含有直接或间接与生色团连结的迈克受体，特别是马来酰亚胺或马来酸衍 生物的化合物及其在长时间防晒的组合物中的用途 本发明涉及可用于防晒的新的化合物并涉及防水和长时间防晒的组合物。
哺乳动物的皮肤包括两个主要层；外部细胞层被称作表皮和内部层，是主要的非细胞层，被称作真皮。真皮含有结构蛋白如胶原蛋白和弹性蛋白。表皮的外层是死的角蛋白层，被称作胶质层且由主要构成表皮的角化细胞衍生。表皮中其它类型的细胞是合成黑素的黑素细胞和郎格尔汉斯细胞，它存在系统性免疫系统的抗原。
太阳紫外线照射(UVR)区域的波长为290-400nm。280-320nm的照射被称作UVB而320-400nm的照射被称作UVA。100-280nm波长的光被称作UVC。
已知太阳UVR对皮肤具有各种光生物作用，这些作用包括急性作用如红斑(晒斑)和晒成黑斑以及长期作用如皮肤癌和过早衰老。太阳光对皮肤反应地准确机制还不能完全了解但发生开始类似于光化学反应似乎是清楚的，其中皮肤中的生色团在吸收UVR之后被修饰。皮肤中已知的生色团包括尿刊酸，它决定组氨酸的产生且大量存在于角质层中、核酸、芳香氨基酸和黑素，它们是由黑素细胞产生的复合色素。
由于熟知太阳光对皮肤有伤害作用，防晒剂已经使用了多年。防晒剂通过其对模拟太阳照射的太阳保护系数来分类，它由下列等式来决定：
SPF＝(使用2μl/cm2防晒剂的MED24h)/(不使用防晒剂的MED24h)
直到最近，太阳光对皮肤大多数有害的作用以及晒成褐色都是由UVB的作用产生的但现在又有新的证据，提出UVA似乎引起太阳光的某些衰老和致癌作用。特别是，已经提出UVA能引起人的恶性黑素瘤(Setlow et al，Proc.Natl.Acad.Sci.90，6666-6670)。出于这种原因，近来大多数防晒剂仅设计为防护UVB而很少或没有防护UVA。显然，这对于防晒剂的涂抹是危险的，因为防护由UVB促进长期暴露于太阳下引起的红斑但防晒剂的涂抹未保护随后UVA的作用。所以，需要既防护UVA又防护UVB的防晒制剂。
防晒剂的作用通常有两种模式。第一种是防止UVA到达皮肤，可通过用散射UVA的色素来包裹皮肤。防晒剂中使用的色素包括无机物如二氧化钛和氧化锌且某些防晒剂也可包括黑素。其它提供防晒剂的策略是用具有生色团的物质包裹皮肤，所述生色团吸收适宜波长的光。具有适宜生色团的物质包括邻氨基苯甲酸盐、二苯甲酮、樟脑衍生物、肉桂酸盐、二苯甲酰甲烷、对氨基苯甲酸(PABA)及其衍生物和水杨酸盐。对UVR的广谱防护可通过UVA和UVB吸收物质的结合来完成，如2-乙基己基-4’-甲氧基肉桂酸酯(λmax＝308nm)和4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰甲烷(λmax＝355nm)。
然而，使用常规防晒剂有一些问题，其中最严重的问题之一是它们在皮肤上通常仅保持较短的时间。这对于未意识到的许多使用者来说是危险的，当太阳光非常强时，其防晒剂它们的时间可能会比30-60分钟更短。该问题对于游泳者和其它参与水上运动者来说是非常急迫的，因为许多最有效的防晒剂在水中是高度溶解的，而且作为水对滤出UVR是无效的，使用者可能在进入水中之后很快会变的完全无效。防水的防晒剂是可购得的但防水经常是通过配入化合物而产生的，尽管也提出含有与聚合物骨架连结的UV吸收成分的防水防晒剂。然而，甚至对于这些被称作防水防晒剂来说，也需要使用者经常反复涂抹，这在许多水中运动中是不方便的。
产生长时间防护UVR的一种方法已被称作“活性防晒剂”制剂，它包括低浓度的光敏感剂5-甲氧基补骨脂素(5-MOP)，它能够诱导晒成褐色，以产生好的且持续的对抗DNA伤害的光保护作用。
因此，需要能对使用者产生长期保护作用(甚至在水中)的防晒剂。本发明通过提供一种全新的方法来产生防晒剂解决了这个问题。本发明的防晒化合物不仅仅是在皮肤上形成保护层，而是能够与表皮进行化学相互作用并因此而会比现有技术所描述的霜剂和洗剂更具有持续的作用。角质层的角化细胞通过脱落过程而连续脱落而且角质层的自我更新一次大约需要四天，所以与其化学结合的的防晒剂会持续大约四天。
JP-A-59-204171公开了用作测定含SH化合物试剂的马来酰亚胺衍生物。
所以，本发明的第一个目的是提供一种用作防晒剂的并含有与能够和哺乳动物皮肤化学结合的基团相连结的UV生色团的化合物。
尽管本发明的目的是设计一种与皮肤化学结合的防晒剂，但重要的是它不充分地与被皮肤吸收以便与表皮的活细胞层相互作用。出于这种原因，非常优选的是，本发明化合物被设计为能够与主要组成角质层细胞的角蛋白相互作用的。也非常优选的是，防晒剂与角蛋白的作用应当是较快速的，以便最大限度地减少未反应的化合物渗透进入皮肤。
角蛋白的成分是具有半胱氨酸与其它氨基酸的比例较高的的蛋白质。尽管表皮角蛋白中半胱氨酸的量稍低于头发和指甲角蛋白中半胱氨酸的量，但仍有足够的半胱氨酸残基，即硫醇，以便用作吸附UVR吸收物质的位点。
硫醇能够在共轭加成反应中与α，β-不饱和羰基化合物或类似的试剂进行反应而且与皮肤的这种结合途径已被发现是特别有用的。
所以，本发明的第二个目的是提供一种用作防晒剂的并包括直接或间接与迈克(michael)受体结合的生色团的化合物。
