4-((4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[D]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺的无定形形式、其组合物及其用途本申请要求于2014年7月14日提交的第62/024,123号美国临时申请案的权益，将
其全部内容以引用方式并入本文。
1.技术领域
本文提供了4-((4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,
3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺的无定形形式、其组合物和其用于治疗
或预防癌症，尤其是如本文所述的实体瘤和血液癌症的使用方法，以及用于在这些方法中
使用的4-((4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-
基)氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺的无定形形式及其组合物。
2.发明背景
2.1药物化合物的固体形式
鉴于固体形式的变化可以影响各种物理和化学特性，其可以在重要的药学特征中
的加工、配制、稳定性、生物利用度、储存、处理(例如运输)方面提供益处或缺点，因此药物
化合物的固体形式的确定和选择是复杂的。无定形固体的特征是缺乏远程结构次序，而结
晶固体的特征是结构周期性。
显然，不可能先验地预测化合物的结晶形式是否存在，更不用说如何成功地制备
它们(参见，例如Braga和Grepioni,2005,“Making crystals from crystals:a green
route to crystal engineering and polymorphism,”Chem.Commun.:3635-3645(就晶体
工程而言，如果指令不是非常准确和/或如果其他外界因素影响过程，则结果可以是不可预
测的)；Jones等人,2006,Pharmaceutical Cocrystals:An Emerging Approach to
Physical Property Enhancement,”MRS Bulletin 31:875-879(目前通常不可能计算地预
测甚至最简单的分子的可观察的多晶型物的数量)；Price,2004,“The computational
prediction of pharmaceutical crystal structures and polymorphism,”Advanced
Drug Delivery Reviews 56:301-319(“Price”)；和Bernstein,2004,“Crystal Structure
Prediction and polymorphism,”ACA Transactions 39:14-23(在能够具有任何程度的信
心的情况下声明预测晶体结构的能力之前，还需要学习和做很多，更不用说多晶型了))。
化学命名为4-((4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,
3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺的化合物及其互变异构体(在本文中共
同称为“化合物1”)公开于2014年1月15日公开的第14/155,485号美国专利申请案中，将其
全部内容以引用方式并入本文。
2.2癌症
癌症的特征主要为来自给定正常组织的异常细胞数量增加，邻近组织被这些异常
细胞侵袭，或通过淋巴或血液传播将恶性细胞扩散至局部淋巴结和更远的部位(转移)。临
床数据和分子生物学研究表明癌症为多步骤过程，始于较小的肿瘤发生前变化，在特定条
件下进展为瘤形成。肿瘤病变可能以无性繁殖方式发展并且侵袭、生长、转移和异质性能力
提高，尤其是在肿瘤细胞逃逸宿主免疫监视的条件下。参见Roitt,I.,Brostoff,J和Kale,
D.,Immunology,17.1-17.12(3rd ed.,Mosby,St.Louis,MO.,1993)。
癌症是全世界死亡的主要原因，在2012年导致820万例死亡。预计在未来二十年
内，年度癌症病例将从2012年的1400万增加到2200万。参见2014年6月10日检索的癌症事实
表N°297，世界卫生组织，2014年2月Cancer Fact sheet N°297,World Health
Organization,February 2014,retrieved 10June 2014和Globocan 2012,IARC。
用于癌症治疗的当前的药物是高毒性的，并且通常是非特异性的。当前的抗癌治
疗策略通常集中在快速增殖的细胞，其可以缩小原发性和转移性肿瘤，但是这种作用通常
是短暂的，并且大多数转移性癌症的肿瘤复发频繁发生。失败的一个可能的原因是癌症干
细胞的存在。与肿瘤内的大多数细胞不同，癌症干细胞对明确定义的化学疗法有抗性，并且
在治疗后，它们可通过其基本静止性质的干细胞样行为及其药物转运蛋白的丰富表达使肿
瘤中的所有细胞类型再生。
有很多种类的癌症，在医学文献中进行了详细描述。由于总人口老龄化、新癌症形
成和易感人群(例如感染了AIDS或过度暴露于阳光下的人群)增多，癌症的发病率持续攀
升。然而，对于癌症治疗的选择是有限的。因此对可用于治疗患有癌症的患者的方法和组合
物存在着巨大需求。
本申请的第2节中对任何参考文献的引用或确定不应解释为承认该参考文献为本
申请的现有技术。
3发明概述
本文提供了化合物1的无定形形式：
其具有名称4-((4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,
3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，包括其互变异构体。还提供了制备、分
离和表征所述无定形形式的方法。
本文提供了治疗癌症，尤其是实体瘤或血液癌症的方法，包括向有需要的受试者
给予有效量的化合物1的无定形形式。
本文还提供了用于预防癌症转移的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的化
合物1的无定形形式。另外，本文提供了消除受试者中的癌症干细胞的方法，包括向有需要
的受试者给予有效量的化合物1的无定形形式。还提供了在受试者中诱导癌症干细胞分化
的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的化合物1的无定形形式。在另一个方面中，提
供了在受试者中诱导癌症干细胞死亡的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的化合物
1的无定形形式。
在一个方面中，本文提供了治疗或预防乳腺癌，尤其是三阴性乳腺癌(TNBC)的方
法，包括向有需要的受试者给予有效量的如本文所述的化合物1的无定形形式。
在另一个方面中，本文提供了用于治疗本文提供的癌症的方法，包括向有需要的
受试者给予有效量的如本文所述的化合物1的无定形形式和药学上可接受的载体、赋形剂
或溶媒。
在另一个方面中，本文提供了用于预防本文提供的癌症的方法，包括向有需要的
受试者给予有效量的如本文所述的化合物1的无定形形式和药学上可接受的载体、赋形剂
或溶媒。
通过参照详述和实施例可以更完整地理解本实施方案，该详述和实施例旨在例示
非限定性实施方案。
4.附图说明
图1描绘了化合物1的无定形形式的XRPD图。
图2A和图2B描绘了无定形化合物1的代表性的DSC热谱图。
图3A和图3B描绘了无定形化合物1的代表性的SEM图像。
图4A、图4B和图4C描绘了无定形化合物1的代表性的粒度分布。
图5描绘了无定形形式的代表性的制备过程。
图6描绘了基于其3个月内的HPLC纯度的无定形形式的稳定性研究。
图7描绘了基于其3个月内的XRPD的无定形形式的稳定性研究。
5.发明详述
5.1定义
如本文所使用，并且除非另有规定，术语“约”和“大约”当与组合物或剂型的成分
的剂量、量或重量百分比一起使用时，是指本领域普通技术人员认可的提供与由规定的剂
量、量或重量百分比获得的药理效应等价的药理效应的剂量、量或重量百分比。在某些实施
方案中，当用于该上下文中时，术语“约”或“大约”考虑在规定的剂量、量或重量百分比的
30％内、20％内、15％内、10％内或5％内的剂量、量或重量百分比。
如本文所使用，并且除非另有规定，术语“约”和“大约”当与提供以表征无定形形
