一种吡啶哌啶吲哚并环结构的吲哚衍生物及其合成方法技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种吡啶哌啶吲哚并环结构的吲哚衍生物及
其合成方法。
背景技术
吡啶哌啶吲哚并环结构的吲哚衍生物作为一种重要的生物碱，具有重要的生物活
性以及一定的药用价值。吡啶哌啶吲哚并环结构的吲哚衍生物(6,7-双氢-4H-吡啶并[2’,
1’:2,3]哌啶并[1,6-a]吲哚衍生物)是一种新的生物碱，现有技术中还没有报道这种生物
碱及其合成方法。
中国专利CN102741251B公开了一种吡啶并环衍生物、其药学上可接受的盐、其立
体异构体或其溶剂化合物：其中R1、R2、R3、Q、X和Y如说明书中所定义；本发明还涉及这些化
合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防非
胰岛素依赖性糖尿病、高血糖、高血脂、胰岛素抗性的药物中的应用。但是，上述专利步骤复
杂，产率低。
发明内容
为克服上述缺陷，本发明的目的在于提供一种吡啶哌啶吲哚并环结构的吲哚衍生
物及其合成方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种吡啶哌啶吲哚并环结构的吲哚衍生物，其化学结构通式为：
其中，所述R1为氢、烷基、卤素、烷氧基和酯基中一种，R2为氢、烷基和卤素中一种，
R3为氢、烷基、卤素和硝基中一种。
一种上述的吡啶哌啶吲哚并环结构的吲哚衍生物的合成方法，包括以下步骤：
(1)惰性气体保护下，在反应管中依次加入N-吡啶基吲哚，二苯乙炔，钴催化剂，醋
酸银AgOAc，一水醋酸铜Cu(OAc)2·H2O，四氟硼酸银AgBF4和有机溶剂；
(2)将步骤(1)反应管置于130-140℃条件下搅拌反应16-30h；
(3)步骤(2)反应完毕后，反应管冷却至室温，将反应混合物除盐，洗涤，浓缩，纯
化，得到吡啶并[2',1':2,3]哌啶[1,6-a]吲哚盐；
(4)将吡啶并[2',1':2,3]哌啶[1,6-a]吲哚盐溶解在无水甲醇中，然后加入硼氢
化钠，温度≤5℃条件下搅拌反应1.5-2.5h；
(5)步骤(4)反应结束后，反应管冷却至室温，将反应混合物加水萃液，萃取，盐水
洗涤，干燥，纯化，得到目标产物。
优选地，所述步骤(1)N-吡啶基吲哚、二苯乙炔、钴催化剂、醋酸银、一水醋酸铜、四
氟硼酸银、硼氢化钠的物质的量比为：1:1-1.2:0.018-0.022：0.036-0.043:0.9-1.1:0.9-
1.1：3.5-4.5，所述N-吡啶基吲哚与有机溶剂的用量比为1mmol：8-15mL。
优选地，所述步骤(1)钴催化剂为CoCp·(CO)I2。
优选地，所述步骤(1)有机溶剂为1，2-二氯乙烷。
优选地，所述步骤(3)洗涤用溶剂为甲醇或者二氯甲烷。
优选地，所述步骤(5)萃取用溶剂为甲醇或者二氯甲烷。
优选地，所述步骤(3)纯化为硅胶柱柱层析，柱层析条件为：200-300目硅胶，洗脱
剂为二氯甲烷和甲醇混合溶液，两者体积比为20：1。
优选地，所述步骤(5)纯化为硅胶柱柱层析，柱层析条件为：200-300目硅胶，洗脱
剂为正己烷和乙酸乙酯混合溶液，两者体积比为50：1。
本发明吡啶哌啶吲哚并环结构的吲哚衍生物的合成方法，其反应通式如下：
其中，所述R1为氢、烷基、卤素、烷氧基和酯基中一种，R2为氢、烷基和卤素中一种，
R3为氢、烷基、卤素和硝基中一种。
本发明的积极有益效果：
1.本发明吡啶哌啶吲哚并环结构的吲哚衍生物为含氮杂环化合物，是一种重要的
生物碱，具有高的生物活性和药用价值，而且本发明吡啶哌啶吲哚并环结构的吲哚衍生物
的合成方法步骤简单，收率66％以上，收率高。
具体实施方式
下面结合一些具体实施方式，对本发明进一步说明。
实施例1
一种吡啶哌啶吲哚并环结构的吲哚衍生物，其化学结构通式为：
上述吡啶哌啶吲哚并环结构的吲哚衍生物的合成方法，包括以下步骤：
(1)氮气保护下，在schlenk管中依次加入N-吡啶基吲哚0.20mmol，二苯乙炔
0.2mmol，钴催化剂CoCp·(CO)I2 1.8mol％，醋酸银AgOAc 3.6mol％，一水醋酸铜Cu
(OAc)2·H2O 0.22mmol，四氟硼酸银AgBF4 0.22mmol和1，2-二氯乙烷3mL；
(2)将步骤(1)反应管置于130℃油浴条件下搅拌反应30h；
(3)反应完毕后，反应管冷却至室温，将反应混合物除盐，用二氯甲烷洗涤，浓缩，
