本发明是关于有选择地与GABAa受体结合的某些环烷基和氮杂环烷基吡咯并嘧啶类化合物。本发明还涉及含有该类化合物的药用组合物。此外，本发明还涉及该类化合物在治疗焦虑、睡眠、癫痫发作病患以及苯并二氮杂类型药物过量和提高警觉中的应用。本申请叙述了本发明的吡咯并嘧啶类化合物与GABA结合部位（苯并二氮杂类（BDZ）受体）的相互作用。该相互作用的结果形成本发明化合物的药理学作用。 在哺乳动物的大脑中，γ-氨基丁酸（GABA）被认为是氨基酸传递质的主要抑制剂之一。自从GABA在大脑中的存在被证明以来（Roberts & Frank：J.Biol.Chem.187：55-63，1950;Udenfriend：J.Biol.Chem.187：65-69，1950），已过去了30多年。自那时以来人们尽了许多努力以研究GABA与癫痫发作、睡眠、焦虑症和识别的关系（Tallman和Gallager：Ann.Rev.Neurosciencs 8：21-44，1985）。GABA广泛地，虽然不相等地分布在哺乳动物大脑中，但据认为GABA是大脑中约30%突触的传递质。在大脑的大多数区域，GABA与局部抑制神经元有关，并且仅在2个区域GABA与较长的突出部有关。GABA通过位于细胞体上和神经末端的蛋白质复合体传递它的许多作用;这称为GABAa受体。突触后对GABA的反应是通过改变氯化物电导进行传递，但这通常会导致细胞的超极化，虽然这不是必定地。近期研究表明，与突触后的GABA反应有关的蛋白质复合物是许多能够改变突触后对GABA反应的结构上无关化合物的主要作用部位。根据相互作用的模式，上述化合物能够产生各种作用（镇静剂、抗焦虑剂和抗惊厥剂，或治疗失眠症、癫痫发作和焦虑）。
在当今世界上，1，4-苯并二氮类化合物仍然属于应用最广泛的药物之列。销售的苯并二氮类药物中主要的有利眠宁、安定、氟胺安定和三唑苯二氮。这些药物广泛地用作为抗焦虑剂、镇静安眠剂、肌肉松驰剂和抗失眠剂。许多上述化合物是非常有效的药物，其效果表明，作用部位对各个受体具有高度亲和力和特异性。早期电生理研究表明，苯并二氮的主要作用是提高GABAergic抑制作用。苯并二氮类化合物可以提高单突触前侧根反射的突触前的抑制作用（Schmidt等：Arch.Exp.Path.Pharmakol.258：69-82，1967）。以后所有的电生理研究（Tallman等综述：Science 207：274-81，1980;Haefley等：Handb.Exptl.Pharmacol.33：95-102，1981）一般均肯定了上述结果，并且70年代中期在电生理学家中普遍的一致意见是，苯并二氮类化合物可以增强GABA的作用。
由于苯并二氮“受体”的发现和以后确定了GABA与苯并二氮之间相互作用的特点，因此苯并二氮类化合物与不同神经传递质系统在特性上重要的相互作用似乎大部分是由于GABA本身增强了改变该系统的能力。每个变化了的系统本身又可以与特性的表达有关。
上述相互作用机理的研究取决于高度亲和力的苯并二氮结合部位（受体）的论证。该受体存在于比北梭鱼的种系发育上较新的所有脊椎动物的中枢神经系统（Squires & Braestrup：Nature 166：732-34，1977;Mohler & Okada：Sciemce 198：854-51，1977;Mohler & Okada：Br.J.Psychiatry 133：261-68，1977）。通过应用氚化的安定及许多其他化合物，已经表明上述苯并二氮结合部位可以满足许多药理学受体的标准，在体外与这些部位结合是迅速、可逆、立体有择和可饱和的。苯并二氮类化合物从结合部位取代安定的能力与苯并二氮在许多动物予计的特性试验中的作用之间已经显示出较重要的、十分显著的关系（Braestrup & Squires：Br.J.Psychiatry 133：249-60，1978;Mohler & Okada：Science 198：854-51，1977;Mohler & Okada：Br.J.psychiatry 133：261-68，1977）。人应用上述药物的平均治疗剂量也与受体作用有关（Tallman等：Science 207：274-281，1980）。
在1978年下述情况已变得非常清楚了：GABA及相关类似物能够在低亲和力（1mM）的GABA结合部位相互作用，结果增强了苯并二氮结合氯硝安定敏感部位（Tallmant等：Nature 274：383-85 1978）。上述增强作用是由于苯并二氮结合GABA空间位置的亲和力增强的结果。该情况被解释为GABA和苯并二氮位置均变构耦联在蛋白质复合物部分膜内所致。对于许多GABA类似物，最大增强安定50%作用的能力以及抑制50%GABA与脑膜结合的能力可以直接发生联系。由GABA激动剂增强的苯并二氮结合作用被GABA受体拮抗剂（+）荷包牡丹碱所抑制;立体异构体（-）荷包牡丹碱具有更小的活性（Tallman等：Nature 274：383-85，1978）。
在发现苯并二氮的高亲和力结合部位不久，发现三唑哒嗪能够与大脑许多区域中的苯并二氮受体相互作用，大脑许多区域中的苯并二氮受体在某种意义上符合受体不同一性或负协同性。在上述研究中，Hill系数明显地低于在大脑的许多区域（包括皮层、海马和纹状体）所观察到的。在小脑，三唑哒嗪与苯并二氮部位相互作用的Hill系数为1（Squires等：Pharm.Biachem.Behav.10：825-30，1979;Klepner等：Pharmacol.Biochem.Behav.11：457-62-1979）。因此，予计许多苯并二氮受体是在皮层、海马和纹状体而不是在小脑。
根据以上研究，用光学显微镜进行了广泛的受体放射性自显影研究。虽然受体具有不同一性（Young & Kuhar：J.Pharmacol.Exp.Ther.212：337-46，1980;Young等：J.Pharmacol.Exp.Ther.216：425-430，1981;Niehoff等：J.Pharmac Exp.Ther。221：670-75，1982），但是早期研究表明，在受体亚型的位置与区域相关的特性之间出现了不简单的相互关系。此外，从放射自显影所显示的受体不同一性的结合研究，予计在小脑中有一种受体（Niehoff等：J.pharmacol.Exp.Ther.221：670-75，1982）。Sieghart和Karobath（Nature 286：285-871980）叙述了两个近似的苯并二氮部位亚型药物特异性区别的实际基础。在十二烷基硫酸钠存在下，应用凝胶电泳，有几种分子量的苯并二氮受体存在。通过放射性的氟硝安定的共价结合，能够共价标记全部受体类型的苯并二氮可以鉴别各个受体，重要标记的光谱分子量为50，000-53，000、55，000和57，000，但三唑哒嗪抑制标记稍高的分子量（53，000，55，000，57，000）（Seighart等：Eur.J.Pharmacol.88：291-99，1983）。
同时，产生了以“异受体”表示的多重形式受体或复合的等位形式受体的可能性（Taliman和Gallager：Ann.Rev.Neurosci.8：21-44，1985）。但一般来讲，遗传学上酶的不同形式的受体通常未见报道。我们开始应用特定的放射性探针和电泳技术研究受体，在人精神病的病因学研究中异受体将作为重要的问题出现。
从牛和人cDNA库中已将GABAa受体亚单元克隆（Schoenfield等，Duman等，1989）。通过克隆和表达，已将许多不同的cDNAs鉴定为GABAa受体复合物的亚单元。它们分类成α、β、γ、δ、ε，并且提供了GABAa受体不同一性和不同区域的药理学的分子基础（Shivvers等，1980;Levitan等1989）。看来γ亚单元有可能象苯并二氮一样成为药物，以改变GABA反应（Pritchett等，1989）。在配位体与GABAa受体结合中存在低的Hill系数，这表明亚型特异的药理学作用的独特一面。
根据药物改变GABA作用的能力，在GABAa受体相互作用的药物可能具有广谱药理作用。例如，根据竞争性地抑制安定与其结合部位的能力，首先分离出β-咔啉（Nielsen等：LifeSci.25：679-86，1979）。关于上述化合物生物活性的受体结合试验不是全部予知的，激动剂、部分激动剂、反激动剂和拮抗剂能够抑制结合。如果β-咔啉结构被测定，那么可以合成许多类似物并试验这些化合物的作用。立即可认识到，β-咔啉能够拮抗安定的作用（Tenen和Hirsch：Nature，288：609-10，1980）。除了上述拮抗作用之外，β-咔啉还具有与苯并二氮相反的内在活性，它们被称为反激动剂。
此外，根据抑制苯并二氮结合的能力，已经研究了苯并二氮受体的许多其他特异性的拮抗剂。所研究的这些化合物中最好的是咪唑并二氮（Hunkeler等：Nature 290：514-516，1981）。该化合物是苯并二氮和β-咔啉结合的高亲和力竞争性抑制剂，并能够阻断苯并二氮和β-咔啉两类化合物的药理作用。在动物和人中它独自几乎没有内在的药理作用（Hunkeler等：Nature，290：514-516，1981;Darragh等：J.Clin.Pharmacol.14：569-70，1983）。当研究该化合物的放射性标记形式时（Mohler和Richards：Nature 294：763-65，1981），研究结果表明该化合物与苯并二氮和β-咔啉的相同部位相互作用，并且这些化合物相互作用纯粹是竞争性的。由于该化合物不具有受体亚型特异性，因此它是选择作为与GABAa受体结合的配位体，并且测定了该受体的各个状态。