在本文中，短语“直接或间接结合”意指UV生色团可直接通过生色团本体的某些部分与迈克受体结合。另外，可间接结合，由此生色团与连结剂(如烷基或链烯基链)结合，接着该连结剂又被连结到迈克受体上。
在本文中，术语“迈克受体”指在共轭加成反应中(如称作迈克加成)，能够与亲核试剂反应的任何α，β-不饱和化合物。严格地讲6，术语迈克加成是指一种特定的共轭加成反应，其中负碳离子与α，β-不饱和化合物的反应，因此，本发明主要涉及亲核试剂为硫醇的反应。然而，会进行迈克反应的相同基团也将与硫醇进行反应，所以，它们属于本说明书中所述的“迈克受体”。
迈克受体的例子是公知的，该类型的任何化合物都适于本发明使用。迈克受体包括α，β-不饱和酯、酰胺、羧酸、腈、醛和酮。具体的例子包括苯醌的衍生物：
苯醌马来酸和丙烯酸及其酯和其它衍生物：马来酸 马来酰亚胺
丙烯酸和其它电子缺乏的烯烃如丙烯腈：
丙烯腈
已经发现，马来酸、马来酰胺酸和马来酰亚胺及其衍生物特别适于用作迈克受体，因为它们与硫醇基的反应温和而快速并当用于皮肤时不会引起不良副作用。
马来酰亚胺衍生物与半胱氨酸乙基酯的反应可用下列方程式来表示：
其它迈克受体以类似方式与半胱氨酸的硫醇基团反应。
上文所述的迈克受体对于本领域技术人员来说是熟知的，并且或者可以购得或者可通过本领域技术人员已知的方法制得。
生色团与迈克受体结合的优点还在于迈克受体不仅能够与半胱氨酸上游离的硫醇基结合，而且能够与似乎存在于皮肤中的其它亲核试剂结合。例如，它们能与存在于蛋白质和肽的N-末端的和赖氨酸侧链上的α-氨基酸反应形成共价连结的琥珀酰亚胺衍生物。也已提出，组氨酸的咪唑基会与马来酰亚胺反应。UV生色团可选自各种公知生色团中的任何一种。当然会进行选择，以便根据所需的特定保护类型而使λmax在UVA或UVB波长范围之内。
实例包括UVB吸收剂的肉桂酸和亚卞基衍生物和UVA吸收剂的各种取代的二苯甲酮和二苯甲烷衍生物。
本发明第三个目的所涉及的是通式I的新的化合物：
X-R (I)其中X为迈克受体；R为Z、C1-C8烷基-YZ、C2-C8链烯基-YZ或C2-C8炔基-YZ；Y为O、NR4、S(O)n、C＝O或CH2且n为0-2的整数；其中R4为H、C1-C8烷基或C22-C8链烯基；且Z为生色团；条件是：当X代表：Z不是优选地，X代表下列基团之一：其中R4为H、C1-C8烷基或C2-C8链烯基；且Z优选为生色团：其中R1和R2可相同或不同且代表：-H、-OR5、-NR5R6、-SO3H、氯、氟、溴、碘、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、苯基、-C1-C8烷基苯基、-C2-C8链烯基苯基、-C2-C8炔基苯基、-COOR3、-COR3、-C1-C8烷基COR3、-C2-C8链烯基COR3、-C2-C8炔基COR3、-C1-C8烷基COOR3、-C2-C8链烯基COOR3或-C2-C8炔基COOR3；另外，R1和R2之一或均可被C1-C8烷基-YZ、C2-C8链烯基-YZ或C2-C8炔基-YZ基团取代，其中Y和Z定义同上；
R3为H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、苯基、C4-C12环烷基、C4-C12环烯基、C4-C10环烷酮或C4-C12环烷酮；
R5和R6可相同或不同且代表H或C1-C8烷基。
可以看出，上述所有化合物都符合连结生色团或连结一对共轭生色团的迈克受体的通式。
本发明中，术语“C1-C8烷基”指具有1-8个碳原子的直链或支链烷基。例如包括甲基、乙基、正丁基、叔丁基和正己基。
本发明中，术语“C2-C8链烯基”指具有2-8个碳原子的直链或支链链烯基。这些基团的例子包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。
本发明中，术语“C4-C12环烷基”和“C4-C12环链烯基”分别指具有4-12个碳原子的取代或未取代的环烷基和环烯基。这些基团包括环丁基、环己基、环己烯基和更复杂的环系统如降冰片基(norbornyl)和降冰片烯。
优选地，基团X代表马来酰亚胺基(maleimido)或马来酸残基，因为，基于这些迈克受体的化合物特别易于合成且容易且温和地与硫醇反应。
已经发现，当基团R是取代的苯基、二苯甲酮或取代的二苯甲酮或者肉桂酸衍生物时，获得好的结果。
通式I的下列化合物是特别有用的：
N-(4-羧基苯基)马来酰胺酸；
N-(4-羧基苯基)马来酰亚胺；
N-(4-苯甲酰基苯基)马来酰胺酸；
N-(4-苯甲酰基苯基)马来酰亚胺；
N-〔4-(2-羧基-(E)-乙烯基)苯基〕马来酰胺酸；
N-〔4-(2-羧基-(E)-乙烯基)苯基〕马来酰亚胺；
N-〔4-(2-羧基-(Z)-乙烯基)苯基〕马来酰胺酸；
N-〔4-(2-羧基-(Z)-乙烯基)苯基〕马来酰亚胺；
N-(4-甲氧基羰基苯基)马来酰胺酸；
N-(4-甲氧基羰基苯基)马来酰亚胺；
N-(4-正丁氧基羰基苯基)马来酰胺酸；和
N-(4-正丁氧基羰基苯基)马来酰亚胺。
已经发现，本发明化合物中使用的生色团在直接与迈克受体结合并继而该产物与硫醇反应之后，其UV特性略有改变。总而言之，已经发现，在与迈克结合之后，生色团的λmax略有下降，而该产物与半胱氨酸反应之后，又有较大的下降。这有时是一个问题，因为如果λmax的变化太大，生色团不再吸收UVA或UVB波长范围内的光。
