)，
7.60(d，J＝1.5Hz，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz.1H)，7.15(s，1H)，7.00(s，1H)，5.27(s，2H)，4.20
(q，J＝7.3Hz，2H)，1.46(t，J＝7.3Hz，3H)。

(实施例25)化合物[123I]608的合成

向化合物75的乙腈溶液(浓度：1mg/mL，45μL)中，添加1mol/L盐酸(85μL)的[123I]
碘化钠水溶液(845MBq/30μL)、30％(w/v)过氧化氢水溶液(5μL)。于40℃将该混合液静置10
分钟，然后，进行下述条件的HPLC，分离得到保留时间与实施例24中得到的化合物608相同
的级分作为化合物[123I]608的级分。

＜HPLC条件＞

柱：YMC PackPro C8(商品名，YMC公司制，尺寸：4.5×150mm)

流动相：含有0.1％三氟乙酸的水/含有0.1％三氟乙酸的乙腈(体积比)＝80/20至
10/90，经40分钟梯度洗脱

流速：1.0mL/分钟

检测器：紫外可见吸光光度计(检测波长：260nm)及放射线检测器(raytest公司
STEFFI型)

使在该级分中添加水(10mL)而得到的液体通过Sep－Pak C18柱(商品名：Sep－
Pak(注册商标)Light C18 Cartridges，Waters公司制，填充剂的填充量为130mg)，将化合
物[123I]608吸附捕集于该柱。用10mL水洗涤该柱后，使0.2mL乙醇通过，将化合物[123I]608
洗脱，然后，用生理盐水稀释，由此，得到2－[5－化合物[123I]608的生理盐水溶液。得到的
放射性活度在刚合成后为253MBq(合成开始后40分钟)。另外，基于下述条件进行了TLC分
析，结果，其放射化学纯度为98.4％。

＜TLC分析条件＞

TLC板：Silica Gel 60 F254(制品名，Merck公司制)

展开相：乙酸乙酯/甲醇/二乙基胺＝10/2/1(体积比)

RI检测器：Rita Star，raytest公司制

(实施例26)化合物609的合成

按照图15所示的路线，进行化合物609的合成。

3,5－二溴－4－甲氧基吡啶(化合物76)的合成

将4－甲氧基吡啶(550mg，5.04mmol)溶解于浓硫酸(8mL)中后，在室温下，添加N－
溴琥珀酰亚胺(3.59g，20.2mmol)，在氩气气氛下，于60℃，搅拌一夜。反应结束后，于0℃，向
饱和硫代硫酸钠水溶液和4mol/L氢氧化钠水溶液的混合溶液中滴加反应溶液，用乙酸乙酯
萃取2次。用无水硫酸钠将合并的乙酸乙酯层干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，
用硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯＝10/1)进行纯化，得到化合物76(1.12g，4.19mmol，收率
83％)。

化合物76的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)：δ8.59(s，2H)，4.00(s，
3H)

5－溴－4－甲氧基－3－吡啶甲醛(化合物77)的合成

将化合物76(267mg，1.00mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)中后，在室温下，滴加异丙基
氯化镁－氯化锂络合物四氢呋喃溶液(约14％)(1.56mL，1.50mmol)，在氩气气氛下，在相同
温度下，搅拌1小时。滴加N,N’－二甲基甲酰胺(0.775mL，10.0mmol)，在氩气气氛下，在相同
温度下，搅拌3小时。反应结束后，于0℃，添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取2次。用无
水硫酸钠将合并的乙酸乙酯层干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法
(己烷/乙酸乙酯＝3/2)进行纯化，得到化合物77(122mg，0.565mmol，收率57％)。

化合物77的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)：δ10.38(s，1H)，8.88－
8.86(m，2H)，4.13(s，3H)。

5－溴－4－甲氧基－3－(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基吡啶(化合物78)的合
成

将化合物77(122mg，0.565mmol)溶解于甲醇(5mL)中后，于0℃，添加硼氢化钠
(21.1mg，0.565mmol)，在氩气气氛下，在相同温度下，搅拌1小时。反应结束后，添加2mol/L
盐酸和3mol/L氢氧化钠水溶液并进行搅拌，然后用氯仿萃取2次。用无水硫酸钠将合并的氯
仿层干燥，然后进行减压浓缩，得到粗产物。