式的数值或值的范围一起使用时表明该值或值的范围可以偏离对于本领域普通技术人员
是合理的并同时仍然描述固体形式的程度，所述值或值的范围例如：具体的温度或温度范
围，例如，描述熔融、脱水、去溶剂化、或玻璃化转变温度；质量变化，例如，作为温度或湿度
的函数的质量变化；以例如质量或百分比计量的溶剂或水分含量；或峰位置，例如，在例如
IR或拉曼光谱或XRPD分析中的峰位置。用于表征晶体形式和无定形形式的技术包括但不限
于热重分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)、X射线粉末衍射(XRPD)、单晶X射线衍射法、振动
光谱(例如红外(IR)和拉曼光谱、固态和溶液核磁共振(NMR)谱、光学显微镜、热台光学显微
镜、扫描电子显微镜(SEM)、电子晶体学和定量分析、粒度分析(PSA)、表面积分析、溶解度研
究和溶出度研究。在某些实施方案中，术语“约”和“大约”当用于该上下文时，表明数值或值
的范围可以在列举的值或值的范围的30％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、
3％、2％、1.5％、1％、0.5％或0.25％内变化。例如，在一些实施方案中，XRPD峰位置的值可
以变化高达±0.2°2θ，同时仍描述特定的XRPD峰。
如本文所使用，“基本上物理纯的”无定形形式基本上不含其它固体形式，如晶形
形式。在某些实施方案中，基本上物理纯的无定形形式包含低于基于重量约10％、9％、8％、
7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％或0.01％的一
种或多种其他固体形式。其它固体形式的检测可以通过本领域普通技术人员显而易见的任
何方法实现，所述方法包括但不限于衍射分析、热分析、元素燃烧分析、光谱分析、扫描电子
显微镜(SEM)和/或X射线粉末衍射(XRPD)。在某些实施方式中，本文提供了基本上物理纯的
化合物1的无定形形式。
如本文所使用，并且除非另有规定，“基本上化学纯的”无定形形式基本上不含其
它化学化合物(即，化学杂质)。在某些实施方案中，基本上化学纯的无定形形式包含低于基
于重量约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、
0.1％、0.05％或0.01％的一种或多种其它化学化合物。其它化学化合物的检测可以通过本
领域普通技术人员显而易见的任何方法实现，所述方法包括但不限于化学分析方法，例如，
质谱分析、光谱分析、热分析、元素燃烧分析和/或色谱分析。在某些实施方式中，本文提供
了基本上化学纯的化合物1的无定形形式。
“互变异构体”是指化合物的相互平衡的异构形式。异构形式的浓度将取决于化合
物所处的环境并且可以根据例如化合物是固体还是有机或水溶液而不同的。例如，在水溶
液中，吡唑可以显示以下异构形式，其称为彼此的互变异构体：
如本领域技术人员容易地理解的，各种官能团和其他结构可以显示互变异构性，
化合物1的所有互变异构体在本发明的范围内。
除非另有规定，如本文使用的术语“组合物”旨在包括包含指定的成分(或多种成
分)(并且如果表明，以指定量(或多个量))的产物，以及直接或间接由指定量(或多个量)的
指定的成分(或多种成分)的组合产生的任何产物。“药学上可接受的”是指制剂中的稀释
剂、赋形剂或载体必须与制剂的其它成分(或多种成分)相容并且对其接受者无害。
术语“固体形式”是指主要不是液态或气态的物理形式。
如本文所使用并且除非另有规定，术语“结晶”当用于描述化合物、物质、修饰、材
料、组分或产物时，除非另有规定，是指该化合物、物质、修饰、材料、组分或产物基本上是结
晶的，如通过X射线衍射所确定的。参见例如，Remington:The Science and Practice of
Pharmacy,第21版,Lippincott,Williams and Wilkins,Baltimore,MD(2005)；The United
States Pharmacopeia,第23版,1843-1844(1995)。
除非另有规定，术语“无定形”或“无定形形式”是指所关注的物质、组分或产物不
是基本上结晶的，如通过X射线衍射所确定的。具体地，术语“无定形形式”描述了无序的固
体形式，即缺乏长程结晶有序性的固体形式。在某些实施方式中，物质的无定形形式可以基
本上不含其他无定形形式和/或晶体形式。在某些实施方式中，物质的无定形形式可以包含
基于重量低于约1重量％、低于约2重量％、低于约3重量％、低于约4重量％、低于约5重
量％、低于约10重量％、低于约15重量％、低于约20重量％、低于约25重量％、低于约30重
量％、低于约35重量％、低于约40重量％、低于约45重量％或低于约50重量％的一种或多种
其他无定形形式和/或晶体形式。在某些实施方式中，物质的无定形形式可以是物理和/或
化学纯的。在某些实施方式中，物质的无定形形式为约99％、约98％、约97％、约96％、约
95％、约94％、约93％、约92％、约91％或约90％物理和/或化学纯的。在某些实施方式中，本
文提供的化合物1的无定形形式不具有由X射线衍射测定的任何结晶度。
如本文所使用的“治疗”是指完全或部分减轻障碍、疾病或病症或一种或多种与所
述障碍、疾病或病症相关的症状，或减缓或阻止那些症状的进一步进展或恶化，或减轻或消
除障碍、疾病或病症自身的病因(多种病因)。在一种实施方式中，所述障碍为癌症，尤其是
实体瘤或血液癌症。在一些实施方式中，“治疗”是指完全或部分减轻癌症或与癌症相关的
症状，或减缓或阻止那些症状的进一步进展或恶化，所述癌症尤其是实体瘤或血液癌症。
如本文所使用的“预防”是指完全或部分延迟和/或阻止障碍、疾病或病症或一种
或多种与所述障碍、疾病或病症相关的症状，尤其是实体瘤或血液癌症的发作、复发或扩
散；阻止受试者获得癌症，尤其是实体瘤或血液癌症；或降低受试者获得癌症，尤其是实体
瘤或血液癌症的方法。
与化合物1的无定形形式相关的术语“有效量”是指能够治疗或预防障碍、疾病或
病症或其症状的量，如本文所公开的。化合物1的无定形形式的有效量，例如在药物组合物
中的化合物1的无定形形式的有效量，可以在将实现希望效果的水平下；例如，在胃肠外施
用的单位剂量中为约0.005mg/kg受试者体重至约100mg/kg患者体重。对本领域技术人员将
显而易见的是，预期本文公开的化合物1的无定形形式的有效量可根据所治疗的适应症的
严重程度而变化。
如本文所使用的术语“患者”和“受试者”包括动物，包括但不限于动物如牛、猴、
马、绵羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠，在一种实施方式中包括哺乳动
物，在另一种实施方式中包括人。在一种实施方式中，受试者是具有实体瘤或血液癌症或其
症状的人或是处于具有实体瘤或血液癌症或其症状的风险的人。在一种实施方式中，患者
是具有组织学或细胞学确认的TNBC的人，包括已经进行(或不能耐受)标准抗癌治疗或不存
在标准抗癌治疗的受试者。
如本文所使用，并且除非另有说明，术语“癌症”是指或描述哺乳动物中特征通常
在于不受调节的细胞生长的生理状态。癌症的实例包括实体瘤和血液癌症。在一些实施方
式中，癌症是原发性癌症，在其他实施方式中，癌症是转移的。在一种实施方式中，癌症是乳
腺癌。在另一种实施方式中，癌症是三阴性乳腺癌。
如本文所使用的“三阴性乳腺癌(TNBC)”是指不表达对应于雌激素受体(ER)和孕
酮受体(PR)的蛋白，并且不过表达人表皮生长因子受体2(Her2/neu)蛋白的乳腺癌。
如本文所使用的“实体瘤”包括但不限于膀胱癌(包括但不限于浅表性膀胱癌)、乳
腺癌(包括但不限于管腔B型、ER+、PR+和Her2+乳腺癌)、中枢神经系统癌症(包括但不限于
多形性成胶质细胞瘤(GBM)、胶质瘤、成神经管细胞瘤和星形细胞瘤)、结肠直肠癌、胃肠癌
(包括但不限于胃癌、食道癌和直肠癌)、内分泌癌(包括但不限于甲状腺癌和肾上腺癌)、眼
癌(包括但不限于视网膜母细胞瘤)、女性泌尿生殖器癌症(包括但不限于胎盘癌、子宫癌、
外阴癌、卵巢癌、宫颈癌)、头颈癌(包括但不限于咽癌、食道癌和舌癌)、肝癌、肺癌(包括但
不限于非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、粘液表皮样癌、支气管癌、鳞状细胞癌
(SQCC)和间变性/NSCLC)、皮肤癌(包括但不限于黑色素瘤和SQCC)、软组织癌(包括但不限
于肉瘤、尤文氏肉瘤和横纹肌肉瘤)、骨癌(包括但不限于肉瘤、尤文氏肉瘤和骨肉瘤)、鳞状