这种改变的一个例子是4-氨基二苯甲酮，它的λmax为318nm，是在UVB范围内。当氨基被马来酰胺酸基团取代时，生色团的λmax移到306nm，仍在UVB范围之内，但该氨基被马来酰亚胺残基取代之后，λmax降到258nm。尽管在用于皮肤时，马来酰亚胺与半胱氨酸反应而使UVB活性有所恢复，但仍落在UVB范围之外(λmax＝293nm)。这种改变按照共轭效应理论易于合理化，但迈克受体与各种可使用的生色团的结合效应不总是那么容易预示的。这个问题可通过使用间隔基将生色团与迈克受体分开而简单地增大其距离来克服。所以特别有用的化合物包括基团R为C1-C8烷基-YZ、C2-C8链烯基-YZ或C2-C8炔基-YZR的那些化合物，尤其是Y为O的那些化合物。其中使用己氧基连结剂的化合物(即R为(CH2)6OZ)是特别优选的。
在迈克受体和生色团之间有间隔基的通式I化合物的实例包括下列化合物：
N-〔6-(4-苯甲酰基苯氧基)己基〕-马来酰胺酸；
N-〔6-(4-苯甲酰基-3-羟基-苯氧基)-己基〕-马来酰胺酸；
N-{6-〔4-(2’，4’-二羟基-苯甲酰基)-3-羟基-苯氧基〕-己基}-马来酰胺酸；
N-〔6-(4-苯甲酰基苯氧基)己基〕-马来酰亚胺；
N-〔6-(4-苯甲酰基-3-羟基-苯氧基)-己基〕-马来酰亚胺；
N-{6-〔4-(2’，4’-二羟基-苯甲酰基)-3-羟基-苯氧基〕-己基}-马来酰亚胺；
N-{6-{〔4’-(2”-乙基己氧基)-羰基-(Z)-乙烯基〕-苯氧基}-己基}-马来酰胺酸；
N-{6-{〔4’-(2”-乙基己氧基)-羰基-(Z)-乙烯基〕-苯氧基}-己基}-马来酰亚胺；
N-{6-{〔4’-(2”-乙基己氧基)-羰基-(E)-乙烯基〕-苯氧基}-己基}-马来酰胺酸；
N-{6-{〔4’-(2”-乙基己氧基)-羰基-(E)-乙烯基〕-苯氧基}-己基}-马来酰亚胺；
N-{6-〔(4’-乙氧基羰基-(Z)-乙烯基)-苯氧基〕-己基}-马来酰胺酸；
N-{6-〔(4’-乙氧基羰基-(Z)-乙烯基)-苯氧基〕-己基}-马来酰亚胺；
N-{6-〔(4’-乙氧基羰基-(E)-乙烯基)-苯氧基〕-己基}-马来酰胺酸；
N-{6-〔(4’-乙氧基羰基-(E)-乙烯基)-苯氧基〕-己基}-马来酰亚胺；
〔4-(2’，2’-二甲基乙基)-苯甲酰基〕-〔4-(乙二酸单酰胺-N-6-己氧基)-苯甲酰基〕-甲烷；
〔4-(2’，2’-二甲基乙基)-苯甲酰基〕-〔4-(6-马来酰亚胺基己氧基)-苯甲酰基〕甲烷。
本发明优选的化合物(不象许多常规的防晒剂那样)是不刺激皮肤的，并因此而会受到大部分人的欢迎，他们具有敏感的皮肤因而不能使用常规的未考虑不舒服程度的防晒剂。另外，在诱变性试验中，惊奇地发现不象许多已知的N-烷基马来酰亚胺，本发明的化合物似乎是不诱变的并且也具有很低的毒性。
其中X为马来酰胺酸残基的通式I的化合物：可通过马来酐与通式II或III的化合物在惰性溶剂如二氯甲烷和在叔胺如三乙基胺存在下进行反应来制备：
RNH2 II
RNH2+ III其中R定义同上。
其中X为马来酰亚胺残基的通式I的化合物：可通过相应的通式I的马来酰胺酸化合物与脱水剂如乙酸在乙酸钠中进行反应来制备。
通式II和III的化合物都可由通式IV的化合物来制备其中R定义与通式I相同。
为了获得通式II的化合物，可用肼来处理通式IV的化合物，与此同时，如果需要通式III的化合物，可在酸的存在下裂开苯邻二甲酰亚胺残基。
不管式I的化合物是通过式II的化合物合成的还是通过式III的化合物合成的，都将取决于基团R的性质。如果它在酸中稳定而在碱中不稳定，那么通式IV的化合物将用酸转化为通式III的化合物，然而如果基团R在酸中是不稳定的，将使用通过通式II化合物的途径。
通式IV的化合物可通过通式V的化合物：
R-Br V其中R定义与通式I定义相同与：(苯邻二甲酰亚胺钾)在极性溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中反应来制备。这种由通式V的化合物转化为通式H的化合物的途径是已知的，被称作加布里埃耳合成法，优选的反应时间和条件与本领域技术人员所知道的相符。当R为二苯甲酮或类似的衍生物时，加布里埃耳合成法是特别有用的。
制备通式III的化合物的另一种方法是通过通式VI的化合物反应极性的：
R-N(Me3Si)2 VI其中R定义与通式I相同。该反应在水性酸存在下进行，并且当基团R在一个位置上对亲核袭击敏感时而不与迈克受体结合时，在这种条件下反应是特别有用的。
通式VI的化合物可通过通式V的化合物与
Na+N-(SiMe3)2进行反应来制备。
通式V的化合物在本领域中是公知的和/或可通过本领域技术人员已知的方法来制备。
第三种制备通式III的化合物的方法是通式VII的化合物
R-NHCOOtBu VII其中R定义与通式I相同，与三氟乙酸反应来除去叔丁氧基羰基(Boc)保护基。
通式VII的保护胺可按通式II的类似方法来产生。当R为反应性基团如肉桂酸衍生物时，该途径是经常使用的。例如，可将芳基引入保护胺来获得通式VII的化合物，然后除去保护基而获得通式III的化合物。
其中X是马来酸酯残基的通式I的化合物：可通过通式VIII的化合物：