将该粗产物溶解于N,N’－二甲基甲酰胺(1mL)中后，在室温下，添加叔丁基二甲基
氯硅烷(166mg，1.10mmol)、和咪唑(93.7mg，1.38mmol)，在氩气气氛下，在相同温度下，搅拌
1小时。反应结束后，添加水，用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸钠将合并的乙酸乙酯层干燥，
然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯＝15/1)进行纯化，
得到化合物78(169mg，0.509mmol，从化合物77起始的2阶段收率为92％)。

化合物78的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)：δ8.86(s，1H)，8.53(s，
1H)，4.79(s，2H)，3.95(s，3H)，0.94(s，9H)，0.13(s，6H)

4－甲氧基－5－(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基－3－吡啶甲醛(化合物79)的
合成

将化合物78(167mg，0.503mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)中后，在室温下，滴加异丙
基氯化镁－氯化锂络合物四氢呋喃溶液(约14％)(0.783mL，0.755mmol)，在氩气气氛下，在
相同温度下，搅拌1小时。滴加N,N’－二甲基甲酰胺(0.389mL，5.03mmol)，在氩气气氛下，在
相同温度下，搅拌2小时。反应结束后，于0℃，添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取2次。
用无水硫酸钠将合并的乙酸乙酯层干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色
谱法(己烷/乙酸乙酯＝3/1)进行纯化，得到化合物79(40.0mg，0.142mmol，收率28％)。

化合物79的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)：δ10.35(s，1H)，8.90(s，
1H)，8.80(s，1H)，4.82(s，2H)，4.05(s，3H)，0.95(s，9H)，0.14(s，6H)

{5－(6－溴－1－环丙基苯并咪唑－2－基)－4－甲氧基吡啶－3－基}甲醇(化合
物80)的合成

将化合物79(40.0mg，0.142mmol)溶解于N,N’－二甲基甲酰胺(1.0mL)中后，在室
温下，添加利用实施例12所示的方法合成的化合物46(42.0mg，0.185mmol)、和过一硫酸氢
钾复合盐(Oxone(注册商标)过一硫酸盐化合物，和光纯药制)(114mg，0.185mmol)，在氩气
气氛下，在相同温度下，搅拌1小时。反应结束后，添加饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢
钠水溶液，搅拌10分钟后，用乙酸乙酯萃取3次。用无水硫酸钠将合并的乙酸乙酯层干燥，然
后进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇＝10/1)进行纯化，得
到化合物80(34.0mg，0.0909mmol，收率64％)。

化合物80的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)：δ8.70(s，1H)，8.69(s，
1H)，7.79(d，J＝1.7Hz，1H)，7.68(d，J＝8.6Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.6,1.7Hz，1H)，4.84(d，J
＝6.3Hz，2H)，3.57(s，3H)，3.38－3.34(m，1H)，2.12(t，J＝6.3Hz，1H)，0.98－0.94(m，2H)，
0.69－0.66(m，2H)

6－溴－1－环丙基－2－[5－(咪唑－1－基甲基)吡啶－3－基]－4－甲氧基苯并
咪唑(化合物81)的合成

将化合物80(50.0mg，0.134mmol)溶解于二氯甲烷(3.0mL)中后，于0℃，添加甲磺
酰氯(20.7μL，0.268mmol)、和三乙基胺(55.9μL，0.402mmol)，在氩气气氛下，在相同温度
下，搅拌20分钟。反应结束后，将反应溶液减压浓缩，得到粗产物。

将咪唑90.9mg(1.34mmol)溶解于N,N’－二甲基甲酰胺(0.5mL)中后，于0℃，添加
氢化钠(21.4mg，0.532mmol)，搅拌10分钟。添加溶解有上述的粗产物的N,N’－二甲基甲酰
胺溶液(0.8mL)，在氩气气氛下，在相同温度下，搅拌1小时。反应结束后，添加水，用乙酸乙
酯萃取2次。用无水硫酸钠将合并的乙酸乙酯层干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗产
物，用硅胶色谱法(氯仿/甲醇＝10/1)进行纯化，得到化合物81(50.0mg，0.118mmol，从化合
物80起始的2阶段收率为88％)。