细胞癌(包括但不限于肺癌、食道癌、宫颈癌和头颈癌)、胰腺癌、肾癌(包括但不限于肾维尔
姆斯瘤和肾细胞癌)和前列腺癌。在一些实施方式中，所述实体瘤为乳腺癌、结肠癌、肺癌或
膀胱癌。在一个这样的实施方式中，所述实体瘤为浅表性膀胱癌。在另一个这样的实施方式
中，实体瘤为肺鳞状细胞癌。在又一种这样的实施方式中，实体瘤为管腔B型乳腺癌。
如本文使用的“血液癌症”包括但不限于白血病(包括但不限于急性淋巴细胞性白
血病(ALL)、慢性髓性白血病(CML)、急性T细胞白血病、B细胞前体白血病、急性早幼粒细胞
白血病(APML)、浆细胞白血病、髓单核母细胞/T-ALL、B髓单核细胞白血病、红白血病和急性
髓性白血病(AML))、淋巴瘤(包括但不限于霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、伯基特氏
淋巴瘤(BL)、B细胞淋巴瘤、淋巴母细胞性淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴
瘤(DLBCL)、大细胞免疫母细胞性淋巴瘤)和多发性骨髓瘤。
在癌症的情况下，抑制尤其可以通过抑制疾病进展、抑制肿瘤生长、减少原发性肿
瘤、缓解肿瘤相关症状、抑制肿瘤分泌因子(包括肿瘤分泌激素，如导致类癌瘤综合征的那
些)、原发性或继发性肿瘤的出现延迟、原发性或继发性肿瘤的发展减缓、原发性或继发性
肿瘤的出现减少、疾病的继发性影响的严重性降低或减缓、肿瘤生长停止和肿瘤消退、疾病
进展时间(TTP)增加、无进展生存率(PFS)增加、总生存率(OS)增加。如本文所使用的OS是指
由于任何病因的从随机化到死亡的时间，并且在意图治疗的群体中测量。如本文所使用的
TTP是指从随机化到客观肿瘤进展的时间；TTP不包括死亡。如本文所使用，PFS是指从随机
化直到客观肿瘤进展或死亡的时间。在一种实施方式中，PFS率将使用Kaplan-Meier估计值
来计算。在极端情况下，完全抑制在本文中称为预防或化学预防。在该情况下，术语“预防”
包括完全预防临床上明显的癌症的发作或预防癌症的临床前明显的阶段的发作。该定义还
旨在包括预防转化成恶性细胞或阻止或逆转恶化前细胞进展成恶性细胞。这包括预防性治
疗处于患上癌症的风险的那些。
在某些实施方式中，淋巴瘤的治疗可以由非霍奇金淋巴瘤(NHL)的国际研讨会标
准(IWC)(参见Cheson BD,Pfistner B,Juweid,ME等人.Revised Response Criteria for
Malignant Lymphoma.J.Clin.Oncol:2007:(25)579-586)，使用以下显示的反应和终点定
义来评估：
缩写：CR，完全缓解；FDG，[18F]氟脱氧葡萄糖；PET，正电子发射断层摄影术；CT，计
算机断层摄影术；PR，部分缓解；SPD，直径乘积总和；SD，稳定疾病；PD，进行性疾病。
缩写：CR：完全缓解；PR：部分缓解
在一种实施方式中，淋巴瘤的终点为临床益处的证据。临床益处可以反应生活质
量的改善，或患者症状、输注需求、频繁感染或其他参数减少。到淋巴瘤相关症状的再现或
进展的时间可以用于该终点中。
在某些实施方式中，CLL的治疗可以通过CLL的国际研讨会指南(参见Hallek M,
Cheson BD,Catovsky D,等人Guidelines for the diagnosis and treatment of
chronic lymphocytic leukemia:a report from the International Workshop on
Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working
Group 1996guidelines.Blood,2008；(111)12:5446-5456)，使用其中显示的反应及终点定
义来评估，具体为：
A组标准限定肿瘤负荷；B组标准限定造血系统(或骨髓)的功能。CR(完全缓解)：必
须满足所有标准，并且患者必须缺少疾病相关的体质症状s；PR(部分缓解)：必须满足A组的
至少两个标准加上B组的一个标准；SD是无进行性疾病(PD)并不能实现至少一种PR；PD：必
须满足以上A组或B组的标准中的至少一个。多个淋巴结的乘积之和(通过临床试验中的CT
扫描或通过全科诊疗中的体格检查来评价)。这些参数对于一些反应类别是不相关的。
在某些实施方式中，多发性骨髓瘤的治疗可以通过多发性骨髓瘤的国际统一反应
标准(IURC)(参见Durie BGM,Harousseau J-L,Miguel JS等人.International uniform
response criteria for multiple骨髓瘤.Leukemia,2006；(10)10:1-7)，使用以下所示的
反应和终点定义来评估：
缩写：CR，完全反应；FLC，游离轻链；PR，部分反应；SD，稳定疾病；sCR，严格完全反
应；VGPR，非常好的部分反应；a所有反应类别均需要在建立任何新治疗之前的任何时间进
行的两个连续评估；如果进行了射线照相研究，所有类别也需要无已知的进行性或新的骨
病变迹象。不需要以射线照相研究来满足这些反应要求；b不需要用重复骨髓活检来证实；c
克隆细胞的存在/不存在基于κ/λ比。通过免疫组织化学和/或免疫荧光得到的异常κ/λ比需
要最少100个浆细胞用于分析。反映异常克隆的存在的异常比例为κ/λ>4:1或<1:2。d可测量
的疾病由以下测量中的至少一种定义：骨髓浆细胞≥30％；血清M-蛋白≥1g/dl(≥10gm/l)
[10g/l]；尿液M-蛋白≥200mg/24h；血清FLC分析：涉及的FLC水平≥10mg/dl(≥100mg/l)；
条件是血清FLC比异常。
在某些实施方式中，癌症的治疗可以通过实体瘤反应评价标准(RECIST 1.1)来评
估(参见Thereasse P.等人.New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment
in Solid Tumors.J.of the National Cancer Institute；2000；(92)205-216和
Eisenhauer E.A.,Therasse P.,Bogaerts J.等人.New response evaluation criteria
in solid tumours:Revised RECIST guideline(版本1.1).European J.Cancer；2009；
(45)228–247)。靶标和非靶标病变中的肿瘤反应与出现或不出现新病变的所有可能组合的
总体反应如下：
靶标病变
非靶标病变
新病变
总体反应
CR
CR
无
CR
CR
不完全反应/SD
无
PR
PR
非-PD
无
PR
SD
非-PD
无
SD
PD
任何
有或无
PD
任何
PD
有或无
PD
任何
任何
有
PD
CR＝完全反应；PR＝部分反应；SD＝稳定疾病；和PD＝进行性疾病。
对于靶标病变的评价，完全反应(CR)是所有靶标病变消失；部分反应(PR)是以基
线总最长直径作为参照，靶标病变的最长直径总和至少降低30％；进行性疾病(PD)是以从
开始治疗或出现一个或多个新病变以来所记录的最小总最长直径作为参照，靶标病变的最
长直径的总和至少增大20％；且稳定疾病(SD)为以从开始治疗以来所记录的最小总最长直
径作为参照，既不足以降低至对部分反应合格，也不足以增大至对进行性疾病合格。
对于非靶标病变的评价，完全反应(CR)是所有非靶标病变消失且肿瘤标志物水平
正常化；不完全反应/稳定疾病(SD)是一个或多个非靶标病变持续和/或肿瘤标志物水平维
持在正常限度以上；进行性疾病(PD)是出现一个或多个新病变和/或现有的非靶标病变明
确进展。
以下所述的程序、惯例和定义为实施神经肿瘤学反应评估(RANO)工作组关于高级
胶质瘤的反应标准的建议提供指导(Wen P.,Macdonald,DR.,Reardon,DA.等人.Updated
response assessment criteria for highgrade gliomas:Response assessment in
neuro-oncology working group.J Clin Oncol 2010；28:1963-1972)。针对时间点反应标
准(TPR)的RANO标准的主要修改可以包括加入用于限定糖皮质激素剂量变化的操作惯例，
并且个体的临床恶化组分的去除集中于目标放射学评估上。基线MRI扫描并定义为在手术
后休息期结束时、在重新开始化合物治疗之前进行的评估。基线MRI用作用于评估完全反应