R-OH VIII其中R定义与通式I定义相同，与马来酐在酸催化的酯化反应中进行反应来制备。
通式VIII的醇衍生物是公知的或可通过本领域技术人员已知的方法(如由通式V的溴化物)来制备。
其中X为苯醌衍生物且R为基团Z的通式I的化合物：可通过苯醌与通式IX的化合物：
ArN2+ IX在Org.Synth.Coll.Vol.4，15(1963)所述的条件下进行反应来制备。对于X为苯醌且R为取代的Z基如Z-O(CH2)n的通式I的化合物来说，合适的合成途径是通式X的化合物：
Z-O(CH2)nCO2H X其中Z定义与通式I的定义相同，与苯醌在Org.Synth.，Coll.Vol.6，890(1988)中所述的条件下进行反应。
通式IX和X的化合物在本领域中是已知的或可通过本领域技术人员熟知的方法来制备。
其中X为丙烯酸残基的通式I的化合物：可通过在水性酸中加热通式XI的化合物来制备：
R-CH＝C(CO2Et)2 XI
通式XI的化合物可通过通式XII的化合物：
RCHO XII与二乙基丙二酸酯〔(EtO2C)2CH2〕在嘧啶存在下反应来获得。
通式XII的化合物在本领域中是已知的且可通过本领域技术人员已知的方法制得。
合成X为丙烯酸残基的通式I的化合物的另一种方法是通过佩金芳醛脂酸缩合反应的方法。在该方法中，通式XIII的化合物：
RCHO XIII在乙酸钠存在下与乙酸酐反应。当R为芳基时，这是一种特别合适的方法。
再者，通式XIII的醛在本领域中是公知的。
制备通式I化合物的方法构成本发明的一部分，因此，本发明的另一目的是提供一种通式I的化合物的制备方法，该方法包括：
a.当X为马来酰胺酸残基时，马来酐与通式II或通式III的化合物在惰性溶剂中且胺如三乙胺存在或不存在下反应；
b.当X为马来酰亚胺残基时，步骤(a)中产生的通式I的化合物与脱水剂如乙酸和乙酸钠反应；
c.当X为马来酸酯残基时，通式VHI的化合物与马来酐反应；
d.当X为苯醌残基时，苯醌与通式IX或通式X的化合物反应；或
e.当X为丙烯酸残基时，在水性酸条件下加热通式XI的化合物或通式XIII的醛与乙酸酐反应；其中通式II、III、VIII、IX、X、XI和XHI定义同上。
可将本发明化合物配制成局部给予皮肤的霜剂、洗剂或油剂。常规皮肤可接受的赋形剂对本领域技术人员来说是公知的且包括脂肪、石蜡、润肤剂等。
因此，本发明的另一方面是提供一种防晒剂型，该剂型包括本发明化合物和皮肤可接受的赋形剂或载体。
本发明的另一方面是提供一种使皮肤防止太阳照晒的方法，该方法包括在皮肤上涂抹上文所述的防晒化合物。
因为其长时间防止太阳照晒皮肤的能力，本发明化合物将会有助于预防因暴露于太阳光之下而导致的皮肤疾病，如红斑、过早衰老、皮肤癌和其它因长时间暴露于阳光下二引起的疾病。
所以，本发明的另一个方面是将本发明化合物用于预防与暴露阳光有关的皮肤疾病。
本发明也包括一种预防因暴露于阳光而产生皮肤疾病的方法，该方法包括给予病人有效量的上文所述化合物。
本发明的另一方面是将上文所述化合物用于制备预防因暴露于阳光而产生皮肤病的试剂的用途。
现在，将参照下列实施例和附图更进一步说明本发明，其中：
附图1是显示与N-苯基马来酰亚胺反应后头发角蛋白吸收谱改变的图；和
附图2是显示与N-苯基马来酰亚胺反应后角蹄角蛋白吸收谱改变的图。
实施例1N-(4-羧基苯基)马来酰胺酸
将4-氨基苯甲酸(17.24g，0.1257mol)加到搅拌的马来酐(12.33g，0.1257mol)的丙酮(300ml)溶液中。在室温下继续搅拌3小时。通过空吸过滤收集分出的黄色固体产物并在滤器上干燥：mp217-219℃(Ref：K C Liu，J.Chin.Soc.，1973，20，163)。
实施例2
N-(4-羧基苯基)马来酰亚胺
将实施例1的产物(20.00g，0.0852mol)加到搅拌的无水乙酸钠(4.00g)的乙酸酐(200ml)溶液中并在搅拌下在90-95℃温度下加热直到完全溶解。搅拌下使溶液冷却到室温，再放置2小时，缓慢倾入冰的5％碳酸氢钠水溶液(2L)中。在泵上滤出沉淀用乙醚(3×30ml)洗涤并空气干燥。通过闪式色谱层析，使用氯仿作洗脱剂来对产品进行纯化，产生马来酸(Ref：K C Liu，J.Chin.Chem.Soc.，1973，20，163)。实施例3N-(4-苯甲酰基苯基)马来酰胺酸
将4-氨基二苯甲酮(10.00g，0.0507mol)加到搅拌的马来酐(4.98g，0.0508mol)的二氯甲烷(200ml)溶液中。室温下搅拌10分钟之后，形成黄色沉淀。继续搅拌3小时，然后收集沉淀，用二氯甲烷(3×30ml)和乙醚(2×30ml)洗涤，最后空气干燥而获得马来酰胺酸。(实测值：C，68.74；H，4.57；N，4.41％.C17H13NO4应当为C，69.15；H，4.44；N4.74％)。 H.p.l.c(Kromazil C18，
49.95％MeOH，49.95％ H2O，0.1％CF3CO2H)：99.7％λmax306nm；ε20560.1H-n.m.r(DMSO)：δ10.62(1H，s，NH)；7.8-7.5(9H，m，phenyl)；6.45(1H，d；CH＝CH)；6.31(1M，d，CH＝CH)；3.38(1H，S，CO2H).