化合物81的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)：δ8.74(s，1H)，8.57(s，
1H)，7.78(d，J＝1.8Hz，1H)，7.67(d，J＝8.6Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.44(dd，J＝8.6,1.8Hz，
1H)，7.07(s，1H)，6.94(s，1H)，2.21(s，2H)，3.41(s，3H)，3.28－3.24(m，1H)，0.88－0.84
(m，2H)，0.61－0.58(m，2H)

1－环丙基－2－[5－(咪唑－1－基甲基)吡啶－3－基]－4－甲氧基－6－三丁基
甲锡烷基苯并咪唑(化合物82)的合成

将化合物81(40.0mg，0.943mmol)溶解于N,N’－二甲基甲酰胺(1.0mL)中后，在室
温下，添加双三丁基锡(94.3μL，0.186mmol)、和双(三叔丁基膦)钯(9.6mg，0.0186mmol)，在
氩气气氛下，于110℃，搅拌一夜。反应结束后，添加乙酸乙酯和水，进行过滤后，萃取滤液的
乙酸乙酯层2次。用无水硫酸钠将合并的乙酸乙酯层干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的
粗产物，用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝20/1)进行纯化，得到化合物82(23.0mg，
0.0363mmol，收率39％)。

化合物82的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)：δ8.74(s，1H)，8.55(s，
1H)，7.80(d，J＝7.9Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.61(s，1H)，7.41(d，J＝7.9Hz，1H)，7.07－7.06
(m，1H)，6.95－6.94(m，1H)，5.21(s，2H)，3.44(s，3H)，3.32－3.28(m，1H)，1.68－1.56(m，
6H)，1.41－1.33(m，6H)，1.20－1.05(m，6H)，0.91(t，J＝7.3Hz，9H)，0.87－0.82(m，2H)，
0.62－0.58(m，2H)

化合物609的合成

将化合物82(21.4mg，0.0337mmol)溶解于二氯甲烷(1.00mL)中后，在室温下，添加
碘(21.4mg，0.169mmol)，在氩气气氛下，在相同温度下，搅拌2.5小时。反应结束后，添加饱
和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，然后，用二氯甲烷萃取3次。用无水硫酸钠将
合并的二氯甲烷层干燥后，进行减压浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯
仿/甲醇＝10/1)进行纯化，定量地得到化合物609(16.0mg，0.0339mmol)。

化合物609的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)：δ8.73(s，1H)，8.57(s，
1Hz)，7.98(t，J＝1.5Hz，1H)，7.63－7.56(m，3H)，7.08(s，1H)，6.95(s，1H)，5.21(s，2H)，
3.40(s，3H)，3.27－3.23(m，1H)，0.85(d，J＝6.3Hz，2H)，0.58(d，J＝2.5Hz，2H)。

(实施例27)化合物[123I]609的合成

向化合物82的乙腈溶液(浓度：1mg/mL，45μL)中，添加1mol/L盐酸(85μL)的[123I]
碘化钠水溶液(934MBq/30μL)、30％(w/v)过氧化氢水溶液(5μL)。于40℃将该混合液静置10
分钟，然后，进行下述条件的HPLC，分离得到保留时间与实施例26中得到的化合物609相同
的级分作为化合物[123I]609的级分。

＜HPLC条件＞

柱：YMC PackPro C8(商品名，YMC公司制，尺寸：4.5×150mm)

流动相：含有0.1％三氟乙酸的水/含有0.1％三氟乙酸的乙腈(体积比)＝80/20至
10/90，经40分钟梯度洗脱

流速：1.0mL/分钟

检测器：紫外可见吸光光度计(检测波长：260nm)及放射线检测器(raytest公司
STEFFI型)

