4羟基香豆素的制备方法.pdf

本发明涉及的是医药、农药中间体4-羟基香豆素的制备方法。
    4-羟基香豆素（4-Hydroxycoumarin）是治疗心血管疾病药物-新抗凝、双香豆素的重要中间体，也是合成抗凝血杀鼠剂杀鼠灵（Warfarin），杀鼠迷（Racumin）、大隆（Talon）、溴敌隆（Bromadilone）的关键中间体。其制备方法很多[张志祥，《农药》，1987年6期1～2页;杨藏雄等，《台湾科学》38（1）1～7页（1984年），CA，101，21093oh，本世纪初，Pouly与Loekemann提出用乙酰水杨酸甲酯和金属钠作用制得4-羟基香豆素，但产品杂质很多[Ber.4828～43（1915），CA，7，1052]，后来，Mark A.Stahmann等进行了较完善的研究，乙酰水杨酸甲酯在载体液体石蜡存在下，以金属钠为缩合剂，进行分子内克莱森缩合反应而得这一产品，mp  202～206℃，收率22%，重结晶后mp 212～214℃[JACS65  2285～2287（1943）]。水全章、杨以精在此基础上进行了工艺条件的优化，反应温度180～200℃、反应时间120min为宜，收率可达30～31℃[《药学学报》Vol 13 No.6451～454（1966）]。据报导，罗马尼亚在1954年用此法实现了工业化生产（CA 50 9399）。直接使用金属钠作缩合剂，特别在工业化生产是很危险的，稍有不慎就可能引起火灾或爆炸。

    本发明的目的是提供一种安全而有效的克莱森缩合反应的缩合剂，能使这一反应安全、顺利地进行。

    本发明提出用甲醇钠代替金属钠作缩合反应的缩合剂。工业甲醇钠是甲醇钠的甲醇溶液，其含量为27～31%，是由无水甲醇与氢氧化钠反应而得，有较好的稳定性。本发明的制备方法为：将液体石蜡、甲醇钠的甲醇溶液投入反应釜中，搅拌加热，随着甲醇被蒸出则釜内反应液体温度逐渐升高，在160～260℃时甲醇钠悬浮在液体石蜡中，随着滴入熔融的乙酰水杨酸甲酯，反应产生的甲醇即被蒸出，滴加完毕后继续反应1～5h。其反应式：

    冷却至100℃以下加入水以溶解4-羟基香素钠盐，并与液体石蜡分层分离后水层经酸化等处理得淡黄色4-羟基香豆素精品，mp  210～213℃，液体石蜡经处理后可继续作反应载体使用，而不影响本反应产品的数量和质量。本发明所参加反应的原料配比为：乙酰水杨酸甲酯∶甲醇钠∶液体石蜡＝1mol∶0.5～1.0mol∶200～400ml，反应温度为160～260℃。

    本发明与背景技术相比突出的优点是以性质较为温和的，且使用上安全的甲醇钠作为缩合剂，使缩合反应得以顺利进行。这给工业化生产4-羟基香素开辟了一条安全之道。

    实例

    在装有带分馏头的填料柱、搅拌器、滴液漏斗的10L金属反应釜中，先后加入2400ml（2004g）液体石蜡和工业品甲醇钠的甲醇溶液1260ml（1210g，约6mol），搅拌加热，随着甲醇的蒸出，反应液温度不断升高，至200℃时甲醇几乎蒸尽，停止加热，滴加熔融的乙酰水杨酸甲酯1600g（8.25mol），其间不断蒸出反应产生地甲醇。约经0.5h滴加完毕，再继续反应2h，此时需加热以维持反应液温为200±20℃。冷却至100℃以下，加入冷水7L，搅拌加热0.5h，液温60℃，分出水层，再加3.5L水于釜中，搅拌15min，分层，分出的水层与上一次分出的水层合并，共11.7L（11.7kg），此为4-羟基香豆素钠盐水溶液。加浓盐酸（约40ml），调节PH达5～6，加入活性炭240g，搅拌加热至90℃，再冷至室温，滤去渣670g，滤液用约600ml的浓盐酸酸化至PH达1～2，离心过滤，冷水洗涤，得4-羟基香豆素湿粗品1077g。在50L釜中加水30L和上述粗品，加热搅拌至沸腾，趁热过滤除去杂质，滤液冷却至室温时将析出淡黄色结晶，过滤、水洗，滤饼烘干得4-羟基香豆素273g（1.69mol），mp210～213℃，收率20.5%。