实施例4
N-(4-苯甲酰基苯基)马来酰亚胺
采用实施例2的方法，但用实施例3的马来酰胺酸(3.00g，0.0508mol)代替实施例1的产物并加入在乙酸酐(150ml)中的无水乙酸钠(3.00g)。得到马来酰亚胺。
1H-n.m.r(DMSO)：δ7.91(4H，m，
N-Ph)；7.52(5H，m，Ph)；
6.89(2H，s，CH＝CH)，H.p.l.c.
100％.实施例5N-〔4-(2-羧基-(E)-乙烯基)苯基〕马来酰胺酸
采用实施例1的方法，使用4-氨基肉桂酸氢氯化物(10.0g，0.0501mol)和马来酐(5.00g，0.0509mol)。加入三乙基胺(7.00ml，0.0502mol)的二氯甲烷(100ml)溶液以产生游离胺。获得黄色马来酰胺酸。 H.p.l.c.100％.1H-n.m.r.(DMSO)：δ
10.51(1H，s，NH)；7.65(4H，bs，ar H＇s)；7.55(1H，d，pH
-CH)；6.44(2H，t，HO2C CH＝CH；CO，PhCH＝CH)；6.30
(1H，d，HO2C CH＝CH CO).实施例6N-〔4-(2-羧基-(E)-乙烯基)苯基〕马来酰亚胺
按实施例2的方法，使用实施例5的产物(10.0g，0.038mol)来进行制备。通过闪式柱层析，用10％甲醇-90％的氯仿作溶剂。获得马来酰亚胺。
H.p.l.c.99.81％.1H-n.m.r.(CDCl3)：δ7.80(2H，d，2，6H
on phenyl)；7.61(1H，d，CH＝CHCO2H)；7.38(2H，d，3，5-H
on phenyl)；7.20(2H，s，CH＝CH)；6.57(1H，d，
CH＝CHCO2H).实施例7N-(4-甲氧基羰基苯基)马来酰胺酸
采用实施例5的方法，使用甲基4-氨基苯甲酸酯氢氯化物(10.0g，0.053mol)。获得马来酰胺酸。(实测值C，57.60；H，4.55；N，5.52％.C12H11NO5应为C，57.83；H，4.45；N，5.62％)。
1H-n.m.r.(DMSO)：δ10.65(1H，s，NH)；7.91(2H，
d，2，6-H of phenyl)；7.75(2H，d，3，5-H of phenyl)；6.51
(1H，d，CH＝CH)；6.32(1H，d，CH＝CH)；3.82(3H，s，
CH3).H.p.l.c.99.31％.λmax294nm：ε16013.实施例8N-(4-甲氧基羰基苯基)马来酰亚胺
采用实施例2的方法，使用实施例7的产物(10.0g，0.04mol)。获得金黄色固体的马来酰亚胺。(实测值C，61.77；H，4.06；N，5.89％.C12H9NO40.1H2O应当为C，61.86；H，3.98；N，6.01％)。
H.p.l.c.99.73％.1H-n.m.r.(CDCl3)：
8.06(2H，d，2，6-H on phenyl)；7.42(2H，d，3，5-H on
phenyl)；6.81(2H，s，CH＝CH)3.85(3H，s，CH3).λmax245
nm.ε15844.实施例9N-(4-正丁氧基羰基苯基)马来酰胺酸
使用实施例7所述方法制备该马来酰胺酸，但用丁基酯(12.20g，0.053mol)代替甲基酯。获得灰白色固体的产物。(实测值C，61.71；H，5.74；N，4.67％.C15H17NO5应当为C，61.85；H，5.88；N，4.81％)。
H.p.l.c.99.90％.1H-n.m.r.(DMSO)：δ10.61(1H，
s，NH)；7.85(2H，d，2，6-H of phenyl)；7.73(2H，d，3，5H
of phenyl)；6.45(1H，d，CH＝CH)；6.32(1H，d，CH＝CH)；
4.21(2H，m，CH2)；1.62(2H，m，CH2).λmax294nm，ε
15806.实施例10N-(4-正丁基氧基羰基苯基)马来酰亚胺按实施例8所述方法，使用实施例8的产物(10.0g，0.034mol)代替甲酯，来制备该马来酰亚胺。获得灰白色固体产物。(实测值C，65.70；H，5.69；N，5.05％.C15H15NO4应当为C，65.93；H，5.53；N，5.13％)。
H.p.l.c.