使在该级分中添加10mL水而得到的液体通过Sep－Pak C18柱(商品名：Sep－Pak
(注册商标)(Light C18 Cartridges，Waters公司制，填充剂的填充量为130mg)，将化合物
[123I]609吸附捕集于该柱。用10mL水洗涤该柱后，使0.2mL乙醇通过，将化合物[123I]609洗
脱，然后，用生理盐水稀释，由此，得到1－化合物[123I]609的生理盐水溶液。得到的放射性
活度在刚合成后为213MBq(合成开始后46分钟)。另外，基于下述条件进行了TLC分析，结果，
其放射化学纯度为95.0％。

＜TLC分析条件＞

TLC板：Silica Gel 60 F254(制品名，Merck公司制)

展开相：乙酸乙酯/甲醇/二乙基胺＝10/2/1(体积比)

RI检测器：Rita Star，raytest公司制

(实施例28)化合物610的合成

按照图16所示的路线，进行化合物610的合成。

将利用实施例1所示的方法合成的化合物8(100mg，0.309mmol)溶解于二氯甲烷
(3.0mL)中后，于0℃，添加三苯基膦(113mg，0.340mmol)、和四溴化碳(97.2mg，0.371mmol)，
在氩气气氛下，在相同温度下，搅拌2小时。然后，于0℃，添加三苯基膦(56.4mg，
0.170mmol)、和四溴化碳(48.6mg，0.186mmol)，在氩气气氛下，在相同温度下，搅拌1小时。
反应结束后，将反应溶液减压浓缩，得到粗产物。

将该粗产物溶解于氯仿(1.0mL)中后，在室温下，添加4－碘－1－三苯甲基咪唑
(270mg，0.618mmol)，在氩气气氛下，加热回流一夜。反应结束后，将反应溶液减压浓缩。

向得到的粗产物中添加乙腈(1.5mL)和水(1.5mL)，使其溶解后，添加乙酸
(1.5mL)，于100℃加热30分钟。反应结束后，用饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，然后，用二氯
甲烷萃取2次。用无水硫酸钠将合并的二氯甲烷层干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗
产物，用硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇＝20/1)进行2次纯化，得到化合物610(26.0mg，
0.0520mmol，从化合物8起始的3阶段收率为18％)。

化合物610的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)：δ8.94(d，J＝2.1Hz，
1H)，8.66(d，J＝2.1Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.75(s，1H)，7.60(d，J＝9.1Hz，1H)，7.47(d，J＝
6.2Hz，1H)，7.23(s，1H)，5.29(s，2H)，4.75(dt，J＝46.8,4.7Hz，2H)，4.41(dt，J＝25.0,
4.7Hz，2H)

(实施例29)化合物[123I]610的合成

如图16所示，将化合物610(22.0mg，0.0440mmol)溶解于N,N’－二甲基甲酰胺
(0.5mL)中后，在室温下，添加双三丁基锡(44.0μL，0.0881mmol)、和双(三叔丁基膦)钯
(4.5mg，0.00881mmol)，在氩气气氛下，于110℃，搅拌一夜。反应结束后，添加水，用乙酸乙
酯萃取2次。用无水硫酸钠将合并的乙酸乙酯层干燥，然后进行减压浓缩，针对得到的粗产
物，用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝12/1)进行纯化，得到6－氯－5－氟－1－
(2－氟乙基)－2－{5－(5－三丁基甲锡烷基－1H－咪唑－1－基甲基)吡啶－3－基}苯并
咪唑(化合物83)(4.8mg，0.00724mmol，收率10％)。

化合物83的1H－NMR(溶剂：氘代氯仿，共振频率：500MHz)：δ8.94(d，J＝2.1Hz，
1H)，8.50(d，J＝2.1Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.62(s，1H)，7.58(d，J＝9.1Hz，1H)，7.47(d，J＝
6.2Hz，1H)，7.14(s，1H)，5.28(s，2H)，4.72(dt，J＝46.7,4.7Hz，2H)，4.38(dt，J＝25.0,
4.7Hz，2H)，1.66－1.37(m，6H)，1.34－1.20(m，6H)，1.02－0.88(m，6H)，0.83(t，J＝7.3Hz，
9H)