类似于上述的许多化合物相互作用的研究致使可以将上述化合物进行分类。目前将具有类似于苯并二氮作用的化合物称为激动剂。将具有与苯并二氮相反作用的化合物称为反激动剂，阻断该两种类型作用的化合物称为拮抗剂。该分类强调了下述事实：许多化合物能够产生药理作用，从而表明这些化合物能够在同一受体上相互作用，产生相反的效果，并且表明具有内在的anxiogenic作用的β-咔啉和拮抗剂不是同意义的。对于与苯并二氮受体相互作用的化合物其药理学和性质特点，生物化学试验继续强调了与GABAergic系统的相互作用。与能增加GABA亲和力的苯并二氮相反（Tallman等：Nature 274：383-85，1978;Tallman等：Science 207：274-81，1980），具有拮抗剂特性的化合物几乎不显示GABA位移（即在受体中对GABA亲和力的改变）（Mohler & Richards：Nature 294：763-65，1981），并且反激动剂实际上表现出降低GABA的亲和力（Braestrup & Nielson：Nature 294：472-474，1981）。
已制备各种化合物以作为苯并二氮激动剂和拮抗剂。例如，美国专利3，455，943、4，435，403、4，596，808、4，623，649和4，719，210、德国专利DE3，246，932和Liebigs Ann.Chem 1986，1749均提到苯并二氮激动剂和拮抗剂以及相关的抗抑郁和中枢神经系统活性化合物。美国专利3，455，943公开了下式化合物：
其中R1系选自氢和低级烷氧基;R2系选自氢和低级烷氧基;R3系选自氢和低级烷氧基;且X为选自下列基团的二价残基：
美国专利No.4，435，403公开了下式的化合物
其中
RC为氢、低级烷基、直到6个碳原子的烷氧基烷基、3-6个碳原子的环烷基、直到8个碳原子的芳烷基或
（CH2）nOR20，其中R20为直到6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基或直到8个碳原子的芳烷基，且n为整数1-3;
Y为氧、两个氢原子或NOR1，其中R1为氢、低级烷基、直到6个碳原子折芳基或芳烷基、COR2（其中R2为直到6个碳原子的低级烷基），
或Y为CHCOOR3，其中R3为氢或低级烷基，
或Y为NNR4R5，其中R4和R5可相同或不同，且均为氢、低级烷基、C6-10芳基、C7-10芳烷基或CONR6R7（其中R6和R7可相同或不同，且均为氢或低级烷基），或R4和R5与相连的氮原子一起形成一5员或6员杂环，该杂环可任意含有一个氧原子或直到3个氮原子且可任意被低级烷基取代;
Z为氢、均为直到10个碳原子且均可任意被羟基取代的烷氧基或芳烷氧基;或Z为均可任意被COOR8或CONR9R10基团取代的直到6个碳原子的烷基、C6-10芳基或C7-10芳烷基（其中R8为直到6个碳原子的烷基，R9和R10可相同或不同，且均为氢或直到6个碳原子的烷基）;或Z为NR9R10，其中R9和R10的定义同上;或Z为NR11CHR12R13，其中R11和R12各自为氢或共同形成N＝C双键，R13为C1-10烷基或NR14R15（其中R14和R15可相同或不同，且均为氢、OH或直到6个碳原子的烷基或烷氧基），或R12和R13共同为氧，在此情况下R11为氢;或Z为COOR2，其中R2的定义同上;
或Y和Z一起与相连的碳原子共同形成5员或6员杂环，该环含有一氧原子、联接的氧原子和氮原子或直到四个氮原子且该环可任意被低级烷基、羟基或氧取代。
美国专利No.4，596，808公开了下式的化合物
其中
RA为H、F、CL、Br、I、NO2、CN、CH3、CF3、SCH3、NR16R17或NHCOR16，其中R16和R17可相同或不同，且均为氢、烷基、直到6个碳原子的链烯基或炔基、直到10个碳原子的芳烷基或环烷基，或R16和R17共同形成一饱和或不饱和的3-7员杂环。
美国专利No.4，623，649公开了下式的化合物
其中
R3为下式的噁二唑残基
（其中R5代表直到3个碳原子的低级烷基或-CO2R6酯，R6为氢或直到3个碳原子的低级烷基），
R4为氢、直到3个碳原子的低级烷基或CH2OR9，其中R9为直到3个碳原子的低级烷基，
RA为苯基或含有2-10个碳原子的烃残基，该残基为环状或无环状，饱和或不饱和，直链或支链，且可任意被羰基、甲酰基、OH、直到3个碳原子的O-烷基或苯基取代，且其中环烃中的CH2-基团可被氧代替。
美国专利No.4，719，210公开了下式化合物：
其中
R1为氢或保护基，
R2为-CH＝CR42或-C＝CR4，
R4为氢或卤素，
R3为氢、低级烷基或低级烷氧烷基，
RA尤其为氢、OR7、可被芳基取代的低级烷基、低级烷氧基或NR5R6，
R5和R6可相同或不同，各为氢、低级烷基，或与氮原子一起共同形成一5员或6员环，该环还可含有另一杂原子，
R7为可被芳基或芳烷基任意取代的低级烷基，
且每一化合物均可含有不为氢的一个或多个RA残基。
这类化合物不同于本发明的化合物。这些美国专利所提到的碳环化合物具有吡啶或哌啶环，但缺乏本发明化合物所具有的嘧啶环。
德国专利No.DE3，246，932公开了下式化合物：
其中
R为卤素、NO2、CO2H、修饰的CO2H、R2O、R2S（O）n;n为0-2;R1为H、烷基、环烷基、芳烷基、芳基、CO2H、氨基R2O、氨基R2S（O）n。
Liebigs Ann.Chem.1986，1749-1764公开了下式化合物
其中Rx为氢、甲基、苄氧基或甲氧基，R3为羰乙氧基。
以上化合物不同于本发明的化合物，这类化合物不为四氢吲哚或四氢吡啶并吡咯，且缺乏本发明化合物所具有的各种环取代基。
J.Org.Chem.45：3827-31（1980）公开了下式化合物：
但它没有公开该化合物的任何药学作用。
本发明提供了能够与GABAa结合位点-苯并二氮受体相互作用的新的式Ⅰ化合物。
本发明提供了包含式Ⅰ化合物的药用组合物。本发明还提供了可用于提高警觉、治疗睡眠、焦虑、癫痫发作病患以及治疗苯并二氮类药物过量的化合物。因此，本发明的各种实施方案均针对于式Ⅰ化合物及其可药用的无毒的盐：
其中
n为0、1或2;
R1和R2相同或不同，且代表氢或带有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基;
X为氢或羟基;
W为苯基、噻吩基或吡啶基，或者为由卤素、羟基、有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、氨基、一或二烷氨基（此外各烷基为有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基）或有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷氧基一或二取代的苯基、噻吩基或吡啶基，
Y为
N-R3，其中R3为氢、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基、苯基、吡啶基或其中烷基为有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基的苯基烷基;氨基烷基（其中烷基为有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基），或一或二烷基氨基烷基（其中各烷基为有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基）;1-茚满基、4-（硫代）苯并二氢吡喃基、1-（1，2，3，4-四氢萘基）;被卤素、有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、有1-6个碳原子的直链或支链低级烷氧基-取代的1-茚满基、4-（硫代）苯并二氢吡喃基和1-（1，2，3，4-四氢萘基）;-COR4或-SO2R4，其中R4为有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、苯基、苯基烷基（此处烷基为有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基）或苯基烷氧基（此处烷氧基为有1-6个碳原子的直链或支链低级烷氧基）;
C＝O、CR6OR5、CR6COR5、
CR6CO2R5、CR6OCOR5和CR5R6，其中R5为氢、有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、苯基、吡啶基或苯基烷基（此处烷基为有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基），R6为氢或有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基;