99.89％.1H-n.m.r.(CDCl3)：8.11(2H，d，2，6H of phenyl)；
7.46(2H，d，3，5H of phenyl)；6.83(2H，s，CH＝CH)；4.29
(2H，t，CH2CH2O)；1.71(2H，m，CH2CH2O)；1.44(3H，m，CH3，
CH2)；0.94(3H，t，CH3).λmax245，ε15563.实施例l1N-〔6-(4-苯基酰基苯氧基)-己基〕-马来酰胺酸
制备该化合物的步骤如下：
A、制备4-(6-溴代己氧基)-二苯甲酮
将1-苯甲酰基-4-羟基-苯(10g，0.05mol)缓慢加到通过在无水乙醇(150ml)中溶解钠(1.30g，0.055mol)制备的乙醇钠溶液中。将所得溶液滴加到搅拌的加热回流的1，6-二溴己烷(36.6g，0.15mol)乙醇溶液中。形成溴化钠结晶沉淀期间继续搅拌和加热8小时。过滤除去溴化钠沉淀并在真空中蒸发滤液，获得白色固体，用乙醇(30ml)洗涤该固体。乙醇洗涤液被浓缩到10ml并通过闪式柱层析用氯仿作溶剂来分离产物而获得白色结晶的溴代己基衍生物。(实测值：C，63.12；H，6.18％.C19H21BrO2应当为C，63.17；H，5.86％)。
FAB ms362 and 360(MH+).
1H-n.m.r.(DMSO)δ7.8-6.9(9H，m，aromatic)；4.02(2H，
t，CH2)；3.41(2H，m，CH2)；1.99-1.80(2×CH2)；1.50(2
×CH2).
B、制备N-〔6-(4-苯甲酰基苯基氧基)-己基〕-苯邻二甲酰亚胺
将苯邻二甲酰亚胺钾(5.75g，0.031mol)加到A产物(10.2g，0.028mol)的二甲基甲酰胺(250ml)溶液中。在60℃温度下将反应混合物加热16小时。加入氯仿(300ml)并将混合物倾入蒸馏水(1.4L)中。分出氯仿层并用氯仿提取水层(2×75ml)。用0.2M氢氧化钠(150ml)和水(150ml)连续洗涤合并的氯仿层，无水硫酸镁干燥并蒸发而获得胶体，用乙醚研制，该胶体产生所需的苯邻二甲酰亚胺衍生物及其水合物。(实测值：C，74.37；H，6.00；N，3.21％.C27H25NO40.5H2O应当为C，74.29；H，6.00；N，3.21％)。
FAB ms 428(MH+).1H-n.m.r.(CDCl3)δ7.8-7.6(6H，m，
aromatic)；7.5(2H，m，aromatic)；7.4(3H，m，aromatic)；
6.7(2H，m，aromatic)；4.0(2H，t，CH2N)；3.7(2H，t，
CH2O)；1.8-1.4(8H，m，4×CH2).13C-n.m.r.(CDCl3)δ
168.49(C＝O)；168.38(CON)；162.68-113.91(aromatic)；
67.96(CH2)；37.79(CH2)；28.86(CH2)；28.44(CH2)；26.48
(CH2)；25.55(CH2).
C、4-(6-氨溶的己氧基)-二苯甲酮氯化物
将B(上文)中获得的产物(9.00g，0.021mol)加到乙酸(200ml)和浓盐酸(200ml)中，并将该混合物加热回流36小时，在此期间，于4和24小时再加入1∶1的乙酸和盐酸(100ml)。用木炭处理所得溶液，过滤并用氯仿将滤液洗入蒸发瓶中。蒸发并用乙醚研制而产生灰白色固体的氢氯化物。(实测值：C，60.33；H，6.67；N，3.74％.C19H24NClO2 0.45CHCL3应当为C，60.28；H，6.36；N，3.61％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ7.9(3H，bs，N+H3)；7.6-
7.5(9H，m，aromatic)；4.2(2H，t，CH2N)；2.8(2H，t，
CH2O)；1.8-1.4(4H，m，2×CH2)；1.4-1.2(4H，m，2×
CH2).
D、1-苯甲酰基-4-(乙二酸单酰胺-N-己基-6-氧)-苯(实施例11)
将C(上文)的产物(5.00g，0.015mol)按实施例5的方法用马来酰胺酸(1.47g，0.015mol)处理。用10％MeOH，90％氯仿在硅胶上进行柱色谱层析而产生纯的水合物形式的标题化合物mp114-60C。(实测值：C，68.97；H，6.31；N，3.39％.C23H25NO50.4H2O应当为C，68.61；H，6.46；N，3.48％).
FAB ms 396(MH+).1H-n.m.r.(CDCl3)δ8.2(1H，bs，
NH)，7.8-7.4(7H，m，aromatic)，6.9(2H，d，aromatic)，
6.4(1H，d，CH＝C)，6.2(1H，d，CH＝C)，3.8(2H，m，
CH2N)，3.3(2H，m，CH2O)，1.8-1.3(8H，m，4×CH2).λmax
(CH2Cl2)285nm，ε16047.H.p.l.c.99.7％.实施例12N-〔6-(4-苯甲酰基苯基氧基)-己基〕-马来酰亚胺
此化合物可由实施例11的N-〔6-(4-苯基酰基苯氧基)-己基〕-马来酰胺酸按照实施例2所述方法通过与乙酸和乙酸钠反应来制备。通过闪式柱层析分离所需马来酰亚胺的单水合物。Mp84-6℃。(实测值：C，72.78；H，6.28；N，3.58％.C23H23NO3，H2O应当为C，73.19；H，6.65；N3.69％)。
H.p.l.c.100％.FAB ms 378(MH+).1H-n.m.r.