柱层析条件纯化，柱层析条件为：200-300目硅胶，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇混合溶液，两者
体积比为20：1，得到吡啶并[2',1':2,3]哌啶[1,6-a]吲哚盐；
(4)将吡啶并[2',1':2,3]哌啶[1,6-a]吲哚盐溶解在无水甲醇中，然后加入硼氢
化钠0.9mmol，温度2℃条件下搅拌反应1.5h；
(5)步骤(4)反应结束后，反应管冷却至室温，将反应混合物加水萃液，用甲醇萃
取，盐水洗涤，干燥，硅胶柱柱层析纯化，柱层析条件为：200-300目硅胶，洗脱剂为正己烷和
乙酸乙酯混合溶液，两者体积比为50：1，得到目标产物无色固体55.2mg，收率71％，mp.91-
93℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-6.79(m,13H),5.85(dd,J＝16.7,13.9Hz,3H),5.58(d,
J＝9.7Hz,1H),3.68(q,J＝18.5Hz,2H),2.93-2.67(m,1H),2.48-2.01(m,4H).13C NMR
(101MHz,CDCl3)δ141.34,137.59,136.30,135.15,132.69,132.07,131.41,130.29,
130.11,129.04,128.71,127.88,127.72,127.49,127.45,125.82,125.73,122.25,119.67,
107.67,107.01,95.92,67.02,49.05,26.28,21.49.HRMS m/z(ESI)Calcd for C28H25N2[M
+H+],389.2012,found 389.2017。
实施例2
一种吡啶哌啶吲哚并环结构的吲哚衍生物，其化学结构通式为：
上述吡啶哌啶吲哚并环结构的吲哚衍生物的合成方法，包括以下步骤：
(1)氮气保护下，在schlenk管中依次加入N-吡啶基吲哚0.20mmol，二苯乙炔
0.22mmol，钴催化剂CoCp·(CO)I2 2.0mol％，醋酸银AgOAc 4.0mol％，一水醋酸铜Cu
(OAc)2·H2O 0.20mmol，四氟硼酸银AgBF4 0.20mmol和1，2-二氯乙烷2mL；
(2)将步骤(1)反应管置于135℃油浴条件下搅拌反应24h；
(3)反应完毕后，反应管冷却至室温，将反应混合物除盐，用二氯甲烷洗涤，浓缩，
柱层析条件纯化，柱层析条件为：200-300目硅胶，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇混合溶液，两者
体积比为20：1，得到吡啶并[2',1':2,3]哌啶[1,6-a]吲哚盐；
(4)将吡啶并[2',1':2,3]哌啶[1,6-a]吲哚盐溶解在无水甲醇中，然后加入硼氢
化钠0.8mmol，温度0℃条件下搅拌反应2h；
(5)步骤(4)反应结束后，反应管冷却至室温，将反应混合物加水萃液，用二氯甲烷
萃取，盐水洗涤，干燥，硅胶柱柱层析纯化，柱层析条件为：200-300目硅胶，洗脱剂为正己烷
和乙酸乙酯混合溶液，两者体积比为50：1，得到目标产物无色固体63.0mg,收率77％，
mp.100-102℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(s,1H),7.25(s,1H),7.23-6.90(m,11H),6.01-
5.82(m,3H),5.68(d,J＝10.0Hz,1H),3.77(q,J＝18.7Hz,2H),3.31-2.72(m,1H),2.32(d,J
＝16.7Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ142.23,137.43,137.16,134.78,132.63,131.33,
130.88,130.12,127.95,127.89,127.59,127.46,126.00,125.53,125.44,120.74,119.05,
108.70,106.42,95.66,66.99,49.05,26.28.HRMS m/z(ESI)Calcd for C27H22N2Cl[M+H+],
409.1472,found 409.1477。
实施例3
一种吡啶哌啶吲哚并环结构的吲哚衍生物，其化学结构通式为：
上述吡啶哌啶吲哚并环结构的吲哚衍生物的合成方法，包括以下步骤：
(1)氮气保护下，在schlenk管中依次加入N-吡啶基吲哚0.20mmol，二苯乙炔