CR6CONR7R8或CR6（CH2）nNR7R8其中n为0、1或2，R6和R7可相同或不同，且代表氢或有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基;R8为氢、有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、苯基吡啶基或苯基烷基（此处烷基为有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基）;或NR7R8为吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或N-烷基哌嗪基;
CR6NR9CO2R10，其中R6为氢或有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基;R9和R10可相同或不同，且代表氢、有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、苯基、吡啶基或苯基烷基（此处烷基为有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基）;
-CR6C（OH）R11R12，其中R11和R12可相同或不同，且代表有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、苯基或苯基烷基（此处烷基为有1-6个碳原子的低级烷基），R6为氢或有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基;
或Y为下式基团：
其中m为0、1或2;
R13为氢、有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、苯基、吡啶基或苯基烷基（此处烷基为有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基）;
Z为亚甲基、氧、NR14或CHCONR14，其中R14为氢、有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、苯基、吡啶基或苯基烷基（此处烷基为有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基）;
T为亚甲基或氧。
上述化合物是GABAa脑受体高度选择性的激动剂、拮抗剂或反激动剂，或者是GABAa脑受体激动剂、拮抗剂或反激动剂的药物前体。上述化合物在诊断和治疗焦虑、睡眠、癫痫发作以及苯并二氮类药物过量以及增强记忆均是有效的。
式1A-L显示了本发明具有代表性的环烷基和氮杂环烷基吡咯并嘧啶。
本发明所包括的新化合物可用下面的通式Ⅰ及其可药用的无毒的盐表示：
其中
n为0、1或2;
R1和R2相同或不同，且代表氢或带有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基;
x为氢或羟基;
W为苯基、噻吩基或吡啶基，或者为由卤素、羟基、有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、氨基、一或二烷氨基（此处各烷基为有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基）或有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷氧基一或二取代的苯基、噻吩基或吡啶基，
Y为
N-R3，其中R3为氢、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基、苯基、吡啶基或其中烷基为有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基的苯基烷基;氨基烷基（其中烷基为有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基），或一或二烷基氨基烷基（其中各烷基为有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基）;1-茚满基、4-（硫代）苯并二氢吡喃基、1-（1，2，3，4-四氢萘基）;被卤素、有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、有1-6个碳原子的直链或支链低级烷氧基-取代的1-茚满基、4-（硫代）苯并二氢吡喃基和1-（1，2，3，4-四氢萘基）;-COR4或-SO2R4，其中R4为有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、苯基、苯基烷基（此处烷基为有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基）或苯基烷氧基（此处烷氧基为有1-6个碳原子的直链或支链低级烷氧基）;
C＝O、CR6OR5、CR6COR5、CR6CO2R5、CR6OCOR5和CR5R6，其中R5为氢、有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、苯基、吡啶基或苯基烷基（此处烷基为有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基），R6为氢或有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基;
CR6CONR7R8或CR6（CH2）11NR7R8，其中n为0、1或2，R6和R7可相同或不同，且代表所氢或有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基;R8为氢、有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、苯基、吡啶基或苯基烷基（此处烷基为有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基）;或NR7R8为吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或N-烷基哌嗪基;
CR6NR9CO2R10，其中R6为氢或有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基;R9和R10可相同或不同，且代表氢、有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、苯基、吡啶基或苯基烷基（此处烷基为有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基;
-CR6C（OH）R11R12，其中R11和R12可相同或不同，且代表有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、苯基或苯基烷基（此处烷基为有1-6个碳原子的低级烷基），R6为氢或有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基;
或Y为下式基团：
其中m为0、1或2;
R13为氢、有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、苯基、吡啶基或苯基烷基（此处烷基为有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基）;
z为亚甲基、氧、NR14或CHCONR14，其中R14为氢、有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、苯基、吡啶基或苯基烷基（此处烷基为有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基），
T为亚甲基或氧。
本发明也包括通式Ⅱ的化合物
其中
n为0、1或2;
R1和R2可相同或不同且代表氢或有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基;
R5为氢、有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、苯基、吡啶基或苯基烷基（此处烷基为有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基）;
W为苯基、噻吩基或吡啶基，或者为由卤素、羟基、有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、氨基、一或二烷氨基（此处各烷基为有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基）或有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷氧基一或二取代的苯基、噻吩基或吡啶基，
本发明也包括通式Ⅲ的化合物：
其中
R1和R2相同或不同，且代表氢或或有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基;