(CDCl3)δ6.9(2H，m，aromatic)，6.6(2H，d，CH＝CH)，3.9
(2H，m，CH2)，3.5(2H，m，CH2)，1.8(2H，m，CH2)，1.6(2H，
m，CH2)，1.5(2H，m，CH2)，1.3(2H，m，CH2).λmax(CH2Cl2)
286nm，ε16590.实施例13N-〔6-(4-苯甲酰基-3-羟基-苯基氧基)-己基〕-马来酰胺酸
该化合物可按下列方法来制备：
A、4-(6-溴代己基氧基)-2-羟基-二苯甲酮
采用的制备方法类似于实施例10的方法，用2，4-二羟基二苯甲酮(20.00g，0.088mol)代替二苯甲酮。分出灰白色结晶产物且无需进行B(下文)的进一步纯化即可使用。
B、N-〔6-(4-苯甲酰基-3-羟基-苯基氧基)-己基〕-苯邻二甲酰亚胺
以类似于实施例10B(上文)所述方法来处理A产物，通过柱层析(SiO2凝胶-10％的乙酸乙酯的己烷液)分离产生42.5％的产物。
C、4-(6-氨溶的己基氧基)-2-羟基-二苯甲酮氢氯化物
按实施例10C(上文)处理B的产物(3.00g，0.00676mol)。获得褐色固体氢氯化物。
D、N-〔6-(4-苯甲酰基-3-羟基-苯基氧基)-己基〕-马来酰胺酸
按实施例13D所述方法，将C产物(1.00g，0.00286mol)与马来酐反应并分出褐色固体的纯的标题化合物的一水合物形式。
(Found：C，64.66；H，6.04；N，
3.34％.C23H25NO5H2O requires C，64.32；H，6.34；N，3.26)
H.p.l.c.99.3％.FAB ms 412(MH+).1H-n.m.r.(CDCl3)δ
12.8(1H，bs，NH)，7.8-7.2(8H，m，aromatic)，6.5-6.1
(3H，d+s，CH＝CH，OH)，4.1(2H，m，CH2)，3.3(2H，m，
CH2)，1.9-1.2(9H，m，4×CH2+OH).实施例14N-〔6-(4-苯甲酰基-3-羟基苯基氧基)-己基〕-马来酰亚胺
采用实施例2的方法，由实施例13的产物制备该化合物。
为了证明本发明化合物能够与角蛋白结合，进行下列实验：实施例15N-{6-[4-(2’，4’-二羟基苯甲酰基)-3-羟基苯基氧基]己基}-马来酰胺酸
A、4-〔6-(N叔丁基氧基羰基)氨基己基氧基〕-2，2’，4’-三羟基二苯甲酮
将钠(3.48g，152mmole)溶于无水乙醇(500ml)中。用氮气冲洗该混合物并加入2，2’，4，4’-四羟基二苯甲酮(37.5g，152mmole)。甲磺酸6-(N-叔丁基氧基羰基)氨基己基酯(15g，50mmole)。将混合物回流27小时，然后过滤。将滤液浓缩至干并重新溶解在氯仿中。分出固化的油并经过滤除去。将滤液浓缩至干并将此过程重复两次。最后将滤液浓缩至干并用氯仿/甲醇9∶1在硅胶上进行色谱层析来获得产物
(20.14g，89％)NMR(d6-DMSO)：δ11.48(1H，s，OH)，
11.1(1H，s，OH)，10.3(1H，s，OH)，7.25-7.15(2H，m，
ArCH)，6.44-6.48(2H，m，ArCH)，6.29-6.36(2H，m，ArCH)，
3.93-4.0(2H，m，OCH2)，2.83-2.89(2H，m，NCH2)，1.34-1.69
(17H，m，t-butyl，4×CH2).m/e：446(M++1；6％)，346
(30％)，137(100％).
B、4-(6-氨溶的己基氧基)-4’，2，2’-三羟基二苯甲酮氯化物
将4-(6-(N-叔丁基氧基羰基)氨基己基氧基)-2，2’，4’-三羟基二苯甲酮(18g)溶于甲醇(250ml)中并在冰上冷却。滴加浓盐酸(50ml)。15分钟后，加入浓盐酸(25ml)并将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂并用乙醇/乙醚将残渣结晶而获得标题化合物(7.9g，56.6％)。
NMR(d6-DMSO)：δ7.15-7.26(2H，m，ArCH)，6.44-6.49(2H，m，
ArCH)，6.28-6.33(2H，m，ArCH)，3.95-4.03(2H，m，OCH2)，
2.71-2.79(2H，m，NCH2)，1.33-1.73(8H，m，4×CH2).m/e
346(M++1；86％253(100％).
C、N-{6-[4-(2’，4’-二羟基苯甲酰基)-3-羟基苯基氧基]己基}-马来酰胺酸
将4-(6-氨基结晶氧基)-4’，2，2’-三羟基二苯甲酮(1g，2.6mmole)和马来酐(255mg，2.6mmole)混悬在二氯甲烷(50ml)中并加入三乙基胺(265mg，2.6mmole)。将混合物在室温下搅拌2.5天。加入三乙基胺(265mg，2.6mmole)且再搅拌18小时。过滤，浓缩滤液并将残渣再溶于氯仿(50ml)。用HCl水溶液(25ml，1.2M)处理该溶液，形成沉淀。过滤并干燥
(440mg，38％)NMR(d6-DMSO)-δ11.49(1H，s，OH)，
11.14(1H，s，OH)，10.35(1H，s，OH)，7.17-7.24(2H，m，
ArCH)，6.21-6.48(6H，m，4×ArCH，2×CH of acid)，3.97-
4.03(2H，t，CH2O)，3.15-3.20(2H，m，NCH2)，1.69-1.72
(2H，m，CH2)，1.31-1.51(6H，m，3×CH2)m/e：444(M++1，
40％)，176(100％).实施例16N-{6-[(4’-乙基氧基羰基-(Z)-乙烯基)苯基氧基]己基}-马来酰胺酸A、4-〔6-(叔丁基氧基羰基)-氨基己基氧基〕苯基乙酸乙酯
将4-羟基肉桂酸乙酯(2.0g)溶于无水THF(20ml)中，加入氢氧化钾(1.17g)并将混合物搅拌1小时。滴加6-(叔丁基氧基羰基)氨基-己醇甲磺酸酯(3.07g)的THF溶液30分钟并在由氯化钙套管保护的容器中搅拌混合物3小时。该溶液回流加热1.25小时，冷却并过滤除去类似凝胶的沉淀。浓缩滤液获得浅黄色油状的仍在结晶的标题化合物
(4.47g，110％as solvate)
1H nmr(CDCl3)：δ7.62(1H，d，ArCH＝CH)，7.44(2H，d，Ar-m-
H)6.86(2H，d，Ar-o-H)，6.28(1H，d，＝CHCO)，4.5(1H，br，
NH)，4.23(2H，q，CH2CH3)，3.9(2H，t，CH2O)，3.7(2H，t，
CH2CH2O)，3.1(4H，m，2×CH2)，1.7-1.9(4H，m，2×CH2)，
1.42(9H，s，(CH3)3C)，1.27(3H，t，CH3).