向化合物83的乙腈溶液(浓度：1mg/mL，45μL)中，添加1mol/L盐酸(85μL)的[123I]
碘化钠水溶液(495MBq/30μL)、30％(w/v)过氧化氢水溶液(5μL)。于40℃将该混合液静置10
分钟，然后，进行下述条件的HPLC，分离得到保留时间与实施例28中得到的化合物610相同
的级分作为化合物[123I]610的级分。

＜HPLC条件＞

柱：YMC PackPro C8(商品名，YMC公司制，尺寸：4.5×150mm)

流动相：含有0.1％三氟乙酸的水/含有0.1％三氟乙酸的乙腈(体积比)＝80/20至
10/90，经40分钟梯度洗脱

流速：1.0mL/分钟

检测器：紫外可见吸光光度计(检测波长：260nm)及放射线检测器(raytest公司
STEFFI型)

使在该级分中添加水(10mL)而得到的液体通过Sep－Pak C18柱(商品名：Sep－
Pak(注册商标)Light C18 Cartridges，Waters公司制，填充剂的填充量为130mg)，将化合
物[123I]610吸附捕集于该柱。用1mL水洗涤该柱后，使乙醇(0.2mL)通过，将化合物[123I]610
洗脱，然后，用生理盐水溶液稀释，由此，得到化合物[123I]610的生理盐水溶液。得到的放射
性活度在刚合成后为298MBq(合成开始后55分钟)。另外，基于下述条件进行了TLC分析，结
果，其放射化学纯度为98.2％。

＜TLC分析条件＞

TLC板：Silica Gel 60 F254(制品名，Merck公司制)

展开相：乙酸乙酯/甲醇/二乙基胺＝10/2/1(体积比)

RI检测器：Rita Star，raytest公司制

评价1：亲和性及选择性的评价

使来源于中国仓鼠肺的成纤维细胞V79细胞(通过DS Pharma Biomedical株式会
社，从ECACC(European Collection of Cell Cultures，欧洲细胞培养物保藏中心)获得)
表达人CYP11B2，制作V79－B2，另外，使所述V79细胞表达人CYP11B1，制作V79－B1。使用
DMEM培养基(含有4,500mg/L的D－葡萄糖、L－谷氨酰胺、及110mg/L的丙酮酸钠。Life
Technologies公司制)培养V79细胞。将V79－B2或V79－B1接种于微孔板，培养一夜后，向
V79－B2的培养上清液中添加皮质酮与试验对象的化合物的混合液，向V79－B1的培养上清
液中添加11－去氧皮质醇与试验对象的化合物的混合液。使用还含有0.1v/v％二甲基亚砜
的上述DMEM培养基作为这些混合溶液的溶剂而进行制备，使得皮质酮或11－去氧皮质醇的
浓度成为100nmol/L。作为试验对象的化合物，使用(R)－4－碘美托咪酯(IMTO)、利用实施
例1、3、5、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28所示的方法合成的化合物100、200、300、
400、500、601～610，对于上述混合液，按每个化合物分别进行制备，使得各化合物的浓度在
上述混合液中成为10-4～104nmol/L。1小时后回收V79－B1的培养上清液，利用ELISA(酶联
免疫吸附测定)测定作为CYP11B1的代谢产物的皮质醇的浓度。另外，4小时后回收V79－B2
的培养上清液，利用ELISA测定作为CYP11B2的代谢产物的醛固酮的浓度。将IMTO、化合物
100、200、300、400、500均未添加时的醛固酮浓度、及皮质醇浓度作为100％，制成抑制曲线，
算出各化合物的抑制活性(IC50)。

表5、6中，以平均值或平均值±标准偏差示出了IMTO、化合物100、200、300、400、
500、601～610的醛固酮生成抑制的IC50、皮质醇生成抑制的IC50。表5、6中，选择性因数
(Selectivity factor)表示皮质醇生成抑制的IC50的平均值/醛固酮生成抑制的IC50的平
均值。另外，n表示试验数。

[表5]

表5

[表6]