W为苯基、噻吩基或吡啶基，或者为由卤素、羟基、有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、氨基、一或二烷氨基（此处各烷基为有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基）或有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷氧基一或二取代的苯基、噻吩基或吡啶基，
R3为氢、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基、苯基、吡啶基或其中烷基为有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基的苯基烷基;氨基烷基（其中烷基为有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基），或一或二烷基氨基烷基（其中各烷基为有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基）;1-茚满基、4-（硫代）苯并二氢吡喃基、1-（1，2，3，-四氢萘基）;被卤素、有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、有1-6个碳原子的直链或支链低级烷氧基-取代的1-茚满基、4-（硫代）苯并二氢吡喃基和1-（1，2，3，4-四氢萘基）;-COR4或-SO2R4，其中R4为有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、苯基、苯基烷基（此处烷基为有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基）或苯基烷氧基（此处烷氧基为有1-6个碳原子的直链或支链低级烷氧基）;
本发明也包括通式Ⅳ的化合物
W为苯基、噻吩基或吡啶基，或者为由卤素、羟基、有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、氨基、一或二烷氨基（此处各烷基为有1-6个碳原子和直链或支链的低级烷基）或有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷氧基一或二取代的苯基、噻吩基或吡啶基，
Z为亚甲基、氧、NR14或CHCONR14，其中R14为氢、有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、苯基、吡啶基或苯基烷基（此处烷基为有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基）;
T为亚甲基或氧;
U为亚甲基或羰基。
无毒的药学上适用的盐包括酸式盐，酸有例如盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、亚磺酸、甲酸、甲苯磺酸、氢碘酸、乙酸等。熟悉本技术领域的专业人员知道许多无毒的药学上适用的加成盐。
本发明的具有代表性的式Ⅰ化合物包括（但不限于）图1所示化合物及其药学上适用的盐。
本发明所述的低级烷基意指有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。
本发明所述的低级烷氧基意指有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。
本发明所述的卤素是指氟、溴、氯和碘。
本发明所述的N-烷基哌嗪基意指下式基团（其中R为以上定义的直链或支链的低级烷基）。
4-（硫代）苯并二氢吡喃基意指下式基团，
本发明化合物药学上的用途以下面GABAa受体活性的试验表示。
试验按Thomas和Tallman所述的方法进行（J.Bio.Chem.156：9838-9842，J.Neurosci.3：433-440，1980）。解剖大白鼠皮层组织，并置于25体积（w/v）的0.05MTris盐酸缓冲液（PH7.4，4℃）中匀化。在冷却条件（4℃）下以20，000×g的转速将组织匀浆离心20分钟。倾析上清液，将颗粒置于相同体积缓冲液中再次匀化，并以20，000×g转速再次离心。倾析上清液，将颗粒于-20℃冷冻过夜。然后将颗粒解冻并置于25体积（原来的w/v）缓冲液中再次匀化，该方法重复2次。最后将颗粒重新悬浮在50体积（w/v）的0.05MTris盐酸缓冲液（PH7.4，40℃）中。
保温液含有100ul组织匀浆、100ul放射性配位体、0.5nM（3H-R015-1788〔3H-Flumazenil〕放射性比度80ci/mmol）。加入药物或阻滞剂，并缓冲至总体积为500ul。于4℃保温30分钟，然后迅速地通过GFB过滤器过滤，以便分离游离的和结合的配位体。滤渣用新鲜的0.05MTris盐酸缓冲液（PH7.4，4℃）洗涤2次，并用液体闪烁计数器计数。将10mM安定加到一些试管中，以便测定非特异性结合。重复3次测定，收集数据，求平均数，计算总的特异性结合的抑制百分数。总的特异性结合＝总数-非特异性结合。在某些情况下，未标记的药物的量是变化的，并制作结合的总的移动曲线。将数据转变成IC50和Hill系数（nH）的形式。本发明化合物的数据列于表1。
表1
化合物号 IC50(uM)
1 0.100
2 0.110
3 1.00
5 0.100
7 0.039
9 0.018
10 0.009
11 0.050
12 0.025
15 0.050
26 0.400
32 0.013
＊化合物号涉及图Ⅰ所示的化合物。
化合物7、9、10、12和32是本发明特别好的实施方案，因为它们在与GABAa受体结合方面具有良好的活性。
可以将通式Ⅰ化合物以剂量单位的剂型口服、局部给药、非经胃肠道给药、吸入或喷雾给药，或直肠给药，该剂量单位配方含有常用的无毒的药学上适用的载体、辅助剂或媒液。这里应用的术语非经胃肠道给药包括皮下注射、静脉注射、肌内注射、胸骨内注射或输注技术。此外，这里提供的药用配方含有通式Ⅰ化合物及药学上适用的载体。如果需要其他有效成分，可以将1个或多个通式Ⅰ化合物与1种或多种无毒的药学上适用的载体和/或稀释剂和/或辅助剂相结合。含有通式Ⅰ化合物的药用组合物可以是适用于经口应用的形式，如片剂、锭剂、糖锭、水悬浮剂、油悬浮剂、分散的粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂、糖浆剂或酏剂。
经口应用的组合物可以按照制备药用组合物的技术领域任一已知的方法进行制备，并且该组合物可以含有选自甜味剂、芳香剂、着色剂、防腐剂中的1种或多种添加剂，以便提供药学上精致的和味美的制剂。注剂含有有效成分与无毒的药学上适用于制备片剂的赋形剂的混合物。所述赋形剂有例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠;颗粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸;粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶;润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石等。片剂可以是未包衣的，或者可以用已知技术将片剂包衣，以便延长在肠胃道的崩解和吸收，并且提供较长时间的缓释作用。例如，可以应用延长时间的物质，如单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯。
经口应用的剂型还可以是硬明胶胶囊剂，这里是将有效成分与惰性固体稀释剂（如碳酸钙、磷酸钠或高岭土）相混合，或者可以是软明胶胶囊剂，其中有效成分 或油介质（如花生油、石蜡油或橄榄油）相混合。
水悬浮液含有有效物质与适用于制备水悬浮液的赋形剂混合物。该赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶;分散剂或湿润剂可以是天然的磷脂，例如卵磷脂，或者是烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者是环氧乙烷与长链脂肪醇（例如十七碳乙烯氧基鲸蜡醇）的缩合产物，或者是环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇得到的偏酯（例如聚氧乙烯山梨糖醇单硬脂酸酯）的缩合产物。水悬浮液还可以含有1种或多种防腐剂，例如乙基或正丙基对羟基苯甲酸酯，1种或多种着色剂，1种或多种调味剂以及1种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
油悬浮液可以通过将有效成分悬浮在植物油（如花生油、橄榄油、麻油或椰子油）或矿物油（如液体石蜡）中制得。油悬浮液可以含有增稠剂，例如峰蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。甜味剂同以上所列，可以加入调味剂以提供味美的口服制剂。加入抗氧化剂（例如抗坏血酸）使上述组合物可以保存。
分散的粉剂或颗粒剂提供有效成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂以及1种或多种防腐剂的混合物，通过加水到该分散的粉剂或颗粒剂中可以制得水悬浮液。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂的实例同以上所述。也可以有另外的赋形剂，例如甜味剂、芳香剂和着色剂。
