一种7-氮杂螺环-[3,5]-壬烷-2-醇及其盐酸盐化合物的合成方法技术领域
本发明涉及一种药物中间体的合成方法，具体涉及一种7-氮杂螺环-[3,5]-壬烷-
2-醇及其盐酸盐化合物的合成方法。
背景技术
氮杂螺环类化合物是一种重要的医药中间体,因其被广泛用于合成二酰基甘油酰
基转移酶-1(DGAT-1)的小分子抑制剂而广受关注。大量研究表明DGAT-1抑制剂能够有效地
抑制血液中甘油三酯的水平，是一类非常有前景的降血脂药物，目前辉瑞、拜耳等知名药企
都投入了大量的科研资源用于这类小分子抑制剂的研究。随着国内外对DGAT-1生物结构的
研究不断深入，大量DGAT-1抑制剂被广泛合成，7-氮杂螺环醇作为一种重要的备选中间体，
也越来越受关注。
7-氮杂螺环醇合成目前鲜有报道。已知的方法是专利WO2014054053报道的合成7-
氮杂螺环醇的方法。该方法以4-亚甲基哌啶为原料，苄氧羰基(Cbz)化保护、环化反应、还原
反应和钯碳催化加氢反应解得到产物7-氮杂螺环醇。该方法使用的催化剂昂贵，最终产品
中可能面临重金属(钯)残留的问题，很难实际用于原料药的生产。
发明内容
本发明其中一个目的是提供一种7-氮杂螺环-[3,5]-壬烷-2-醇盐酸盐的合成方
法，该方法成本较低、易操作。
本发明的另一个目的是提供7-氮杂螺环-[3,5]-壬烷-2-醇的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：
一种7-氮杂螺环-[3,5]-壬烷-2-醇盐酸盐的合成方法，包括步骤：
(1)制备磷叶立德试剂，并向磷叶立德试剂中加入式I化合物：N-Boc-4-哌啶酮，进
行wittig反应，纯化得式Ⅱ化合物：N-Boc-4-亚甲基哌啶；
(2)式Ⅱ化合物经环化反应，并纯化后得式Ⅲ化合物：N-Boc-7-氮杂螺环酮；
(3)式Ⅲ化合物经还原反应后，纯化得式Ⅳ化合物：N-Boc-7-氮杂螺环醇；
(5)在酸性条件下，式Ⅳ化合物经脱Boc反应后得式Ⅴ化合物：7-氮杂螺环
醇盐酸盐。
在合成7-氮杂螺环-[3,5]-壬烷-2-醇时还包括步骤(6)：将步骤(5)得到的7-氮杂
螺环醇盐酸盐脱去盐酸盐得式Ⅵ化合物：7-氮杂螺环醇。
优选的，步骤(1)中wittig反应步骤包括：将N-Boc-4-哌啶酮滴加入新制备的磷叶
立德试剂中，回流条件下搅拌至反应完全，步骤(1)中的纯化包括步骤：淬灭、萃取、洗涤、干
燥、减压浓缩得到N-Boc-4-亚甲基哌啶的粗品，再经过减压蒸馏得到N-Boc-4-亚甲基哌啶
的纯品。
优选的，步骤(2)中环化反应包括步骤：将步骤(1)得到的N-Boc-4-亚甲基哌啶在
室温条件下经锌铜偶催化剂催化与三氯乙酰氯发生[2+2]环化反应。
优选的，步骤(2)中的纯化包括步骤：淬灭、萃取、干燥得到N-Boc-7-氮杂螺环酮的
粗品，粗品经柱层析纯化得到N-Boc-7-氮杂螺环酮纯品。
优选的，步骤(3)中还原反应所用还原试剂为硼氢化钠或/和硼氢化锂。
优选的，步骤(3)中纯化包括步骤：猝灭、萃取、干燥、减压浓缩、柱层析。
优选的，步骤(4)中脱Boc反应包括步骤：将N-Boc-7-氮杂螺环醇溶于盐酸的乙酸
乙酯溶液中反应，过滤得到7-氮杂螺环醇盐酸盐。
优选的，所述盐酸的乙酸乙酯溶液浓度为1-5mol/L。
本发明所达到的有益效果：
本发明所述的7-氮杂螺环醇及其盐酸盐的合成方法所使用的原料价格低、成本低
廉、容易得到。且本发明合成路线较短、产率高、得到的产品化学纯度高，所有反应均不需特
殊生产设备，无(极)低温操作，所得最终产物不需柱色谱和结晶纯化。本发明降低了生产成
本，便于工业放大生产，为市场提供高纯度产品，从而获得更高的经济效益。
附图说明
图1是实施例1的合成路线图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明
的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1制备7-氮杂螺环醇：
(1)N-Boc-4-亚甲基哌啶的合成：将甲基三苯基溴化磷溶于甲基叔丁基醚中，在碱
性条件制备磷叶立德试剂(三苯基磷烯)，回流2小时以后，降温然后在0℃条件下滴加N-
Boc-4-哌啶酮进入制备好的磷叶立德试剂中，甲基叔丁基醚与所述的N-Boc-4-哌啶酮的体
积重量比(ml/g)为5～20:1，升温至回流搅拌20小时至反应完全，然后通过饱和氯化铵淬