0.22mmol，钴催化剂CoCp·(CO)I2 2.0mol％，醋酸银AgOAc 4.0mol％，一水醋酸铜Cu
(OAc)2·H2O 0.20mmol，四氟硼酸银AgBF4 0.20mmol和1，2-二氯乙烷2mL；
(2)将步骤(1)反应管置于135℃油浴条件下搅拌反应24h；
(3)反应完毕后，反应管冷却至室温，将反应混合物除盐，用二氯甲烷洗涤，浓缩，
柱层析条件纯化，柱层析条件为：200-300目硅胶，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇混合溶液，两者
体积比为20：1，得到吡啶并[2',1':2,3]哌啶[1,6-a]吲哚盐；
(4)将吡啶并[2',1':2,3]哌啶[1,6-a]吲哚盐溶解在无水甲醇中，然后加入硼氢
化钠0.8mmol，温度0℃条件下搅拌反应2h；
(5)步骤(4)反应结束后，反应管冷却至室温，将反应混合物加水萃液，用二氯甲烷
萃取，盐水洗涤，干燥，硅胶柱柱层析纯化，柱层析条件为：200-300目硅胶，洗脱剂为正己烷
和乙酸乙酯混合溶液，两者体积比为50：1，得到目标产物无色固体，69.6mg，收率86％，
mp.99-101℃.1H(400MHz,CDCl3)δ7.25(s,1H),7.23-7.00(m,10H),6.92(s,1H),6.78(d,J＝
8.6Hz,1H),6.34-5.80(m,3H),5.67(d,J＝9.7Hz,1H),4.08-3.50(m,5H),2.90(t,J＝
16.3Hz,1H),2.33(d,J＝16.3Hz,1H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ154.38,141.38,137.49,
136.91,135.06,131.38,130.31,130.25,129.57,127.88,127.74,127.49,127.42,125.83,
125.68,110.37,108.55,106.90,102.22,96.14,67.12,55.88,49.03,26.28.HRMS m/z
(ESI)Calcd for C28H25N2O[M+H+],405.1961,found 405.1966。
实施例4
一种吡啶哌啶吲哚并环结构的吲哚衍生物，其化学结构通式为：
上述吡啶哌啶吲哚并环结构的吲哚衍生物的合成方法，包括以下步骤：
(1)氮气保护下，在schlenk管中依次加入N-吡啶基吲哚0.20mmol，二苯乙炔
0.22mmol，钴催化剂CoCp·(CO)I2 2.0mol％，醋酸银AgOAc 4.0mol％，一水醋酸铜Cu
(OAc)2·H2O 0.20mmol，四氟硼酸银AgBF4 0.20mmol和1，2-二氯乙烷2mL；
(2)将步骤(1)反应管置于135℃油浴条件下搅拌反应24h；
(3)反应完毕后，反应管冷却至室温，将反应混合物除盐，用二氯甲烷洗涤，浓缩，
柱层析条件纯化，柱层析条件为：200-300目硅胶，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇混合溶液，两者
体积比为20：1，得到吡啶并[2',1':2,3]哌啶[1,6-a]吲哚盐；
(4)将吡啶并[2',1':2,3]哌啶[1,6-a]吲哚盐溶解在无水甲醇中，然后加入硼氢
化钠0.8mmol，温度0℃条件下搅拌反应2h；
(5)步骤(4)反应结束后，反应管冷却至室温，将反应混合物加水萃液，用二氯甲烷
萃取，盐水洗涤，干燥，硅胶柱柱层析纯化，柱层析条件为：200-300目硅胶，洗脱剂为正己烷
和乙酸乙酯混合溶液，两者体积比为50：1，得到目标产物无色固体，63.6mg,收率81％，
mp.99-101℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18-6.99(m,12H),6.77(td,J＝9.1,2.0Hz,1H),
5.88-5.78(m,2H),5.60(d,J＝10.0Hz,1H),3.69(q,J＝18.7Hz,2H),2.90-2.77(m,1H),
2.25(d,J＝16.8Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.19(d,J＝233.9Hz),137.24,134.84,
131.36,130.15,127.95,127.91,127.87,127.57,127.46,125.97,125.59,108.55(d,J＝