(CR)和部分反应(PR)的参考。然而，在基线处或在随后的评估中获得的最小SPD(垂直直径
乘积的总和)将命名为最低点评估并用作用于测定进展的参考。在任何方案限定的MRI扫描
的前5天，个体不接受糖皮质激素或接受稳定剂量的糖皮质激素。稳定剂量被定义为在MRI
扫描之前连续5天的相同每日剂量。如果开具的糖皮质激素剂量在基线扫描前5天内变化，
则需要糖皮质激素使用满足上述标准的新的基线扫描。将使用以下定义。
可测量的病变：可测量的病变是可以二维地测量的对比增强病变。测量由最大增
强肿瘤直径(也称为最长直径，LD)组成。最大垂直直径在同一影象上测量。二维测量的十字
线应交叉且将计算这些直径的乘积。
最小直径：T1-加权影像，其中各部分为5mm，具有1mm空白。可测量的病变的最小LD
设置为5mm乘5mm。入选和/或命名为靶标病变可以需要更大的直径。在基线后，变得比测量
的最低要求更小或变得不再可经受二维测量的靶标病变将在5mm的缺省值下针对5mm以下
的每个直径记录。消失的病变将记录为0mm乘0mm。
多中心病变：被视为多中心(与连续相对)的病变为其中在两个(或多个)病变之间
有正常介入脑组织的病变。对于具有离散的增强病灶的多中心病变，方法为分别测量满足
入选标准的每个增强病变。如果在两个(或多个)病变之间没有正常脑组织，则将其视为相
同病变。
不可测量的病变：不满足如上定义的可测量的疾病的标准的所有病变，以及所有
非增强和其他真正不可测量的病变将被视为不可测量的病变。不可测量的病变包括小于规
定的最小直径(即，小于5mm乘5mm)的增强的病灶、非增强病变(例如，如在T1加权对比后、T2
加权或流体衰减反转恢复(FLAIR)影像上所见的)、出血性或显著囊性或坏死性病变及软脑
膜肿瘤。出血性病变通常具有固有T1加权高信号，岂可曲解为增强肿瘤，且出于该原因，可
以检查对比前T1加权影像以排除基线或区间亚急性出血。
在基线处，病变将如下分类：靶标病变：高达5个可测量的病变可以选作靶标病变，
其各自测量为至少10mm乘5mm，代表个体的疾病；非靶标病变：所有其他病变，包括所有不可
测量的病变(包括质量效应和T2/FLAIR结果)和未选作靶标病变的任何可测量的病变。在基
线处，靶标病变将如可测量的病变的定义中所述进行测量，并且测定所有靶标病变的SPD。
所有其他病变的存在将进行证明。在所有治疗后评价下，病变作为靶标和非靶标病变的基
线分类将保持，并且病变将以随时间推移一致的方式证明和描述(例如，以源文件和eCRF的
相同顺序记录)。所有可测量的和不可测量的病变在研究的持续过程中必须使用与在基线
处相同的技术评估(例如，个体应在相同的MRI扫描仪上或至少使用相同的磁强度成像)以
降低解释变化的困难。在每次评估时，将测量靶标病变并计算SPD。将分别定性评估非靶标
病变并且将证明新病变(如果有的话)。在每次评价时，将针对靶标病变、非靶标病变和新病
变测定时间点反应。即使仅评估病变的子集，也可以确定肿瘤进展。然而，除非观察到进展，
否则当评估所有病变时才可以测定目标状态(稳定疾病、PR或CR)。
CR和PR的总体时间点反应的证实评估将在下一个定期评估中进行，但如果扫描具
有<28天的间隔，则可以不进行确证。最佳反应与证实要求一起将来自该系列时间点。
5.2化合物1
本文提供的无定形形式、制剂和使用方法涉及化合物1：
其具有名称4-((4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,
3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，包括其互变异构体。
化合物1可以使用本领域已知的试剂和方法来制备，包括2014年1月15日公布的第
14/155,485号美国专利申请案中提供的方法，将其全部内容引入本文作为参考。
应注意，如果在描绘的结构和该结构的名称之间存在矛盾，则更多以描绘的结构
为准。此外，如果结构或结构的一部分的立体化学未以例如粗线或虚线表示，则结构或结构
的一部分应解释为包括其所有立体异构体。
5.3化合物1的固体形式
化合物1的固体形式可以使用许多本领域技术人员已知的方法来表征，所述方法
包括但不限于X射线粉末衍射(XRPD)、显微镜(例如，扫描电子显微镜(SEM))和热分析(例
如，差示扫描量热法(DSC))。本文提供的固体形式的粒径和粒度分布可以通过常规方法，如
激光散射技术测定。
应理解的是，X-射线粉末衍射图的峰的数值可以在一台机器与另一台机器或一个
样品与另一个样品之间轻微变化，因此，引用的值不应解释为绝对值，而是具有容许的可变
性，如±0.2°2θ(参见美国药典，第2228页(2003))。
5.3.1无定形形式
在某些实施方式中，本文提供了化合物1的无定形形式。在一种实施方式中，所述
无定形形式是化合物1的无水固体形式。
在一种实施方式中，无定形形式具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图。在一
种实施方式中，无定形形式具有如图1所描绘的一个特征X射线晕。
在一种实施方式中，本文提供了化合物1的无定形形式，其DSC热谱图基本上如图
2A或图2B所描绘。在一种实施方式中，DSC热谱图包括在约100℃至约135℃的玻璃化转变或
熔融事件。在一种实施方式中，当从约0℃加热至约200℃时，DSC热谱图包括在约125℃至约
135℃(例如，如图2A中的约132.5℃)的玻璃化转变或熔融事件。在另一种实施方式中，当从
约-25℃加热至约200℃时，DSC热谱图包括在约100℃至约110℃(例如，如图2B中的约106
℃)的玻璃化转变或熔融事件。在一种实施方式中，DSC热谱图约163℃至约168℃，例如在约
163℃或在约168℃的放热。不受理论限制，认为由于化合物1的无定形形式的相对高的玻璃
化事件和/或熔融温度，化合物1的无定形形式是稳定的，使得其不容易转化为结晶形式。
在一种实施方式中，无定形形式具有基本上如图3A或图3B所示的SEM数字图像。
在一种实施方式中，无定形形式具有基本上如图4A、图4B或图4C所示的粒度分布
图。在一些实施方式中，无定形形式具有约0.1μm至约60μm的粒度分布。在一些实施方式中，
无定形形式具有约0.2μm至约30μm的粒度分布。在又其他实施方式中，无定形形式具有约
0.1μm至约0.5μm的粒度分布。在一些实施方式中，无定形形式具有90％的颗粒具有约10μm
的平均直径的粒度分布。在一些实施方式中，无定形形式具有约10μm以下的粒度。在一些实
施方式中，无定形形式具有90％的颗粒具有约16μm的平均直径的粒度分布。在一些实施方
式中，无定形形式具有约16μm以下的粒度。在又其他实施方式中，无定形形式具有90％的颗
粒具有约22μm的平均直径的粒度分布。在一些实施方式中，无定形形式具有约22μm以下的
粒度。
在一种实施方式中，无定形形式的HPLC纯度在3个月内没有显著变化，基本上如图
6所示。在一些这样的实施方式中，HPLC纯度的变化在3个月内低于约0.5％的HPLC纯度降
低。在其他实施方式中，HPLC纯度的变化在3个月内低于约0.25％或低于约0.3％的HPLC纯
度降低。
在一种实施方式中，无定形形式的XRPD在3个月内没有显著变化，基本上如图7所
示。
在又另一种实施方式中，无定形形式是基本上纯的。在某些实施方式中，基本上纯
的无定形形式基本上不含其他固体形式。在某些实施方式中，基本上纯的无定形形式的纯
度不低于约95％、不低于约96％、不低于约97％、不低于约98％、不低于约98.5％、不低于约
99％、不低于约99.5％或不低于约99.8％。在某些实施方式中，本文提供的化合物1的无定
形形式是基本上非结晶的。在某些实施方式中，本文提供的化合物1的无定形形式是非结晶
的。在某些实施方式中，本文提供的化合物1的无定形形式是非结晶的，如通过X射线衍射所
测定的。
5.4制备方法
在某些实施方式中，本文提供的无定形形式可以通过基本上如图5所示的化合物1
的喷雾干燥方法获得。在某些实施方式中，喷雾干燥方法包括1)将化合物1与溶剂(例如甲
醇)混合；2)将混合物加热至一定温度(例如，约110-130℃或约121℃)；3)喷雾干燥所述混
合物；和4)收集得到的固体。在某些实施方式中，喷雾干燥方法包括1)将化合物1与甲醇混
合；2)将混合物加热至约121℃；3)喷雾干燥混合物；和4)收集得到的固体。在另一种实施方
式中，喷雾干燥方法包括1)在丙酮中混合化合物1；2)喷雾干燥溶液和3)收集得到的固体。
不受理论限制，尽管使用本文提供的喷雾干燥技术获得化合物1的无定形形式，但标准蒸发
方法不提供化合物1的无定形形式。