灭、乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、硫酸钠干燥、减压浓缩得到N-Boc-4-亚甲基哌啶粗品，
再经过减压蒸馏得到纯度为约95％的产品；
(2)N-Boc-7-氮杂螺环酮的合成：N-Boc-4-亚甲基哌啶和锌-铜偶催化剂(13～15
摩尔当量)溶于3～10倍体积的甲基叔丁基醚当中，然后在20℃条件下滴加乙二醇二甲醚稀
释过的三氯乙酰氯体积比(ml/ml)为3:1(乙二醇二甲醚/三氯乙酰氯)，滴加完成以后，维持
20℃条件，继续搅拌12h,所述的N-Boc-4-亚甲基哌啶、三氯乙酰氯、锌-铜偶摩尔比约为1:
7:14。然后通过饱和氯化铵淬灭、乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、硫酸钠干燥、减压浓缩得
到N-Boc-7-氮杂螺环酮粗品，再经柱层析纯化得到纯度为～96％的产品，所述的柱层析纯
化条件为200～300目硅胶，石油醚/乙酸乙酯体积比0～20％；
(3)N-Boc-7-氮杂螺环醇的合成：将步骤(2)所述的N-Boc-7-氮杂螺环酮溶于甲
醇，0℃条件下分批加入硼氢化钠，20℃搅拌2小时反应结束，然后饱和碳酸氢钠淬灭反应，
经过萃取、干燥、减压浓缩、柱层析后得到N-Boc-7-氮杂螺环醇白色固体。所述的硼氢化钠
与N-Boc-7-氮杂螺环酮的摩尔比(ml/g)为2:1；
(4)7-氮杂螺环醇的合成：将步骤(3)所述的N-Boc-7-氮杂螺环醇溶于2摩尔/L的
盐酸乙酸乙酯溶液，20℃条件下加入20℃搅拌1小时反应结束，大量白色固体析出，过滤直
接得到7-氮杂螺环醇白色固体盐酸盐。所述的N-Boc-7-氮杂螺环醇与2摩尔/L的盐酸乙酸
乙酯溶液的质量体积比为1:10。
实施例2：N-Boc-4-亚甲基哌啶的合成：
在带有搅拌器的三口反应瓶中氮气保护下加入36.3克甲基三苯基溴化磷和甲基
叔丁基醚300毫升，冰水浴冷却下降温至0℃加入叔丁醇钾11克回流搅拌2小时制备wittig
试剂，再次降温至0℃，15克N-Boc-4-哌啶酮(溶在60毫升甲基叔丁基醚当中)，缓慢滴加至
反应液中，再次升温至回流，搅拌20小时，气相中控反应结束，反应液缓慢倒入200毫升饱和
氯化铵溶液当中淬灭反应，加入100毫升乙酸乙酯，搅拌10分钟，分液除去水相，有机相用
200毫升饱和食盐水洗涤，100克无水硫酸钠干燥，减压浓缩得油状物。所得粗产物减压
(0.1mmHg，90～120℃)精馏得无色液体气相纯度95％以上，收率95％。
实施例3：N-Boc-7-氮杂螺环酮的合成：
在带有搅拌器的三口反应瓶中加入N-Boc-4-亚甲基哌啶29.6克和锌铜偶试剂
65.4克，负压抽入甲基叔丁基醚600毫升，控制温度在20℃以下滴加三氯乙酰氯乙二醇二甲
醚溶液(136克/200毫升)，滴加完成以后20℃搅拌20小时，反应结束以后，反应液降温至0
℃，600毫升氯化铵饱和溶液缓慢滴加入反应瓶中淬灭反应，滴加过程中控制温度低于20
℃，淬灭完成后，过滤除去不溶物，滤液用200毫升乙酸乙酯萃取，分液，有机相用200毫升饱
和食盐水洗涤，100克硫酸钠干燥40分钟，减压浓缩得到N-Boc-7-氮杂螺环酮粗品，再经柱
层析纯化得到纯度为～96％的产品146克，收率60％。
实施例4：N-Boc-7-氮杂螺环醇的合成：
在带有搅拌器的三口反应瓶中加入N-Boc-7-氮杂螺环酮6克和甲醇90毫升，冰水
浴冷却下(0℃)分批加入硼氢化钠19克,0-20℃度搅拌2h至反应完全，过滤除去不溶物，滤
液中加入100毫升饱和氯化铵水溶液，二氯甲烷萃取3次(3x200毫升)，有机相用100克无水
硫酸钠干燥，减压浓缩得到5.8克粗品。再经柱层析纯化得到纯度为～93％的产品3.5克，收
率57％。
实施例5：7-氮杂螺环醇的合成：
3.5克N-Boc-7-氮杂螺环醇溶于35毫升2摩尔/L的盐酸乙酸乙酯溶液，20℃条件下
搅拌1小时反应结束，大量白色固体析出，过滤直接得到7-氮杂螺环醇白色固体盐酸盐2.3
克，纯度98％以上，收率90％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人
员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形
也应视为本发明的保护范围。