本发明的药用组合物还可以是水包油的乳剂。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，矿物油，例如液体石蜡或它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然的树胶，例如阿拉伯胶或西黄蓍胶，天然的磷脂，例如大豆、卵磷脂、酯或由脂肪酸与己糖醇生成的偏酯，酸酐，例如脱水山梨醇单油酸酯，上述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。该乳剂还可以含有甜味剂和芳香剂。
糖浆剂和酏剂可以与甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖或蔗糖一起配制。糖浆剂和酏剂还可以含有粘滑剂、防腐剂、芳香剂和着色剂。本发明的药用组合物还可以是无菌的注射水悬浮液或油悬浮液。该悬浮液可以按照已知的技术，应用以上所述合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂进行配制。无菌的注射制剂还可以是在无毒的非经胃肠道给药适用的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。适用的媒液和可以应用的溶剂有水、生理食盐水和等渗的氯化钠溶液。此外，无菌的固定油通常可以应用作为溶剂或悬浮液媒质。为此，可以应用任何温和的固定油，包括合成的单或二甘油酯。此外，脂肪酸（如油酸）也可用于注射制剂。
通式Ⅰ化合物可以配制成直肠给药的栓剂。栓剂制备方法如下：将药物与在通常温度下为固体但在直肠温度下为液体的无刺激性的合适赋形剂混合，因此该栓剂在直肠中会熔融释放出药物。栓剂适用的赋形剂有可可脂和聚乙二醇类。
通式Ⅰ化合物可以在无菌的媒液中以非经胃肠道方式给药。根据应用的媒液和浓度，将药物悬浮在媒液中或溶解在媒液中。将辅助剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶于媒液中是有益的。
治疗上述病患的剂量为每天0.1mg-140mg/每公斤体重（每个患者每天用0.5mg-7g）是有效的。与载体相混合制备单剂量形式的有效成分的用量可以根据治疗的病体及具体的给药形式而变化。剂量单位形式一般含有1mg-500mg的有效成分。
然而，可以理解的是任何特定病体的具体剂量将取决于许多因素，这些因素包括应用的具体化合物的活性、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、药物的排泄速度、合并用药、需治疗的具体疾病的严重程度。
制备本发明化合物的详细说明见合成路线。熟悉本技术领域的专业人员会懂得，起始物质是可以改变的，并应用其他步骤，以便制得本发明化合物，详细途述见以下实例。
其中
n为0、1或2;
R1和R2相同或不同，且代表氢或带有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基;
x为氢或羟基;
W为苯基、噻吩基或吡啶基，或者为卤素、羟基、有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、氨基、一或二烷氨基（此处各烷基为有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基）或有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷氧基一或二取代的苯基、噻吩基或吡啶基，
Y为，
N-R3，其中R3为氢、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基、苯基、吡啶基或其中烷基为有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基的苯基烷基;氨基烷基（其中烷基为有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基），或一或二烷基氨基烷基（其中各烷基为有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基）;1-茚满基、4-（硫代）苯并二氢吡喃基、1-（1，2，3，4-四氢萘基）;被卤素、有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、有1-6个碳原子的直链或支链低级烷氧基一取代的1-茚满基、4-（硫代）苯并二氢吡喃基和1-（1，2，3，4-四氢萘基）;-COR4或-SO2R4，其中R4为有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、苯基、苯基烷基（此处烷基为有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基）或苯基烷氧基（此处烷氧基为有1-6个碳原子的直链或支链低级烷氧基）;
C＝O、CR6OR5、CR6COR5、CR6CO2R5、OR6OCOR5和CR5R6，其中R5为氢、有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、苯基、吡啶基或苯基烷基（此处烷基为有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基），R6为氢或有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基;
CR6CONR7R8或CR6（CH2）17NR7R8，其中n为0、1或2，R6和R7可相同或不同，且代表氢或有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基;R8为氢、有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、苯基、吡啶基或苯基烷基（此处烷基为有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基）;或NR7R8为吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或N-烷基哌嗪基;
CR6NR9CO2R10，其中R6为氢或有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基;R9和R10可相同或不同，且代表氢、有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、苯基、吡啶基或苯基烷基（此处烷基为有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基;
-CR6C（OH）R11R12，其中R11和R12可相同或不同，且代表有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、苯基或苯基烷基（此处烷基为有1-6个碳原子的低级烷基），R6为氢或有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基;
或Y为下式基团：
其中m为0、1或2;
R13为氢、有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、苯基、吡啶基或苯基烷基（此处烷基为有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基）;
z为亚甲基、氧、NR14或CHCONR14，其中R14为氢、有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、苯基、吡啶基或苯基烷基（此处烷基为有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基）;
T为亚甲基或氧。
下面以实施例进一步说明本发明，但不应将本发明的范围理解为仅限于其中所述的具体的方法和化合物。
实施例1
将苯甲脒（7.42g）、丙二酸二甲酯（8.09g）及无水二甲基亚砜（7ml）的混合物于室温下放置24小时。收集沉淀产物，经水和乙醚洗涤后得到2-苯基-4，6-二羟基-嘧啶，它为白色固体。
实施例Ⅱ
向2-苯基-4，6-二羟基-嘧啶（12g）的35ml乙酸悬浮液中加入12ml90%的硝酸，并将该混合物于50℃加热45min。用150ml水稀释反应混合物并收集产物，经水和乙醇洗涤及烘干后，得到2-苯基-5-硝基-4，6-二羟基-嘧啶，它为粉红色固体。
实施例Ⅲ
将2-苯基-5-硝基-4，6-二羟基-嘧啶（10g）、二乙苯胺（6g）和磷酰氯（100ml）的混合物回流加热40分钟。真空浓缩该反应混合物后，将残余物在50%乙酸乙酯和水之间分配。将有机层在硫酸镁上干燥并在真空下除去溶剂。经硅胶过滤残余物（以乙醚/二氯甲烷作为洗脱液）后，得到2-苯基-5-硝基-4，6-二氯-嘧啶，为黄色固体。
实施例Ⅳ