5.5使用方法
化合物1的无定形形式可以用作治疗、预防或改善动物或人的癌症的药物。因此，
本文提供了化合物1的无定形形式的用途，包括治疗或预防本文所述的那些癌症。本文提供
的方法包括向有需要的受试者给予有效量的化合物1的无定形形式。
在另一个方面中，本文提供了用于治疗或预防癌症的方法，包括向有需要的受试
者给予有效量的如本文所述的化合物1的无定形形式。在一些实施方式中，癌症为实体瘤或
血液肿瘤。在一些实施方式中，所述癌症为三阴性乳腺癌(TNBC)。在另一个方面中，本文提
供了在用于治疗或预防癌症的方法中使用的化合物1的无定形形式。
在一些实施方式中，所述实体瘤为膀胱癌(包括浅表性膀胱癌)、乳腺癌(包括管腔
B型、ER+、PR+和Her2+乳腺癌)、中枢神经系统癌症(包括多形性成胶质细胞瘤(GBM)、胶质
瘤、成神经管细胞瘤和星形细胞瘤)、结肠直肠癌、胃肠癌(包括胃癌、食道癌和直肠癌)、内
分泌癌(包括甲状腺癌和肾上腺癌)、眼癌(包括视网膜母细胞瘤)、女性泌尿生殖器癌症(包
括胎盘癌、子宫癌、外阴癌、卵巢癌、宫颈癌)、头颈癌(包括咽癌、食道癌和舌癌)、肝癌、肺癌
(包括非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、粘液表皮样癌、支气管癌、鳞状细胞癌
(SQCC)和间变性/NSCLC)、皮肤癌(包括黑色素瘤和SQCC)、软组织癌(包括肉瘤、尤文氏肉瘤
和横纹肌肉瘤)、骨癌(包括肉瘤、尤文氏肉瘤和骨肉瘤)、鳞状细胞癌(包括肺癌、食道癌、宫
颈癌和头颈癌)、胰腺癌、肾癌(包括肾维尔姆斯瘤和肾细胞癌)或前列腺癌。在一些实施方
式中，所述癌症为三阴性乳腺癌。在一些实施方式中，所述实体瘤为乳腺癌、结肠癌、肺癌或
膀胱癌。在一个这样的实施方式中，所述实体瘤为浅表性膀胱癌。在另一个这样的实施方式
中，所述实体瘤为肺鳞状细胞癌。在又一种实施方式中，所述实体瘤为管腔B型乳腺癌。
在一些实施方式中，血液癌症为白血病(包括急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性
髓性白血病(CML)、急性T细胞白血病、B细胞前体白血病、急性早幼粒细胞白血病(APML)、浆
细胞白血病、髓单核母细胞/T-ALL、B髓单核细胞白血病、红白血病和急性髓性白血病
(AML))、淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、伯基特氏淋巴瘤(BL)、B细胞淋
巴瘤、淋巴母细胞性淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和大细胞免
疫母细胞性淋巴瘤)。在一些实施方式中，所述癌症为多发性骨髓瘤。
在一些实施方式中，本文提供了用于预防癌症转移的方法，包括向有需要的受试
者给予有效量的如本文所述的化合物1的无定形形式。在一些实施方式中，癌症是转移性癌
症，尤其是转移性实体瘤或转移性血液癌症，其中实体瘤和血液癌症如本文所述。在其他实
施方式中，本文提供了预防癌症转移的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的如本文
所述的化合物1的无定形形式。在又一个方面中，本文提供了消除受试者中的癌症干细胞的
方法，包括向有需要的受试者给予有效量的如本文所述的化合物1的无定形形式。在其他实
施方式中，本文提供了在受试者中诱导癌症干细胞分化的方法，包括向有需要的受试者给
予有效量的如本文所述的化合物1的无定形形式。在其他实施方式中，本文提供了在受试者
中诱导癌症干细胞死亡的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的如本文所述的化合物
1的无定形形式。在一些这样的实施方式中，所述癌症为实体瘤，例如，CNS癌症(例如GBM)或
乳腺癌或血液癌症，如白血病。在一些实施方式中，本文提供了在用于预防癌症转移的方法
中使用的化合物1的无定形形式。
在一种实施方式中，本文提供了用于在患者中实现完全反应、部分反应或稳定疾
病的实体瘤反应评价标准(RECIST 1.1)的方法，包括给予患有癌症，尤其是如本文所述的
实体瘤的患者有效量的化合物1的无定形形式。在另一种实施方式中，本文提供了提高无进
展生存率的方法，如Kaplan-Meier估计值确定的。在一些实施方式中，本文提供了在用于在
患者中实现完全反应、部分反应或稳定疾病的实体瘤反应评价标准(RECIST 1.1)的方法中
使用的化合物1的无定形形式。
在一种实施方式中，本文提供了用于预防或延迟患者的进行性疾病的实体瘤反应
评价标准(例如，RECIST 1.1)的方法，包括给予患有如本文所述的实体瘤的患者有效量的
化合物1的无定形形式。在一种实施方式中，进行性疾病的预防或延迟的特征为靶病变的总
体尺寸与治疗前相比改变，例如-30％至+20％，或通过靶病变的总体尺寸与治疗前相比改
变，例如-30％至+20％来实现。在另一种实施方式中，靶病变的尺寸改变为总体尺寸与治疗
前相比降低大于30％，例如，靶病变尺寸降低大于50％。在另一种实施方式中，预防的特征
为非靶病变的进展与治疗前相比尺寸降低或进展延迟或由此实现。在一种实施方式中，预
防通过靶病变的数量与治疗前相比降低来实现或以此为特征。在另一种实施方式中，预防
通过非靶病变的数量或质量与治疗前相比降低来实现或以此为特征。在一种实施方式中，
预防通过靶病变与治疗前相比缺少或消失来实现或以此为特征。在另一种实施方式中，预
防通过非靶病变与治疗前相比缺少或消失来实现或以此为特征。在另一种实施方式中，预
防通过与治疗前相比预防新病变来实现或以此为特征。在又一种实施方式中，预防通过与
治疗前相比预防疾病进展的临床症状或症状(如癌症相关的恶病质或疼痛增加)来实现或
以此为特征。在一些实施方式中，本文提供了在用于预防或延迟患者的进行性疾病的实体
瘤反应评价标准(RECIST 1.1)的方法中使用的化合物1的无定形形式。
在某些实施方式中，本文提供了用于降低与治疗前相比患者的靶病变的尺寸的方
法，包括给予患有癌症，尤其是如本文所述的实体瘤的患者有效量的化合物1的无定形形
式。在某些实施方式中，本文提供了在用于降低与治疗前相比患者的靶病变的尺寸的方法
中使用的化合物1的无定形形式。
在某些实施方式中，本文提供了用于降低与治疗前相比患者的非靶病变的尺寸的
方法，包括给予患有癌症，尤其是如本文所述的实体瘤的患者有效量的化合物1的无定形形
式。在某些实施方式中，本文提供了在用于降低与治疗前相比患者的非靶病变的尺寸的方
法中使用的化合物1的无定形形式。
在某些实施方式中，本文提供了用于实现与治疗前相比患者的靶病变的数量降低
的方法，包括给予患有癌症，尤其是如本文所述的实体瘤的患者有效量的化合物1的无定形
形式。在某些实施方式中，本文提供了在用于实现与治疗前相比患者的靶病变的数量降低
的方法中使用的化合物1的无定形形式。
在某些实施方式中，本文提供了用于实现与治疗前相比患者的非靶病变的数量降
低的方法，包括给予患有癌症，尤其是如本文所述的实体瘤的患者有效量的化合物1的无定
形形式。在某些实施方式中，本文提供了在用于实现与治疗前相比患者的非靶病变的数量
降低的方法中使用的化合物1的无定形形式。
在某些实施方式中，本文提供了用于实现患者的所有靶病变均不存在的方法，包
括给予患有癌症，尤其是如本文所述的实体瘤的患者有效量的化合物1的无定形形式。在某
些实施方式中，本文提供了在用于实现患者的所有靶病变均不存在的方法中使用的化合物
1的无定形形式。
在某些实施方式中，本文提供了用于实现患者的所有非靶病变均不存在的方法，
包括给予患有癌症，尤其是如本文所述的实体瘤的患者有效量的化合物1的无定形形式。在
某些实施方式中，本文提供了在用于实现患者的所有非靶病变均不存在的方法中使用的化
合物1的无定形形式。
在某些实施方式中，本文提供了用于治疗癌症，尤其是如本文所述的实体瘤的方
法，所述方法包括给予患有癌症，尤其是实体瘤的患者有效量的化合物1的无定形形式，其
中所述治疗产生通过实体瘤反应评价标准(例如，RECIST 1.1)确定的完全反应、部分反应
或稳定疾病。在某些实施方式中，本文提供了在用于治疗癌症，尤其是如本文所述的实体瘤
的方法中使用的化合物1的无定形形式。
在某些实施方式中，本文提供了用于治疗癌症，尤其是如本文所述的实体瘤的方
法，所述方法包括给予患有癌症，尤其是如本文所述的实体瘤的患者有效量的化合物1的无
定形形式，其中所述治疗与治疗前相比导致靶病变尺寸降低、非靶病变尺寸降低和/或新的
靶和/或非靶病变不存在。在某些实施方式中，本文提供了在用于治疗癌症，尤其是如本文