表6

由以上的结果表明，与IMTO相比，化合物100、200、300、400、500、601～610的对
CYP11B2的特异性均更高。

评价2：使用人肾上腺腺瘤的体外放射自显影

从为了治疗原发性醛固酮增多症而从患者摘除的肾上腺，取出一部分包含醛固酮
生成腺瘤的部分，将其冷冻。利用用于制作冷冻组织切片的包埋剂(Tissue–Tek
O.C.T.Compound，Sakura Finetek Japan Co.,Ltd.)，将冷冻后的肾上腺包埋。使用冷冻切
片机(CM3050S，Leica Microsystems株式会社)，制作图17(a)、17(b)示意性地示出的7μm的
薄切片，在使用前于－20℃保存。图17中，71a、71b是醛固酮生成腺瘤，72a、72b为正常肾上
腺皮质，73a、73b为正常肾上腺髓质。将适量的利用实施例2、4、7、9、11、13、15、17、19、21、
23、25、27、29所示的方法得到的化合物[18F]100、[18F]200、[123I]400、[18F]500、[123I]601～
[123I]610或[123I]IMTO添加至含有1w/v％牛血清白蛋白(不含脂肪酸)的磷酸缓冲生理盐水
中，制备5～33kBq/mL的溶液。利用Autowell Gamma System(ARC－7001，Hitachi-Aloka
Medical株式会社制)测定放射性浓度。在得到的试样溶液中浸渍切片10分钟。对于化合物
[18F]100、[18F]200、[123I]400、[18F]500、[123I]601、[123I]602，使用图17(a)所示的切片，对
于化合物[123I]603～610，使用图17(b)所示的切片。对于[123I]IMTO，也使用图17(a)、(b)中
的任意切片。在将各试样溶液洗涤后，在成像板(imaging plate)(BAS－SR2040，Fujifilm
公司制)(IP)上曝光16－20小时，用荧光图像分析仪(Fluoro image analyzer)(FLA－
7000，Fujifilm公司制)取得放射自显影图。

为了定量地比较由123I、18F的核素产生的图像差异，根据半衰期和添加的放射性活
度、及基于IP的接触时间进行的积分计算，算出除了评价区(ROI)之外的范围内的放射性的
集聚，并进行校正。

将得到的结果示于图18～31。图18(a)为[18F]100的放射自显影图，图19(a)为
[18F]200的放射自显影图，图20(a)为[123I]400的放射自显影图，图21(a)为[18F]500的放射
自显影图，图22(b)为[123I]601的放射自显影图，图23(b)为[123I]602的放射自显影图，图24
(b)为[123I]603的放射自显影图，图25(b)为[123I]604的放射自显影图，图26(b)为[123I]605
的放射自显影图，图27(b)为[123I]606的放射自显影图，图28(b)为[123I]607的放射自显影
图，图29(b)为[123I]608的放射自显影图，图30(b)为[123I]609的放射自显影图，图31(b)为
[123I]610的放射自显影图。图18(b)、图19(b)、图20(b)、图21(b)、图22(a)、图23(a)、图24
(a)、图25(a)、图26(a)、图27(a)、图28(a)、图29(a)、图30(a)、图31(a)为[123I]IMTO的放射
自显影图。如图所示，对于[123I]IMTO而言，在肾上腺切片整体中观察到放射性集聚，与此相
对，对于[18F]100、[18F]200、[123I]400、[18F]500、[123I]601～[123I]610而言，均在病理学性
地确认到醛固酮生成腺瘤的区域观察到选择性的放射性集聚。在正常部位、及醛固酮生成
腺瘤的发生部位分别取相同面积的ROI，对正常肾上腺皮质72a、72b的部位的表示放射性集
聚的PSL值(B1)、与醛固酮生成腺瘤71a、71b的部位的表示放射性集聚的PSL值(B2)进行比
较。将结果示于表7、8。表7中，[18F]100的B1、B2及B2/B1表示试验数(n)的平均值。

[表7]

表7

[表8]