将环己酮（98mg）和吡咯烷酮（71mg）的混合物以及4A分子筛（500mg）的1ml苯溶液于室温下放置，直至烯胺完全形成（约16h）。将所产生的烯胺溶液加到2-苯基-5-硝基-4，6-二氯-嘧啶（270mg）和二异丙基乙胺（129mg）的5ml二氯甲烷溶液中。于室温下静置30min后真空浓缩反应混合物，并用3ml 3N HCl和3ml乙醇处理。再次浓缩反应混合物，并将残余物在硅胶上进行快速层析（以20%乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂），得到2-〔4-（2-苯基-5-硝基-6-氯-嘧啶基）〕环己-1-酮，为白色固体。
实施例Ⅴ
（化合物1）
将2-〔4-（2-苯基-5-硝基-6-氯-嘧啶基）〕-环己-1-酮（280mg）、三乙胺（300mg）和10%pd/c催化剂（25mg）在10ml乙醇中的混合物在1个氢气压下于室温氢化16h。经硅藻土过滤后真空除去溶剂，其残余物再经硅胶快速层析（以50%乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂）后得到2-苯基-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶（化合物1），经己烷/乙醚研磨后其熔点为197-198℃。
实施例Ⅵ
基本上按照实施例5所述的方法制备以下化合物：
a）2-苯基-环戊（g）-5H-吡咯并〔3，2-d〕-嘧啶（化合物2）
b）2-苯基-环庚（g）-吡咯并〔3，2-d〕-5H-嘧啶（化合物3），m.p.201-203℃。
c）2-苯基-8-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶（化合物4），m.p.172-173℃。
d）2-苯基-8-苄氧基-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶（化合物5），m.p.153-155℃。
e）2-苯基-8-正丙氧基-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶（化合物6），m.p.185-188℃。
f）2-（4-甲氧苯基）-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶（化合物7），m.p.180-182℃。
g）2-（2-氟苯基）-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶（化合物8），m.p.247-249℃。
h）2-（4-甲氧苯基）-环戊（g）-5H-吡咯并〔3，2-d〕-嘧啶（化合物9），m.p.231-232℃。
i）2-（2-噻吩基）-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶（化合物10），m.p.235-237℃。
实施例Ⅶ
向4-溴-1-丁烯（1.0g）和镁屑的无水四氢呋喃（10ml）混合物中加入碘结晶，并将该混合物于室温下搅拌至反应完全。于0℃向该混合物中加入1，4-环己二酮单乙二醇缩酮（780mg）的四氢呋喃（1ml）溶液。于0℃静置1h及室温静置1h后用氯化铵溶液稀释反应混合物，并用乙醚萃取产物。于硫酸镁上干燥，并真空除去溶液，其残余物经快速层析（用25%乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂）得到4-（3-丁烯基）-4-羟基-环己酮乙二醇缩酮，为油状物。
实施例Ⅷ
将4-（3-丁烯基）-4-羟基-环己酮乙二醇缩酮（1.8g）与甲醇（40ml）的混合物于-70℃臭氧化，直到获得持久的蓝色为止。于-60℃用过量的硼氢化钠分解臭氧化物。真空浓缩反应混合物并将其残余物在盐水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯数次萃取水层，并将合并的有机萃取物在硫酸镁上干燥，然后真空除去溶剂。再对残余物进行快速层析纯化（以乙酸乙酯作为洗脱剂）后得到4-（3-羟丙基）-4-羟基-环己酮乙二醇缩酮，为油状物。
实施例Ⅸ
向氯化亚铜（30mg）和二氯化钯（5mg）的二甲基甲酰胺（7.5ml）和水（3ml）溶液中通气2h。然后加入4-（3-丁烯基）-4-羟基-环己酮乙二醇缩酮（300mg），并继续反应36h。用水稀释反应混合物并用二氯甲烷萃取产物。经硫酸镁干燥后真空除去溶剂，其残余物溶于乙醇并用过量的硼氢化钠处理。室温下2h后同前法终止反应，对残余物进行快速层析（以乙酸乙酯作为洗脱剂）后得到4-（3-羟丁基）-4-羟基-环己酮乙二醇缩酮，为油状物。
实施例Ⅹ
将4-（3-羟丙基）-4-羟基-环己酮乙二醇缩酮（1.4g）、二异丙基乙胺（3.37ml）和二氯甲烷（100ml）的混合物于-78℃用triflic anhydride（1.64ml）处理。30min后用水洗涤反应混合物，硫酸镁干燥并真空除去溶剂。其残余物溶于30ml四氢呋喃及15ml3%HCl。室温下5h后用水稀释反应混合物并用乙醚萃取产物。经硫酸镁干燥及真空除去溶剂后，得到1-氧杂螺〔4.5〕癸-8-酮，为油状物。
实施例Ⅺ
将环己烷-1，4-二酮单乙二醇缩酮（2.0g）、N-甲基-羟胺盐酸盐（1.079g）、碳酸氢钠（1.09g）和乙醇（20ml）的混合物于室温下搅拌18h。真空除去乙醇，并将其残余物吸入30ml甲苯中。过滤后向滤液中加入丙烯酸乙酯（2.2g），所得混合物于100℃加热4h。真空除去溶剂，并通过快速层析（以50%乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂）在硅胶上纯化所产生的异噁唑并衍生物。将该物质在室温及45psi条件下于50ml乙酸中用10%钯-炭催化剂（400mg）氢化16h。过滤及除去溶剂后通过在硅胶上快速层析纯化残余物（以乙酸乙酯作为洗脱剂），得到3-羟基-1-甲基-1-氮杂螺〔4.5〕-癸-2，8-二酮乙二醇缩酮，为油状物。
实施例Ⅻ
于0℃，向3-羟基-1-甲基-1-氮杂螺〔4，5〕-癸-2，8-二酮乙二醇缩酮（1.0g）、三乙胺（1.73ml）和二氯甲烷（10ml）的混合物中滴加溶于二氯甲烷（5ml）的甲磺酰氯（950mg）、30分钟后用水洗涤反应混合物，用MgSO4干燥有机层并真空除去溶剂。通过硅胶过滤（以乙酸乙酯作为洗脱剂）纯化残余物后，得到3-甲磺酰氧基-1-甲基-1-氮杂螺〔4.5〕癸-2，8-二酮乙二醇缩酮，为油状物。
实施例ⅩⅢ
将3-甲磺酰氧基-1-甲基-1-氮杂螺〔4.5〕癸-2，8-二酮乙二醇缩酮（1.28g）、碘化钠（1.8g）和丙酮（20ml）搅拌回流90min。真空除去溶剂后;将其残余物溶于二氯甲烷并水洗。经MgSO4干燥后真空除去溶剂，其残余物溶于甲苯（20ml）并用三-正丁基氢化锡（1.75g）和AIBN（20mg）处理，所得混合物于110℃加热1h。除去溶剂，在硅胶上层析残余物（以乙酸乙酯作为洗脱剂）。将所得产物与水（5ml）、3NHcl（1.5ml）和乙酸（2ml）的混合物一起搅拌16h。所得产物用二氯甲烷萃取三次，并用碳酸氢钠溶液洗涤，再经硫酸镁干燥和真空除去溶剂后得到1-甲基-1-氮杂螺〔4.5〕癸-2，8-二酮，它为油状物。
实施例ⅩⅣ
将1-甲基-1-氮杂螺〔4.6〕癸-2，8-二酮（100mg）和吡咯烷酮（（43mg）的混合物以及4A分子筛（500mg）的1ml苯溶液于室温放置，直至烯胺完全形成（约16h）。将所得的烯胺溶液加到2-苯基-5-硝基-4，6-二氯-嘧啶（162mg）和二异丙基乙胺（78mg）的3ml二氯甲烷溶液中。室温下放置3h后用2ml3NHcl和3ml水处理反应混合物，并继续搅拌20min。分离出有机层，用硫酸镁干燥并真空除去溶剂。经在硅胶上对残余物进行快速层析（以乙酸乙酯作为洗脱剂）后，得到1-甲基-7-〔4-（2-苯基-5-硝基-6-氯-嘧啶基）〕-1-氮杂螺〔4.5〕-2，8-二酮，它为白色固体。
实施例ⅩⅤ
（化合物11）
将1-甲基-7-〔4-（2-苯基-5-硝基-6-氯-嘧啶基）〕-1-氮杂螺〔4，5〕癸-2，8-二酮（92mg）、三乙胺（60mg）、10%pd/c催化剂（15mg）、5ml异丙醇及1ml乙酸乙酯的混合物于室温下用1个大气压的氢气氢化16h。通过硅藻土过滤后，经真空除去溶剂并在硅胶上对其残余物进行快速层析（以2.5%甲醇的乙酸乙酯溶液作为洗脱剂）后，得到1′-甲基-2-苯基-5，6，7，9-四氢-螺〔吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶-2′，8-吡咯烷-5′-酮〕（化合物11），经己烷/己醚研磨后其熔点为310-315℃。
实施例ⅩⅥ
基本按照实施例ⅩⅤ中所述的方法制备出以下化合物：
a）2′-苯基-5′，6′，7′，9′-四氢-螺〔（1，3）二氧戊环-2，8′-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶〕（化合物12），m.p.192-193℃。
b）2′-苯基-4，5，5′，6′，7′，9′-六氢-螺〔呋喃-2，8′-（3H）-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶〕（化合物13），m.p.199-202℃。