所述的实体瘤的方法中使用的化合物1的无定形形式。
在某些实施方式中，本文提供了用于治疗癌症，尤其是如本文所述的实体瘤的方
法，所述方法包括给予患有癌症，尤其是如本文所述的实体瘤的患者有效量的化合物1的无
定形形式，其中所述治疗导致临床进展的阻止或延迟，如癌症相关的恶病质或疼痛增加的
阻止或延迟。在某些实施方式中，本文提供了在用于治疗癌症，尤其是如本文所述的实体瘤
的方法中使用的化合物1的无定形形式。
在另一种实施方式中，本文提供了用于诱导患者的以NHL的国际研讨会标准(IWC)
表征的治疗反应的方法(参见Cheson BD,Pfistner B,Juweid,ME等人.Revised Response
Criteria for Malignant Lymphoma.J.Clin.Oncol:2007:(25)579-586)，包括给予患有癌
症，尤其是如本文所述的血液癌症如淋巴瘤的患者有效量的化合物1的无定形形式。在另一
种实施方式中，本文提供了用于在患者中实现由NHL的国际研讨会标准(IWC)确定的完全消
退、部分消退或稳定疾病的方法，包括给予患有癌症，尤其是如本文所述的血液癌症如淋巴
瘤的患者有效量的化合物1的无定形形式。在另一种实施方式中，本文提供了用于实现患者
的由NHL的国际研讨会标准(IWC)确定的总生存率、无进展生存率、无事件生存率、到进展的
时间、无疾病生存率或无淋巴瘤生存率的提高的方法，包括给予患有癌症，尤其是如本文所
述的血液癌症如淋巴瘤的患者有效量的化合物1的无定形形式。在另一种实施方式中，本文
提供了在用于诱导患者的以NHL的国际研讨会标准(IWC)表征的治疗反应的方法中使用的
化合物1的无定形形式。
在另一种实施方式中，本文提供了用于诱导患者的由多发性骨髓瘤的国际统一反
应标准(IURC)评估的治疗反应的方法(参见Durie BGM,Harousseau J-L,Miguel JS等人
.International uniform response criteria for multiple myeloma.Leukemia,2006；
(10)10:1-7)包括给予患有癌症，尤其是多发性骨髓瘤的患者有效量的化合物1的无定形形
式。在另一种实施方式中，本文提供了用于实现患者的由多发性骨髓瘤的国际统一反应标
准(IURC)确定的严格完全反应、完全反应或非常好的部分反应的方法，包括给予患有癌症，
尤其是多发性骨髓瘤的患者有效量的化合物1的无定形形式。在另一种实施方式中，本文提
供了用于实现患者的总生存率、无进展生存率、无事件生存率、到进展的时间或无疾病生存
率提高的方法，包括给予患有癌症，尤其是多发性骨髓瘤的患者有效量的化合物1的无定形
形式。在另一种实施方式中，本文提供了在用于诱导患者的由多发性骨髓瘤的国际统一反
应标准(IURC)评估的治疗反应的方法中使用的化合物1的无定形形式。
在另一种实施方式中，本文提供了用于诱导患者的由GBM的神经肿瘤反应评估
(RANO)工作组评估的治疗反应的方法(参见Wen P.,Macdonald,DR.,Reardon,DA.等人
.Updated response assessment criteria for highgrade gliomas:Response
assessment in neuro-oncology working group.J.Clin.Oncol.2010；28:1963-1972)，包
括给予患有癌症，尤其是多形性成胶质细胞瘤(GBM)的患者有效量的化合物1的无定形形
式。在一种实施方式中，RANO将用于建立相对于GBM类型中的功效可评价的受试者从第1天
起6个月无进展的受试者的比例。在另一种实施方式中，本文提供了在用于诱导患者的由
GBM的神经肿瘤反应评估(RANO)工作组评估的治疗反应的方法中使用的化合物1的无定形
形式。
在另一种实施方式中，本文提供了用于改善患者的东部合作肿瘤组体能状态
(ECOG)的方法，包括给予患有癌症，尤其是如本文所述的实体瘤或血液癌症的患者有效量
的化合物1的无定形形式。在另一种实施方式中，本文提供了在用于改善患者的东部合作肿
瘤组体能状态(ECOG)的方法中使用的化合物1的无定形形式。
在另一种实施方式中，本文提供了用于诱导患者的由正电子发射断层摄影术
(PET)结果评估的治疗反应的方法，包括给予患有癌症，尤其是如本文所述的实体瘤或血液
癌症的患者有效量的化合物1的无定形形式。在某些实施方式中，本文提供了用于治疗癌
症，尤其是如本文所述的实体瘤或血液癌症的方法，所述方法包括给予患有癌症，尤其是如
本文所述的实体瘤或血液癌症的患者有效量的化合物1的无定形形式，其中所述治疗导致
例如通过PET成像测量的肿瘤代谢活性的降低。在另一种实施方式中，本文提供了在用于诱
导患者的由正电子发射断层摄影术(PET)结果评估的治疗反应的方法中使用的化合物1的
无定形形式。
本文还提供了用于治疗之前已接受癌症治疗，尤其是如本文所述的实体瘤或血液
癌症治疗的患者以及之前未经治疗的患者的方法。由于患有癌症的患者具有异质的临床表
现和不同的临床结果，因此给予患者的治疗可以根据他/她的预后而变化。熟练的临床医生
将能够容易地在没有过度实验的情况下确定能够用于治疗患有癌症的个别患者的具体的
第二药剂、手术类型和基于非药物标准的治疗。本文还提供了在用于治疗之前已接受癌症
治疗，尤其是如本文所述的实体瘤或血液癌症治疗的患者以及之前未经治疗的患者的方法
中使用的化合物1的无定形形式。
5.6药物组合物和给予途径
化合物1的无定形形式可以以常规制剂形式肠胃外给予受试者，所述常规制剂形
式如注射剂、混悬剂、溶液剂和乳剂。可以单独或组合用于提供化合物1的无定形形式的静
脉内制剂的溶媒包括但不限于：注射用水USP；水性溶媒，例如但不限于氯化钠注射液、林格
氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸林格氏注射液；水混溶性溶媒，例
如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性溶媒，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生
油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。静脉内制剂可以通过用这样的合适
的液体溶媒重新配制化合物1的无定形形式来制备。可以通过用适当体积的液体溶媒重新
配制适量的化合物1的无定形形式来获得静脉内制剂的期望浓度。静脉内制剂的期望浓度
向需要该静脉内制剂的患者提供治疗有效量的化合物1的无定形形式，并在患者中维持化
合物1的无定形形式的治疗有效水平。治疗有效的剂量将取决于静脉内制剂递送给患者的
速率和静脉内制剂的浓度。
药物组合物中化合物1的无定形形式的有效量可以在将实现期望效果的水平下；
例如，在用于胃肠外给予的单位剂量中为约0.005mg/kg受试者体重至约100mg/kg受试者体
重。
待给予受试者的化合物1的无定形形式的剂量相当广泛地可变并且可以依照卫生
保健从业者判断。一般地，化合物1的无定形形式可以约0.005mg/kg受试者体重至约10mg/
kg受试者体重的剂量一周一至七次、每两周一次、每三周一次或每四周一次给予患者，但是
以上剂量可以根据受试者的年龄、体重和医学病症和给予类型而适当变化。在一种实施方
式中，剂量为约0.01mg/kg受试者体重至约5mg/kg受试者体重、约0.05mg/kg患者体重至约
1mg/kg受试者体重、约0.1mg/kg受试者体重至约0.75mg/kg受试者体重或约0.25mg/kg受试
者体重至约0.5mg/kg受试者体重。在一种实施方式中，每周给予一个剂量。在其他实施方式
中，一个剂量每周给予两次、三次或四次。在又其他实施方式中，一个剂量每两周、每三周或
每四周给予。在任何给定的情况下，给予的化合物1的无定形形式的量将取决于诸如活性组
分的溶解度、使用的制剂和给予途径等因素。
在另一种实施方式中，本文提供了用于治疗或预防疾病或障碍的方法，包括向有
需要的受试者给予约0.375mg/剂量至约750mg/剂量、约0.75mg/剂量至约375mg/剂量、约
3.75mg/剂量至约75mg/剂量、约7.5mg/剂量至约55mg/剂量或约18mg/剂量至约37mg/剂量
的化合物1的无定形形式。
在另一种实施方式中，本文提供了用于治疗或预防疾病或障碍的方法，包括向有
需要的受试者给予约1mg/剂量至约1200mg/剂量、约10mg/剂量至约1200mg/剂量、约100mg/