26.3Hz),108.20(d,J＝9.9Hz),104.84,104.72(d,J＝23.7Hz),67.08,48.96,26.18.HRMS
m/z(ESI)Calcd for C27H22FN2[M+H+],393.1762,found 393.1767。
实施例5
一种吡啶哌啶吲哚并环结构的吲哚衍生物，其化学结构通式为：
上述吡啶哌啶吲哚并环结构的吲哚衍生物的合成方法，包括以下步骤：
(1)氮气保护下，在schlenk管中依次加入N-吡啶基吲哚0.20mmol，二苯乙炔
0.24mmol，钴催化剂CoCp·(CO)I2 2.2mol％，醋酸银AgOAc 4.3mol％，一水醋酸铜Cu
(OAc)2·H2O 0.18mmol，四氟硼酸银AgBF4 0.18mmol和1，2-二氯乙烷1.6mL；
(2)将步骤(1)反应管置于140℃油浴条件下搅拌反应16h；
(3)反应完毕后，反应管冷却至室温，将反应混合物除盐，用甲醇洗涤，浓缩，柱层
析条件纯化，柱层析条件为：200-300目硅胶，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇混合溶液，两者体积
比为20：1，得到吡啶并[2',1':2,3]哌啶[1,6-a]吲哚盐；
(4)将吡啶并[2',1':2,3]哌啶[1,6-a]吲哚盐溶解在无水甲醇中，然后加入硼氢
化钠0.7mmol，温度5℃条件下搅拌反应2.5h；
(5)步骤(4)反应结束后，反应管冷却至室温，将反应混合物加水萃液，用甲醇萃
取，盐水洗涤，干燥，硅胶柱柱层析纯化，柱层析条件为：200-300目硅胶，洗脱剂为正己烷和
乙酸乙酯混合溶液，两者体积比为50：1，得到目标产物无色固体，53.1mg,66％，mp.99-101
℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(t,J＝7.8Hz,1H),7.15(d,J＝6.0Hz,1H),7.02(dd,J＝
16.1,7.7Hz,2H),6.98-6.89(m,6H),6.85(d,J＝7.6Hz,2H),6.03-5.73(m,2H),5.59(d,J＝
9.9Hz,1H),3.67(q,J＝18.8Hz,2H),2.99-2.68(m,1H),2.33-2.30(m,1H),2.19(s,6H).13C
NMR(101MHz,CDCl3)δ141.20,137.41,135.00,134.63,134.11,132.05,131.17,129.90,
129.60,128.62,128.50,128.17,127.44,125.64,120.54,119.76,119.63,108.03,106.63,
95.86,66.86,49.05,26.29,21.27,21.15.HRMS m/z(ESI)Calcd for C29H27N2[M+H+],
403.2169,found 403.2166。
生物活性试验
1.实验材料：DPPH自由基，维生素C，紫外分光光度计。
2.实验步骤：a.分别准确称量2.0mg本发明实施例1-5的吡啶哌啶吲哚并环结构的
吲哚衍生物，用无水乙醇溶剂定容至l0mL，分别配制成浓度为0.20mg/mL的样品待测液，将
上述待测液按2倍、4倍、8倍、16倍、32倍、64倍、128倍稀释成系列浓度备用；再准确称量
2.0mg维生素C，同样用无水乙醇溶剂定容至l0mL，配制成0.20mg/mL的阳性对照样品待测
液；设无水乙醇为空白对照。
b.准确称量8.5mg DPPH，用二氯甲烷配制成浓度为0.085mg/mL溶液备用，同时，准
确称量各待测液2mL，分别加入2mL的DPPH溶液(0.085mg/mL)，摇匀后静置30min，在517nm处
测定吸光度，计算各化合物对DPPH自由基的清除率，实验结果见表1。
DPPH自由基清除率计算公式：清除率(％)＝[1-(A1-A2)/A3]×100％，
其中，A1-2mL样品待测液+2mLDPPH溶液，A2-2mL样品待测液+2mL无水乙醇，A3-2mL
DPPH溶液+2mL无水乙醇。
表1实施例1-5的吲哚衍生物对DPPH自由基的清除率(n＝6)
注：*代表P＜0.01。
由表1可知，本发明实施例1-5的吡啶哌啶吲哚并环结构的吲哚衍生物对DPPH自由
基具有明显的清除作用，明显强于阳性对照药维生素C，因此，本发明实施例1-5的吡啶哌啶
吲哚并环结构的吲哚衍生物很强的生物活性。