c）2′-（4-甲氧苯基）-5′，6′，7′，9′-四氢-螺〔（1，3）二氧戊环-2，8′-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶〕（化合物14），m.p.197-199℃。
d）2′-（4-甲氧苯基）-4，5，5′，6′，7′，9′-六氢-螺〔呋喃-2，8′-（3H）-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶〕（化合物15），m.p.90-93℃。
e）2′-（4-氟苯基）-4，5，5′，6′，7′，9′-六氢-螺〔呋喃-2，8′-（3H）-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶〕（化合物16），m.p.208-210℃。
f）2′-（4-氟苯基）-5′，6′，7′，9′-四氢-螺〔（1，3）二氧戊环-2，8′-吲哚并〔3，2-d〕（化合物17），m.p.108-109℃。
g）5-甲基-2′-苯基-4，5，5′，6′，7′，9′-六氢-螺〔呋喃-2，8′（3H）-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶（化合物18）。
h）1′-甲基-2-（2-氟苯基）-5，6，7，9-四氢-螺〔吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶-2′，8-吡咯烷-5′-酮〕（化合物19），m.p.＞260℃。
i）1′-甲基-2-（4-甲氧苯基）-5，6，7，9-四氢-螺〔吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶-2′，8-吡咯烷-5′-酮〕（化合物20），m.p.340-343℃。
j）2′-（2-氟苯基）-5′，6′，7′，9′-四氢-螺〔（1，3）二氧戊环-2，8′-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶（化合物21），m.p.218-220℃。
k）2′-（3-氟苯基）-5′，6′，7′，9′-四氢-螺〔（1，3）二氧戊环-2，8′-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶（化合物22），m.p.214-216℃。
l）1′-甲基-2-噻吩基-5，6，7，9-四氢-螺〔吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶-2′，8-吡咯烷-5′-酮〕（化合物23），m.p.335℃（分解）。
m）1′-苄基-2-苯基-5，6，7，9-四氢-螺〔吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶-2′，8-吡咯烷-5′-酮〕（化合物24），m.p.296-298℃。
实施例ⅩⅦ
将1-苯甲酰基-哌啶-4-酮（244mg）和吡咯烷酮（85mg）的混合物以及4A分子筛（500mg）的2ml苯溶液于室温下放置至烯胺完全形成（约24h）。将所产生的烯胺溶液加至2-苯基-5-硝基-4，6-二氯-嘧啶（325mg）和三乙胺（200mg）的4ml氯仿溶液中。室温放置30min后，用4ml2NHcl处理反应混合物并继续搅拌20min。分离出有机层，用硫酸镁干燥后真空除去溶剂。经在硅胶上对残余物进行快速层析（以30%乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂）纯化后得到1-苯甲酰基-3-〔4-（2-苯基-5-硝基-6-氯-嘧啶）〕-哌啶-4-酮，它为白色固体。
实施例ⅩⅧ
（化合物25）
于室温下，将1-苯甲酰基-3-〔4-（2-苯基-5-硝基-6-氯嘧啶基）〕哌啶-4-酮（100mg）、三乙胺（100mg）和10%pd/c催化剂（100mg）的混合物的56ml乙醇溶液用1大气压氢气氢化5h。经硅藻土过滤后，真空除去溶剂，再在硅胶上对其残余物进行快速层析（以30%乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂），得到8-苯甲酰基-2-苯基-5，6，7，9-四氢-5H-吡啶并〔4，3-b〕-嘧啶并〔4，5-d〕-吡咯（化合物25），经乙醚研磨后其熔点为264-266℃。
实施例ⅩⅨ
基本按照实施例ⅩⅧ所述的方法制备出下列化合物：
a）2-苯基-5，6，7，9-四氢-5H-吡喃并〔4，3-b〕-嘧啶并〔4，5-d〕-吡咯（化合物26）。
b）8-羰基乙氧基-2-（4-甲氧苯基）-5，6，7，9-四氢-5H-吡啶并〔4，3-d〕-嘧啶并〔4，5-d〕-吡咯（化合物27）。
实施例ⅩⅩ
（化合物28）
将2-〔4-（2-（4-甲氧苯基-5-硝基-6-氯嘧啶基）〕环戊烷-1-酮（200mg）和10%pd/c催化剂（100mg）的10ml乙醇溶液于室温下用一个大气压的氢气氢化2h。硅藻土过滤后真空除去溶剂，并将其残余物在硅胶上进行快速层析（以20%乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂），得到4-氯-2-（4-甲氧苯基）-环戊（g）-5H-吡咯并〔3，2-d〕-嘧啶（化合物28），它为白色固体。
实施例ⅩⅪ
基本按照实施例ⅩⅩ中所述的方法制备以下化合物：
a）8-羰乙氧基-4-氯-2-（4-甲氧苯基）-5，6，7，9-四氢-5H-吡啶并〔4，3-d〕-嘧啶并〔4，5-d〕-吡咯（化合物29）。
实施例ⅩⅫ
（化合物30）
将2′-苯基-6′，7′，8′，9′-四氢-螺〔（1，3）二氧戊环-2，8′（5H）-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶〕（200mg）、3N硫酸（1.5ml）和甲醇（1.5ml）的混合物于室温放置2天。用2N氢氧化铵中和该反应混合物并用二氯甲烷萃取反应产物。经硫酸镁干燥、真空除去溶剂及用乙醚/己烷结晶残余物，得到2-苯基-5，6，7，9-四氢-8H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧淀-8-酮（化合物30），m.p.246-247℃。
实施例ⅩⅩⅢ
（化合物31）
向2-苯基-5，6，7，9-四氢-8H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶-8-酮9200mg）和无水四氢呋喃（5ml）的混合物中一次性加入氢化铝锂（100mg）。室温下放置1h后用1NNaOH终止反应，通过硅藻土过滤反应混合物，经真空除去溶剂和在硅胶上快速层析残余物（以10%甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂）后，得到8-羟基-2-苯基-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并〔3，2-d〕嘧啶（化合物31），m.p.211-212℃。
实施例ⅩⅩⅣ
基本按照实施例ⅩⅤ中所述的方法，制备以下化合物：
a）8-苄基-2-苯基-5，6，7，9-四氢-5H-吡啶并〔4，3-b〕-嘧啶并〔4，5-d〕-吡咯-盐酸盐（化合物32），m.p.264-265℃。
b）8-苄基-2-（4-甲氧苯基）-5，6，7，9-四氢-5H-吡啶并〔4，3-b〕-嘧啶并〔4，5-d〕-吡咯-盐酸盐（化合物33）。
c）8-苄基-2-（2-氟苯基）-5，6，7，9-四氢-5H-吡啶并〔4，3-b〕-嘧啶并〔4，5-d〕-吡咯-盐酸盐（化合物34）。
d）8-甲基-2-苯基-5，6，7，9-四氢-5H-吡啶并〔4，3-b〕-嘧啶并〔4，5-d〕-吡咯-盐酸盐（化合物35），m.p.212-213℃。
e）1′-甲基-2-苯基-5，6，7，9-四氢-螺〔吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶-2′，8-吡咯烷酮〕（化合物36），m.p.187-190℃。
f）4-氯-8-甲基-2-苯基-5，6，7，9-四氢-5H-吡啶并〔4，3-b〕-嘧啶并〔4，5-b〕-吡咯-盐酸盐（化合物37），m.p.218-220℃。
实施例ⅩⅩⅤ
将2-苯基-5，6，7，9-四氢-8H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶-8-酮（100mg）、三氟乙酸（15mg）和1-苯基-1，2-乙二醇（53mg）在苯（10ml）中的混合物于Dean-Stark装置中回流10h。经真空除去溶剂和快速层析残余物后得到2-苯基-2′-苯基-6′，7′，8′，9′-四氢-螺〔（1，3）二氧戊环-2，8′（5H）-吲哚并〔3，2-d〕-嘧淀〕（化合物38），它为无定形固体。
实施例ⅩⅩⅥ
（化合物39）
将8-苯甲酰-2-苯基-5，6，7，9-四氢-5H-吡啶并〔4，3-b〕-嘧啶并〔4，5-d〕-吡咯（180mg）、50%氢氧化钠（1ml）和乙醇（1ml）的混合物在搅拌下回流4h。用稀Hcl中和反应混合物并将产物萃取至氯仿中。硫酸镁干燥后真空除去溶剂，其残余物经Hcl的异丙醇处理得到2-苯基-5，6，7，9-四氢-5H-吡啶并〔4，3-b〕-嘧啶并〔4，5-d〕吡咯-盐酸盐（化合物39），m.p.284-287℃。