B、乙基6-(氨溶的己基氧基)苯基乙酸氯化物
将A产物(2.0g)溶于乙醇(27.5ml)中并将溶液冷却到0℃。滴加浓盐酸(5.5ml)10分钟并在搅拌下使溶液温热到室温。1小时后，再加浓盐酸(2.7ml)。真空蒸发产生白色结晶，用乙醇(15ml)共同蒸发来干燥。乙醇重结晶获得白色片状的标题化合物(1.4g，84％)。M.s(FB)M+292.
C、N-{6-[(4’-乙基氧基羰基-(Z)-乙烯基)苯基氧基]己基}-马来酰胺酸
将马来酐(1.5g)溶于乙腈(15ml)中并加入上文B产物(1g)的乙腈(15ml)混悬液。搅拌混悬液并滴加三乙基胺。将所得清澈溶液搅拌1小时，加入1.2M盐酸(25ml)，再搅拌1.5小时。收集形成的沉淀，用1.2M盐酸(3ml)洗涤并通过在滤器上空吸来干燥而产生白色粉末状的标题化合物
(0.33g，28％)mp135.5-
136.5℃.Hplc(80：20MeOH：H2O)，m.s(FAB)MH*390.NMR(d6-
DMSO)δ9.13-9.14(1H，bm，NH)，7.58-7.67(3H，m，2×
ArCH，alkenyl CH)，6.94-6.97(2H，d，2×ArCH)，6.23-6.49
(3H，m，alkenyl CH)，4.14-4.20(2H，q，CH3CH2)，3.99-4.03
(2H，t，CH2CH2O)，3.16-3.22(2H，q，CH2N)，1.70-1.75(2H，
m，CH2)，1.32-1.54(6H，m，3×CH2)，1.23-1.27(3H，t，
CH3).实施例17马来酰亚胺衍生物与L-半胱氨酸乙基酯的反应
为了落实马来酰亚胺基(maleimido)衍生物与半胱氨酸硫醇基的反应原则，研究了两种反应模式。因此，进行了L-半胱氨酸乙基酯和N-苯基马来酰亚胺和N-(4-苯甲酰基苯基)马来酰亚胺之间的反应。在各种情况下，室温下反应产生合情合理的非对映异构体产物。所有起始马来酰亚胺在30分钟内反应(tlc)。将两种产物分开并定性。
这些温和和快速的反应表明马来酰亚胺基符合与角蛋白亲核基反应的能力。实施例18与角蛋白的直接性试验
为了证明马来酰亚胺能够与角蛋白结合，用N-苯基马来酰亚胺作为模拟化合物来进行下列试验。
用特别干净且制成尽可能差不多的标准物的人头发来进行初始试验。合适的方法是利用当试验化合物被吸入头发表面时与头发接触的混悬溶液中的超声吸收性的减少作用。采用标准和对照溶液。发现，与难以操纵易带静电的材料一样，标准的头发不可能完成。然而，所有结果显示直接性是用作模拟化合物的N-苯基马来酰亚胺的一个特征，观察到吸收性明显减少。类似的头发试验已经作为证据引用在专利文献中，并作为标准试验，用于防晒剂和其它化妆品的直接性试验。
由各种动物的角和蹄制备的角蛋白是可购得的，并被用于对头发的类似试验中(上文所述)。角蛋白被研成细粉并用马来酰亚胺基化合物的溶液搅拌，并通过UV吸收性测量来估计直接性(substantivity)。获得结果来与用头发获得的结果比较(表2和图3和4)。
表1
用头发和角样品角蛋白对N-比较马来酰亚胺进行的直接性试验结果 头发重量 (g)所加马来酰亚胺 重量(g)所吸收马来酰亚胺重量 (g) (UV测定) 直接性 (％)1.00001.00000.45200.46700.08370.1421平均值：0.1129g18.530.424.5％角蹄角蛋白重量 (g)所加马来酰亚胺 重量 (g)所吸收马来酰亚胺重量 (g) 直接性 (％)1.00001.00000.43600.47410.09680.1001平均值：0.0985g22.221.121.7％
所得结果表明，结合的马来酰亚胺残基导致与头发的角蛋白和表皮的硬组织化学-物理相互作用。该方法广泛用于确立直接性，并且该测量间接表明保持头发或皮肤分子。实施例19生物结果：诱变性和毒性研究
局部使用防晒剂的重要原则中，使用的安全性是最重要的。因此必须研究防晒剂马来酰亚胺和马来酰胺酸衍生物的诱变性。选择6个本发明的化合物作为主要防晒剂类的代表并进行Ames试验。结果概述于表2中。该试验表明在大鼠肝代谢激活系统S9存在或不存在下，化合物没有诱变性和低的毒性，马来酸衍生物仅显示轻微的毒性且马来酰亚胺为温和的毒性。
表2
毒性和诱变性试验结果实施例 结构式 毒性/ug板 诱变性
+S9 -S9 2500 2500 阴性 100 40 5000 5000 500 500 5000 5000 200 200 2500 2500 500 200 50 25 几乎无
统计意义