表8

评价3：体内动态分布实验

使用含有1w/v％抗坏血酸的生理盐水，对利用实施例2、4、7、9、11、13、15、17、19、
21、23、25、27、29所示的方法得到的化合物[18F]100、[18F]200、[123I]400、[18F]500、[123I]
601～610或[123I]IMTO进行稀释，制成施予液。在用异氟烷/空气混合气体进行麻醉的条件
下，向Wistar系雄性大鼠(9周龄)尾静脉注射约1～3.7MBq的上述化合物后，于10分钟后放
血处死。摘取血液及脏器(心脏、肺、胃、肝脏、脾脏、小肠、大肠、肾脏、膀胱(含尿)、肌肉(下
肢)、脑、肾上腺、睾丸、脂肪、股骨或甲状腺)，称量重量后，测定血液、各摘取脏器及剩余全
身的放射性。另外，在施予后30及60分钟进行同样的操作。将血液、各摘取脏器及剩余全身
的放射性分布(％注射量(ID)/g)的平均值±标准偏差示于表9～23(其中，对于表11，施予
后10分钟及30分钟的放射性分布仅示出平均值)。表9～23中，n为使用的大鼠的只数。另外，
表9～23中还一并示出了肾上腺的放射性集聚(％ID/g)相对于血液、肝脏、肾脏、小肠、肌肉
及脂肪各部的放射性集聚(％ID/g)的比率。

[表9]

表9[18F]100

[表10]

表10[18F]200

[表11]

表11[123l]400

[表12]

表12[18F]500

[表13]

表13[123l]601

[表14]

表14[123l]602

[表15]

表15[123l]603

[表16]

表16[123l]604

[表17]

表17[123l]605

[表18]

表18[123l]606

[表19]

表19[123l]607

[表20]

表20[123l]608

[表21]

表21[123l]609

[表22]

表22[123l]610

[表23]

表23[123l]IMTO

如表9～22所示，对于[18F]100、[18F]200、[123I]400、[18F]500、[123I]601～610而
言，均观察到较之血液及周围组织，向肾上腺的高放射性集聚。

评价4：血浆中稳定性评价

使用经肝素处理的正常人混合血浆(Kohjin-Bio)进行。将利用实施例2、4、7、9、
11、13、15、17、19、21、23、25、27、29所示的方法得到的化合物[18F]100、[18F]200、[123I]400、
[18F]500、[123I]601～610(4～10MBq)添加到上述人血浆(5mL)中，于37℃孵育60分钟，然后
添加甲醇，进行离心分离，由此进行去蛋白处理，利用TLC分析，评价稳定性。TLC分析条件按
照上述的各化合物的合成时的TLC分析条件。

[表24]

表24

人血浆中孵育后的放射化学纯度
[18F]100
97％
[18F]200
92％
[123I]400
88％
[18F]500
88％

[表25]

表25

人血浆中孵育后的放射化学纯度
[123I]601
98％
[123I]602
82％
[123I]603
94％
[123I]604
85％
[123I]605
90％
[123I]606
88％
[123I]607
84％
[123I]608
88％
[123I]609
86％
[123I]610
92％

将结果示于表24、25、图32～45。图32～45中示出与各化合物的标准品(血浆未处
理物)的TLC分析结果的比较。图32(a)为[18F]100的标准品的TLC分析结果，图32(b)为[18F]
100的人血浆中孵育后的TLC分析结果。图33(a)为[18F]200的标准品的TLC分析结果，图33
(b)为[18F]200的人血浆中孵育后的TLC分析结果。图34(a)为[123I]400的标准品的TLC分析
结果，图34(b)为[123I]400的人血浆中孵育后的TLC分析结果。图35(a)为[18F]500的标准品
的TLC分析结果，图35(b)为[18F]500的人血浆中孵育后的TLC分析结果。图36(a)、37(a)、38
(a)、39(a)、40(a)、41(a)、42(a)、43(a)、44(a)、45(a)为[123I]601～610的各标准品的TLC分
析结果，图36(b)、37(b)、38(b)、39(b)、40(b)、41(b)、42(b)、43(b)、44(b)、45(b)为[123I]
601～610的人血浆中孵育后的TLC分析结果。由这些结果表明，[18F]100、[18F]200、[123I]
400、[18F]500、[123I]601～610几乎不发生血浆中的代谢及分解。