剂量至约1200mg/剂量、约400mg/剂量至约1200mg/剂量、约600mg/剂量至约1200mg/剂量、
约400mg/剂量至约800mg/剂量或约600mg/剂量至约800mg/剂量的化合物1的无定形形式。
在一个具体的实施方式中，本文公开的方法包括向有需要的受试者给予400mg/剂量、
600mg/剂量或800mg/剂量的化合物1的无定形形式。在一个具体的实施方式中，本文公开的
方法包括向有需要的受试者给予20mg/剂量、40mg/剂量、80mg/剂量、160mg/剂量、320mg/剂
量或650mg/剂量的化合物1的无定形形式。
在另一种实施方式中，本文提供了单位剂量制剂，其包含约1mg至200mg、约35mg至
约1400mg、约125mg至约1000mg、约250mg至约1000mg或约500mg至约1000mg的化合物1的无
定形形式。
在一个具体的实施方式中，本文提供了单位剂量制剂，其包含约100mg或400mg的
化合物1的无定形形式。在一个具体的实施方式中，本文提供了单位剂量制剂，其包含约
20mg、约40mg、约80mg、约160mg、约320mg或约650mg的化合物1的无定形形式。
在另一种实施方式中，本文提供了单位剂量制剂，其包含1mg、5mg、10mg、15mg、
20mg、30mg、35mg、40mg、50mg、70mg、80mg、100mg、125mg、134mg、140mg、160mg、175mg、200mg、
250mg、280mg、320mg、350mg、500mg、560mg、637mg、650mg、700mg、750mg、805mg、1000mg或
1400mg的化合物1的无定形形式。
化合物1的无定形形式可以每天给予一次、两次、三次、四次或更多次。在一个具体
的实施方式中，600mg或更低的剂量作为每日一次的剂量给予，并且多于600mg的剂量以等
于总日剂量的一半的量每天给予两次。
在另一种实施方式中，本文提供了包含有效量的化合物1的无定形形式和药学上
可接受的载体或溶媒的组合物，其中药学上可接受的载体或溶媒可以包括赋形剂、稀释剂
或其混合物。在一种实施方式中，组合物为药物组合物。
组合物可以是溶液、肠胃外溶液和混悬剂等的形式。组合物可以经配制而在剂量
单位中含有单次剂量或单次剂量的适宜部分，所述剂量单位可以是单个小瓶或胶囊或适宜
体积的液体。在一种实施方式中，溶液由水溶性盐如盐酸盐来制备。一般地，所有组合物均
根据药物化学中的已知方法制备。
化合物1的无定形形式的作用可以通过适当的制剂而延迟或延长。肠胃外制剂也
可以通过将化合物1的无定形形式溶解或悬浮在允许其缓慢分散于血清中的油性或乳化的
溶媒中制备成长效的。
在一种实施方式中，本文提供了药物组合物，其包含约0.1-5重量％的化合物1的
无定形形式、约50-80重量％的聚乙二醇(PEG)、约5-30重量％的乙醇(EtOH)和约15-45重
量％的盐水。在某些实施方式中，本文提供的药物组合物包含约0.05重量％、约0.1重量％、
约0.2重量％、约0.4重量％、约0.8重量％或约1.63重量％的化合物1的无定形形式。
在一种实施方式中，本文提供了药物组合物，其包含在溶液中重新配制的化合物1
的无定形形式，所述溶液包含约54重量％的PEG、约18重量％的EtOH和约28重量％的盐水。
在某些实施方式中，重新配制的溶液包含约1-3重量％的化合物1的无定形形式。在某些实
施方式中，重新配制的溶液包含约0.05重量％、约0.1重量％、约0.2重量％、约0.4重量％、
约0.8重量％或约1.63重量％的化合物1的无定形形式。在一个具体的实施方式中，重新配
制的溶液以约40mL的体积给予。
在一种实施方式中，本文提供了药物组合物，其包含在溶液中重新配制的化合物1
的无定形形式，所述溶液包含约54.1重量％的PEG、约17.7重量％的EtOH和约28.2重量％的
盐水。在某些实施方式中，重新配制的溶液包含约1-3重量％的化合物1的无定形形式。在某
些实施方式中，重新配制的溶液包含约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.4％、约0.8％或约
1.63重量％的化合物1的无定形形式。在一个具体的实施方式中，重新配制的溶液以约40mL
的体积给予。
在一种实施方式中，本文提供了药物组合物，其包含在溶液中重新配制的化合物1
的无定形形式，所述溶液包含约65.6重量％的PEG、约10.5重量％的EtOH和约23.9重量％的
盐水。在某些实施方式中，重新配制的溶液包含约1-3重量％的化合物1的无定形形式。在某
些实施方式中，重新配制的溶液包含约1.7重量％的化合物1的无定形形式。
在一种实施方式中，本文提供了药物组合物，其包含在约0.5g至约100g的液体中
的约0.1mg至约1500mg的化合物1的无定形形式，所述液体包含约0g至约60g的PEG、约0g至
约20g的EtOH和约0g至约20g的盐水。在某些实施方式中，本文提供的药物组合物包含约
20mg、约40mg、约80mg、约160mg、约320mg或约650mg的化合物1的无定形形式。
在一种实施方式中，本文提供了药物组合物，其包含在约0.5g至约100g的液体中
的约0.1mg至约1500mg的化合物1的无定形形式，所述液体包含约1g至约60g的PEG、约1g至
约20g的EtOH和约1g至约20g的盐水。在某些实施方式中，本文提供的药物组合物包含约
20mg、约40mg、约80mg、约160mg、约320mg或约650mg的化合物1的无定形形式。
在一种实施方式中，本文提供了药物组合物，其包含在约0.5g至约100g的液体中
的约0.1mg至约750mg的化合物1的无定形形式，所述液体包含约0g至约80g的PEG、约0g至约
20g的EtOH和约0g至约20g的盐水。
在一种实施方式中，本文提供了药物组合物，其包含在约0.5g至约100g的液体中
的约0.1mg至约750mg的化合物1的无定形形式，所述液体包含约1g至约60g的PEG、约1g至约
20g的EtOH和约1g至约20g的盐水。
在一种实施方式中，本文提供了药物组合物，其包含在约3g至约75g的液体中的约
500mg至约1000mg的化合物1的无定形形式，所述液体包含约10g至约50g的PEG、约1g至约
10g的EtOH和约5g至约15g的盐水。
在一种实施方式中，本文提供了药物组合物，其包含在约15g至约75g的液体中的
约50mg至约300mg的化合物1的无定形形式，所述液体包含约10g至约50g的PEG、约1g至约
10g的EtOH和约5g至约15g的盐水。
在一种实施方式中，本文提供了药物组合物，其包含在约25g至约55g的液体中的
约0.1mg至约750mg的化合物1的无定形形式，所述液体包含约15g至约40g的PEG、约2.5g至
约5.5g的EtOH和约7.5g至约9.5g的盐水。
在一种实施方式中，本文提供了药物组合物，其包含在约25g至约45g的液体中的
约50mg至约300mg的化合物1的无定形形式，所述液体包含约15g至约30g的PEG、约2.5g至约
5.5g的EtOH和约7.5g至约9.5g的盐水。
在一种实施方式中，本文提供了药物组合物，其包含在约3.5g至约20g的液体中的
约10mg至约500mg的化合物1的无定形形式，所述液体包含约1g至约10g的PEG、约0.1g至约
5g的EtOH和约0.5g至约5g的盐水。
在一种实施方式中，本文提供了药物组合物，其包含在约6g至约11g的液体中的约
50mg至约200mg的化合物1的无定形形式，所述液体包含约4.5g至约6.5g的PEG、约0.5g至约
1.5g的EtOH和约1.0g至约2.5g的盐水。
在一种实施方式中，本文提供了药物组合物，其包含约637mg的化合物1的无定形
形式、约24.3g的PEG、约3.9g的EtOH和约8.9g的盐水。
在一种实施方式中，本文提供了药物组合物，其包含化合物1的无定形形式(例如，
约637mg或约134mg)和约26.3g的PEG、约4.2g的EtOH和约9.6g的盐水。
在某些实施方式中，本文提供的药物组合物包含约0.1mg/mL至约20mg/mL的化合
物1的无定形形式。
在一种实施方式中，本文提供了药物组合物，其包含在约0.5g至约100g的液体中
的0.1mg/mL至约20mg/mL的化合物1的无定形形式，所述液体包含约0g至约60g的PEG、约0g
至约20g的EtOH至约0g至约20g的盐水。在某些实施方式中，本文提供的药物组合物包含约
20mg、约40mg、约80mg、约160mg、约320mg或约650mg的化合物1的无定形形式。
在一种实施方式中，本文提供了药物组合物，其包含在约0.5g至约100g的液体中