实施例ⅩⅩⅦ
（化合物40）
将2-苯基-5，6，7，9-四氢-5H-吡啶并〔4，3-b〕-嘧啶并〔4，5-d〕-吡咯-盐酸盐（化合物39）（46mg）、碳酸钾（100mg）、烯丙基溴（18ml）和二甲基甲酰胺（3ml）的混合物于100℃搅拌加热1h。反应混合物倒入水中，并用二氯甲烷萃取产物。硫酸镁干燥后，真空除去溶剂。经乙醇HCl/乙醚处理其残余物后得到8-烯丙基-2-苯基-5，6，7，9-四氢-5H-吡啶并〔4，3-b〕-嘧啶并〔4，5-d〕-吡咯-盐酸盐（化合物40），m.p.：216-221℃。
实施例ⅩⅩⅧ
基本上按照实施例Ⅰ-Ⅴ所述的方法，制备以下化合物：
a）2-（3-甲苯基）-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶（化合物41），m.p.118-121℃。
b）2-（2-噻吩基）-8-羰基异丙氧基-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶（化合物42），m.p.176-180℃。
c）2-（4-乙氧苯基）-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶（化合物43），m.p.210-212℃。
d）2-（3-甲氧苯基）-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶（化合物44），m.p.160-162℃。
e）2-（4-甲氧苯基）-7-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶（化合物45），m.p.179-181℃。
f）2-（4-甲氧苯基）-8-羰基甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶（化合物46），m.p.204-206℃。
g）2-（2-氟-4-甲氧苯基）-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶（化合物47），m.p.215-217℃。
h）2-（5-甲基-2-噻吩基）-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶（化合物48）。
i）2-（3-乙氧苯基）-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶（化合物49），m.p.115-116℃。
j）2-（3-甲氧苯基）-环戊（g）-5H-吡咯并〔3，2-d〕-嘧啶（化合物50），m.p.199-201℃。
k）2-（3，4-亚甲基二氧苯基）-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶（化合物51）。
l）2-（3-甲氧苯基）-环庚（g）-吡咯并〔3，2-d〕-5H-嘧啶（化合物52），m.p.176-177℃。
m）2-（3-羟苯基）-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶（化合物53），m.p.239-243℃。
n）2-（3-乙苯基）-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶（化合物54），m.p.140-141℃。
o）2-（3，5-二甲氧苯基）-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶（化合物55），m.p.289-290℃。
p）2-（3-氟苯基）-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶（化合物56），m.p.148-150℃。
q）2-（2-氟-3-甲氧苯基）-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶（化合物57），m.p.214-216℃。
r）2-（2-氟-5-甲氧苯基）-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶（化合物58），m.p.186-189℃。
s）2-（4-溴-3-甲氧苯基）-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶（化合物59），m.p.281-287℃。
t）2-（3-氯苯基）-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶（化合物60），m.p.87-90℃。
u）2-（4-甲氧苯基）-8-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶（化合物61），m.p.215-217℃。
v）2-（4-甲氧苯基）-8-羰基异丙氧基-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶（化合物62），m.p.159-161℃。
w）2-（2-氨基苯基）-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶（化合物63），m.p.256-258℃。
x）2-（3-氟-4-甲氧苯基）-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶（化合物64），m.p.189-191℃。
y）2-（4-氟-3-甲氧苯基）-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶（化合物65），m.p.167-169℃。
z）2-（3-氟苯基）-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶（化合物66）。
实施例ⅩⅩⅨ
基本按照实施例Ⅵ-ⅩⅦ所述的方法制备以下化合物：
a）1′-苄基-2-（4-甲氧苯基）-5，6，7，9-四氢-螺〔吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶-2′，8-吡咯烷〕（化合物67），m.p.101-103℃。
b）1′-苄基-2-苯基-5，6，7，9-四氢-螺〔吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶-2′，8-吡咯烷〕（化合物68），m.p.138-139℃。
c）2′-（4-乙氧苯基）-5′，6′，7′，9′-四氢-螺〔（1，3）二氧戊环-2，8′-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶〕（化合物69），m.p.210-212℃。
d）2-（4-甲氧苯基）-8-甲基氨基-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶（化合物70），m.p.244-246℃。
e）2-（4-甲氧苯基）-8-二甲基氨基-6，7，8，9-四氢-四氢-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶（化合物71），m.p.157-160℃。
f）1′-苄基-2-（2-噻吩基）-5，6，7，9-四氢-螺〔吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶-2′，8-吡咯烷-5′-酮〕（化合物72），m.p.290-292℃。
g）1′-苄基-2-（2-噻吩基）-5，6，7，9-四氢-螺〔吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶-2′，8-吡咯烷〕（化合物73），m.p.227-230℃。
h）2-（4-甲氧苯基）-8-（N，N-二甲基羰酰氨基）-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶（化合物74），m.p.240-242℃。
i）2-（4-甲氧苯基）-8-（N，N-二甲基氨甲基）-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶（化合物75），m.p.81-85℃。
j）2-（4-甲氧苯基）-8-（羟甲基）-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶（化合物76），m.p.174-177℃。
h）2-（4-甲氧苯基）-8-（乙酰氧甲基）-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶（化合物77），m.p.240-242℃。
制备和应用本发明化合物的方法现已详细的明确、简洁地叙述，并详细介绍了本发明所用的准确的术语，以便使熟悉本领域的专业人员能够制备和应用本发明，应当懂得，可以应用上面叙述的本发明较好的实施例并进行改进，而不偏离本发明权利要求书中的范围或精神。