的0.1mg/mL至约20mg/mL的化合物1的无定形形式，所述液体包含约1g至约60g的PEG、约1g
至约20g的EtOH至约1g至约20g的盐水。在某些实施方式中，本文提供的药物组合物包含约
20mg、约40mg、约80mg、约160mg、约320mg或约650mg的化合物1的无定形形式。
在某些实施方式中，用于本文的药物组合物中的PEG具有约300g/mol至约1000g/
mol的分子量。在某些实施方式中，用于本文的药物组合物中的PEG为PEG-300。
在某些实施方式中，本文提供的药物组合物包含化合物1的无定形形式，包括基本
上纯的化合物1的无定形形式。
6.实施例
以下实施例以说明而非限制的方式提供。在描述和实施例中使用以下缩写：
DSC: 差示扫描量热法
EtOH: 乙醇
HPLC: 高效液相色谱
PEG 聚乙二醇
XRPD: X射线粉末衍射
6.1分析方法
通过XRPD分析固体样品。在PANalytical Empyrean或Thermo ARL X’TRA X-射线
粉末衍射仪上使用Cu Kα辐射在下进行XRPD分析。
PANalytical Empyrean仪器配备有细焦点X-射线管。X射线发生器的电压和电流
量分别设置在45kV和40mA下。发散狭缝设置为1/16°和1/8°，并且接收狭缝设置为1/16°。使
用Pixel 2D检测器测量衍射辐射。将θ-2θ连续扫描从3°到40°2θ设置为步长0.013或0.026，
其中样品旋转速度设置为4。使用烧结氧化铝标准检查峰位置。
Thermo ARL X’TRA仪器配备有细焦点X-射线管。X射线发生器的电压和电流量分
别设置为45kV和40mA。发散狭缝设置为4mm和2mm，且测量狭缝设置为0.5mm和0.2mm。使用
Peltier-cooled Si(Li)固态检测器测量衍射辐射。使用从1.5°到40°2θ在2.40°/min
(0.5sec/0.02°步)下的θ-2θ连续扫描。烧结氧化铝标准用于检查峰位置。
在TA Discovery差示扫描量热仪上进行DSC分析。使用铟作为校准标准。将约2-
5mg的样品放置在DSC盘中。在氮下以10℃/min的速率加热样品，直至最终温度为300℃。将
熔点报告为外推起始起始温度。
在Even Mini SEM上进行样品的形态分析。将少量样品分散在样品架上，然后使用
金涂布并使用500x放大倍率观察。
6.2无定形形式的制备
化合物1的无定形形式由化合物1的喷雾干燥方法获得，如图5所描绘。喷雾干燥法
包括：(1)在25℃下将化合物1与甲醇混合，得到悬浮液；(2)加热至121℃；(3)在表1或表2的
条件下喷雾干燥，得到无定形固体形式；和(4)收集产生的固体。供选择地，喷雾干燥方法包
括：(1)将化合物1与丙酮混合，得到溶液；(2)在表3的条件下喷雾干燥，得到无定形固体形
式；和(3)收集产生的固体。发现得到的化合物1的无定形形式易溶于乙醇。
表1.喷雾干燥条件A
*雾化压力在整个运行期间稳步上升
**干产量仅包括干燥的大块和干燥的SDP样品
表2.喷雾干燥条件B
表3.喷雾干燥条件C
制剂
以0.17wt％固体在丙酮中的100％化合物1
固体批大小(g)
5
溶液温度(℃)
室温(15-27℃)
雾化器
喷雾系统1/4J系列2850Liquid Cap–64Air Cap
雾化压力(Psi)
7
溶液进料速率(g/min)
32
溶液温度(℃)
121
干燥气体流动速率(g/min)
450
入口温度(℃)
90
出口温度(℃)
43
湿产率(％)
83.3
无定形形式XRPD不包含结晶衍射图并且具有晕，其对于无定形化合物是典型的，
如图1所示。无定形化合物1的代表性DSC热谱图示于图2A和图2B中，其显示了代表性的玻璃
化转变和/或熔融温度。
图3A和图3B是代表性的无定形化合物1的SEM图像。
无定形化合物1的代表性粒度分布图示于图4A、图4B和4C中。
稳定性研究表明，无定形形式在三个月内在其HPLC纯度方面是化学和物理稳定
的，如图6所描绘，或在其XRPD方面是化学和物理稳定的，如图7所描绘。
6.3无定形形式的溶解
在某些条件下的化合物1的无定形形式的溶解时间提供在表4中。
表4.化合物1的无定形固体形式的溶解时间
6.4无定形形式的制剂
包含化合物1的无定形形式的制剂和剂量提供在表5、表6和表7中。
表5.制剂A和B
表6.另外的制剂
组分
体积％(vol/40mL剂量)
Wt.％(wt/40mL剂量)
盐水
25％(10mL)
28.2％(12.6g)
PEG-300
61％(24.4mL)
54.1％(24.1g)
乙醇
14％(5.6mL)
17.7％(7.9g)
表7.剂量
剂量(mg)
总体积(mL)
活性百分比
20
40
0.05％
40
40
0.1％
80
40
0.2％
160
40
0.4％
320
40
0.8％
650
40
1.63％
6.1无定形化合物1的剂量制备程序
重新配制程序
表8.药品中间体(DPI)小瓶和重新配制试剂盒
所有重新配制应在ISO 5级空气质量环境和生物安全柜下进行。所有使用的注射
器必须是无菌的。该程序中的针为16G 1英寸或18G 1英寸精密Glide针。所有小瓶瓶塞必须
在穿入前用70％异丙醇消毒。应遵循无菌药物制备的场所特异性程序。将DPI小瓶从冷藏中
取出，并允许在10分钟内达到受控的室温，然后开始以下步骤。
使用18G针，插入小瓶2中，倒置小瓶，并抽出4.6ml乙醇。用针从小瓶2中取出注射
器，并将乙醇注入小瓶1，确保从最后小瓶1中抽出等体积的空气，以平衡小瓶内的压力。从
小瓶1中取出带针的注射器，剧烈摇动，从小瓶的壁上除去任何粉末。剧烈地向上和向下摇
动约3分钟，直到白色沉淀均匀地包覆小瓶的壁。使用16G针插入小瓶3，倒置小瓶，并抽出
26.3ml的PEG/乙醇。从小瓶3中取出带针头的注射器，插入小瓶1，并将溶液注入白色沉淀
中。旋转小瓶1以从小瓶的壁上除去所有白色沉淀。然后，向上和向下剧烈摇动最少5分钟，
直到固体完全溶解。将带有18G针的注射器连接到小瓶4，倒置小瓶，并抽出10.3ml盐水。从
小瓶4中取出带针头的注射器，将带针头的注射器连接到小瓶1并直接注入溶液。确保最后
从小瓶1中抽出等量的空气，以平衡小瓶1内的压力。注意：溶液中会出现初始沉淀，这是预
期的，应该在摇动时清除，小瓶也会在此过程中变得温暖。注射后，立即取出带针头的注射
器，并剧烈上下摇动约3分钟。溶液应保持澄清。注意：可能存在微气泡，这是预期的。将带有
16G针的注射器连接到小瓶1，倒置小瓶1，并根据下表中所述的剂量从小瓶1(母小瓶)中抽
出适量的溶液。
表9.剂量制备
剂量(mg)
来自母小瓶的体积(ml)
体积QS溶液(ml)
20
1.2
38.8
40
2.4
37.6
80
4.7
35.3
160
9.4
30.6
320
18.8
21.2
650
38.2
1.8
从小瓶1中取出带针的注射器，将带针的注射器连接到小瓶7并将溶液注射到小瓶
7中。确保最后从小瓶7中抽出等体积的空气以平衡小瓶7内的压力。将带有16G针的注射器
连接到小瓶5，倒置小瓶5，并根据上表中所述的剂量抽出适量的QS溶液。从小瓶5中取出带
针的注射器，将带针的注射器插入小瓶7，并将溶液注入小瓶7。确保最后从小瓶7中抽出等
体积的空气，以平衡小瓶7内的压力。从小瓶7取出带针的注射器，剧烈摇动15秒以混合。最
终体积应为约40ml。将带有16G针的注射器连接到小瓶7，倒置小瓶7，并抽出所有40ml的最
终溶液。
受试者给予程序
为了防止由未溶解的药物颗粒诱导的潜在药物沉淀，最终溶液应当尽快并且不迟
于8小时通过0.2μm在线过滤器给予受试者，并且在上述“重新配制程序”之后保持在受控的
室温(15℃-30℃)下，用于在地点之间运输。从小瓶7中取出注射器，并安置在注射泵上。将
0.2微米Ultrasite过滤延伸套件(Ultrasite Filtered Extension Set)连接到注射器以
给予受试者。在输注之前预冲管道。用来自小瓶6的QS溶液冲洗患者管线。设置泵以在1小时
内给予全部40ml最终溶液。给予后，用来自小瓶6的QS溶液冲洗患者管线。
本文公开的实施方案不限于实施例中公开的具体实施方案的范围内，所述实施例
旨在作为所公开的实施方案的一些方面的说明，并且本公开内容涵盖功能上等同的任何实
施方案。实际上，除了本文所示出和描述的那些之外的本文公开的实施方式的各种修改对
于本领域技术人员而言将变得显而易见，并且旨在落入所附权利要求的范围内。
已引用许多参考文献，将其公开内容以整体引用的方式并入本文。
本发明的化合物用于在本文提供的治疗方法中使用。